CN103705489B - 一种苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苯扎贝特双释放缓释药物组合物，一种双释放胶囊剂，其包含立即释放的苯扎贝特微丸及缓释释放的苯扎贝特微丸。本发明开发的苯扎贝特双释放缓释药物组合物，填补了国内市场空白，方便了临床用药。

Description

一种苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物

技术领域

本发明涉及一种苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物，一种双释放缓释胶囊及其制备方法。 

背景技术

心血管疾病是当今对人类最具威胁的疾病之一，其发病率和死亡率均已超过肿瘤性疾病而跃居第一。积极治疗高脂血症是预防心脑血管疾病、降低死亡率的重要手段，降脂药物已经成为现代药物研究的重点。随着全球各地高脂血症患者的日益增多，降脂药物的市场潜力日渐显现，其市场竞争也越发激烈。20世纪40年代苯氧芳酸类（贝特类）药物首次上市，苯氧芳酸类药物是广谱的全身性脂质调节剂，降低甘油三酯水平最有效，同时可减少LDL胆固醇和升高HDL胆固醇。 

在降脂药已经成为美国医药工业重点之一的今天，我国降脂药市场的情况又如何呢？根据北京集琦医药网络有限公司提供的数据显示，近五年来降脂药用药金额增长最快的是2004年，较2003年增长了近30%，其次是2005年，增长近15%，2003年受“非典”影响，是增长速度最慢的一年。近三年来，降脂类药的销售数量及金额都在不断增长，2005年底表现出了大幅上扬的情况。 

北京集琦医药网络有限公司提供的数据显示，2005年降脂药市场仍然由他汀类药占据主导地位，以辛伐他汀、普伐他汀钠、洛伐他汀为代表，共占69%的市场份额；其次是非特类，拥有16%的份额，主要品种有非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特；余下的15%份额由血脂康和其他药所占据，其中血脂康所占份额最多，为8%。 

随着我国经济的发展、人民生活水平的提高和生活方式的变化，高脂血症的发病率逐渐增高。统计资料显示，我国高脂血症的年发病率为563/10万，患病率为7681/10万，其中需要尽快应用药物治疗和干预的约占总数的80%，病情较轻者可以先以饮食调节和改善生活方式为主。据此估计，我国目前有高脂血症患者不少于7500万，而且这个数字正随着人口老龄化趋势在快速增长。因此，降脂药市场的逐年扩大是大势所趋，其市场潜力巨大。 

近年来，随着对小而致密的LDL和富含三酰甘油的脂蛋白研究的进展，同时由于各种不同类的调脂药物及其新的缓释剂型不断问世，贝特类调脂药物逐渐被临床重视。贝特类调节血脂的能力差别较大，氯贝丁酯能使血清三酰甘油下降22%-50%，总胆固醇(TC)下降6%-20%；非诺贝特可使三酰甘油下降50%-60%，TC下降19.6%-24.7%，低密度脂蛋白-胆固醇 (LDL-C)降低26%，极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)降低63%；吉非罗齐一般可使三酰甘油下降40%-60%，TC下降10%-20%.高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)升高10%-20%。苯扎贝特能使TC降低10%-20%，三酰甘油降低20%-60%，HDL-C升高10%-30%。日前认为贝特类降低三酰甘油水平的疗效确切.升高HDL-C水平作用强.因而较广泛地应用于临床治疗各种异常脂蛋白血症。 

1.1、原发性高三酰甘油血症 

贝特类是首选的降三酰甘油调脂药物，能有效地降低原发性高三酰甘油而病人血浆中富含三酰甘油的脂蛋白浓度，提高HDL-C水平，也能一定程度降低血浆总胆固醇。贝特类主要降低大颗粒的VLDL的浓度。还能减弱高三酰甘油血症病人的餐后高血脂反应。 

1.2、III型异常脂蛋白血症 

贝特类能有效地降低III型异常脂蛋白血症病人循环中的三酰甘油和胆固醇水平，主要是降低VLDL-C和中间密度脂蛋白-胆固醇(IDL-C)的水平。并且升高原本偏低的LDL-C和HDL-C水平。 

