WO2013034040A1 - 塞来昔布固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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WO2013034040A1
WO2013034040A1 PCT/CN2012/079821 CN2012079821W WO2013034040A1 WO 2013034040 A1 WO2013034040 A1 WO 2013034040A1 CN 2012079821 W CN2012079821 W CN 2012079821W WO 2013034040 A1 WO2013034040 A1 WO 2013034040A1
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celecoxib
solid dispersion
preparation
carrier material
solid
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赵栋
左佼
康丽
任春娟
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江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a celecoxib solid dispersion, a process for preparing the solid dispersion, and a solid preparation comprising the solid dispersion.
  • Celecoxib is a selective COX-2 inhibitor developed and marketed by Pfizer to relieve symptoms and signs of osteoarthritis (OA) and rheumatoid arthritis (RA).
  • OA osteoarthritis
  • RA rheumatoid arthritis
  • FAP familial adenomatous polyposis
  • AS ankylosing spondylitis
  • AS juvenile rheumatoid arthritis
  • the celecoxib bulk drug is almost insoluble in water and poorly absorbed orally.
  • Patent ZL99802185.7 discloses that the preparation of the celecoxib granule D 9Q is less than 200 um according to a conventional method, and the reduction of the particle size of the drug substance can achieve the purpose of improving bioavailability.
  • the celecoxib bulk drug has a low bulk density, and the raw material pulverization process is easy to bond into a block, so micronization is difficult.
  • Patent application CN102000018A discloses a solid dispersion of celecoxib and a preparation method thereof, wherein a celecoxib bulk drug and a polyethylene glycol having a molecular weight of more than 4000 are prepared into a solid dispersion by a melt method, and then prepared according to a conventional method.
  • the preparation overcomes the insufficiency of the celecoxib bulk drug.
  • the preparation method has high temperature, the viscosity of the molten polyethylene glycol is large, the celecoxib raw material dissolves slowly, is not easy to be uniformly dissolved, and the operation is difficult, and polyethylene glycol is selected as a solid dispersion material, which is required for preparation of the preparation. Add antioxidants to ensure stability.
  • a solid dispersion is prepared from polyethylene glycol, and lg polyethylene glycol can dissolve up to 1.25 g of celecoxib, which is feasible for low-dose pills, but for high-dose pills, the amount of excipients is too large, which ultimately leads to difficulty in taking. High doses of pills are sometimes necessary for celecoxib in the treatment of certain diseases.
  • the present invention provides a solid dispersion comprising celecoxib and a carrier material, the carrier material being selected from one or more of polyvinylpyrrolidone, copolyvidone, and crospovidone, the inventors It has been unexpectedly found that as long as the weight ratio of the carrier material to the active ingredient celecoxib is 0.2:1 or more, the crystalline state of celecoxib can be changed to become an amorphous substance, thereby increasing the absorption of the drug. After the preparation is orally administered, the drug has a fast onset of action and high bioavailability, thereby reducing the amount of excipients and facilitating the preparation of a high-dose formulation.
  • the preparation method of the invention not only avoids the pulverization process of the raw material drug, but also simplifies the prescription because the obtained preparation does not need to be added with an antioxidant, and the carrier material has a high drug loading amount, and the invention has simple production process, easy operation and reproduction. Good sex.
  • the celecoxib solid dispersion of the present invention has a weight ratio of the carrier material to the celecoxib, which can be as low as 0.2:1.
  • the higher the content of the carrier material the easier it is to change the celecoxib from crystal to amorphous, and the higher the bioavailability of the corresponding solid dispersion.
  • the weight ratio of the carrier material to the celecoxib in the present invention may be 0.2:1 to 10:1, preferably 0.3:1 to 5:1, more preferably 0.5: 1 to 3: 1, particularly preferably 0.5: 1 to 2: 1, most preferably 0.5: 1 to 1: 1.
  • the celecoxib solid dispersion of the present invention consists of celecoxib and a carrier material selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copovidone, and crospovidone. kind or several.
