CN102068431B - 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法 - Google Patents
一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102068431B CN102068431B CN2010106085575A CN201010608557A CN102068431B CN 102068431 B CN102068431 B CN 102068431B CN 2010106085575 A CN2010106085575 A CN 2010106085575A CN 201010608557 A CN201010608557 A CN 201010608557A CN 102068431 B CN102068431 B CN 102068431B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- micropowder
- sulfonamide
- carbazole
- dimethoxy
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂领域,涉及一种抗肿瘤制剂的制备方法,具体涉及一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法,其发明特点在于:在一种咔唑磺酰胺类药物N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺中加入乳糖,β-环糊精,并混合,碾磨至微粉,制成片剂,可以提高片剂的溶出度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种抗肿瘤制剂的制备方法,具体涉及一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法。
背景技术
微管蛋白抑制剂是一类很有效的抗肿瘤药物,随着紫杉醇在临床上的广泛应用,和对微管的结构与功能的深入认识,以微管蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研究与开发日益引起了全世界制药公司的关注。
目前,紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已成功应用于临床治疗各类肿瘤,但其作为一种大分子的天然产物,其合成难度大,生物利用度低,有毒副作用,特别是,多重耐药的糖蛋白的出现,使其治疗性受到了严重挑战。因此,合成新型的,对各类肿瘤有效的小分子微管蛋白抑制剂是必要的。
中国专利公开了发明专利:咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法(授权公告号CN 1807413B),咔唑磺酰胺衍生物是一类新的小分子微管蛋白抑制剂,不仅具有抗微管作用,还具有显著的抗肿瘤活性,并且具有分子量小,合成简单,毒副作用小的优点,具有良好的应用前景。
本发明N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片的活性成分N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺,属于咔唑磺酰胺衍生物,其化学结构式如下:
该化合物有显著的抗肿瘤活性,但该化合物很难溶于水,按照一般片剂制备工艺,其片剂溶出度远远达不到药典规定要求。要使制成的片剂有良好的溶出度,是我们急待解决的课题。
发明内容
本发明的目的就是解决N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片剂的溶出度问题。
我们发现:将N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、乳糖、β-环糊精混合后,进行碾磨至微粉,可提升其溶出度。比单独使用乳糖、β-环糊精中的一种要好。
我们发现:将N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、β-环糊精混合后、进行碾磨至微粉,再加入乳糖到上述微粉中,继续碾磨至微粉,其溶出度最好。
其原因可能是:微粉化的N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺与微粉β-环糊精混合,在湿法制粒过程中在乙醇水溶液的湿润下,β-环糊精起到了包合作用,包合物具有良好的可润湿性,因此药物得到了增溶,同时,乳糖微粉是水溶性辅料,微粉化的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子,这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集,使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时,细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中,所以溶解(出)速度大大加快。因此,β-环糊精,乳糖对药物粒子的溶出度起到了协同作用。
我们发现:碾磨时N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、乳糖、β-环糊精的配料比为:1∶1~10∶1~3W/W较好。
辅料中还可以包含有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
所述填充剂是淀粉、糖粉、纤维素衍生物;所述粘合剂是淀粉、明胶、纤维素衍生物、糊精;所述崩解剂是淀粉、纤维素衍生物、十二烷基硫酸钠;所述润滑剂是聚乙二醇、硬脂酸镁,微粉硅胶。
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片制备方法如下:
(1)将N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺,β-环糊精混合后,进行碾磨至微粉。
(2)将乳糖加到上述微粉中,继续碾磨至微粉,过200目筛。
(3)将(2)制备得到的微粉,及过了100目筛的填充剂、粘合剂、崩解剂混合均匀,加乙醇水溶液制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒。
(4)将(3)制备得到的颗粒以及外加润滑剂总混,压片。
上述制备方法可以得到有益的效果1:
我们将按照实施例1配方制备的N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片(A样品);
实施例1配方删除β-环糊精,制备的N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片(B样品);
