CN114917233B - 一种包含核苷类似物的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含核苷类似物的药物组合物及其制备方法和应用，药物组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐及辅料；

Description

一种包含核苷类似物的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种包含核苷类似物的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
新冠病毒的肆虐给全球经济、社会等产生了巨大的影响，因此，开发出具有良好抗新冠作用的药物具有十分重要的意义。根据已发表的文章(Design and development ofan oral remdesivir derivative VV116 against SARS-Co V-2.Cell Research(2021)31:1212–1214)内容，研究人员验证了瑞德西韦(RDV)及其母体核苷(GS-441524)对SARS-CoV-2的复制具有抑制作用，并且确认了GS-441524比RDV具有更强的病毒复制抑制作用。但是，GS-441524口服生物利用率低。因此，研究人员在GS-441524不同位点引进修饰性基团(卤素、羟基或氰基等)对其进行改造，以提高其对SARS-CoV-2的成药性，特别是口服给药性的可能性。例如，专利文献WO2021213288A1公开了在GS-441524基础上进行结构修饰得到的式I化合物(VV131)：
该专利文献同时报道了该化合物的体外试验，证明其具有较强的抗新冠病毒作用，5μM浓度的式I化合物对于SARS-CoV-2的复制抑制率均为99％。但是，对于该化合物以及其药学上可接受的盐，目前仅有相关活性研究，还没有以上述化合物作为活性成分的药物组合物或药物制剂的报道，这影响了该化合物的进一步研究和应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种包含核苷类似物的药物组合物及其制备方法和应用。本发明包含(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)或其药学上可接受的盐的药物组合物，具有高的溶出度，可以口服给药治疗新冠病毒。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种包含核苷类似物的药物组合物，包括式I化合物或其药学上可接受的盐及辅料；
其中，辅料包括填充剂、崩解剂及润滑剂。
优选地，式I化合物药学上可接受的盐为式II化合物所示氢溴酸盐和/或式III化合物所示马来酸盐，
优选地，填充剂选自乳糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精衍生物、纤维素衍生物、碳酸钙、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种；
优选地，糊精衍生物选自糊精和/或麦芽糖糊精；
纤维素衍生物选自微晶纤维素和/或纤维素；
优选地，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；
更优选地，填充剂选自微晶纤维素和/或乳糖；
更优选地，填充剂选自甘露醇和/或山梨醇。
优选地，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；
优选地，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和/或低取代羟丙基纤维素。
优选地，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、巴西棕榈蜡、滑石粉、聚乙二醇和硬脂富马酸钠中的一种或多种；
优选地，润滑剂选自硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。
优选地，以重量百分比计，该药物组合物包括：
优选地，以重量百分比计，包括：
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
一种药物制剂，包括如上所述的包含核苷类似物的药物组合物；
优选地，所述药物制剂为胶囊剂或片剂。
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
一种如上所述的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂及润滑剂混合均匀，通过胶囊充填机灌装成胶囊或通过压片机压成片剂。
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
一种如上所述的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐、填充剂及崩解剂混合均匀，加入溶剂，制湿颗粒，干燥后加入润滑剂，混合均匀，通过胶囊充填机灌装成胶囊或通过压片机压成片剂；
优选地，溶剂选自水和/或乙醇。
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
如上所述的包含核苷类似物的药物组合物或如上所述的药物制剂在制备治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的应用，
优选地，冠状病毒为COVID-19。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明包含(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)或其药学上可接受的盐的药物组合物作为抗新冠病毒药物可以口服给药；
2、本发明通过对辅料组合和用量的筛选，解决了溶出偏慢的问题，药物组合物或药物制剂具有高的溶出度；
3、本发明制备方法简单，成本低廉，节能环保，易于产业化应用；
