CN106606786A - 一种含艾沙康唑的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种艾沙康唑的药物组合物，采用环糊精包合工艺，再与药学上可接受的辅料混合均匀，制成口服片剂。本发明的艾沙康唑药物组合物能增强药物的水溶性，掩盖了艾沙康唑的苦味，提高患者用药顺应性，并在很大程度上提高了药物的生物利用度。

Description

一种含艾沙康唑的药物组合物

技术领域 本发明涉及一种含有艾沙康唑的药物组合物，属于医药制剂技术领域。

背景技术

艾沙康唑(化学名：4-[2-[(1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-噻唑基]苯甲腈，英文名：Isavuconazole，CAS号：241479-67-4)，该药主要用于治疗侵入性曲霉病和毛霉菌病，是日本安斯泰来研发的广谱抗真菌药。

然而艾沙康唑非常亲油，因此在含水介质中具有非常差的溶解度。由于所述药物在含水介质中的有限溶解度，所以它们在口服之后的生物利用度通常也相当低，以致于很难保持治疗有效浓度。增加水溶性差的化合物的生物利用度的其它熟知方法为形成亚微级药物颗粒或者形成固体溶液或固体分散体，各自适当地与口服制剂( 像片剂或胶囊) 结合。这些技术改进了这些化合物的固有溶解度，提高了口服生物利用度。

本发明采用环糊精包合技术制备艾沙康唑药物组合物，增强药物的水溶性，提高了药物的生物利用度。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种能快速溶出、迅速起效的艾沙康唑药物组合物。本发明还提供一种所述艾沙康唑药物组合物的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种艾沙康唑药物组合物，其特征在于艾沙康唑以环糊精包合物形式存在。

本发明中艾沙康唑与环糊精的重量比为（5-1.5）：1，优选地为5:1.

本发明中环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或多种；优选α-环糊精、β-环糊精；最优选β-环糊精。

本发明还含有赋形剂，其中赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，优选如下： 所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。 所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。 所述粘合剂选自合成共聚物或天然树胶或合成共聚物与天然树胶的混合物；所述的合成共聚物为共聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素；所述天然树胶为阿拉伯树胶或黄原胶。优选的，粘合剂配成水溶液或水乙醇溶液加入。 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

优选地，艾沙康唑药物组合物重量比的成分为：

艾沙康唑10％-50％，稀释剂10％-50％，崩解剂1％-10％，粘合剂0.5％-5％，润滑剂1％-5％。

更为优选地，艾沙康唑10%-50%，稀释剂为15％-45％，崩解剂为3.0-5.0％，粘合剂为0.5-3.0％，润滑剂为1.5-5.0％。

本发明艾沙康唑药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将处方量的环糊精制成50-60℃饱和水溶液；将处方量的艾沙康唑溶解于适量有机溶剂中，然后滴加到搅拌好的环糊精饱和水溶液中，继续搅拌4小时，停止搅拌，喷雾干燥，制得艾沙康唑环糊精包合物； (2)将制得的艾沙康唑环糊精包合物粉碎过100目筛，然后加入稀释剂、崩解剂、粘合剂制软材，过12-28目筛制得湿颗粒，将湿颗粒于50-70℃充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合，压片。

其中有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。

本发明人意外地发现，采用环糊精包合艾沙康唑制备药物组合物，不仅对主药起到了包覆作用，还提高了药物组合物的稳定性。因此本发明药物组合物具有如下优点： 1、能够很好的掩盖药物的苦味，增加了患者的用药顺应性；

2、制剂中的有关物质显著降低，提高了药物稳定性；

3、能够显著提高主药的水溶性，有利于药物在胃肠道中快速溶出，提高了生物利用度；

4、制备工艺简单，适合规模化工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施例中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围内。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。

实施例1：艾沙康唑药物组合物处方：

原辅料名称 用量

艾沙康唑 100g，

β-环糊精 20g，

微晶纤维素 96g，

交联聚维酮 12g，

聚维酮7.2g，配成10wt％聚维酮水溶液加入，

硬脂酸镁 4.8g，

共制成 1000个单位。

制备工艺：

1)按称取β-环糊精20g制成50℃饱和水溶液，然后置高速搅拌机内，开启搅拌，转速为1000转/分钟；取艾沙康唑100g溶解于3000ml乙醇中，然后滴加到搅拌好的β-环糊精饱和水溶液中，滴加速度为2ml/分钟，恒温搅拌1小时；停止加热继续搅拌至室温，3小时后停止搅拌，喷雾干燥，制得β-环糊精包合物；

2)将制得的β-环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂微晶纤维素、崩解剂交联聚维酮混合均匀后用10wt％聚维酮水溶液(粘合剂)制软材，过12-28目筛制湿颗粒，将颗粒置50-70℃充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂硬脂酸镁进行总混合；

