CN101791288A - 一种稳定的来那度胺口服固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：来那度胺10g至500g，预混粉300至1200g，交联羧甲基纤维素钠50至200g，硬脂酸镁1至50g，10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液100至500ml，其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。此外，还公开了该口服固体制剂的制备方法和用途。本发明所提供的来那度胺口服固体制剂具有长期留样质量稳定以及在较短时间内释放完全易于被人体吸收的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及一种稳定的溶出较快在较短时间内释放完全易于被人体吸收来那度胺口服药物制剂。
背景技术
来那度胺，是一种具有抗血管增生和抗肿瘤性质的免疫调节剂，其化学名为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮，其化学结构式如下：
来那度胺具有哌啶二酮和二氢吲哚残基，而且结构中一个不对称中心，目前已批准上市的来那度胺是外消旋化合物。
中国专利申请CN 1239959A(公开日为1999年12月29日)公开了含有75mg来那度胺的咀嚼片剂，其辅料包括甘露糖、乳糖、滑石粉、甘氨酸、硬脂酸、糖精以及5％明胶溶液(实施例20)；100mg来那度胺片剂，包括乳糖、麦淀粉、硬脂酸镁(实施例32)。
中国专利申请CN 1871003A(公开日2006年11月29日)，公开了一种25mg来那度胺的胶囊，辅料包括预胶化淀粉和硬脂酸，其制备方法为将预胶化淀粉和来那度胺过筛、混合，然后将硬脂酸镁过筛，并一起混合，然后直接装封至胶囊。
中国专利申请CN 101537184A(公开日2009年9月23日)公开了一种水难溶性药物的组合物，通过来那度胺溶于乙醇，并加入PVP和Eudragit使其溶解，然后喷洒在流化床中的乳糖表面；将制得的混合物再经与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，填装在胶囊中；或者将制得的混合物与可压性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，然后压制成片剂。
来那度胺在水中不溶解，中国专利申请CN 101531653A(公开日2009年9月16日)提出用来那度胺强酸盐来克服溶解性的这种问题。
由于来那度胺在水中不溶解，影响其口服固体制剂的溶出度进而直接影响药物的生物利用度，现有技术通过微粉化或强酸盐来解决这种问题；此外，口服固体制剂辅料的种类可能影响制剂的稳定性，例如，由于来那度胺分子结构中具有氨基，制剂辅料如果采用乳糖类物质的辅料可能会发生“美拉德反应”，使得固体口服制剂杂质含量增加以及易发生外观颜色的改变(参见，Raymond C Rowe等主编，《Handbook of PharmaceuticalExcipients》，第5版，2006年，the Pharmaceutical Press)。因此，本领域仍然存在这样的渴望：提供一种制剂组方科学，制剂生物性质稳定、溶出度更好易于被人体吸收的来那度胺口服固体制剂。
发明内容
发明人对来那度胺制剂进行了大量的研究，令人预料不到地研发出一种质量稳定、溶出度更佳易于被人体吸收的来那度胺口服固体制剂，成功地解决了现有技术存在的不足和缺陷。
本发明目的是提供一种来那度胺口服固体制剂。
本发明的另一个目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。
本发明的第三个目的是提供了上述口服固体制剂的用途。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：
来那度胺10g至500g
预混粉300至1200g
交联羧甲基纤维素钠50至200g
硬脂酸镁1至50g
10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液100至500ml；
其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。
在本发明提供的优选实施方案中，本发明提供了一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：
来那度胺50g至250g
预混粉500至900g
交联羧甲基纤维素钠50至150g
硬脂酸镁5至20g
10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml；
其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。
在本发明提供的更优选实施方案中，本发明提供了一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：
来那度胺50g、100g或250g
预混粉600至800g
交联羧甲基纤维素钠50至150g
硬脂酸镁5至20g
10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml；
其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。
本发明所提供的来那度胺口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂或颗粒剂，特别优选胶囊剂。
另一方面，本发明提供了上述来那度胺口服固体制剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将聚维酮溶解于无水乙醇中得到粘合剂，备用；
