CN103705485B - 一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，包括如下组分：来那度胺、载体、增溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂，其中，所述载体为高分子水溶性聚合物、水溶性小分子化合物、亲水性辅料和无机载体中的任意一种或几种的混合物；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β.环糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的一种或几种的混合物。本发明还提出了上述组合物的制备方法，包括研磨、混合、干法制粒、总混以及压片或填充胶囊的步骤。本发明有效地提高了来那度胺的水溶性及生物利用度，同时采用干法制粒的制备工艺简化了制备步骤、降低了成本、节约了能源、降低了劳动消耗，实现了生产的节能环保。

Description

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，具体地涉及一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法。

背景技术

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭、高风险向急性髓系白血病(AML)转化。近几年用于治疗骨髓增生异常综合症药物治疗进展缓慢，疗效差，目前有效率不到50％。骨髓移植可治愈，但风险大，费用昂贵。

来那度胺(Lenalidomide)，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，分子式C₁₃H₁₃N₃0₃，其分子量为259.2606，是一种难溶于水的化合物，溶于有机溶剂和低pH值溶液。在pH4.6，6.8和7.4的介质中有较低的溶解度(0.4-0.5mg／mL)，在0.1N HCl中有较高溶解度(18mg／mL)，易溶于DMSO(100mg／m1)，微溶于甲醇，乙醇和乙腈，需通过微粉化或形成强酸盐等方法来提高水溶性。

来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和多发性骨髓瘤(MM)，于2005年获FDA批准上市。

来那度胺作为免疫调节剂的代表性药物，具有独特的双重作用机制。一方面来那度胺有直接抗肿瘤的作用，它能抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞死亡；另一方面来那度胺可以激活免疫效应细胞，引起细胞因子的合成，增强免疫系统的功能。这两种作用结合起来具有很强的抗肿瘤作用。

API(活性药物成分)的溶解性对其生物利用度有很大的影响，并且影响其在药剂剂型中的剂量大小。关于剂量大小，与难溶性的API相比，易溶性的API意味着只需要较少的API来提供相同的治疗效果，同时也降低可能由于大量摄入API引起的任何副作用带来的风险。提供溶解性最好的API形式以降低剂量大小，并使由于较大剂量的API引起的任何副作用问题最小化，从而进一步提供具有极好生物利用度的组合物是药剂发展的重要方向。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes-Whitney溶出速度方程，dc／dt=K·S·C(dc／dt为药物溶出速度，S为药物表面积，C为溶解度)，溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。

有许多的方法可以提高难溶性药物的生物利用度，包括药物的微粉化技术，将难溶性的药物制成可溶性的药物盐类，通过改善疏水性药物的润湿性，采用混合溶媒和有机溶剂，微乳化技术，环糊精包合技术和固体分散体技术均可用于提高药物的溶解度。

目前国内外上市的来那度胺产品只有普通胶囊剂瑞复美(Revlimid)，由Celgene生产，目前已在全世界70个国家获批，治疗了近30万例多发性骨髓瘤患者。胶囊剂规格有5mg、10mg、15mg和25mg。来那度胺在体内吸收快而且半衰期(t_1／2)短，平均半衰期在健康受试者约为3小时，在MM或MDS患者约为3～5小时。来那度胺在服用后在短时间内达到最高血峰浓度(Cmax)，Tmax在健康受试者为0.625～1.5h小时，在MM或MDS患者约为0.5～4.0小时。

专利号US7119106提供了来那度胺或其酸加成盐的药物组合物，其特征在于，以明胶溶液将甘露醇和乳糖混合物湿法制粒，然后与来那度胺及其他辅料压制成咀嚼片；或以淀粉糊作为粘合剂湿法制粒，然后压片；或把活性成分、微晶纤维素、月桂醇硫酸钠、硬脂酸镁干混后填充成明胶干填胶囊。

专利号为CN101537184A提供了一种水难溶性药物的组合物及其制备方法，将来那度胺、PVP和尤特奇树脂溶于乙醇后喷在乳糖颗粒／小丸表面，然后混合硬脂酸镁等其他辅料填充胶囊或压制成片。