  • the carrier material is selected from the group consisting of PVP-K12, PVP-K15, PVP-K17, PVP-K25 PVP-K30 PVP-K60 PVP-K90 PVPP, PVP/VA, or a few.
  • the type of polyvinylpyrrolidone is not particularly limited, and may be, for example, one or more selected from the group consisting of K12, ⁇ 15, ⁇ 17, ⁇ 25, ⁇ 30, ⁇ 60, ⁇ 90; copolyvidone can be used.
  • Commercially available Plasdone® S-630; crospovidone can be used with commercially available kollidon® VA64.
  • the celecoxib solid dispersion of the present invention can be easily prepared by preparing the carrier material and celecoxib to be dissolved in an organic solvent, or by dispersing the carrier material in celecoxib organically. In the solvent, the organic solvent is removed by vacuum drying or spray drying to obtain a solid dispersion.
  • the weight ratio of the total weight of the celecoxib and the carrier material to the organic solvent may be 1:1 to 1:20, preferably 1:1 to 1:10, more preferably 1:5 to 1:10.
  • the celecoxib is completely dissolved in a certain amount of solvent with polyvinylpyrrolidone or copolyvidone, and the solvent is removed by rotary evaporation, dried in a vacuum drying oven, or directly removed by spray drying. That is.
  • the solvent is preferably one or more of methanol, ethanol, acetone, and dichloromethane.
  • the celecoxib solid dispersion of the present invention can also be obtained in another manner by: suspending crospovidone in an organic solvent of celecoxib, stirring for 1 hour, and then rotating evaporation After removing the solvent, it is dried in a vacuum drying oven, or directly after removing the organic solvent by spray drying.
  • the solvent is preferably one or more of methanol, ethanol, acetone, and dichloromethane.
  • the solid dispersion of celecoxib according to the present invention may be further prepared into a solid preparation, which is a tablet, a pill, a granule, a capsule, and the like.
  • the content of celecoxib in the unit solid preparation is 10 mg to 1000 mg.
  • the solid preparation described therein further comprises a pharmaceutically acceptable excipient, and the excipient may be selected from one or more of a diluent, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
  • the diluent may be selected from the group consisting of lactose (anhydrous or lactose monohydrate), microcrystalline cellulose, powdered cellulose, starch, directly compressible starch, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium hydrogen sulfate, calcium carbonate, mannitol, One or more of glucose and the like, and the amount of the diluent is 5% to 99%, preferably 10% to 80%, based on the total weight of the solid preparation.
  • the disintegrant may be selected from one or more of croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, methyl cellulose, pregelatinized starch, sodium alginate, gum, and the like.
  • the amount of the disintegrant is from 0.1% to 30%, preferably from 0.2% to 10%, based on the total weight of the solid preparation.
  • the binder may be selected from one or more of hypromellose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gum arabic, etc., and the binder is used in an amount of 0.2% by weight based on the total weight of the solid preparation. ⁇ 30%, preferably 0.5% to 10%.
  • the lubricant may be selected from one or more of stearate, hydrogenated vegetable oil, talc, sodium lauryl sulfate, etc., and the amount of the lubricant is from 0.1% to 10%, preferably 0.1%, based on the total weight of the solid preparation. ⁇ 5%.
  • the solid preparation comprising the solid dispersion of celecoxib according to the invention is prepared as follows: the solid dispersion is first pulverized and passed through a sieve of 60 to 100 mesh, and then the desired diluent and/or disintegration is formed with the solid preparation.
  • the agent and the like are uniformly mixed, wet granulated by adding a binder, or dry granulation, and the prepared granules are dried and sieved, and uniformly mixed with a lubricant to prepare pellets or granules or tablet or capsule; solid may also be used.
  • the dispersion may be directly encapsulated or directly compressed by adding appropriate excipients; if necessary, the obtained granules or tablets or capsules may be further coated and the like.
  • Figure 1 is a powder X-ray diffraction pattern of celecoxib starting material.