(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按比例混合均匀，得预混粉，备用；
取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用；取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用；
(3)将预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用；
(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，干燥，得干颗粒；
(5)干颗粒经整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。
本发明提供了上述来那度胺口服固体制剂的优选制备方法，其包括如下步骤：
(1)将聚维酮溶解于无水乙醇中得到粘合剂，备用；
(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按比例混合均匀，得预混粉，备用；
取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用；取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用；
(3)将预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用；
(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，40℃干燥，得干颗粒；
(5)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。
本发明所提供的来那度胺口服固体制剂可用于治疗骨髓增生异常综合征，推荐初始剂量为10mg/天；治疗多发性骨髓瘤的推荐初始剂量为25mg/天，常用剂量调整单位为5mg。
本发明的有益技术效果体现在：经对比试验证明，本发明所提供的来那度胺固体口服制剂具有溶解度高、杂质含量低、稳定性好等优点，特别是本发明通过采用粘合剂“聚维酮”可有效降低了来那度胺分子中存在的氨基和乳糖之间可能发生的“美拉德”反应，提高了产品的稳定性。
以下通过试验考察聚维酮对制剂稳定性的影响，(i)以乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠辅料，加入来那度胺及硬脂酸镁，直接混合，40℃放置5天，(ii)以乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠辅料，加入来那度胺，以水为润湿剂制备颗粒，加入硬脂酸镁混匀装入胶囊，40℃放置5天，(iii)以乳糖，微晶纤维素，和交联羧甲基纤维素钠辅料，加入来那度胺，以10％聚维酮无水乙醇溶液为粘合剂(润湿剂)制备颗粒，加入硬脂酸镁混匀装入胶囊，40℃放置5天。以上颗粒或粉末同不加辅料的原料经40℃放置5天比较。结果见下表。
表1：聚维酮对制剂稳定性的影响
| 条件 | 主峰(％) | 增加的杂质(％) |
| 加入辅料前原料 | 99.93 | / |
| (i) | 99.70 | Tr＝4.730为0.074％，Tr＝6.782为0.084％ |
| 条件 | 主峰(％) | 增加的杂质(％) |
| (ii) | 99.58 | Tr＝4.670为0.138％，Tr＝6.855为0.190％ |
| (iii) | 99.87 | Tr＝4.695为0.005％，Tr＝6702为0.012％ |
由此可以看出，以10％聚维酮无水乙醇溶液为粘合剂(润湿剂)制备颗粒有关物质与原料相比，无明显变化，“聚维酮”明显提高了来那度胺制剂的稳定性。
附图说明
图1.未加入辅料来那度胺有关物质图谱：
累计峰个数：4 累计面积总和：4800047 累计面积百分比总和：100％
| 序号 | 保留时间(Min) | 峰面积(μV*S) | 峰高(μV) | 分析结果(％) | 柱效 | 分离度 | 拖尾因子 |
| 1 | 3.388 | 1071 | 63 | 0.022 | 514.3 | 9.635 | 1.539 |
| 2 | 5.883 | 520 | 43 | 0.011 | 5406.3 | 4.620 | 1.283 |
| 3 | 9.340 | 4796577 | 281553 | 99.928 | 6969.3 | 7.653 | 1.136 |
| 4 | 10.853 | 1880 | 96 | 0.039 | 8129.1 | 2.768 | 1.076 |
图2.加入辅料(乳糖等)直接制备胶囊(i)有关物质图谱：
累计峰个数：7 累计面积总和：4807203 累计面积百分比总和：100％
| 序号 | 保留时间(Min) | 峰面积(μV*S) | 峰高(μV) | 分析结果(％) | 柱效 | 分离度 | 拖尾因子 |
| 1 | 2.748 | 1948 | 235 | 0.040 | 5166.1 | 30.537 | 0.967 |
| 2 | 3.182 | 493 | 65 | 0.010 | 4240.6 | 2.114 | 0.912 |
| 3 | 4.730 | 3546 | 154 | 0.074 | 12394.6 | 7.202 | -2.158 |
| 4 | 5.427 | 614 | 67 | 0.013 | 7250.9 | 2.787 | 1.105 |
| 5 | 6.782 | 4019 | 98 | 0.084 | 5965.4 | 3.799 | 2.877 |
| 6 | 8.558 | 4796357 | 272744 | 99.703 | 5175.7 | 3.651 | 1.030 |
| 7 | 9.755 | 3670 | 255 | 0.076 | 10261.0 | 2.362 | 1.010 |