专利号为CN201010139836.1提供了来那度胺普通口服固体制剂的制备方法，其特征在于，由来那度胺、预混粉、交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁组成，以聚维酮溶于无水乙醇作为粘合剂进行湿法制粒。预混粉为重量比2：3的乳糖与微晶纤维素混合物。

上述来那度胺药物组合物或口服固体制剂均通过湿法制粒法进行制粒，而湿法制粒具有以下局限性：(1)操作步骤长，制粒及干燥耗时较长、耗能较高，需要的设备较多；(2)由于出现晶型变化或“粗化”现象而导致药物的溶出减慢；(3)制粒孔隙率、比表面积等性质的重现性受影响因素较多，对药物溶出的稳定性的影响较大。

上述来那度胺药物组合物或口服固体制剂均使用了乳糖作为填充剂或稀释剂，由于乳糖中可能含5-羟甲基糠醛等杂质，其与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应(美拉德反应)生成棕黄色的加成物，日久会呈棕黄色，形成棕色结块。来那度胺分子同时含有仲、叔氨基和芳伯氨基，因此，应避免使用乳糖作为载体。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种质量稳定性好、制备工艺简单、生产成本低的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提出一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，包括如下质量百分数的组分：

优选地，上述用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物包括如下质量百分数的组分：

其中，所述载体为高分子水溶性聚合物、水溶性小分子化合物、亲水性辅料和无机载体中的任意一种或几种的混合物，优选为水溶性小分子化合物以及亲水性辅料中的一种或其混合物；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的任意一种或几种的混合物，优选为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆和聚氧乙烯烷基醚的一种或多种。由单一水溶性固体载体向联合载体及添加表面活性剂等增溶剂的载体方向发展已成热门的研究趋势。表面活性剂能增加片剂的润湿性，使水分易于渗入颗粒或片剂内部，从而加速其崩解。一般疏水性或不溶性药物对水缺乏亲合力，其孔隙中不易为水所透入，加入适量表面活性剂则能增加药物的润湿性、提高有效吸收面积、促进吸收。此外，表面活性剂具有溶解脂质的作用，增加细胞的通透性，促进药物的吸收。

所述高分子水溶性聚合物为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙烯醇(分子量约为20000)中的任意一种或多种，优选为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000其中，所述聚乙二醇4000或聚乙二醇6000还具有润滑作用，可作为本发明配方中的润滑剂使用。所述水溶性小分子化合物为蔗糖或葡萄糖，优选为蔗糖。所述亲水性辅料为甘露醇、木糖醇、山梨醇、可压性淀粉、糊精和微晶纤维素中的任意一种或几种的混合物，优选为甘露醇、山梨醇和微晶纤维素中的一种或几种混合物；所述无机载体为无水磷酸氢钙或胶态二氧化硅，优选多孔型二氧化硅，多孔型二氧化硅可以降低细孔中药物的结晶度、提高药物的溶出度。

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉中的任意一种或几种的混合物，优选为低取代度羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或几种的混合物。其中，所述预胶化淀粉还具有粘合的作用，可用作本发明配方中的粘合剂使用。低取代度羟丙基纤维素指的是每葡萄糖单元的羟丙氧基的平均取代摩尔数为大于0.05且小于或等于0.1。崩解剂为用于促进片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子的辅料。由于药物被较大压力压成片剂后，孔隙率很低，药物压成片剂后，其在水中崩解、溶解成溶液也需要一定时间。对于难溶性药物，虽然溶出常数极小，结合力很强，即是水中易溶吸收的限速过程，但片剂的崩解是药物溶出的第一步。为使片剂能迅速崩解、溶出发挥药效，需加入崩解剂。

所述润滑剂为滑石粉、十二烷基硫酸镁、聚氧乙烯单硬脂酸酯、醋酸钠、硬脂富马酸钠、苯甲酸钠和油酸钠中的一种或几种的混合物，优选为滑石粉和硬脂富马酸钠中的任意一种。其中，所述滑石粉还有一定的助流作用，可用作本发明配方中的助流剂。由于疏水性润滑剂对片剂的崩解及药物的溶出有一定的影响，因此需选用上述水溶性或亲水性的润滑剂。