4、本发明药物组合物或药物制剂具有良好的稳定性，在高温、高湿及光照条件下，本发明的药物组合物含量稳定，有关物质无显著性增长，口服给药服用方便，效果更优。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过结合列举具体实施例的方式进行详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规实验条件。
本发明一种包含核苷类似物的药物组合物，包括式I化合物或其药学上可接受的盐及辅料；
其中，辅料包括填充剂、崩解剂及润滑剂。
在一些具体的实施例中，式I化合物药学上可接受的盐为式II化合物所示氢溴酸盐和/或式III化合物所示马来酸盐，
在一些具体的实施例中，填充剂选自乳糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精衍生物、纤维素衍生物、碳酸钙、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种；其中，糊精衍生物选自糊精和/或麦芽糖糊精；纤维素衍生物选自微晶纤维素和/或纤维素。
在一些具体的实施例中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和山梨醇中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，填充剂选自微晶纤维素和/或乳糖，优选地，填充剂选自微晶纤维素和乳糖的组合。
在一些具体的实施例中，填充剂选自甘露醇和/或山梨醇，优选地，填充剂选自甘露醇和山梨醇的组合。
在一些具体的实施例中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和/或低取代羟丙基纤维素。
在一些具体的实施例中，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、巴西棕榈蜡、滑石粉、聚乙二醇和硬脂富马酸钠中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。
在一些具体的实施例中，以重量百分比计，该药物组合物包括：
优选地，以重量百分比计，该药物组合物包括：
更优选地，式I化合物或其药学上可接受的盐的百分含量为23wt％-28wt％。在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
其中，微晶纤维素和乳糖的重量比为1:1，低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1，硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的重量比为1:1。
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
其中，微晶纤维素和乳糖的重量比为1:1，低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1，硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的重量比为1:1。
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
其中，低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1。
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
其中，低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1。
在某一具体的实施例中，药物组合物，以重量百分比计，包括：
其中，乳糖和微晶纤维素的重量比为1:1，低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1，硬脂富马酸钠和硬脂酸镁的重量比为1:1。
一种药物制剂，包括如上所述的药物组合物。
在一些具体的实施例中，药物制剂为胶囊剂或片剂。
一种如上所述的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂及润滑剂混合均匀，通过胶囊充填机灌装成胶囊或通过压片机压成片剂。
在一些具体的实施例中，制备方法包括如下步骤：
将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂及润滑剂先通过筛网备用，筛网选用30-50目筛，优选为40目筛；
再使用混合器混合均匀后，通过胶囊充填机灌装成胶囊或通过压片机压成片剂。
一种如上所述的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐、填充剂及崩解剂混合均匀，加入溶剂，制湿颗粒，干燥后加入润滑剂，混合均匀，通过胶囊充填机灌装成胶囊或通过压片机压成片剂，在一些具体的实施例中，溶剂选自水和/或乙醇。
在一些具体的实施例中，制备方法包括如下步骤：
将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂及润滑剂先通过筛网备用，筛网选用30-50目筛，优选为40目筛；
取处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐(原料药)、填充剂、崩解剂，用混合器混合均匀，用体积分数为50％的乙醇溶液制软材，用高速剪切制湿颗粒，湿颗粒在65℃以下沸腾干燥，整粒后，加入润滑剂混合均匀，通过胶囊充填机灌装成胶囊或通过压片机压成片剂。
应该理解：在制备过程中，各成分的加入顺序，混合，制粒方式上的改动，按本领域熟知的原理进行。另外压成的片剂也可以按照本领域熟知的包衣技术进行包衣。
本发明药物组合物或药物制剂应用于制备治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病的药物中，冠状病毒为COVID-19。
本发明的具体实施例中对含量、有关物质、溶出度、体外溶出度等评价指标的检测方法如下(式II化合物和式III化合物样品中有关物质、溶出的测定方法一致)：
有关物质测定方法
照高效液相色谱法(2020版中国药典通则0512)测定。