1.3、混合型高脂蛋白血症 

贝特类能有效地降低血浆胆固醇、三酰甘油和VLDL-C浓度,升高HDL-C水平。主要是降低VLDL-C和LDL-C水平,以及低密度脂蛋白-三酰甘油浓度和致密的LDL颗粒。 

1.4、原发性高胆固醇血症 

单独应用新型的贝特类药物能有效地降低血浆胆固醇,LDL-C水平，同时升高HDL-C水平。主要是降低VLDL-C.LDL-C水平和致密的LDL颗粒而不影响较大颗粒的LDL.。值得注意的是，原发性高胆固醇血症的病人对贝特类的反应不一，某些病人无反应，有些病人甚至出现血浆LDL水平的反常性升高。 

1.5、2型(非胰岛素依赖型)糖尿病 

贝特类药物可降低2型糖尿病病人的血浆高胆固醇、三酰甘油、VLDL和LDL浓度，降低A po C III水平促进富含三酰甘油的脂蛋白水解，增加LDL颗粒的平均直径，提高HDL浓度。 

1.6、【医业网据路透社2006年4月20日纽约讯】以色列研究者在4月10日的《内科学档案》（Arch Intern Med2006;166:737-741）上报告，纤维酸衍生物苯扎贝特可有效地减弱冠状动脉疾病患者的胰岛素抵抗。 

近来的研究表明，大多数的冠心病事件都发生于狭窄程度在50％以下的斑块中。在急性心梗发生后的五年随访中，苯扎贝特能够优先减缓基础狭窄在50％以下的年轻男性病人 的病变进展。 

苯扎贝特为氯贝丁酸衍生物类（贝特类）血脂调节药，由德国Boehringer-Mann-heim公司于1972年开发，先后在英、意、美等国上市，我国亦于1988年进口该药。其降血脂作用有两种机制，一是本品增高脂蛋白脂酶和肝脂酶活性，促进极低密度脂蛋白的分解代谢，使血甘油三酯的水平降低。其次是本品使极低密度脂蛋白的分泌减少。本品降低血低密度脂蛋白和胆固醇，可能通过加强对受体结合的低密度脂蛋白的清除。本品降低血甘油三酯的作用比降低血胆固醇为强，也使高密度脂蛋白升高。此外本品尚可降低血纤维蛋白原。已有的研究未发现本品有致癌、致突变作用。 

本品口服后吸收迅速，接近完全。口服后2小时血药浓度达峰值。本品血浆蛋白结合率为95%。主要经肾排出，50%为原形，其余为代谢产物；少量经大便排出。T1/2为1.5-2小时，在肾病腹膜透析病人可长达20小时。 

用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症。 

化学名称：2-[4-[2-（4-氯苯甲酰氨基）乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 

英文名称：Bezafibrate； 

分子式：C₁₉H₂₀ClNO₄； 

分子量：361.82； 

化学结构： 

性状：本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭。本品在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。 

申请号为CN200710143374.9的发明涉及一种苯扎贝特控释制剂,所述苯扎贝特的控释制剂包含有苯扎贝特芯层和外层带有小孔的半透性包衣膜，且所述半透性包衣膜由下述质量比例的组分制得:半透膜包衣高分子材料60-80、增塑剂20-40,且所述半透膜包衣高分子材料 是醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇的其中一种或一种以上的混合物。 

申请号为CN201010535713.X的发明提供了一种苯扎贝特缓释片，其构成为缓释片芯以及包裹在片芯外的衣膜。按重量比其缓释片芯为：苯扎贝特400，其中骨架材料物质为60～120，可使药物易于释放的辅料为50～150。包衣膜按照重量百分比为片重的1％～5％。 

常规制法中，苯扎贝特被制成普通片剂或胶囊剂，缓释片剂或胶囊剂，都存在生物利用度低，药物释放不均匀，血药浓度出现血药峰值，增加药物耐药性的产生和毒副作用的产生风险，服药顺从性差等缺点。 

