CN112315914A - 一种来那度胺药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种来那度胺药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种来那度胺药物组合物及其制备方法。所述来那度胺固体分散体包括2％‑40％来那度胺和60％‑98％水溶性载体，所述水溶性载体为聚维酮。本发明提供的来那度胺药物组合物，其载药量大，制成的固体制剂生物利用度高，溶解性好，质量稳定可控；其制备方法工艺简单、重现性好、可操作性强、适宜大规模生产。

Description

一种来那度胺药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种来那度胺药物组合物及其制备方法。
背景技术
来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，是沙利度胺的类似物，但比沙利度胺的副作用更小，且不引起新生儿畸形。临床上主要用于骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)、白血病和套细胞淋巴瘤等的治疗，于2005年获得FDA批准上市。来那度胺是一种具有抗血管增生和抗肿瘤性质的新一代免疫调节剂，具有双重的作用机制。
来那度胺(Lenalidomide)，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，结构式如下式I所示，分子式C13H13N3O3，其分子量为259.2606，可溶于DMSO(100mg/ml)。
Figure BDA0002785535430000011
根据来那度胺胶囊“日本病院薬剤師会のIF記載要領”IF文件得知，来那度胺为黄白色或浅黄色粉末，极难溶于水、乙醇(95)或2-丙醇，不溶于乙腈或甲醇。室温条件下在pH1.2溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水中饱和溶解度分别为18mg/ml、0.51mg/ml、0.44mg/ml、0.3mg/ml。因来那度胺的难溶性，会影响其口服固体制剂的溶出度，进而直接影响药物的生物利用度，因此为了提高生物利用度，减少不良反应，来那度胺新剂型的研究应运而生。
固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，可以增加难溶性药物的溶出度、提高生物利用度等。所以我们考虑通过提高固体分散体的载药量来提高来那度胺的生物利用度。但是现在市面上通常来那度胺固体分散体的载药量上限是20％，载药量越高，越容易出现晶型“粗化”现象，影响药物的溶出，故需要选择合适的载体，使制备得到的高载药量(20-40％)的固体分散体的溶解性和稳定性好。
公开号CN101537184A的专利提供了一种水难溶性药物的药物组合物及其制备方法，说明书中的实施例6公开了一种以来那度胺为活性成分的胶囊或片剂，具体制备方法：将来那度胺、聚维酮和尤特奇树脂溶于乙醇后喷在乳糖颗粒/小丸表面，然后混合硬脂酸镁等其他辅料填充胶囊或压制成片，但是该技术方案存在以下缺陷：(1)以聚维酮和尤特奇树脂混合物作为载体，释放药物缓慢，不能在短时间内达到需要的血药浓度；(2)来那度胺分子结构中具有氨基，乳糖类的辅料可能会发生“美拉德反应”，使得固体口服制剂杂质增长以及易发生外观颜色的改变；(3)该技术方案中的工艺复杂，制备过程中可能出现晶型变化或因制粒过程重现性差，对药物溶出度产生较大的影响。
公开号CN103705485A的专利提供了一种用于治疗骨髓增生异常综合征的组合物及其制备方法，包括来那度胺、载体、增溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂，其中，来那度胺在固体分散体中的重量比为3-17％，制备固体分散体是采用研磨法。但是该技术方案存在以下缺陷：(1)该处方以泊洛沙姆作为载体，当提高来那度胺在固体分散体中的用量占比时，特别是用量占比为20-40％时，其能否析出晶体是不确定的；(2)该技术方案中聚维酮仅作为增溶剂或粘合剂使用。
综上所述，选择何种适宜的载体，不仅可以满足高载药量固体分散体良好的溶解性和质量稳定性，同时还可以保证制得的来那度胺固体制剂生物利用度高于参比制剂，且可以快速释药，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，提供了一种来那度胺药物组合物及其制备方法，通过选择聚维酮作为水溶性载体，使制备得到的来那度胺固体制剂生物利用度高于参比制剂，同时对于高载药量的来那度胺固体分散体仍有较好的溶解度和质量稳定性，另外，通过溶剂法制备来那度胺固体分散体，控制干燥温度和成膜厚度，还可保证产品的总杂含量和溶剂残留量在限度范围之内。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
一种来那度胺固体分散体，按重量百分比计，由来那度胺2％-40％和水溶性载体60％-98％组成，水溶性载体为聚维酮。