实施例1配方删除乳糖,制备的N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片(C样品);
按照实施例1配方,但不进行碾磨,制备的N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片(D样品);
对A,B,C,D样品同时进行溶出度比较试验,按照中国药典2005年版规定的方法,在人工胃液(0.1mol/L盐酸溶液)中,试验结果见表1:
表1
样品 | 溶出度(平均值) |
A | 92% |
B | 67% |
C | 70% |
D | 42% |
从上表可以看出:同时使用β-环糊精,乳糖,并碾磨,大大提升了样品的溶出度。
上述制备方法可以得到有益的效果2:
我们将按照实施例1配方制备的N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片(A样品)进行稳定性考察:
试验一:高温试验
取N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片,置平皿中,放置于60℃恒温干燥箱中10天,于第5和第10天取样,检测稳定性项重点检查项目,与0天比较,结果见表2:
表2高温试验结果
结果表明,本品在60℃高温条件下放置10天,外观、含量,溶出度基本无变化,有关物质也没有明显变化,表明本品对高温60℃较为稳定。
试验二:高湿试验
取上市铝箔包装的N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片,置平皿中,放于盛有KNO3饱和溶液(25℃、RH 92.5%)的干燥器中,在25℃条件下放置10天,于第5和第10天取样检测稳定性项重点检查项目,与0天比较,结果见表3:
表3高湿(RH 92.5%)试验结果
结果表明,本品在RH92.5%条件下放置,外观、含量,溶出度基本无变化,有关物质也没有明显变化,表明本品按上市铝箔包装条件下对高湿(RH 92.5%)稳定。
试验三:强光照射试验
取N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片,置平皿中,放于澄明度检测仪光棚下,调节照度4500Lx,在此的条件下,放置10天,于第5和第10天取样检测,与0天比较,结果见表4
表4光照试验结果
结果表明,本品在强光照射条件下10天,与0天比较,外观、含量、有关物质、溶出度基本无变化,表明本品对强光是稳定的。
结论:
试验表明:N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片对高温、强光照射是稳定的,按上市铝箔包装条件对高湿也是稳定的。
试验表明:本发明的N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片处方及工艺,可以保证该品的质量。
具体实施方式
下面实施例用于进一步叙述本发明,但不作任何限制。
实施例1 N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片的制备
处方:(1000片)
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺 50g
β-环糊精 100g
乳糖 250g
低取代羟丙基纤维素 10g
硬脂酸镁 4g
制备工艺:
(1)将50g N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、100gβ-环糊精混合后,进行碾磨至微粉。
(2)将乳糖250g加到上述微粉中,继续碾磨至微粉,过200目筛。
(3)将(2)制备得到的微粉,及过了100目筛的低取代羟丙基纤维素10g混合均匀,加50%乙醇水溶液制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒。
(4)将(3)制备得到的颗粒,外加硬脂酸镁4g总混,压片。制成1000片。
实施例2 N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片的制备
处方:(1000片)
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺 100g
β-环糊精 100g
乳糖 100g
微晶纤维素 15g
硬脂酸镁 7g
制备工艺:
(1)将100g N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺,100gβ-环糊精混合后,进行碾磨至微粉。
(2)将乳糖100g加到上述微粉中,继续碾磨至微粉,过200目筛。
(3)将(2)制备得到的微粉,及过了100目筛的微晶纤维素15g混合均匀,加50%乙醇水溶液制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒。
(4)将(3)制备得到的颗粒,外加硬脂酸镁7g总混,压片,制成1000片。
实施例3 N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺片的制备
处方:(1000片)
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺 50g
β-环糊精 150g
乳糖 350g
低取代羟丙基纤维素 12g
硬脂酸镁 6g
制备工艺:
(1)将50g N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺,150gβ-环糊精混合后,进行碾磨至微粉。
(2)将乳糖350g加到上述微粉中,继续碾磨至微粉。过200目筛。
(3)将(2)制备得到的微粉,及过了100目筛的低取代羟丙基纤维素12g混合均匀,加50%乙醇水溶液制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒。
(4)将(3)制备得到的颗粒,外加硬脂酸镁6g总混,压片,制成1000片。
Claims (3)
1.一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂,由药物活性成分和辅料组成,其特征在于:含有药物活性成分N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺;辅料中含有乳糖,β-环糊精;将N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、β-环糊精混合后,进行碾磨至微粉;将乳糖加到上述微粉中,继续碾磨至微粉;碾磨时N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺,乳糖,β-环糊精的配料比为:1∶1~10∶1~3,W/W。
