CN117959260A - 一种莫诺拉韦片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莫诺拉韦片及其制备方法，所述莫诺拉韦片包括(以重量百分比计算)有40％～70％莫诺拉韦、20～50％填充剂、0.5～5％崩解剂、0.1～2％助流剂和0.2～5％润滑剂；其中，莫诺拉韦的粒径为d90≤200μm，d50≤70μm；本发明不使用任何溶剂，能够降低莫诺拉韦杂质的产生，稳定性好，含量均匀度高，溶出完全，生物利用度高，患者服药简单，提高患者用药的方便性和依从性，使用的设备少，工艺简单，生产效率高，适合商业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制剂及其制备方法技术领域，具体是一种莫诺拉韦片及其制备方法。
背景技术
莫诺拉韦(Molnupiravir)，化学名称为[(2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[4-(羟胺基)-2-氧嘧啶-1-基]呋喃-2-基]-2-甲基丙酸酯，化学结构式如下：
Molnupiravir(EIDD-2801,MK-4482)是埃默里大学发现的一种具有口服抗病毒活性的前药候选药物，其活性代谢物β-D-N4-羟基胞苷(NHC,37A/37B)最初在2000年代初期用于治疗丙型肝炎(HCV)。抗病毒研究表明，Molnupiravir对多种RNA病毒具有广谱的抗病毒活性，这些病毒包括甲型和乙型流感、埃博拉、诺如病毒、RSV、HCV、冠状病毒和委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)。2021年由默克公司研发产品，已经被多个国家和地区紧急授权用于治疗轻度及中度新冠病毒感染。莫诺拉韦稳定性不好，在制备和储存过程中，很容易产生杂质，市售的产品在制备过程中要用到水等溶剂，更加造成产品不稳定风险，且制备工艺复杂，批量难以提高，能耗大，溶出慢，含量均一性较差，根据市售产品说明书记载的用法用量，患者每日服用次数多、粒数多，很容易导致漏服、少服和错服等情况。
发明内容
本发明的目的在于提供一种莫诺拉韦片及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种莫诺拉韦片，包括(以重量百分比计算)有40％～70％莫诺拉韦、20～50％填充剂、0.5～5％崩解剂、0.1～2％助流剂和0.2～5％润滑剂。
作为本发明进一步的方案：所述填充剂可选自微晶纤维素、乳糖、磷酸二氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉一种或者几种进行组合。
作为本发明进一步的方案：所述崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种。
作为本发明进一步的方案：所述助流剂可选自二氧化硅、滑石粉中的一种。
作为本发明进一步的方案：所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种。
作为本发明进一步的方案：所述莫诺拉韦的粒径为d90≤200μm，d50≤70μm。
本发明还公开了一种所述的莫诺拉韦片的制备方法，具体的，包括以下步骤：
(1)将过筛后的莫诺拉韦、稀释剂、崩解剂和助流剂混合均匀；
(2)将步骤(1)的混合物中直接加入润滑剂，混合均匀即可得到总混物料；
(3)将步骤(2)总混物料经压片机压片，得到所述莫诺拉韦片。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(1)中，混合时间为10～30min。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(2)中，混合时间为2～6min。
作为本发明进一步的方案：利用本发明的技术方案制备得到的莫诺拉韦片外形为异形片，片重为400～1400mg，莫诺拉韦原料含量为200～800mg。
与现有技术相比，本发明具体如下优点：
(1)本发明的莫诺拉韦片剂，莫诺拉韦每片为200～800mg，每次服用一片即可，提高患者的依从性；
(2)本发明在制备过程中，没有使用任何溶剂，产品稳定性好，解决莫诺拉韦在生产和储存过程中产生降解杂质的问题，提高了患者用药的安全有效性；
(3)本发明的制备方法是所有物料混合后直接压片使用的设备少，工艺简单，生产效率高，适合商业化大生产，能够显著降低生产成本。
具体实施方式
实施例1-3
实施例1-3莫诺拉韦片处方组成如下：处方组成相同，莫诺拉韦粒径不同。
| 物料名称 | 处方用量(mg) | 作用 |
| 莫诺拉韦 | 800 | 活性成分 |