供试品溶液：取本品细粉适量，精密称定，加稀释剂溶解(必要时超声5～10分钟)并定量稀释(稀释剂30％乙腈)制成每1ml中约含式I化合物0.1mg的溶液，离心，取上清液作为供试品溶液。
对照品溶液：精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，作为对照品溶液。
系统适用性溶液：空白溶剂对测定无干扰。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸水溶液(量取纯化水1000ml，用1％磷酸调节pH值至4.5)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱，
柱温：35℃，检测波长240nm，进样体积10μl，样品盘温度5℃。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
溶出检测方法
对药物组合物及对比例进行体外溶出度试验(溶出样品规格：100mg，N＝6)。
溶出度测定：取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定，以pH1.0的盐酸900mL为溶出介质，温度为37℃，转速为每分钟75转，依法操作，经10、15、30、45、60分钟时，分别取溶液2.5mL，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取式I化合物对照品适量，精密称定，加稀释剂(乙腈：溶出介质＝80：20)溶解并稀释制成每1mL中约含0.11mg的溶液，作为对照品溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)，用十八烷基基硅烷键合硅胶为填充剂(Welch Ultimate AQ-C18，4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以pH值4.5的1％磷酸水溶液(量取水900mL，使用1％磷酸调节pH值至4.5)为流动相A，以乙腈为流动相B；检测波长为240nm；柱温35℃；样品盘温度5℃；流速为每分钟1.0mL；按照流动相A：流动相B(70：30)等度洗脱8分钟。精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。对照品溶液连续5针峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％。按外标法以峰面积计算，计算每片的溶出量。
下述实施例中未作特殊说明，所有原料和试剂均来自于商购或通过本领域的常规方法制备而得。其中式II化合物、式III化合物为公司自制；乳糖(牌号：G200、F100)购自德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司；微晶纤维素(牌号：PH101、PH102)购自旭化成株式会社；预胶化淀粉(牌号：Starch 1500)购自上海卡乐康包衣技术有限公司；甘露醇(牌号：200SD)购自法国罗盖特公司；山梨糖醇(牌号：60目)购自法国罗盖特公司；碳酸钙购自上海碳酸钙厂有限公司；磷酸氢钙购自山西锦洋药用辅料有限公司；聚维酮(别名：聚乙烯吡咯烷酮，牌号：K30)购自美国巴斯夫公司；淀粉、硬脂酸镁(牌号：SH-YM-M)购自安徽山河药用辅料股份有限公司；薄膜包衣预混剂(牌号：欧巴代YS-1-7027CN)购自上海卡乐康包衣技术有限公司；明胶空心胶囊壳(牌号：0#、1#)购自苏州胶囊有限公司。
实施例1
表1式I化合物片剂处方辅料的筛选
制备工艺：
(1)原料药、辅料处理：将原料药和辅料，分别过40目筛，备用；
(2)工艺过程：取处方量的原料药、填充剂及崩解剂，通过混合器混合均匀，用50％乙醇溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入处方量的润滑剂，用混合器混合均匀；
(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，通过压片机压片，制成片剂。
应该理解：在制备过程中，各成分的加入顺序，以及混合，制粒方式上的改动，按本领域熟知的原理进行。另外压成的片剂也可以按照本领域熟知的包衣技术进行包衣。
由表1的结果可知：选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇作为填充剂，相较于其他填充剂，制得的片剂具有更好的流动性、可压性以及更高的溶出度。其中，又以微晶纤维素和乳糖作为填充剂制成的片剂显示出更优的流动性、可压性和溶出度。
实施例2
表2式II化合物片剂处方辅料的筛选
制备工艺：
将处方量的式II化合物、填充剂、崩解剂及润滑剂先通过筛网备用，筛网选用30-50目筛，优选为40目筛；
将式II化合物和填充剂混合均匀后，加入崩解剂，混合均匀后，加入润滑剂混合均匀后，使用压片机压成片剂。制备过程中，该处方显示出良好的流动性和可压性。
由表2的溶出度结果表明，以上处方组合均可以使片剂的质量合格，其中乳糖单独使用，微晶纤维素单独使用以及乳糖与微晶纤维素合用达到的溶出度均能符合要求。
实施例3
表3式I化合物片剂处方辅料的筛选
/>
制备工艺：同实施例2。制备过程中，该处方同样显示出良好的流动性和可压性。
由表3的溶出度测试结果也表明，以上处方组合均可以使片剂的质量合格，其中乳糖单独使用，微晶纤维素单独使用以及乳糖与微晶纤维素合用达到的溶出度均能符合要求。
实施例4
表4式III化合物片剂处方辅料的筛选
制备工艺：同实施例2。上述处方在制备过程中同样具备良好的流动性和可压性。
由表4的溶出度测试结果也表明，以上处方组合均可以使片剂的质量合格，其中乳糖单独使用，微晶纤维素单独使用以及乳糖与微晶纤维素合用达到的溶出度均能符合要求。
实施例5
表5式II化合物片剂和胶囊剂的处方17
/>
制备工艺：
将处方量的式II化合物、填充剂、崩解剂及润滑剂先通过筛网备用，筛网选用30-50目筛，优选为40目筛；
将式II化合物和填充剂混合均匀后，加入崩解剂，混合均匀后，加入润滑剂混合均匀后，部分使用压片机压成片剂，部分使用胶囊填充机灌装成胶囊。