  • Figure 2 is a powder X-ray diffraction pattern of a physical mixture of celecoxib and polyvinylpyrrolidone (1:0.2).
  • Figure 3 is a powder X-ray pattern of a solid dispersion of celecoxib and polyvinylpyrrolidone (1:0.2).
  • Figure 4 is a powder X-ray pattern of a solid dispersion of celecoxib and copovidone (1:0.2).
  • Figure 5 is a powder X-ray pattern of a solid dispersion of celecoxib and crospovidone (1:0.5). detailed description
  • Example 2 The raw materials were weighed according to the formula amount, and completely dissolved in ten times of methanol, and the solvent was removed by rotary evaporation, and then dried under reduced pressure in a vacuum drying oven.
  • Example 2 The raw materials were weighed according to the formula amount, and completely dissolved in ten times of methanol, and the solvent was removed by rotary evaporation, and then dried under reduced pressure in a vacuum drying oven.
  • Raw and auxiliary materials name raw materials (g) Formulation 13 Formulation 14 Formulation 15 Formulation 16 Celecoxib 100 100 100 100 100
  • Formulation 17 Formulation 18 Formulation 19 Formulation 20
  • Formulation 21 Celecoxib 100 100 100 100 100 100 100 Copovidone S630 20 30 50 100 500 Preparation:
  • the celecoxib is weighed according to the formula amount and completely dissolved in a certain amount of ethanol (for the ethanol used, the formulation 22 is ten times the total amount of the original auxiliary materials, and the formula 23 is twice the total amount of the original auxiliary materials).
  • a prescribed amount of crospovidone was added, suspended in a solution, stirred at room temperature for 1 hour, and then evaporated to remove the solvent, and dried under reduced pressure in a vacuum oven.
  • the solid dispersion is pulverized and passed through a 80 mesh sieve, mixed with lactose, microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium, 15% ethanol is used as a wetting agent for wet granulation, and wet granules are dried and granulated with hard fat. After the magnesium acid is mixed evenly, the capsule is obtained.
  • Example 8 Capsules containing celecoxib 100 mg
  • the solid dispersion is pulverized and passed through a 80 mesh sieve, mixed with lactose, microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium, 15% ethanol is used as a wetting agent for wet granulation, and wet granules are dried and granulated with hard fat. After the magnesium acid is mixed evenly, the capsule is obtained.
  • Example 9 celecoxib 50 mg of glue I
  • Formulation 31 Formulation 32 Formulation 4 (Solid Dispersion) 150 0 Formulation 16 (Solid Dispersion) 0 150 Lactose 72 72 microcrystalline cellulose 72 72
  • the solid dispersion is pulverized and passed through a 80 mesh sieve, mixed with lactose, microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium, 15% ethanol is used as a wetting agent for wet granulation, and wet granules are dried and granulated with hard fat. After the magnesium acid is mixed uniformly, I will get it.
  • Example 10 Ordinary tablets containing celecoxib lOOmg
  • Recipe 33 Formulation 34 Formulation 1 (Solid Dispersion) 120 0
  • Example 11 Film coated tablets containing celecoxib 50 mg
  • the solid dispersion is pulverized and passed through an 80 mesh sieve, uniformly mixed with microcrystalline cellulose and crospovidone, and wet granulated with 15% ethanol as a wetting agent.
  • the wet granules are dried and granulated and uniformly mixed with magnesium stearate. Thereafter, another half amount of crospovidone was mixed and compressed into 200 mg of a plain tablet, and coated with a white coating of Opadry to obtain a coated tablet containing 50 mg of celecoxib.
  • Example 12 Film coated tablets containing 100 mg of celecoxib
  • the solid dispersion is pulverized and passed through an 80 mesh sieve, uniformly mixed with microcrystalline cellulose and crospovidone, and wet granulated with 15% ethanol as a wetting agent.