| 微晶纤维素 | 231.1 | 填充剂 |
| 乳糖 | 277.3 | 填充剂 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 34 | 崩解剂 |
| 胶态二氧化硅 | 4 | 助流剂 |
| 硬脂酸镁 | 13.6 | 润滑剂 |
本发明提供的一种莫诺拉韦片的制备方法包括以下步骤：
(1)将称取好的莫诺拉韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅分别过20目筛。
(2)将莫诺拉韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅全部置于方锥混合机内，混合转速6rpm，混合时间20分钟；
(3)在步骤(2)中的混合物中加入硬脂酸镁，转速不变，再混合5分钟。从混合机内取出11个点样品，检测混合均匀度；
(4)将步骤(3)的混合物料压片，片形为异形片，平均硬度范围：150～250N，在压片过程中，从运行开始点到结束点，取样20个点，每个点取7片样品(检测3片)，检测60个样品的中控剂量单位均匀度。
(5)将步骤(4)的素片进行包衣，包衣层选自任一片剂包衣可用的胃溶型薄膜衣材料，或商业购买，如上海卡乐康包衣技术有限公司生产的欧巴代。薄膜包衣增重约2％-6％。
按照《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(试行)》要求进行检测。
总混机内的混合均匀度
| 序号 | 实施例1(％) | 实施例2(％) | 实施例3(％) |
| 1 | 93.4 | 101.2 | 98.5 |
| 2 | 95.2 | 96.4 | 99.6 |
| 3 | 93.4 | 104.2 | 102.3 |
| 4 | 101.3 | 96.9 | 100.5 |
| 5 | 104.8 | 93.1 | 103.2 |
| 6 | 98.5 | 95.4 | 97.9 |
| 7 | 100.6 | 98.7 | 98.3 |
| 8 | 98.5 | 96.4 | 100.2 |
| 9 | 97.4 | 93.8 | 98.4 |
| 10 | 104.5 | 97.1 | 98.8 |
| 11 | 92.7 | 101.5 | 101.3 |
| 平均值/％ | 98.2 | 97.7 | 99.9 |
| RSD/％ | 4.4 | 3.5 | 1.8 |
压片过程中的中控剂量单位均匀度
上述结果表明，随着莫诺拉韦原料粒径的增大，混合均匀度越好，但三种原料粒径混合均匀度的RSD均小于5％，结果均满足要求，因此原料粒径无需特殊处理，也可以保证产品混合的均匀性，整个制备的工序简单。
实施例4-9
实施例4-9的各组分加入的比例不同，其中莫诺拉韦的粒径均为d90≤200μm，d50≤70μm。
莫诺拉韦片的制备方法包括以下步骤：
(1)将称取好的莫诺拉韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅分别过20目筛。
(2)将莫诺拉韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅全部置于方锥混合机内，混合转速6rpm，混合时间20分钟；
(3)在步骤(2)中的混合物中加入硬脂酸镁，转速不变，再混合5分钟；
(4)将步骤(3)的混合物料压片，片形为异形片，平均硬度范围：160～220N；
(5)将步骤(4)的素片进行包衣，包衣层选自任一片剂包衣可用的胃溶型薄膜衣材料，或商业购买，如上海卡乐康包衣技术有限公司生产的欧巴代。薄膜包衣增重约2％-6％。
测试例1
对实施例4-9制备的莫诺拉韦片进行检测溶出曲线。
溶出曲线检测方法：按照《中国药典》2020版四部通则0931第二法：桨法，取每批12粒，以pH1.0盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转/min，取样时间：5、10、15、20、30、45min。分别于取样时间点作为供试品溶液，配置莫诺拉韦对照品溶液，样品采用HPLC法进行测定，色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐(BDS Hypersil C18，4.6×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)。流速为1.0ml/min；柱温35℃；检测波长为275nm；进样体积10μL。按外标法以峰面积计算溶出量。
根据以上溶出曲线数据结果表明，实施例4-9制备的样品在10分钟的溶出均已大于85％，说明本发明实施例制备的产品能够快速释放，保证药物在体内及时达到起效浓度。