所述助流剂为微粉硅胶、粉状纤维素、硅酸镁、硅酸钙和无水三硅酸镁中的任意一种或几种的混合物，优选为微粉硅胶。助流剂将可粘附在颗粒或粉末表面将粗糙表面的凹陷处填满，并将颗粒隔开，降低颗粒之间的摩擦力，从而改善颗粒的流动性；润滑剂是指压片时为了能顺利加料和出片，减少颗粒之间的摩擦、药片与冲模之间的摩擦，减少粘冲和增加片面的光滑美观而添加的一种物质。

所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶和阿拉伯胶中的任意一种或几种的混合物，优选聚维酮。粘合剂能使粘性较小的或无粘性的物料粘结成颗粒或压缩成型。此外，所述聚维酮还有增溶的作用，可作为本发明配方中的增溶剂使用。

所述用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物可以被进一步制备成片剂或胶囊剂。

上述用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物的制备方法，包括如下顺序步骤：

(1)研磨：将配方量的来那度胺、载体以及增溶剂置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将步骤(1)所得的固体分散体、配方量的粘合剂、1／2～2／3配方量的助流剂以及1／2～2／3配方量的崩解剂混合均匀后，然后与1／2～2／3配方量的润滑剂混合得预混物；

(3)干法制粒：将步骤(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将步骤(3)所得的含药颗粒、余量的崩解剂和余量的助流剂混合，再与余量的润滑剂混合得到来那度胺组合物。

将上述步骤(4)所得的来那度胺组合物压片，可得到来那度胺片剂；或将(4)所得的来那度胺组合物填充明胶胶囊得到来那度胺胶囊剂。

其中，在制备片剂的过程中，压片后还有用薄膜衣进行包衣的步骤，所述的薄膜衣材料选自上海卡乐康的欧巴代II。将片剂进行包衣是为了改善外观、便于贮存、方便服用、遮掩气味、提高药品质量和稳定性等。

药物的微粉化技术是提高水难溶性药物溶解度的有效方法，但疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，比表面积急剧增大，粒子易发生重新聚集的现象。与此同时，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。因此，单独粉碎到很细的粉末既非易事，改善溶出的效果也不一定理想。

研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。此外，持久研磨可使药物及微晶纤维素的结晶度降低，可提高药物的溶解度。

如果将疏水性的药物与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，药物与辅料的粒子逐步变小，由于辅料的粒子数较多，最终形成在药物粒子的周围粘附着一层亲水性辅料粒子的状态，减少药物粒子相互聚结的机会，这样既能提高粉碎效率，将药物粉碎的更细，又可使药物粒子表面的亲水性增强，当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质，所以溶解(溶出)速度大大加快。

其中，将原、辅料过筛，是为了将各个组分更好的分散，混合更加均匀，提高片剂药物含量均匀性；将原、辅料混合并进行制粒，是为了提高物料混合物的流动性，还具有外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点；整粒，是为了打碎大块颗粒，具有优化粒度分布、片剂重量均匀、片剂含量均匀等功能；将整粒后的颗粒与助流剂混合至均匀，是为了将助流剂完全分散到含药颗粒中，从而提高含药颗粒的流动性。

本发明将来那度胺与水溶性或亲水性很强的载体共同研磨，然后用干法制粒，因为药物处于高度分散状态，因而所得粒子中的药物溶出快。相对于湿法制粒，干法制粒主要具有以下的优势：