本发明开发的苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物，采用多重释放机理微丸技术，将苯扎贝特均匀地分布于每粒微丸，每个剂量由几十乃至一百多个小丸组成，微丸服后可广泛均匀地分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散，药物在胃肠表面分布面积增大，使药物生物利用度提高；药物释放均匀，血药浓度平稳，避免了普通制剂的血药峰值，从而最大限度地减少药物耐药性的产生和毒副作用的产生，同时减少了服药次数，方便患者，提高服药顺从性；填补了国内市场空白，方便了临床用药。 

发明内容

本发明提供了一种苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物，其特征在于，其包含立即释放的苯扎贝特微丸及缓释释放的苯扎贝特微丸。 

本发明提供的药物组合物，其中立即释放层包含100mg/片的苯扎贝特，缓释释放层包含300mg/片的苯扎贝特。 

本发明提供一种苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物，其特征在于，每1000粒所述的苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物，其配方组成为： 

立即释放 

苯扎贝特                    100g 

聚乙烯吡咯烷酮              K3040g 

微晶纤维素                  10g 

缓释释放 

本发明提供的的药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤： 

1)原辅料的准备和处理：按照处方量准备原辅料，符合质量标准； 

2)称量：根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取上述原辅料； 

3)混合：将处方量的苯扎贝特与处方量的各辅料混合，以使其充分混合均匀； 

4)挤出：设定双螺杆挤出机各机头位置分别为100℃—130℃—140℃—145℃，螺杆转速为40r/min，将混合物加入机器料斗中，物料经过机器加热熔解后，最终从机头模孔以条状形状挤出，挤出模板为40目； 

5)制丸：将挤出条状物承接于离心滚圆机，调节适合转速为200-600r/min之间，滚圆。冷却至室温，即得0.5-1.0mm的微丸； 

6)分离：将挤出的微丸称重，按重量比1:3分离； 

7)包衣液配制：将30g胶体二氧化硅和增塑剂加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入尤特奇水分散体，搅拌，40目筛网过滤，加入二甲基硅油作为消泡剂； 

8)将重量比为3的含药颗粒置于顶喷流化床中，控制床温约30℃，预热5分钟； 

9)调节喷液速率为8-10g/min，出风温度为25℃，防止颗粒粘连； 

10)出料后将其余10g二氧化硅与包衣颗粒及剩余重量比为1的颗粒混合均匀，装囊即得； 

11)包装：根据产品的要求进行包装，包装后入库，待成品检验。 

本发明的方案设计和试验数据如下： 

制剂研究处方开发过程 

预处方及溶出度方法初筛 

由于苯扎贝特在水中几乎不溶，限制了口服吸收，所以考虑将其制成固体分散体，增加其溶解性。常用的固体分散技术包括熔融法、溶剂蒸发法、溶剂熔融法、超临界CO2萃取法和热熔挤出法等。其中热熔挤出法是近年来迅速发展的一种新型固体分散技术，与传统方法比较具有下列优势：1）制备过程中强烈的混合和剪切作用，让药物均匀地分布到载体中。2）无需溶剂，从而减少了溶剂残留。3）可实现生产连续化操作。目前国外已有多种利用热熔挤出技术生产的药物上市，如雅培公司的洛匹那韦/利托那韦复方口服片剂（商品名 为kaletra）。 

分别采用溶剂法和热熔挤出法制备了固体分散体。载体材料选为聚乙烯吡咯烷酮K30和微晶纤维素，与原料按照1:1和1:3的重量比制备样品。 

溶剂蒸发法制备工艺： 

分别称取处方量的载体，加无水乙醇溶解，加入原料，搅拌至完全溶解。35℃旋转蒸发出去溶剂，40℃减压干燥，研磨后粉碎过80目筛，即得。 

热熔挤出法制备工艺： 

称取处方量原料和载体，混合均匀，设定双螺杆挤出机各机头位置分别为100℃—130℃—140℃—145℃，螺杆转速为40r/min，将混合物加入机器料斗中，物料经过机器加热熔解后，最终从机头模孔以条状形状挤出，将挤出条状物承接于不锈钢托盘中，冷却，粉碎过80目筛，即得固体分散体。 