一种如前所述的来那度胺固体分散体的制备方法，采用溶剂法制备，包括以下步骤：
a)按重量百分比称取来那度胺和水溶性载体，共同溶解于有机溶剂中，混合均匀；
b)使用双滚筒干燥机进行干燥，干燥温度为55-65℃，成膜的厚度≤1.0mm，即得。
优选的，制备方法中的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、异丙酮中的一种或几种。
优选的，制备方法中干燥的温度为60℃，成膜的厚度≤0.6mm。
一种来那度胺口服固体制剂，由如前所述的来那度胺固体分散体和药学上可接受的赋形剂组成。
优选的，赋形剂选自崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
优选的，口服固体制剂为片剂或胶囊剂。
一种来那度胺口服固体制剂，按重量百分比计，由如下成分组成：固体分散体96.9％，交联羧甲基纤维素钠1.55％，硬脂酸镁1.55％，固体分散体中由如下质量占比的组分组成：来那度胺40％，聚维酮60％。
一种如前所述的来那度胺口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将上述的固体分散体整粒；
(2)将步骤(1)中整粒后的固体分散体与赋形剂混合；
(3)采用压片机进行压片或填充于空心胶囊中。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种含有高载药量来那度胺的口服固体制剂，选用特定用量的聚维酮作为固体分散体的载体，并溶于异丙醇经溶剂法制得固体分散体；使得终产品即使含有高载药量的来那度胺也能完全溶解，在15分钟内快速释药，具有优于原研的生物利用度，且质量稳定可控。此外，本发明提供的制备方法，工艺简单环保，可大幅减少口服固体制剂在制备过程中出现的转晶风险，制备过程重现性好，加工性好。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：来那度胺药物组合物处方组成：规格5mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表1)。
表1：实施例1处方表
Figure BDA0002785535430000031
Figure BDA0002785535430000041
制备方法如下：
(1)将处方量的来那度胺与聚维酮溶解于无水乙醇中，使用双滚筒干燥机在60℃下进行干燥；
(2)刮下的固体分散体采用24目筛整粒；
(3)将固体分散体、羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁加入混合机中，设置转速10rpm，混合5min；
(4)充填于2号明胶空心胶囊中。
实施例2：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表2)。
表2：实施例2处方表
原辅料名称 用量g/1000粒 在固体分散体中占比(％) 整个处方中的占比(％)
来那度胺 25.00 40.00 38.76
聚维酮 37.50 60.00 58.14
异丙醇 100.00 / /
交联羧甲基纤维素钠 1.00 / 1.55
硬脂酸镁 1.00 / 1.55
合计(不含溶剂) 64.50 100.00 100.00
制备方法同实施例1，仅将上述成分进行替换，且步骤(4)中的明胶空心胶囊更换为3号。
实施例3：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，片剂，处方量为1000片(参见表3)。
表3：实施例3处方表
Figure BDA0002785535430000042
Figure BDA0002785535430000051
制备方法：
(1)将处方量的来那度胺与聚乙二醇4000溶解于异丙酮中，使用双滚筒干燥机60℃进行干燥；
(2)刮下的固体分散体采用24目筛整粒；
(3)将固体分散体与交联聚维酮及硬脂酸镁加入混合机中，设置转速10rpm，混合5min；
(4)采用压片机进行压片。
实施例4：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表4)。
表4：实施例4处方表
原辅料名称 用量g/1000粒 在固体分散体中占比(％) 整个处方中的占比(％)
来那度胺 25.00 10.00 9.77
泊洛沙姆188 225.00 90.00 87.89
乙醇 500.00 / /
交联聚维酮 3.00 / 1.17
硬脂酸镁 3.00 / 1.17
合计(不含溶剂) 256.00 100.00 100.00
制备方法同实施例1，仅将上述成分进行替换。
实施例5：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表5)。
表5：实施例5处方表
Figure BDA0002785535430000052
Figure BDA0002785535430000061