3)将总混合所得颗粒进行压片得片剂。

实施例2：艾沙康唑药物组合物处方：

原辅料名称 用量

艾沙康唑 100g，

β-环糊精 60g，

乳糖 180g，

交联羧甲基纤维素纳 16g，

羟丙基甲基纤维素9.6g，配成2wt％羟丙基甲基纤维素水溶液加入，

滑石粉 6.4g，

共制成 1000个单位。

制备工艺 1)按处方量称取β-环糊精制成50℃饱和水溶液，然后置高速搅拌机内，开启搅拌，转速为1500转/分钟；将100g艾沙康唑溶解于 3000ml乙醇中，然后滴加到搅拌好的β-环糊精饱和水溶液中，速度为2ml/分钟，恒温搅拌30分钟。停止加热继续搅拌至室温，2.5小时后停止搅 拌，喷雾干燥，制得β-环糊精包合物；

2)将制得的β-环糊精包合物过100目筛，然后和稀释剂、崩解剂混合均匀后用2％羟丙甲纤维素水溶液制软材，过12-28目筛制湿颗粒，将颗粒置50-70℃充分干燥，过10-24目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合；

3)将所得颗粒进行压片得片剂。

对比例1：

原辅料名称 用量

艾沙康唑 100g，

β-环糊精 15g，

微晶纤维素 96g，

交联聚维酮 12g，

聚维酮7.2g，配成10wt％聚维酮水溶液加入，

硬脂酸镁 4.8g，

共制成 1000个单位。

制备方法同实施例1。

对比例2：

原辅料名称 用量

艾沙康唑 100g，

乳糖 120g，

微晶纤维素 64g，

羧甲基淀粉纳 12g，

羟丙基甲基纤维素10g，配成2wt％羟丙基甲基纤维素水溶液加入，

硬脂酸镁 5g，

共制成 1000个单位。

制备工艺步骤如下： 1)将艾沙康唑及其他辅料50-70℃干燥至水分＜3.0％，过100目筛备用。

2)按处方量称取艾沙康唑、稀释剂、崩解剂置快速搅拌制粒机内混合均匀后，用2％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，24目筛制粒。 3)湿颗粒置干燥箱内50-70℃干燥，20目筛整粒得干颗粒，加入润滑剂进行总混合，将所得颗粒进行压片得片剂。 下面通过实验进一步说明本发明的效果： 试验例1：艾沙康唑环糊精包合物制备的片剂溶出特征考察 采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以水为溶剂，转速为50转/分钟，温度为37.0±0.5℃依法操作，分别在 5、10、15、20、30分钟时，取药液10ml，同时补充等量的水，将药液过0.45μm的滤膜过滤，紫外分光光度法进行测定。 将实施例1-2中制备的片剂与对比例1-2制备的片剂按上述方法进行溶出特征考察，其溶出曲线见表1。

我们可以看出，本发明的艾沙康唑片的体外溶出度与对比例相比有显著改善。 试验例2：艾沙康唑环糊精包合物制备的片剂有关物质(总杂质)的考察 影响因素试验 取实施例1-2和对比例1-2中艾沙康唑片剂，分别置光照(4500LX±500LX)、高温(60℃)、高湿(92.5％)条件下放置，分别于第5天、10天取样检测有关物质结果如表2所示： 表2.实施例1-2与对比例1-2影响因素试验检测有关物质(％)

艾沙康唑片影响因素试验中，片剂的性状和含量基本未发生变化，由表2的试验结果可以看出，本发明的艾沙康唑片有关物质远低于对比例。说明本发明所制备的片剂能够提高药物的稳定性，延长制剂的保存期。

Claims (8)

1.一种艾沙康唑药物组合物，其特征在于艾沙康唑以环糊精包合物形式存在。

2.根据权利要求1所述的艾沙康唑药物组合物，其特征在于所述艾沙康唑与环糊精的重量比为（5-1.5）：1。

3.根据权利要求1或2所述的艾沙康唑药物组合物，其特征在于所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的艾沙康唑药物组合物，其特征在于还含有赋形剂，所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述的艾沙康唑药物组合物，其特征在于艾沙康唑药物组合物重量比的成分为：

艾沙康唑10％-50％，稀释剂10％-50％，崩解剂1％-10％，粘合剂0.5％-5％，润滑剂1％-5％。

6.根据权利要求5所述的艾沙康唑药物组合物，其特征在于所述稀释剂为15％-45％，崩解剂为3.0-5.0％，粘合剂为0.5-3.0％，润滑剂为1.5-5.0％。

7.权利要求1-6任一项所述艾沙康唑药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将处方量的环糊精制成50-60℃饱和水溶液；将处方量的艾沙康唑溶解于适量有机溶剂中，然后滴加到搅拌好的环糊精饱和水溶液中，继续搅拌4小时，停止搅拌，喷雾干燥，制得艾沙康唑环糊精包合物； (2)将制得的艾沙康唑环糊精包合物粉碎过筛，然后加入适当辅料，进行直接压片。

8.根据权利要求7所述的艾沙康唑药物组合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。