DSC分析 

固体分散体中若有药物晶体，则有吸热峰存在，药物晶体存在越多，吸热峰总面积越大。DSC分析条件设定为：扫描范围10～300c，升温频率10℃/min，扫描环境为N2气氛。原药、载体溶剂法与热熔挤出法所制固体分散体的DSC图谱。载体PVP K30和Soluplus~都没有固定熔点，因此没有吸热峰。原料有一个吸热峰，对应的熔点为182.25℃。载体与原料溶剂法制备的固体分散体都有微弱吸热峰，表明在上述样品中仍然有部分原料以晶体形式存在。热熔挤出法制备固体分散体，均没有吸热峰出现，表明原料在上述样品可能以无定形态或分子状态高度分散在载体材料中。 

FTIR分析 

为进一步确证原料制备的固体分散体中的存在形式，对原药及分别用热熔挤出法和溶剂法制备的固体分散体进行了FTIR分析。如果固体分散体中有药物晶型存在，则在红外光谱中就会有相应药物警惕的特征峰。FTIR测定时将样品与溴化钾压片，扫描次数设定为40，分辨率为0.85cm-l。原料在3357cm-l有较强的羧羟基特征峰，在1695cm-l附近有较强的羰基特征峰，在溶剂法制备的固体分散体中，两个特征峰均有减弱但仍然存在，而在热熔挤出法制备的固体分散体中几乎完全消失。表明原料与载体间通过氢键形成了复合物。该结果同时说明热熔挤出法相比溶剂法能够更有效地促进药物与载体的融合。 

PXRD分析 

PXRD条件为：Cu/石墨靶单色器；管流强度20mA，高压强度40kV，扫描范围0～50°(2θ)，步长0.05°，扫描频率5°/min。两种方法制备的固体分散体(1．载体-1：3)的X衍 射图谱中，原料在2θ=18.46、19.84和20.36°附近有较强的特征吸收峰，溶剂法制备的固体分散体中特征峰依然存在，只是强度有所降低。而在用热熔挤出制备的固体分散体中，原料的特征峰完全消失，表明原料与载体形成了复合物，失去原有晶体结构，高度分散于载体之中，该结果与DSC和FTIR的分析结果一致。 

下面进行原料和固体分散体的释放度比较。 

释放度测定 

按中国药典2010年版二部附录X C第二法，以水900ml为释放介质，转速50r/min，温度37℃，进行测定。分别精密称取原药及不同的固体分散体适量，然后加至释放介质中，分别于5、15、30、45、60和90min取样6ml（同时补充同温等量释放介质），经0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为样品溶液分别进样测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算l的浓度和释放度，并绘制释放曲线，结果显示，l原药在测定时漂浮于介质表面，分散性差，90min累积释放率仅为10%。两种方法制备的固体分散体则易浸入释放介质中形成混悬液，并于60min内均迅速溶解，其中热熔挤出法制备固体分散体在90min累积释放率达到87%，溶剂法制备固体分散体90min累积释放率达到80%。 

上述结果表明，固体分散体大大提高原料在水中的释放度，采用热熔挤出法制备的固体分散体在90min的累积释放率略高于溶剂法，但二者无显著差异(P>0.05)。由于热熔挤出法工艺比较简单利于生产，所以选择热熔挤出法作为对苯扎贝特的增溶方法，继续筛选处方。 

处方设计如下： 

原辅料名称	处方1	处方2	备注
				苯扎贝特	400g	400g	/
聚乙烯吡咯烷酮K30	160g	160g
				微晶纤维素	40g	-
微晶纤维素丸芯	-	40g	32-40目
				3%HPMC水溶液		适量

微丸丸芯制备：处方1、由于苯扎贝特固体分散体采用挤出法制备，所以考虑微丸的丸芯直接将挤出的条状固体分散体进行离心滚圆制备。处方2、称取32－40目微晶纤维素种核适量，置离心包衣造粒机内，喷洒黏合3%HPMC水溶液润湿种核表面，再加入少量过120目筛的固体分散体，如此反复，使种核增长，待含药粉末加完后，继续转动机器，抛光6min，出锅，置60℃烘干，筛取20－24目含药丸芯。 