制备方法同实施例2，仅将上述成分进行替换。
实施例6：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表6)。
表6：实施例6处方表
原辅料名称 用量g/1000粒 在固体分散体中占比(％) 整个处方中的占比(％)
来那度胺 25.00 40.00 38.76
聚乙二醇4000 37.50 60.00 58.14
异丙醇 100.00 / /
交联羧甲基纤维素钠 1.00 / 1.55
硬脂酸镁 1.00 / 1.55
合计(不含溶剂) 64.50 100.00 100.00
制备方法同实施例2，仅将上述成分进行替换。
实施例7溶剂法的工艺参数筛选试验：
(1)温度筛选试验：参照实施例1的制备方法，仅改变步骤(2)的温度，检测其总杂和残留溶剂的百分含量，检测结果见下表：
Figure BDA0002785535430000062
分析与结论：①在干燥温度50～65℃下，来那度胺有关物质无明显增长，当温度提高到70℃时，固体分散体制备过程中有关物质略有增长；②当干燥温度在55～70℃范围内时，固体分散体中残留溶剂能控制在限度范围内，当温度为50℃时，固体分散体中残留溶剂超限。综合考虑后，确定选择温度范围控制在55～65℃，此时既能确保残留溶剂不超限，又能确保有关物质无明显增长。
(2)成膜厚度筛选试验：
Figure BDA0002785535430000063
Figure BDA0002785535430000071
分析与结论：成膜厚度影响固体分散体的干燥效率，对残留溶剂同样存在影响，厚度越薄，溶剂越能挥发完全，由上表可知，成膜厚度应控制在1.0mm以下，优选为0.6mm以下。
选用市售来那度胺胶囊(瑞复美，25mg)作为参比制剂，进行实施例8-11的测试。
实施例8：水溶性载体的筛选试验
一、析晶
析晶：将药物与载体共溶于有机溶剂中，随着溶剂的挥发，药物浓度逐渐增大，当达到饱和时，药物分子开始聚集析晶。溶剂挥发的同时，载体逐渐变黏稠，最后成为固体，阻止药物聚集析晶；当药物全部以无定型或分子状态存在时，固体分散体质量最好。
在使用双滚筒干燥机干燥过程中，按时间先后顺序均匀取10个样，对固体分散体含量均匀度进行检测；结果如下表7。
表7：实施例1～实施例6的混合均匀度
Figure BDA0002785535430000072
二、体外溶出曲线
本发明采用中国药典2015年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为50rpm，分别在5min，10min，15min，20min，30min时取样，HPLC法检测，计算溶出度。结果见下表8。
表8：实施例1～实施例6及参比制剂体外溶出曲线(0月)
Figure BDA0002785535430000081
Figure BDA0002785535430000091
分析与结论：
当载药量较低时(≤20％)，实施例1、3、4含量均匀度均符合要求，溶出无明显差异，认为在低载药量状态下，载体种类对固体分散体无明显的影响；
当载药量较高时(40％)，分别采用聚维酮、泊洛沙姆和聚乙二醇4000作为载体进行载药，仅实施例2(聚维酮作为载体)能符合要求，实施例5(泊洛沙姆作为载体)及实施例6(聚乙二醇4000作为载体)均存在析晶现象，导致固体分散体含量均匀度超限。
另外，与实施例2相比，实施例5、6在两个介质中溶出曲线有明显的的减慢，15min累积溶出度小于85％，30min累计溶出度在小于90％，可能是由于固体分散体中有一部分原料以晶体形式存在，延缓了药物的溶出。
综上，确定载体为聚维酮，此时无论是高载药量(20％～40％)，抑或是低载药量(2％)，都能够完全溶解来那度胺，避免析晶。
实施例9：流粉体流动性测试
压缩指数：测定将一定量粉体在无振动的条件下装入量筒中，测定表观体积V1，轻敲至最终体积无变化的敲击体积V2；压缩指数＝(V1－V2)/V1×100％
USP<1174>中流动性与压缩指数判断标准如下：
流动性 压缩指数(％)
极好 ≤10
好 11～15
一般 16～20
可通过 21～25
差 26～31
很差 32～37
非常差 ＞38
休止角测定：参照USP<1174>粉体流动性测定，采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止，圆锥的半径r可由坐标纸测出。休止角α的计算方法如下：α＝tan-1(H/r)
USP<1174>中流动性与休止角判断标准如下：
流动性 休止角(°)
非常好 25～30
很好 31～35
好—无需加入辅助物 36～40
可接受—需要加入辅助物 41～45
差 46～55
非常差 55～65
非常非常差 >66
本发明来那度胺药物组合物实施例1～实施例6及参比制剂粉体特性检测见表9。
表9：实施例1～实施例6及参比制剂粉体特性
样品名称 压缩指数(％) 休止角(°)
实施例1 16.9 37.7
实施例2 17.7 38.8
实施例3 18.6 37.4
实施例4 16.7 39.5
实施例5 17.9 39.7
实施例6 19.2 38.4