2.根据权利要求1所述的片剂,其特征在于:辅料中还包含有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
3.根据权利要求2中所述的片剂,其特征在于:其制备方法如下:
(1)将N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺、β-环糊精混合后,进行碾磨至微粉;
(2)将乳糖加到上述微粉中,继续碾磨至微粉,过200目筛;
(3)将(2)制备得到的微粉,及过了100目筛的填充剂、粘合剂、崩解剂混合均匀,加乙醇水溶液制软材,20目筛制粒,60~80℃干燥,18目筛整粒;
(4)将(3)制备得到的颗粒以及外加润滑剂总混,压片。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010106085575A CN102068431B (zh) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010106085575A CN102068431B (zh) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102068431A CN102068431A (zh) | 2011-05-25 |
CN102068431B true CN102068431B (zh) | 2012-02-15 |
Family
ID=44027311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010106085575A Active CN102068431B (zh) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102068431B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105949174B (zh) * | 2016-05-16 | 2018-12-21 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1807413B (zh) * | 2005-09-28 | 2010-05-05 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 |
-
2010
- 2010-12-28 CN CN2010106085575A patent/CN102068431B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102068431A (zh) | 2011-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5775464B2 (ja) | 非晶質cddo−meを含有する遅延放出性経口投薬組成物 | |
CN102600132B (zh) | 一种含氨磺必利的口服制剂 | |
CN103356616A (zh) | 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法 | |
CN102961368A (zh) | 一种姜黄素纳米混悬剂及其制备方法 | |
CN102068415B (zh) | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物分散片及其制备方法 | |
CN102068431B (zh) | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法 | |
EP3052130B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising capecitabine and cyclophosphamide | |
CN102038663B (zh) | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物胶囊及其制备方法 | |
CN104546667A (zh) | 含泊沙康唑的固体分散体及其制备方法 | |
CN102068411B (zh) | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物颗粒剂及其制备方法 | |
US20190054025A1 (en) | Method for preparing pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof | |
CN103845332A (zh) | 一种达沙替尼药用组合物及其制备方法 | |
CN104367563A (zh) | 一种含有灰树花的片剂及其制备方法 | |
CN105357966A (zh) | 提高药物和膳食补充剂的生物利用度的方法和产品 | |
CN102988320B (zh) | 一种卡培他滨分散片及其制备方法 | |
CN104337783B (zh) | 一种卡培他滨片剂及其制备方法 | |
CN102641253A (zh) | 缬沙坦缓释片及其制备方法 | |
CN102440959B (zh) | 一种匹多莫德脂质体固体制剂 | |
CN102327220B (zh) | 一种氯雷他定脂质体固体制剂 | |
CN102499929A (zh) | 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法 | |
CN108785273B (zh) | 一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法 | |
CN100363001C (zh) | 一种莫西沙星胶囊剂及其制备方法 | |
CN107865871B (zh) | 一种替吉奥组合物及其制备方法 | |
CN101095684A (zh) | 熊果酸磷脂复合物及其制备方法和应用 | |
CN106606786A (zh) | 一种含艾沙康唑的药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 037010 the first medical zone of Datong Economic and Technological Development Zone, Shanxi Patentee after: Shanxi Powerdone Pharmaceutics Co., Ltd. Address before: 037010 Datong economic and Technological Development Zone, Shanxi Patentee before: Shanxi Powerdone Pharmaceutical Co., Ltd. |