通过对处方1及处方2的试制，分别从性状、硬度、脆碎度、有关物质等相关指标来筛选处方。 

由以上试验结果表明，处方1与处方2在性状，硬度、外观、有关物质等方面基本一致，脆碎度处方1较佳，但处方1与处方2的生产工艺比较，处方1极为简便。所以选择处方1继续筛选。 

包衣筛选 

尤特奇RL/RS是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型/B型。30D是其30%的水分散体，是水不溶性的成膜材料，在水中可以溶胀。RL的孔道直径为1-5μm，RS的孔道直径为0.1-0.6μm，包衣内侧的药物通过这些孔道释放。调节这两种材料的配比和包覆量就可以调节释药速率。处方设计如下： 

制备工艺： 

1、称取处方量原辅料，混合均匀。 

2、设定双螺杆挤出机各机头位置分别为100℃—130℃—140℃—145℃，螺杆转速为40r/min，将混合物加入机器料斗中，物料经过机器加热熔解后，最终从机头模孔以条状形状挤出，挤出模板为40目。 

3、将挤出条状物承接于离心滚圆机，调节适合转速为200-600r/min之间，滚圆。 

4、冷却至室温，即得0.5-1.0mm的微丸。 

包衣处方	处方1-1	处方1-2	处方1-3	处方1-4	处方1-5
						尤特奇RL30D	120g	30g	60g	90g	0g
尤特奇RS30D	0g	90g	60g	30g	120g
						柠檬酸三乙酯	4g	4g	4g	4g	4g
胶体二氧化硅	40g	40g	40g	40g	40g
						二甲基硅油	1g	1g	1g	1g	1g
纯化水	1000ml	1000ml	1000ml	1000ml	1000ml

包衣工艺： 

1、将30g胶体二氧化硅和增塑剂加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入尤特奇水分散体， 搅拌，40目筛网过滤，加入二甲基硅油作为消泡剂。 

2、将处方1制备的含药颗粒置于顶喷流化床中，控制床温约30℃，预热5分钟。 

3、调节喷液速率为8-10g/min，出风温度为25℃，防止颗粒粘连。 

4、出料后将其余10g二氧化硅与包衣颗粒混合均匀，装囊即得。 

紫外-可见分光光度法测定波长的选择 

取各处方样品、苯扎贝特原料以及处方量辅料适量，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH7.6)适量，超声至溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取1ml置50ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH7.6)稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含苯扎贝特10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）测定，苯扎贝特与各处方样品均在228nm的波长处有最大吸收，辅料在228nm的波长处几乎无吸收，因苯扎在228nm的波长处波峰较为平缓且吸光度较为适宜，故我们选择在228nm的波长处测定。 

i.滤膜吸收试验 

通过试验得知，过膜/未过膜吸光度的平均值为0.9912，经水膜过滤和未经水膜滤过其没有明显变化，水膜基本无吸收。 

ii.线性试验 

通过试验得知，在6.6μg/ml-15.4μg/ml的浓度范围内，苯扎贝特的浓度与吸光度呈较好的线性：r=0.9997。 

iii.回收试验 

通过试验得知，苯扎贝特平均回收率为99.1%，RSD=0.58%。 

通过上述一套初步的方法学试验，采用紫外方法检测的准确度和精密度均符合要求，由于本品规格为400mg，对照品溶液（10μg/ml）的吸光度约为0.4，符合紫外-可见分光光法测定要求，参考国外药典标准我们初步确定基本的检测方法为： 

取处方样品6片，照释放度测定法（中国药典2010版二部附录ⅩD第一法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法）的装置，以磷酸盐缓冲液(pH7.2)[称取磷酸二氢钾27.22g，用1000ml水溶解,取50ml,加0.2mol/L氢氧化钠溶液42.4ml,再加水稀释至200ml,即得。]900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，分别在1.5h、2.5h、3.5、6h、8h取溶液适量，滤过并补液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在228nm的波长处测定吸光度；另取苯扎贝特对照品适量（约相当于苯扎贝特20mg），精密称定，置100ml量瓶中，加溶出介质适量，超声使溶解，并加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，同法测 定吸光度，计算每片的释放量。在1.5h释放量15%—45%，2.5h释放量35%—65%，8h释放量不小于80%。 

