CN104523692A

CN104523692A - 一种泊马度胺复合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104523692A
Application number: CN201410779667.6A
Authority: CN
Inventors: 王雪根; 何凌云; 金皓洁; 徐烨
Original assignee: NANJING NMG-ADDS Co Ltd
Current assignee: NANJING NMG-ADDS Co Ltd
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2014-12-16
Publication date: 2015-04-22

Abstract

本发明公开了一种泊马度胺复合物，由泊马度胺、环糊精及其改性物、分散剂、粘合剂组成。所述的环糊精及其改性物用量为泊马度胺的2-8倍(w/w),分散剂的用量为泊马度胺的10-50倍(w/w)，粘合剂用量为整个复合物的1-5％。由本发明所制备胶囊等固体制剂能在较短时间内实现良好的混合均匀度，同时即使在苛性条件下，其溶出度也能保持良好的稳定性。

Description

一种泊马度胺复合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种泊马度胺细颗粒及其制备方法，尤其涉及一种采用固体分散体技术制备的泊马度胺细颗粒及其工艺。

背景技术

泊马度胺(Pomalidomide)，沙利度胺类似物，是一种有抗肿瘤活性的免疫调节剂。他可以抑制来那度胺-耐药多发性骨髓瘤细胞株的增殖和在来那度胺-敏感和来那度胺-耐药细胞株与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡。同时，泊马度胺能增强T细胞-和天然杀伤(NK)细胞介导的免疫和抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成，显示其有一定的抗血管生成活性。美国食品药品管理局(FDA)2013年2月8日批准用于其它癌症药物治疗后病情仍有进展的多发性骨髓瘤患者的治疗。

泊马度胺的结构式如下所示，为黄色固体粉末，微溶于有机溶剂，同样也微溶于所有pH范围的水中。

泊马度胺起效剂量小，国外已上市产品的规格为1mg，2mg，3mg及4mg的胶囊。同时，由于泊马度胺水溶性差，采用常规的制剂工艺往往会存在混合均匀度差以及溶出度差的缺陷。为了解决溶出度的问题，本领域的技术人员会考虑采用微粉化的工艺将原料处理到一定的粒径范围后，再与其他辅料混合后充填胶囊。但是由于微粉化后原料本身的表面积增大,表面能升高,使粉末处于非稳定状态，易聚集、流动性和分散性很差，由此制备的制剂在常规条件下放置一段时间后容易造成溶出度的集聚下降，从而导致制剂的生物利用度或者体内吸收度下降。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明通过大量试验对泊马度胺微粉化技术进行研究，发现，在微粉化过程中加入特定种类载体时可以形均一稳定泊马度胺复合物，由此种复合物所制备的固体制剂在影响因素条件下放置后不会出现溶出度骤降的问题，同时，也能很好的解决制剂均匀性问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种泊马度胺复合物，由泊马度胺、环糊精及其改性物、分散剂、粘合剂组成。所述的环糊精及其改性物用量为泊马度胺的2-8倍(w/w),分散剂的用量为泊马度胺的10-50倍(w/w)，粘合剂用量为整个复合物的1-5％。

所述的环糊精及其改性物，优选为2-羟丙基-β-环糊精，其用量优选为泊马度胺的3-5倍。

所述的分散剂是甘露醇、乳糖中的一种或几种组合物，优选为甘露醇，其用量优选为泊马度胺的15-20倍。

所述的粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种组合物，优选为羟丙甲纤维素，进一步优选为羟丙甲纤维素E15，其用量优选为复合物的1-3％。

一种上述泊马度胺复合物的制备方法，包括如下步骤：将环糊精及其改性物溶于溶剂中中，加入泊马度胺原料使其溶解，继续加入1/2分散剂，冷冻干燥，干燥物与另外1/2分散剂及粘合剂混合粉碎至80-100目，得到泊马度胺复合物。

上述泊马度胺复合物的制备方法，其中所述的溶剂是甲醇、乙醇、二氯甲烷或丙酮的一种或几种，优选为乙醇。

上述泊马度胺复合物经简单混合或者干法制粒后可制备成胶囊、片剂、细粒剂、散剂等口服固体制剂，与现有技术相比，本发明涉及的泊马度胺复合物及其制备方法具有如下优点和显著的进步：本发明得到的泊马度胺复合物所制备的片剂或胶囊，其均匀度良好，其溶出度在15分钟时就达到平台，并且在60度高温、75％RH湿度以及4500Lx光照条件下放置10天以后，质量与0天相比无明显区别，不会出现溶出度骤降的问题。