参比制剂 22.7 42.3
分析与结论：根据压缩指数及休止角的判定标准，参比制剂所制备的总混粉压缩指数介于21～25％之间，休止角介于41～45°之间，流动性可接受；实施例1～实施例6所制备的总混粉压缩指数介于16～20％之间，休止角介于36～40°之间，流动性较好。上述结果表明，本发明来那度胺药物组合物(实施例1～6)的粉体流动性均比参比制剂的粉体流动性好。
实施例10：稳定性对比研究
对实施例1～实施例4及参比制剂进行稳定性考察，实施例1～实施例4采用铝塑泡罩包装，参比制剂采用市售包装，置于40℃、RH75％环境药品稳定性试验箱中6月，取样检测含量与有关物质、溶出曲线，与0月进行对比。
本发明来那度胺药物组合物(实施例1～实施例4)及参比制剂加速试验含量及有关物质结果见下表10。
表10：实施例1～实施例4及参比制剂加速试验含量及有关物质
Figure BDA0002785535430000111
分析与结论：实施例1～实施例4加速6月含量及有关物质无明显变化；参比制剂加速6月含量无明显变化，总杂有明显增长；上述结果表明，与参比制剂相比，本发明来那度胺药物组合物(实施例1～4)稳定性更好。
本发明来那度胺药物组合物(实施例1～实施例4)、参比制剂加速试验体外溶出曲线(加速6月)结果见下表11。
表11：实施例1～实施例4及参比制剂加速6月试验溶出曲线
Figure BDA0002785535430000112
Figure BDA0002785535430000121
分析与结论：实施例1～实施例4加速6月溶出度，与0月相比无变化，在pH4.5及pH6.8溶出介质中15min累积溶出量均在85％以上；参比制剂加速6月溶出度，与0月相比有明显的减慢，在pH4.5及pH6.8溶出介质中参比制剂15min累积溶出量降低约10％。所以，由表10～表11可知，实施例1～实施例4加速6月含量及有关物质、溶出曲线，与0月相比无变化；参比制剂加速6月的含量，与0月相比无变化，但是有关物质有增长，15min累积溶出量有降低。表明本发明的来那度胺药物组合物(实施例1～4)质量稳定性比参比制剂好。
综上可知，确定本发明的最佳处方为实施例2，即由如下成分组成：固体分散体96.9％，交联羧甲基纤维素钠1.55％，硬脂酸镁1.55％，固体分散体中由如下质量占比的组分组成：来那度胺40％，聚维酮60％。
实施例11：生物利用度对比
体重200±10g的雌雄Wistar大鼠随机分为三组灌胃给药，每个时间点2只大鼠，药物用纯化水配成所需浓度的溶液，给药剂量(以来那度胺计)为2.25mg/kg，采用高效液相色谱法测定给药后不同时间血浆中来那度胺浓度，检测结果如表12所示。
表12：平均药物动力学参数
Figure BDA0002785535430000122
分析与结论：通过对大鼠的药动学参数的分析，本发明制备的来那度胺药物组合物与参比制剂相比，具有更高的生物利用度，其中高载药量主药(实施例2)生物利用度更高。而专利CN103705485A的最佳处方例与参比制剂的比值GMR要低于本发明的实施例2，差异显著。

Claims (9)

1.一种来那度胺固体分散体，其特征在于，按重量百分比计，由来那度胺2％-40％和水溶性载体60％-98％组成，所述水溶性载体为聚维酮。
2.一种根据权利要求1所述的来那度胺固体分散体的制备方法，其特征在于，采用溶剂法制备，包括以下步骤：
a)按重量百分比称取来那度胺和水溶性载体，共同溶解于有机溶剂中，混合均匀；
b)使用双滚筒干燥机进行干燥，干燥温度为55-65℃，成膜的厚度≤1.0mm，即得。
3.根据权利要求2所述的来那度胺固体分散体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、异丙酮中的一种或几种。
4.根据权利要求4所述的来那度胺固体分散体的制备方法，其特征在于，干燥的温度为60℃，成膜的厚度≤0.6mm。
5.一种来那度胺口服固体制剂，其特征在于，由如权利要求1所述的来那度胺固体分散体和药学上可接受的赋形剂组成。
6.根据权利要求5所述的来那度胺口服固体制剂，其特征在于，所述赋形剂选自崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的来那度胺口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂为片剂或胶囊剂。
8.一种来那度胺口服固体制剂，其特征在于，按重量百分比计，由如下成分组成：固体分散体96.9％，交联羧甲基纤维素钠1.55％，硬脂酸镁1.55％，所述的固体分散体中由如下质量占比的组分组成：来那度胺40％，聚维酮60％。
9.一种根据权利要求6所述的来那度胺口服固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将上述的固体分散体整粒；
(2)将步骤(1)中整粒后的固体分散体与赋形剂混合；
(3)采用压片机进行压片或填充于空心胶囊中。
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