测试例2
按照《中国药典》四部通则0941含量均匀度检查法，对实施例5、实施例7和实施例9成品进行片剂含量均匀度检测。
| 样品 | 实施例5(％) | 实施例7(％) | 实施例9(％) |
| 1 | 97.5 | 98.1 | 99.2 |
| 2 | 98.9 | 96.9 | 98.6 |
| 3 | 100.2 | 100.9 | 97.9 |
| 4 | 102.4 | 102.8 | 100.7 |
| 5 | 100.4 | 96.4 | 102.4 |
| 6 | 97.6 | 99.8 | 96.8 |
| 7 | 98.4 | 98.4 | 98.4 |
| 8 | 97.6 | 103.1 | 99.7 |
| 9 | 103.4 | 100.4 | 101.6 |
| 10 | 101.2 | 97.2 | 102.9 |
| 平均值 | 99.8 | 99.4 | 99.8 |
| A+2.2S | 4.8 | 5.9 | 4.6 |
根据以上结果表明，实施例5、实施例7和实施例9得到成品的含量均匀度A+2.2S均小于15，说明本发明所得莫诺拉韦片含量均匀度很好。
测试例3
根据《中国药典》2020年版四部(通则9001)“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”及“化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则”，分别对实施例5得到的产品进行影响因素试验和加速试验考察。影响因素试验是将样品分别放置于高温(60℃)、高湿(相对湿度92.5％±5％、相对湿度75％±5％)、强光照射(4500Lx±500Lx，光源总照度应不低于1.2×106lux·hr、近紫外灯能量不低于200W·hr/m2)的条件下30天，加速试验是将样品置于40±2℃/75±5％RH条件下6个月，重点考察性状、有关物质、含量和溶出度以及溶出曲线。
影响因素试验结果
加速试验结果
稳定性试验的溶出曲线数据
对影响因素30天的样品和加速6月样品进行溶出曲线检测，溶出条件同测试例1。
根据以上稳定性试验结果表明，实施例5在影响因素和加速条件下，产品的性状、含量、有关物质和溶出度均无明显变化，溶出曲线相似，说明本发明实施例得到的产品稳定性好，可以保证产品在储存过程中质量稳定。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种莫诺拉韦片，其特征在于，包括(以重量百分比计算)有40％～70％莫诺拉韦、20～50％填充剂、0.5～5％崩解剂、0.1～2％助流剂和0.2～5％润滑剂。
2.根据权利要求1所述的一种莫诺拉韦片，其特征在于，所述填充剂可选自微晶纤维素、乳糖、磷酸二氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉一种或者几种进行组合。
3.根据权利要求1所述的一种莫诺拉韦片，其特征在于，所述崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种莫诺拉韦片，其特征在于，所述助流剂可选自二氧化硅、滑石粉中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种莫诺拉韦片，其特征在于，所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种莫诺拉韦片，其特征在于，所述莫诺拉韦的粒径为d90≤200μm，d50≤70μm。
7.制备如权利要求1-6任一项所述的一种莫诺拉韦片的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将过筛后的莫诺拉韦、稀释剂、崩解剂和助流剂混合均匀；
(2)将步骤(1)的混合物中直接加入润滑剂，混合均匀即可得到总混物料；
(3)将步骤(2)总混物料经压片机压片，得到所述莫诺拉韦片。
8.根据权利要求7所述的一种莫诺拉韦片的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，混合时间为10～30min。
9.根据权利要求7所述的一种莫诺拉韦片的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，混合时间为2～6min。
10.根据权利要求7所述的一种莫诺拉韦片的制备方法，其特征在于，制备得到的莫诺拉韦片外形为异形片，片重为400～1400mg，莫诺拉韦原料含量为200～800mg。
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