具体实施方式

以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：

处方	实施例1
		泊马度胺	0.1g
2-羟丙基-β-环糊精	0.5g

甘露醇	2g
		羟丙甲纤维素E15	0.03g
75％乙醇	10ml

实施例1制备工艺：将2-羟丙基-β-环糊精溶解于75％乙醇水溶液中，加入泊马度胺使均匀分散或溶解，而后加入1g甘露醇，冷冻干燥。

所得干燥物与1g甘露醇、羟丙甲纤维素E15混合粉碎至80-100目，即得泊马度胺复合物。

实施例2

处方	实施例1
		泊马度胺复合物	2.63g
微晶纤维素	2.33g
		微粉硅胶	0.02g
硬脂酸镁	0.02g

实施例2制备工艺：将泊马度胺复合物与微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，置SBH-20三维混合机中混合10-60分钟，分别在10、20、30、40、50及60分钟时取上中下三个点的样品测定其含量均匀度。60分钟后，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，继续混合10分钟后以50mg/粒的装量充填胶囊。

比较例3

处方	实施例1
		泊马度胺*	0.1g
甘露醇	2g
		羟丙甲纤维素E15	0.03g
微晶纤维素	2.33g
		微粉硅胶	0.02g
硬脂酸镁	0.02g

注：泊马度胺经微粉化，得到D90约为5um的细粉。

比较例3的制备工艺：将泊马度胺、甘露醇、微晶纤维素以及羟丙甲纤维素E15置SBH-20三维混合机中混合10-60分钟，分别在10、20、30、40、50及60分钟时取上中下三个点的样品测定其含量均匀度。60分钟后，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，继续混合10分钟后以50mg/粒的装量充填胶囊。

两者含量均匀度对比：

时间

实施例2

比较例3

上

中

下

平均

RSD

上

中

下

平均

RSD

10min

1.97％

1.98％

2.08％

2.01％

3.03％

2.28％

2.27％

1.74％

2.10％

14.73％

20min

2.02％

1.91％

1.97％

2.80％

1.81％

2.06％

1.98％

7.30％

30min

2.01％

1.97％

2.00％

1.99％

1.04％

1.89％

1.80％

2.04％

1.91％

6.35％

40min

2.03％

2.06％

2.02％

2.04％

1.02％

1.98％

2.06％

1.90％

1.98％

4.04％

50min

1.99％

1.96％

2.02％

1.99％

1.51％

1.99％

1.95％

1.93％

1.96％

1.56％

60min

1.97％

2.02％

1.98％

1.99％

1.33％

1.97％

2.02％

2.01％

2.00％

1.32％

由实施例2及比较例3的混合均匀度可以看出，实施例2在20min时已经混合均匀，而比较例3在50min时才混合均匀。

两者15min时的溶出度比较

	实施例2	比较例3
			0天	89.3％	90.2％
60度10天	89.1％	74.1％
			75％RH10天	90.6％	83.6％
4500Lx10天	89.4％	65.9％

由实施例2和比较例3的溶出度对比试验可以看出，在0天时，两者15min的溶出度相当，但在苛性条件下放置后，特别在高温及高湿条件下放置10天后，比较例3的15min溶出度有明显下降，而实施例2无明显变化。说明通过本发明的方法可以提高最终产品溶出度的稳定性。

Claims

1.一种泊马度胺复合物，由泊马度胺、环糊精及其改性物、分散剂、粘合剂组成，所述的环糊精及其改性物用量为泊马度胺的2-8倍(w/w),分散剂的用量为泊马度胺的10-50倍(w/w)，粘合剂用量为整个复合物的1-5％。

2.根据权利要求1所述的泊马度胺复合物，其特征在于：所述的环糊精及其改性物，优选为2-羟丙基-β-环糊精，其用量优选为泊马度胺的3-5倍。

3.根据权利要求1或2所述的泊马度胺复合物，其特征在于：所述的分散剂是甘露醇、乳糖中的一种或几种组合物，优选为甘露醇，其用量优选为泊马度胺的15-20倍。

4.根据权利要求1或2所述的泊马度胺复合物，其特征在于：所述的粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种组合物，优选为羟丙甲纤维素，进一步优选为羟丙甲纤维素E15，其用量优选为复合物的1-3％。

5.一种根据权利要求1或2所述泊马度胺复合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将环糊精及其改性物溶于溶剂中中，加入泊马度胺原料使其溶解，继续加入1/2分散剂，冷冻干燥，干燥物与另外1/2分散剂及粘合剂混合粉碎至80-100目，得到泊马度胺复合物。

6.根据权利要求7所述泊马度胺复合物的制备方法，其特征在于：上述泊马度胺复合物的制备方法，其中所述的溶剂是甲醇、乙醇、二氯甲烷或丙酮的一种或几种，优选为乙醇。