将各处方分别照上述检测方法进行释放度测定，释放度结果见下表： 

由以上试验结果可知：各处方释放曲线与市售品相比明显偏低,所以考虑部分颗粒不包肠溶衣试制以下处方：普通颗粒：包衣颗粒=1:3 

由以上试验结果可知：处方1-4释放曲线最优选。 

工艺放大 

选用处方1-4放大10000粒，处方组成如下： 

立即释放 

苯扎贝特                     1000g 

聚乙烯吡咯烷酮K30            400g 

微晶纤维素                   100g 

缓释释放 

工艺步骤： 

1)原辅料的准备和处理：按照处方量准备原辅料，符合质量标准； 

2)称量：根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取上述原辅料； 

3)混合：将处方量的苯扎贝特与处方量的各辅料混合，以使其充分混合均匀； 

4)挤出：设定双螺杆挤出机各机头位置分别为100℃—130℃—140℃—145℃，螺杆转速为40r/min，将混合物加入机器料斗中，物料经过机器加热熔解后，最终从机头模孔以条状形状挤出，挤出模板为40目； 

5)制丸：将挤出条状物承接于离心滚圆机，调节适合转速为200-600r/min之间，滚圆。冷却至室温，即得0.5-1.0mm的微丸； 

6)分离：将挤出的微丸称重，按重量比1:3分离； 

7)包衣液配制：将30g胶体二氧化硅和增塑剂加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入尤特奇水分散体，搅拌，40目筛网过滤，加入二甲基硅油作为消泡剂； 

8)将重量比为3的含药颗粒置于顶喷流化床中，控制床温约30℃，预热5分钟； 

9)调节喷液速率为8-10g/min，出风温度为25℃，防止颗粒粘连； 

10)出料后将其余10g二氧化硅与包衣颗粒及剩余重量比为1的颗粒混合均匀，装囊即得；包装。 

将处方1-4分别置于4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱、25℃相对湿度75%±5%（NaCl饱和溶液）的恒温箱中10天，分别于0天、10天对其性状、有关物质以及吸湿增重进行检查。结果见下表： 

根据试验结果可知，与处方1-4在4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱、25℃相对湿度75%±5%（NaCl饱和溶液）的恒温箱中放置10天，处方4与市售品在不同条 件下有关物质均有明显增加且有关物质增长趋势基本一致。 

我们选择将处方1-4进行包装后在60℃±2℃，相对湿度75%的条件下放置15天进行进一步考察其稳定性。 

试验结果表明：处方1-4经包装后60℃±2℃，相对湿度75%的条件下放置15天，经有关物质试验比较，有关物质无明显增加，制剂质量最优选。故我们选择包装材料应选用防潮性能强的材料。制剂贮藏条件应密封、在干燥条件下保存。 

以上试验结果表明，采用双释放缓释胶囊制备工艺，溶出度达到了较为满意的有关物质稳定，没有明显增加，产品质量稳定。 

由于苯扎贝特在水中溶解度极低，所以先将原料利用热熔挤出法制备成固体分散体，另采用不同释药速率的多种小丸混合，可方便地调节药物的理想释药速度，而且由于加入了适量速释微丸，还可避免一般缓释片剂在体内吸收时滞问题。 

本发明的优点在于，克服了现有技术中的问题，使产品能够保持长期稳定。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。 

实施例1 

每1000粒所述的苯扎贝特药物组合物，其配方组成为： 

立即释放 

苯扎贝特                  100g 

聚乙烯吡咯烷酮K30         40g 

微晶纤维素                10g 

缓释释放 

工艺步骤： 

1)原辅料的准备和处理：按照处方量准备原辅料，符合质量标准； 

2)称量：根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取上述原辅料； 

3)混合：将处方量的苯扎贝特与处方量的各辅料混合，以使其充分混合均匀； 

4)挤出：设定双螺杆挤出机各机头位置分别为100℃—130℃—140℃—145℃，螺杆转速为40r/min，将混合物加入机器料斗中，物料经过机器加热熔解后，最终从机头模孔以条状形状挤出，挤出模板为40目； 