图3.加入辅料(乳糖等)湿法制粒制备胶囊(ii)有关物质图谱：
累计峰个数：9 累计面积总和：5306911 累计面积百分比总和：100％
| 序号 | 保留时间(Min) | 峰面积(μV*S) | 峰高(μV) | 分析结果(％) | 柱效 | 分离度 | 拖尾因子 |
| 1 | 2.773 | 329 | 52 | 0.006 | 3990.6 | 26.839 | 1.396 |
| 2 | 3.238 | 649 | 81 | 0.012 | 3924.7 | 2.067 | 0.719 |
| 3 | 3.305 | 388 | 63 | 0.007 | 1800.4 | 0.219 | 5.000 |
| 4 | 4.670 | 7335 | 634 | 0.138 | 3871.1 | 3.792 | 1.375 |
| 5 | 6.855 | 10084 | 611 | 0.190 | 4056.4 | 5.081 | 1.461 |
| 6 | 8.647 | 5284519 | 265971 | 99.578 | 4551.5 | 3.228 | 1.461 |
| 7 | 9.843 | 1101 | 58 | 0.021 | 16264.6 | 2.476 | 1.317 |
| 8 | 11.783 | 1847 | 79 | 0.035 | 5990.6 | 3.593 | 1.060 |
| 9 | 17.342 | 659 | 38 | 0.012 | 28527.1 | 9.264 | 1.000 |
图4重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物.加入粘合剂聚维酮(iii)有关物质检查图谱：
累计峰个数：6 累计面积总和：4431369 累计面积百分比总和：100％
| 序号 | 保留时间(Min) | 峰面积(μV*S) | 峰高(μV) | 分析结果(％) | 柱效 | 分离度 | 拖尾因子 |
| 1 | 3.352 | 1063 | 81 | 0.024 | 875.2 | 12.569 | 1.493 |
| 2 | 4.695 | 227 | 29 | 0.005 | 8028.2 | 3.444 | 1.432 |
| 3 | 5.703 | 606 | 54 | 0.014 | 6894.9 | 3.538 | 1.427 |
| 4 | 6.702 | 533 | 36 | 0.012 | 4380.3 | 2.496 | 1.000 |
| 5 | 9.030 | 4425544 | 251783 | 99.869 | 5831.2 | 4.506 | 1.032 |
| 6 | 10.393 | 3397 | 207 | 0.077 | 8967.2 | 2.540 | 0.956 |
测定方法：取本品内容物适量，加流动相溶解并制成每1ml中含来那度胺0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂及空白辅料峰计算。
仪器与条件
高效液相色谱仪
泵：岛津SHIMADZU LC-10ATvp高效液相色谱仪
检测器：岛津SHIMADZU SPD-10Avp紫外检测器
工作站：岛津CBM-10A vp Plus色谱数据工作站
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
如：Phenomenex Luna C185μ250×4.6mm
流动相：0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇-乙腈(80∶15∶5)
紫外检测波长：240nm
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
具体实施方式
下面通过具体的实例来进一步本发明的实施方案。对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术可对下列实例进行修改，但仍然属于本发明请求保护的范围。
实施例1
5mg来那度胺胶囊
预混粉处方
乳糖3000g
微晶纤维素2000g
共计5000g
附：粘合剂的配制(10％聚维酮乙醇溶液)：
聚维酮K30 200g
无水乙醇 加至 2000ml
胶囊处方
来那度胺 50g
预混辅料 800g
交联羧甲基纤维素钠 100g
10％聚维酮乙醇溶液 350ml
硬脂酸镁 10g
填充 10000粒
制备方法：
(1)粘合剂的配制称取聚维酮K30 100g，置1000ml烧杯中，加入无水乙醇适量，搅拌使溶解，加无水乙醇至1000ml，搅匀，备用。
(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按预混辅料处方混合均匀，得预混辅料，备用。
(3)取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用。
(4)取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用。
(5)按胶囊处方称取预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用。
(6)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，40℃干燥，得干颗粒。
(7)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。
(8)中间体颗粒含量测定，根据含量计算装量。
(9)调整装量，填充胶囊。
(10)包装，得成品。
实施例2
10mg来那度胺胶囊
预混粉处方同实施例1
胶囊处方
来那度胺 100g
预混辅料 750g
交联羧甲基纤维素钠 100g
10％聚维酮乙醇溶液 350ml
硬脂酸镁 10g
填充 10000粒
制备方法：同实施例1.