(1)干法制粒比起湿法制粒投入设备少、维护成本低、占地面积少，故其生产成本低；

(2)干法制粒比湿法制粒工艺简单，中间环节少，既可控制粉尘飞扬又减少粉料浪费，无废气排放、减少环境污染；

(3)由于干法制粒无需加湿再干燥，所以干法制粒比起湿法制粒来，最大的优势是低能耗；

(4)干法制粒无需添加湿粘合剂(如水、乙醇)，且有些药物(如抗生素类，热敏性强)以及中药提取物比重达不到要求，又不能加湿粘合剂，必须通过干法制粒工艺来完成；

(5)干法制粒后成品的粒度均匀，堆积密度增加、流动性改善及可控制崩解度和孔隙率，同时便于后序加工、贮存和运输。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、本发明使用了表面活性剂类的增溶剂，不仅起到增溶作用，而且提高了生物利用率。通过将水溶性或亲水性很强的载体与表面活性剂类的增溶剂联合，并配合使用崩解剂和研磨工艺，有效的提高了来那度胺的水溶性，进而提高了药物生物利用度。

2、本发明的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物中不含乳糖，避免了乳糖与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应(美拉德反应)生成棕黄色的加成物，日久会呈棕黄色，形成棕色结块。

3、本发明采用干法制粒，能更有效解决辅料粘连设备，难于清洗的问题，采用干法制粒的制备工艺简化了制备步骤、降低了成本、节约了能源、降低了劳动消耗，实现了工艺生产的节能环保。

4、本发明的来那度胺片和来那度胺胶囊具有较好的热稳定性、湿度稳定性以及较好的光稳定性。

附图说明

图1为本发明制备的来那度胺片(实施例2)、来那度胺胶囊(实施例12)和对照品瑞复美的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

实施例1

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)研磨：将来那度胺、聚乙烯醇和羟丙基-β-环糊精置于研磨机中研磨，得40-100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与聚维酮、1／2配方量的低取代羟丙纤维素和约2／3配方量的微粉硅胶混合均匀后，与1／2配方量的聚氧乙烯单硬脂酸酯混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8-30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的低取代羟丙纤维素和微粉硅胶素混合10min，再与其余的聚氧乙烯单硬脂酸酯混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例2

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备方法如下：

(1)研磨：将来那度胺、聚乙二醇6000、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与聚维酮、1／2配方量的低取代羟丙纤维素和约2／3配方量的微粉硅胶混合均匀后，与1／2配方量的滑石粉混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8-30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的低取代羟丙纤维素和微粉硅胶混合10min，再与其量的滑石粉混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例3

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备方法如下：

(1)研磨：将来那度胺、微晶纤维素和泊洛沙姆置于研磨机中研磨，得40-100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与聚维酮、1／2配方量的羧甲基纤维素钙和约2／3配方量的粉状纤维素混合均匀后，与1／2配方量的滑石粉混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8-30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的羧甲基纤维素钙和粉状纤维素混合10min，再与其量的滑石粉混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例4

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备方法如下：

(1)研磨：将来那度胺、β-环糊精、微晶纤维素、可压性淀粉和十二烷基硫酸钠精置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与聚维酮、1／2配方量的预胶化淀粉和约2／3配方量的硅酸镁混合均匀后，与1／2配方量的油酸钠混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8～30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的预胶化淀粉和硅酸镁混合10min，再与其量的油酸钠混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例5

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备方法如下：

(1)研磨：将来那度胺、木糖醇、微晶纤维素、糊精和泊洛沙姆置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与聚维酮、1／2配方量的交联聚维酮和约2／3配方量的硅酸钙混合均匀后，与1／2配方量的苯甲酸钠混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8～30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的交联聚维酮和硅酸钙混合10min，再与其量的苯甲酸钠混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例6

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺胶囊，包含以下组分(以1000个胶囊计)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)研磨：将来那度胺、聚乙二醇4000和6000、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与配方量的阿拉伯胶、交联羧甲基纤维素钠和约2／3配方量的无水三硅酸镁混合均匀后，与配方量的硬脂富马酸钠混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8～30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒和余量的无水三硅酸镁混合10min得总混物；

(5)填充胶囊：将(4)所得总混物填充明胶胶囊得来那度胺胶囊剂。

实施例7

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备步骤如下：

(1)研磨：将来那度胺、聚乙二醇4000、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与羧甲基纤维素钠、1／2配方量的羧甲基淀粉钠和约2／3配方量的微粉硅胶混合均匀后，与1／2配方量的醋酸钠混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8～30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的羧甲基淀粉钠和微粉硅胶混合10min，再与其量的醋酸钠混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例8