5)制丸：将挤出条状物承接于离心滚圆机，调节适合转速为200-600r/min之间，滚圆。冷却至室温，即得0.5-1.0mm的微丸； 

6)分离：将挤出的微丸称重，按重量比1:3分离； 

7)包衣液配制：将30g胶体二氧化硅和增塑剂加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入尤特奇水分散体，搅拌，40目筛网过滤，加入二甲基硅油作为消泡剂； 

8)将重量比为3的含药颗粒置于顶喷流化床中，控制床温约30℃，预热5分钟； 

9)调节喷液速率为8-10g/min，出风温度为25℃，防止颗粒粘连； 

10)出料后将其余10g二氧化硅与包衣颗粒及剩余重量比为1的颗粒混合均匀，装囊即得；包装。 

试验例1 

影响因素试验 

取实施例1，除去外包装，将样品置于平皿中，在60℃±2℃高温、相对湿度75%±5%（25℃±2℃）、照度4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天、10天取样，按质量标准进行检测。 

由以上试验结果可知，苯扎贝特双释放缓释胶囊在高温、高湿、光照条件下放置10天，除有关物质略有增加外、性状、含量、释放度检查均符合规定，制剂贮藏条件应密封、在干燥条件下保存。 

试验例2 

取实施例1苯扎贝特双释放缓释胶囊，铝铝泡罩包装，在40℃±2℃相对湿度75%±5%恒温恒湿条件下放置，分别于0、1、2、3、6月取样检测，检测结果见表 

由以上试验结果可知，苯扎贝特双释放缓释胶囊在加速条件下放置6个月，除有关物质略有增加外、性状、含量、释放度检查均符合规定。 

试验例3 

取实施例1苯扎贝特双释放缓释胶囊，铝铝泡罩包装，在25℃±2℃，相对湿度60±10%恒温恒湿条件下放置，分别于0、3、6、9、12月取样检测，检测结果见表 

由以上试验结果可知，苯扎贝特双释放缓释胶囊在长期条件下放置12个月，除有关物质略有增加外、性状、含量、释放度检查均符合规定。 

Claims (2)

1.一种苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物，其特征在于，包含立即释放的苯扎贝特微丸及缓释释放的苯扎贝特微丸，每1000粒所述的苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物，其配方组成为：

立即释放

2.根据权力要求1所述的苯扎贝特双释放缓释胶囊药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

1)原辅料的准备和处理：按照处方量准备原辅料，符合质量标准；

2)称量：根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取上述原辅料；

3)混合：将处方量的苯扎贝特与处方量的各辅料混合，以使其充分混合均匀；

4)挤出：设定双螺杆挤出机各机头位置分别为100℃—130℃—140℃—145℃，螺杆转速为40r/min，将混合物加入机器料斗中，物料经过机器加热熔解后，最终从机头模孔以条状形状挤出，挤出模板为40目；

5)制丸：将挤出条状物承接于离心滚圆机，调节适合转速为200-600r/min之间，滚圆。冷却至室温，即得0.5-1.0mm的微丸；

6)分离：将挤出的微丸称重，按重量比1:3分离；

7)包衣液配制：将30g胶体二氧化硅和增塑剂加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入尤特奇水分散体，搅拌，40目筛网过滤，加入二甲基硅油作为消泡剂；

8)将重量比为3的含药颗粒置于顶喷流化床中，控制床温约30℃，预热5分钟；

9)调节喷液速率为8-10g/min，出风温度为25℃，防止颗粒粘连；

10)出料后将其余10g二氧化硅与包衣颗粒及剩余重量比为1的颗粒混合均匀，装囊即得；

11)包装：根据产品的要求进行包装，包装后入库，待成品检验。