实施例3
25mg来那度胺胶囊
预混粉处方同实施例1
胶囊处方
来那度胺 250g
预混辅料 600g
交联羧甲基纤维素钠 100g
10％聚维酮乙醇溶液 350ml
硬脂酸镁 10g
填充 10000粒
制备方法：同实施例1.
实施例4
5mg来那度胺片剂
预混粉处方
乳糖 3000g
微晶纤维素 2000g
共计 5000g
附：粘合剂的配制(10％聚维酮乙醇溶液)：
聚维酮K30 200g
无水乙醇 加至 2000ml
片剂处方
来那度胺 50g
预混辅料 800g
交联羧甲基纤维素钠 100g
10％聚维酮乙醇溶液 350ml
硬脂酸镁 10g
压制 10000片
制备方法：
(1)粘合剂的配制称取聚维酮K30 100g，置1000ml烧杯中，加入无水乙醇适量，搅拌使溶解，加无水乙醇至1000ml，搅匀，备用。
(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按预混辅料处方混合均匀，得预混辅料，备用。
(3)取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用。
(4)取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用。
(5)按胶囊处方称取预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用。
(6)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，40℃干燥，得干颗粒。
(7)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。
(8)中间体颗粒含量测定，根据含量计算装量。
(9)调整装量，压片。
(10)包装，得成品。
对照例1
25mg来那度胺片剂
片剂处方
来那度胺 50g
乳糖 50g
淀粉 7.5g
聚乙二醇6000 5.g
滑石粉 5g
硬脂酸镁 1.8g
水 适量
压制2000片
制备方法：
(1)粘合剂的配制称取淀粉3.5g，置40ml水中，加入100ml沸腾的聚乙二醇水溶液中，搅匀，备用。
(2)取乳糖，淀粉(另外一半)，滑石粉等，分别粉碎后过100目筛，备用。
(3)按处方将辅料和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用。
(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，40℃干燥，得干颗粒。
(5)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。
(6)中间体颗粒含量测定，根据含量计算装量。
(7)调整装量，压片。
(8)包装，得成品。
对照例2
25mg来那度胺胶囊
胶囊处方
来那度胺 250g
预胶化淀粉 375g
硬脂酸镁 3.1g
填充10000粒
制备方法：
(1)取预胶化淀粉，粉碎后过100目筛，备用。
(2)取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用。
(3)取上述粉碎的预胶化淀粉和来那度胺，混合。
(4)加入硬脂酸镁，混匀，得中间体颗粒。
(5)调整装量，填充胶囊。
(6)包装，得成品。
对实施例1～4工艺及对照制剂例1(参照专利申请CN 1239959A之实施例31)，对照制剂例2(参照专利申请CN 1871003A)，我们进行了溶出度，有关物质等检测，并绘制其溶出曲线。结果表明，按照实施例1～4工艺较对照制剂溶出快，在短时间内释放。
表2溶出度和杂质的检验试验结果
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 参照专利申请CN1239959A | 参照专利申请CN1871003A |
| 规格 | 5mg | 10mg | 25mg | 5mg | 25mg | 25mg |
| 溶出度(％) | 98.1 | 98.6 | 98.4 | 97.6 | 81.4 | 82.6 |
| 有关物质(％) | 0.11 | 0.13 | 0.11 | 0.13 | 0.21 | 0.18 |
溶出度检测检测方法：取本品(胶囊或片剂)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，以水500ml(5mg规格)和1000ml(10mg和25mg规格)为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液适量作为供试品溶液(5mg和10mg规格)；精密量取续滤液10ml，用水稀释至25ml，作为供试品溶液(25mg规格)。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在240nm波长处测定吸光度；另取来那度胺对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含来那度胺10μg的溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。