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备方法如下：

(1)研磨：将来那度胺、葡萄糖、微晶纤维素和泊洛沙姆置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与甲基纤维素、1／2配方量的羧甲基纤维素钙和约2／3配方量的硅酸钙混合均匀后，与1／2配方量的十二烷基硫酸镁混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8～30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的羧甲基纤维素钙和硅酸钙混合10min，再与其量的十二烷基硫酸镁混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例9

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备步骤如下：

(1)研磨：将来那度胺、山梨醇、磷酸氢钙和聚山梨酯80置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与羟丙基纤维素、1／2配方量的交联羧甲基纤维素钠和约2／3配方量的微粉硅胶混合均匀后，与1／2配方量的滑石粉混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8-30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶混合10min，再与其量的滑石粉混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例10

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺胶囊剂，包含以下组分(以1000个胶囊计)：

其制备方法包括如下步骤：

(1)研磨：将来那度胺、甘露醇以及羟丙基-β-环糊精置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与配方量的聚维酮、交联聚维酮和约2／3配方量的微粉硅胶混合均匀后，与配方量的滑石粉混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8～30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒和余量的微粉硅胶混合10min得总混物；

(5)填充胶囊：将(4)所得总混物填充明胶胶囊得来那度胺胶囊剂。

实施例11

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺片，包含以下组分(以1000片计)：

其制备方法如下：

(1)研磨：将来那度胺、蔗糖、多孔型二氧化硅和聚氧乙烯烷基醚置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与明胶、1／2配方量的羧甲基淀粉钠和约2／3配方量的微粉硅胶混合均匀后，与1／2配方量的硬脂富马酸钠混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8～30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒、余量的羧甲基淀粉钠和微粉硅胶混合10min，再与其量的硬脂富马酸钠混合3min得总混物；

(5)压片：将(4)所得总混物压片得来那度胺片；

(6)包衣：将欧巴代II用纯化水配制固含量12wt％的包衣液，将(5)所得片剂进行包衣，包衣增重为片芯的3wt％。

实施例12

一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，为一种来那度胺胶囊，包含以下组分(以1000个胶囊计)：

其制备方法如下：

(1)研磨：将来那度胺、聚乙二醇4000、微晶纤维素和泊洛沙姆置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将(1)所得固体分散体与聚维酮、1／2配方量的低取代羟丙纤维素和约2／3配方量的微粉硅胶混合均匀后，与1／2配方量的滑石粉混合得预混物；

(3)制粒：将(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过8～30目筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将(3)所得的含药颗粒和余量的微粉硅胶混合10min得总混物；

(5)填充胶囊：将(4)所得总混物填充明胶胶囊得来那度胺胶囊剂。

实施例13用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物的体内、体外相关实验及稳定性实验。

对实施例1～12制备的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物的体内、体外相关实验及稳定性实验进行测定。

1、测定体外释放度的方法：采用体外释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)和采用溶出测定法(中国药典2010版二部附录XC第一法)的装置测定本发明的来那度胺片和来那度胺胶囊的体外药物释放特征。

本发明选择纯化水作为溶出介质以评价本发明中的药物组合物和对照品瑞复美的药物释放特征，来那度胺的累积释放率(％)结果如下表所示：

表1

上述来那度胺组合物的体外释放结果表明，本发明的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物在纯化水介质中能较快的释放药物，30min内均达到90％以上，最终均达95％以上，且在各时段比对照品有更高的溶出度，说明通过与水溶性及亲水性载体、表面活性剂共研磨能有效的提高来那度胺的水溶性及溶出速度，且随着崩解剂的用量增加，药物释放速度加快。

2、药代动力学实验

测试样品：

(1)对照品为市售来那度胺胶囊(瑞复美，25mg)，其通过湿法制粒制备；

(2)本发明实施例2的来那度胺片(25mg)和实施例12的来那度胺胶囊(25mg)。

试验方法：

比格犬18只，随机分为三组进行生物利用度及药代动力学研究。分别给予实施例2的来那度胺片(25mg)、实施例12的来那度胺胶囊(25mg)和瑞复美(25mg)。采用高效液相色谱法测定给药后不同时间血浆中来那度胺的浓度，绘制血药浓度一时间曲线。结果如图1所示。