实施例6
表6式I化合物片剂和胶囊的处方18
/>
制备工艺：
将处方量的式I化合物、填充剂、崩解剂及润滑剂先通过筛网备用，筛网选用30-50目筛，优选为40目筛；
将式I化合物和填充剂混合均匀后，加入崩解剂，混合均匀后，加入润滑剂混合均匀后，部分使用压片机压成片剂，部分使用胶囊填充机灌装成胶囊。
实施例7
表7式III化合物片剂和胶囊的处方19
制备工艺：
将处方量的式III化合物、填充剂、崩解剂及润滑剂先通过筛网备用，筛网选用30-50目筛，优选为40目筛；
将式III化合物和填充剂混合均匀后，加入崩解剂，混合均匀后，加入润滑剂混合均匀后，部分使用压片机压成片剂，部分使用胶囊填充机灌装成胶囊。
对比例1
表8式II化合物胶囊的处方20
制备工艺：同实施例5。
对比例2
表9式I化合物胶囊的处方21
制备工艺：同实施例6。
对比例3
表10式III化合物胶囊的处方22
制备工艺：同实施例7。
实施例5及对比例1的溶出曲线测定结果如表11所示：
表11实施例5及对比例1的溶出曲线测定结果
处方 10min 15min 30min 45min 60min
实施例5直压片 100.0％ 101.0％ 100.5％ 99.6％ 99.0％
实施例5直混胶囊 88.7％ 96.9％ 98.4％ 97.7％ 97.1％
对比例1 52.0％ 66.3％ 72.1％ 84.5％ 88.9％
实施例6及对比例2的溶出曲线测定结果如表12所示：
表12实施例6及对比例2的溶出曲线测定结果
处方 10min 15min 30min 45min 60min
实施例6直压片 101.0％ 101.7％ 101.3％ 102.8％ 99.1％
实施例6直混胶囊 95.7％ 97.7％ 97.7％ 96.9％ 96.8％
对比例2 50.4％ 64.3％ 71.2％ 85.8％ 89.6％
实施例7及对比例3的溶出曲线测定结果如表13所示：
表13实施例7及对比例3的溶出曲线测定结果
处方 10min 15min 30min 45min 60min
实施例7直压片 97.4％ 98.0％ 97.6％ 96.7％ 96.1％
实施例7直混胶囊 87.8％ 94.0％ 96.9％ 96.4％ 96.3％
对比例3 47.1％ 56.5％ 68.9％ 83.2％ 86.7％
稳定性研究
表14给出了如式II化合物、式II化合物制剂处方17、对比例1处方20、式I化合物、式I化合物制剂处方18、对比例2处方21、式III化合物、式III化合物制剂处方19、对比例3处方22所描述的药物制剂稳定性研究的结果，样品在92.5％相对湿度和光照(4500±500Lx、紫外条件0.9μw/cm2)、60℃高温存放5天和10天，实施例样品杂质及含量无显著性增长。
表14实施例和对比例的药物制剂的稳定性测试(有关物质和含量结果)
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应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。

Claims (17)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括式I化合物或其药学上可接受的盐，及辅料；
，其中，所述辅料包括填充剂、崩解剂及润滑剂；
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和山梨醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物药学上可接受的盐为式II化合物和/或式III化合物，
。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素和/或乳糖。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自甘露醇和/或山梨醇。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和/或低取代羟丙基纤维素。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、巴西棕榈蜡、滑石粉、聚乙二醇和硬脂富马酸钠中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，包括：
式I化合物或其药学上可接受的盐 5wt％-40wt％，
填充剂 45wt％-80wt％，
崩解剂 2wt％-10wt％，
润滑剂 0.1wt％-5wt％。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，包括：
式I化合物或其药学上可接受的盐 20wt％-35wt％，
填充剂 60wt％-75wt％，
崩解剂 4wt％-6wt％，
润滑剂 1wt％-3wt％。
11.一种药物制剂，包括如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为胶囊剂或片剂。
13.一种如权利要求11或12所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂及润滑剂混合均匀，通过胶囊充填机灌装成胶囊或通过压片机压成片剂。
14.一种如权利要求11或12所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐、填充剂及崩解剂混合均匀，加入溶剂，制湿颗粒，干燥后加入润滑剂，混合均匀，通过胶囊充填机灌装成胶囊或通过压片机压成片剂。
15.根据权利要求14所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水和/或乙醇。
16.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物或如权利要求11或12所述的药物制剂在制备治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述疾病为COVID-19。
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