表3实施例1溶出曲线试验结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 63.2 | 64.3 | 66.5 | 58.8 | 68.4 | 63.2 | 64.1 | 3.29 |
| 10 | 84.6 | 86.4 | 89.2 | 85.4 | 89.8 | 85.7 | 86.8 | 2.13 |
| 20 | 96.9 | 96.6 | 97.5 | 98.2 | 94.1 | 95.5 | 96.5 | 1.50 |
| 30 | 98.3 | 97.9 | 99.5 | 98.4 | 97.4 | 96.9 | 98.0 | 0.89 |
| 45 | 97.9 | 97.4 | 98.9 | 98.2 | 98.4 | 97.7 | 98.1 | 0.53 |
| 60 | 98.4 | 97.6 | 99.0 | 98.5 | 98.7 | 97.9 | 98.4 | 0.52 |
表4实施例2溶出曲线试验结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 64.2 | 65.3 | 68.4 | 58.2 | 68.1 | 64.2 | 64.7 | 3.70 |
| 10 | 85.6 | 85.3 | 89.6 | 85.4 | 81.2 | 85.2 | 85.4 | 2.66 |
| 20 | 97.9 | 96.4 | 98.4 | 98.4 | 94.4 | 96.5 | 97.0 | 1.56 |
| 30 | 98.7 | 98.9 | 99.8 | 98.8 | 97.7 | 96.2 | 98.4 | 1.25 |
| 45 | 98.9 | 98.7 | 98.5 | 99.2 | 97.8 | 98.3 | 98.6 | 0.49 |
| 60 | 99.1 | 98.4 | 98.7 | 99.8 | 97.9 | 98.3 | 98.7 | 0.67 |
表5实施例3溶出曲线试验结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 64.6 | 64.3 | 64.4 | 65.2 | 67.1 | 64.5 | 65.0 | 1.07 |
| 10 | 86.6 | 85.4 | 89.7 | 85.1 | 81.8 | 84.2 | 85.5 | 2.62 |
| 20 | 97.3 | 96.1 | 98.5 | 97.2 | 94.5 | 96.1 | 96.6 | 1.37 |
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 30 | 98.6 | 98.2 | 99.1 | 98.3 | 97.1 | 96.7 | 98.0 | 0.92 |
| 45 | 99.2 | 98.4 | 98.4 | 98.2 | 98.4 | 97.6 | 98.4 | 0.51 |
| 60 | 98.3 | 98.6 | 97.9 | 99.5 | 98.6 | 98.2 | 98.5 | 0.55 |
表6实施例4溶出曲线试验结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 62.1 | 61.2 | 62.5 | 65.8 | 67.2 | 61.5 | 63.4 | 2.50 |
| 10 | 87.6 | 87.4 | 87.7 | 85.9 | 81.3 | 84.1 | 85.7 | 2.55 |
| 20 | 96.3 | 96.5 | 98.3 | 97.1 | 94.1 | 95.1 | 96.2 | 1.48 |
| 30 | 97.1 | 97.2 | 98.1 | 97.3 | 96.5 | 96.4 | 97.1 | 0.62 |
| 45 | 97.5 | 97.6 | 97.2 | 98.1 | 98.1 | 97.1 | 97.6 | 0.43 |
| 60 | 97.1 | 97.8 | 97.8 | 98.1 | 97.8 | 97.7 | 97.7 | 0.33 |
表7对照例1溶出曲线试验结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 47.1 | 42.2 | 42.3 | 51.8 | 42.2 | 41.9 | 44.6 | 4.05 |