实施例2的来那度胺片、实施例12的来那度胺胶囊和对照品瑞复美的血药浓度一时间曲线(图1)表明，实施例2的来那度胺片、实施例12来那度胺胶囊和市售的来那度胺胶囊具有相似的释放趋势。其中，实施例2的来那度胺片和实施例12来那度胺胶囊的AUC分别为953.25ng·h／mL和939.60ng·h／mL，与瑞复美(844.75ng·h／mL)相比分别高12.84％和11.23％，表明本发明的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物和市售的来那度胺胶囊相比具有更好的生物利用度。

3、稳定性实验

测定本发明的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物的稳定性的方法以中国药典2010年版二部附录中的《原料药与药物制剂稳定性试验指导性原则》为依据，本发明通过高温实验、高湿实验以及强光照射实验说明本发明的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物的稳定性情况。

(1)高温实验

将本发明实施例1～12所得的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物(片剂及胶囊剂)以及对比例瑞复美置于开口容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天、第10天取样，检测相关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。结果表明，对于来那度胺片剂，在60℃条件放置5天以及10天后，性状均保持为类白色片，对于来那度胺胶囊剂则保持胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末；对于对照品瑞复美，在相同条件下，其性亦保持其胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末，因此，未在40℃下同法进行试验。各个实施例和对比例的溶出度、杂质总含量以及来那度胺含量的结果如表2所示。

表2(60℃条件下)

结论：本发明的来那度胺片和来那度胺胶囊在60℃下放置5、10天，与0天相比，各项考察指标浮动幅度均比较小，且杂质含量较对照品低，说明本发明的来那度胺组合物具有较好的热稳定性。

(2)高湿度实验

将本发明实施例所得用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物(片剂及胶囊剂)以及对比例瑞复美置于开口容器中，在25℃、RH90％条件下放置10天，在第5天、第10天取样检测。检测项目包括吸湿增重项。若吸湿增重5％以上，则应在25℃、RH75％检测条件下同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。由于本发明的药物组合物中的辅料具有较强的亲湿性和吸湿性，在RH90％条件下吸湿增重均在5％以上，因此高湿度实验的考察条件为25℃、RH75％。各个实施例和对比例的溶出度、杂质总含量以及来那度胺含量的结果如表2所示。

表3(25℃、RH75％)

结论：结果表明，对于来那度胺片剂，25℃、RH75％检测条件下，性状均保持为类白色片，对于来那度胺胶囊剂则保持胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末；对于对照品瑞复美，在相同条件下，其性状亦保持其胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末。本发明的来那度胺片和来那度胺胶囊在RH75％下放置5、10天，与0天相比，各项考察指标浮动幅度均比较小，杂质含量均有所增加，但仍较对照品低，说明湿度对本发明的来那度胺组合物有一定的影响，但较对照品的湿度稳定性要好。

(3)强光照射实验

将本发明实施例所得用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物(片剂及胶囊剂)置于开口容器中，然后置于装有日光灯的光照箱中(光照强度4500lx)，于第5天和第10天取样，检测相关指标。取样时应特别要注意供试样品外观在试验前后的变化。结果如表4所示。

表4(光照强度4500lx)

结论：结果表明，对于来那度胺片剂，光照强度4500lx检测条件下，性状均保持为类白色片，对于来那度胺胶囊剂则保持胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末；对于对照品瑞复美，在相同条件下，其性状亦保持其胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末。本发明的来那度胺片和来那度胺胶囊在强光照射下放置5、10天，与0天相比，各项考察指标浮动幅度均比较小，且杂质含量较对照品低，说明本发明的来那度胺组合物具有较好的光稳定性。