| 10 | 65.1 | 62.4 | 63.1 | 65.2 | 61.4 | 66.1 | 63.9 | 1.85 |
| 20 | 76.1 | 73.5 | 68.1 | 68.1 | 64.2 | 67.4 | 69.6 | 4.38 |
| 30 | 72.9 | 77.6 | 78.2 | 78.3 | 76.1 | 75.4 | 76.4 | 2.08 |
| 45 | 82.5 | 83.6 | 80.2 | 82.1 | 81.1 | 79.1 | 81.4 | 1.63 |
| 60 | 97.2 | 95.8 | 97.9 | 98.3 | 97.9 | 95.7 | 97.1 | 1.13 |
表8对照例2溶出曲线试验结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 49.1 | 44.4 | 42.6 | 41.8 | 42.6 | 41.8 | 43.7 | 2.80 |
| 10 | 67.1 | 65.4 | 63.7 | 64.2 | 64.7 | 68.1 | 65.5 | 1.73 |
| 20 | 72.3 | 74.3 | 69.5 | 67.3 | 68.5 | 67.3 | 69.9 | 2.85 |
| 30 | 75.9 | 77.9 | 78.1 | 76.3 | 76.9 | 75.3 | 76.7 | 1.11 |
| 45 | 82.9 | 83.3 | 83.2 | 82.6 | 81.9 | 81.9 | 82.6 | 0.62 |
| 60 | 97.3 | 93.2 | 97.4 | 98.5 | 98.9 | 95.3 | 96.8 | 2.15 |
稳定性试验
按照实施例1～3工艺及对照制剂例1(参照专利申请CN 1239959A之实施例31)，我们制备20000粒胶囊，进行稳定性考查。主要试验项目包括：影响因素试验，加速试验和长期试验；主要考察指标：性状、溶出度、有关物质和含量等。试验过程及结果如下：
1.高温试验.
将本品平铺于扁形称量瓶中，于60℃恒温箱中放置5、10天，分别取样分析，并与0天样品比较。
表9实施例1，60℃试验结果
表10实施例2，60℃试验结果
表11实施例3，60℃试验结果
表12对照例1，60℃试验结果
结论：本发明的来那度胺胶囊经60℃放置5、10天，各项考察指标与0天相比，有关物质略有增加，其余指标均无明显变化，说明本品热稳定性较好。而对照例有关物质增加较明显，10天达0.52％。
2.高湿度试验
将本品平铺于敞口扁形称量瓶中，置于盛有高湿溶液(相对湿度92.5％和75％)的密闭容器中，于25℃放置5、10天，取样分析，并与0天样品比较。
由于在RH 92.5％条件下放置5天，囊壳已经吸湿软化，不符合规定，因此不再检测其他指标。
表13实施例1，RH75％试验结果
表14实施例2，RH75％试验结果
表15实施例3，RH75％试验结果
表16对照例1，RH75％试验结果
结论：本发明的来那度胺胶囊经高湿(RH75％)放置5、10天，各项考察指标与0天相比，有关物质略有增加，含量略有减少，其它均无明显变化，说明高湿度对本品稳定性有影响，需密封保存。对照例有关物质增加较本发明的来那度胺胶囊明显。
3.光照试验
取本品，平铺于敞口扁形称量瓶中，置光照仪中，调节光强度4500lx±500lx，放置5、10天，分别取样分析，并与0天样品比较。
表17实施例1，光照试验结果
表18实施例2，光照试验结果
表19实施例3，光照试验结果
表20对照例1，光照试验结果
结论：结果显示，本发明的来那度胺胶囊经光照放置5、10天，各项考察指标与0天相比，有关物质略有增加，对照例有关物质增加较本发明的来那度胺胶囊明显。其它均无明显变化，说明本品的光稳定性较好。
4.加速试验
将本发明实施例1～3产品模拟上市包装置于40℃±2℃、相对湿度75％±5％的恒温箱中6个月，分别于1，2，3，6个月取样分析，并与0月样品比较。结果见表21～表24。
表21实施例1加速试验结果
表22实施例2加速试验结果
表23实施例3加速试验结果
表24对照例1加速试验结果
结论：本发明实施例1～3产品经过40℃±2℃、相对湿度75％±5％加速试验考察6个月，除有关物质略有增加，含量略有减少，但仍符合规定，其他各项指标均无明显变化，符合规定。对照例1的样品有关物质增加较本发明的来那度胺胶囊明显。
5.长期试验
将本发明实施例1～3产品模拟上市包装置于25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下，定期取样分析，并与0月样品比较。结果见表25～28。
表25实施例1长期试验结果
表26实施例2长期试验结果
表27实施例3长期试验结果
表28对照例1长期试验结果
结论：本发明实施例1～3产品在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下长期留样考察12个月，除有关物质略有增大，对照例1的样品有关物质增加较本发明的来那度胺胶囊明显。样品含量略有减少，但仍符合规定，其他质量指标无明显变化，稳定性较好。
本发明实施例1～3及对照例样品经过影响因素试验，加速试验和长期试验，表明：按本发明准备的本品稳定性较好。本发明实施例1～3产品较对照例稳定。
Claims (10)
1.一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：
来那度胺10g至500g
预混粉300至1200g
交联羧甲基纤维素钠50至200g
硬脂酸镁1至50g
10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液100至500ml；
其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。
2.一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：
来那度胺50g至250g
预混粉500至900g
交联羧甲基纤维素钠50至150g
硬脂酸镁5至20g
10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml；
其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。
3.一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：
来那度胺50g
预混粉600至800g
交联羧甲基纤维素钠50至150g
硬脂酸镁5至20g
10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml；
其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。
4.一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：
来那度胺100g
预混粉600至800g
交联羧甲基纤维素钠50至150g
硬脂酸镁5至20g
10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml；
其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。
5.一种来那度胺口服固体制剂，以10000个固体制剂单元计，是由下列组份制备而成：
来那度胺250g
预混粉600至800g
交联羧甲基纤维素钠50至150g
硬脂酸镁5至20g
10％重量体积百分比聚维酮无水乙醇溶液200至400ml；
其中，预混粉为重量比2∶3的乳糖与微晶纤维素混合物。
6.根据权利要求1至5所述的制剂，其为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.根据权利要求6所述的制剂，其为胶囊剂。
8.权利要求1至7任一权利要求所述制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚维酮溶解于无水乙醇中得到粘合剂，备用；
(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按比例混合均匀，得预混粉，备用；
取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用；取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用；
(3)将预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用；
(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，干燥，得干颗粒；
(5)干颗粒经整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将聚维酮溶解于无水乙醇中得到粘合剂，备用；
(2)取乳糖和微晶纤维素，分别粉碎后过100目筛，按比例混合均匀，得预混粉，备用；
取交联羧甲基纤维素钠，粉碎后过100目筛，备用；取来那度胺，粉碎后过100目筛，备用；
(3)将预混辅料、交联羧甲基纤维素钠和来那度胺，混合均匀，得含药混合粉末，备用；
(4)向含药混合粉末加入粘合剂，制16目湿颗粒，40℃干燥，得干颗粒；
(5)干颗粒过18目筛整粒后加入硬脂酸镁，与干颗粒混匀，得中间体颗粒。
10.权利要求1至7任一权利要求所述制剂在制备治疗骨髓增生异常综合征或多发性骨髓瘤药物中的应用。
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