(4)加速实验

本发明对实施例2、实施例12以及对照品进行了加速试验，条件为：40±2℃、相对湿度为75±5％，恒温箱中6个月，分别于1、2、3、6个月取样分析，并与0月比较。取样时应特别要注意供试样品外观在试验前后的变化。结果如表5-7所示。

表5(实施例2加速实验)

表6(实施例12加速实验)

表7(对照品加速实验)

结论：结果表明，检测条件下，来那度胺片剂的性状均保持为类白色白，对于来那度胺胶囊剂则保持胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末；对于对照品瑞复美，在相同条件下，其性状亦保持其胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末。相对于对照品，本发明的来那度胺片和来那度胺胶囊在实验中保持了稳定的溶出度和API含量，杂质的变化也不明显，说明具有较好的稳定性。

(5)长期实验

本发明对实施例2、实施例12以及对照品进行了长期试验，条件为：25±2℃、相对湿度60±10％、测试时间1年，分别于3、6、9、12月取样分析，与0月比较。取样时应特别要注意供试样品外观在试验前后的变化。结果如表8-10所示。

表8(实施例2长期实验)

表9(实施例12长期实验)

表10(对照品长期实验)

结论：结果表明，检测条件下，来那度胺片剂的性状均保持为类白色片，对于来那度胺胶囊剂则保持胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末；对于对照品瑞复美，在相同条件下，其性状亦保持其胶囊内的内容物为类白色颗粒和粉末。相对于对照品，本发明的来那度胺片和来那度胺胶囊在实验中保持了稳定的溶出度和API含量，杂质的变化也不明显，说明具有较好的稳定性，有利于较长时间的存储，降低变劣的风险。综上所述，本发明通过使用水溶性或亲水性很强的载体和崩解剂、增溶剂和研磨工艺有效的提高了来那度胺的水溶性，进而提高了药物生物利用度。同时，采用干法制粒的制备工艺简化了制备步骤、降低了成本、节约了能源、降低了劳动消耗，实现了工艺生产的节能环保，且制备的来那度胺组合物的稳定性好。

Claims (6)

1.一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，其特征在于，包括如下质量百分数的组分：

其中，所述载体为高分子水溶性聚合物、水溶性小分子化合物、亲水性辅料和无机载体中的任意一种或几种的混合物；

所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基醚中的任意一种或几种的混合物；

所述高分子水溶性聚合物为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙烯醇中的任意一种或几种的混合物；所述水溶性小分子化合物为蔗糖或葡萄糖；所述亲水性辅料为甘露醇、木糖醇、山梨醇、可压性淀粉、糊精和微晶纤维素中的任意一种或几种的混合物；所述无机载体为无水磷酸氢钙或多孔型二氧化硅；所述润滑剂为滑石粉、十二烷基硫酸镁、聚氧乙烯单硬脂酸酯、醋酸钠、硬脂富马酸钠、苯甲酸钠和油酸钠中的一种或几种的混合物；所述助流剂为微粉硅胶、粉状纤维素、硅酸镁、硅酸钙和无水三硅酸镁中的任意一种或几种的混合物；所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶和阿拉伯胶中的任意一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉中的任意一种或几种的混合物。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为片剂或胶囊剂。

4.权利要求1-3中任一项所述的用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)研磨：将配方量的来那度胺、载体以及增溶剂置于研磨机中研磨，得40～100目的固体分散体；

(2)混合：将步骤(1)所得的固体分散体、配方量的粘合剂、1/2～2/3配方量的助流剂以及1/2～2/3配方量的崩解剂混合均匀后，然后与1/2～2/3配方量的润滑剂混合得预混物；

(3)干法制粒：将步骤(2)所得的预混物压制成大片或板状物，过筛粉碎整粒得含药颗粒；

(4)总混：将步骤(3)所得的含药颗粒、余量的崩解剂和余量的助流剂混合，再与余量的润滑剂混合得到来那度胺组合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将步骤(4)所得的来那度胺组合物压片，得到来那度胺片剂；或将步骤(4)所得的来那度胺组合物填充明胶胶囊得到来那度胺胶囊剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将步骤(4)所得的来那度胺组合物压片，得到来那度胺片剂后，再进行包衣。