  • the wet granules are dried and granulated and uniformly mixed with magnesium stearate. Thereafter, another half amount of crospovidone was mixed, compressed into 300 mg of a plain tablet, and coated with a white coating of Opadry to obtain a coated tablet containing 100 mg of celecoxib.
  • Example 13 celecoxib 500 mg granules
  • Formulation 39 Formulation 40
  • Example 14 Containing celecoxib 1000 mg of granules
  • Formulation 41 Formulation 42 Formulation 11 (Solid Dispersion) 2000 0 Formulation 20 (solid dispersion) 0 2000
  • the celecoxib bulk drug is uniformly mixed with lactose, croscarmellose sodium, and polyvinylpyrrolidone, and wet granulated with an aqueous solution of sodium lauryl sulfate as a wetting agent, and the wet granules are dried and granulated with a hard granule. After the magnesium oleate is mixed evenly, the capsule is obtained. Comparative Example 2
  • the celecoxib solid dispersion was prepared by using PEG6000 as a carrier, and then prepared into a capsule containing celecoxib 200 mg/granule (patent CN102000018A)
  • the solid dispersion containing solid polyethylene glycol is pulverized and passed through an 80 mesh sieve, and uniformly mixed with microcrystalline cellulose, propyl gallate and croscarmellose sodium, and adhered with polyvinylpyrrolidone in ethanol.
  • the wet granulation is carried out, and the wet granules are dried and granulated, and then mixed with magnesium stearate to form a capsule.
  • the solubility of the celecoxib bulk drug in 24h was 0.897 g/ml, and the solubility of the solid dispersion was as shown in Table 1.
  • Dissolution method "Chinese Pharmacopoeia” 2010 edition two appendix XD second method paddle method
  • the dissolution of the pharmaceutical compositions of Formulations 24 to 28 of Example 7 of the present invention is significantly superior to that of Comparative Example 1 uncomminuted pharmaceutical composition of the drug substance, and is superior to the marketed preparation, and is also superior to polyethylene glycol.
  • Comparative Example 2 of Carrier Material The dissolution of the pharmaceutical composition.
  • the drug loading of vinylpyrrolidone is large.
  • Example 7 - Formulation 25 Example 7 - Formulation 28 and Comparative Example 2 - Formulation 45 were wrapped in an aluminum-plastic blister, and the aluminum foil bag was wrapped and placed in a constant temperature and humidity chamber (constant temperature 40 ° C ⁇ rC, constant Wet RH75% ⁇ 2.5%), placed continuously for 6 months, samples were taken at the end of the first, second, third, and sixth months.
  • Table 3 The results are shown in Table 3.
  • Subjects 12 Beagle dogs, half male and half female, Beagle dogs weighing 9.54 ⁇ 0. 45 kg.
  • Test protocol 12 Beagle dogs were randomly divided into three groups, 4 in each group, cross-administered, fasted 12 hours before the test, and free to drink. Three groups of Beagle dogs were given 10 mg/kg reference preparation, 10 mg/kg test preparation 1 and 10 mg/kg test preparation 2, and 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 8, 12, 24 h were collected before and after administration. Venous blood. The plasma samples were separated and analyzed by high performance liquid chromatography, and the obtained plasma concentration data were analyzed by DAS software.
  • the pharmaceutical composition of the present invention (Formulation 25 of Example 7 and Formulation 28 of Example 7) reached the maximum blood concentration time (Tmax), which was significantly faster than the reference preparation (marketed preparation), the maximum blood of celecoxib.
  • Tmax maximum blood concentration time
  • Cmax drug concentration
  • AUC bioavailability
  • the solid dispersion of celecoxib prepared by using polyvinylpyrrolidone as a carrier material has higher drug loading and better stability than the solid dispersion prepared by using polyethylene glycol as a carrier material.
  • the dissolution and bioavailability of the pharmaceutical composition of the present invention are higher than those of the marketed product.

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Abstract

塞来昔布固体分散体，含有塞来西布和选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮的载体材料，载体材料和塞来西布的重量比可低至0.2：1。所述固体分散体是将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料分散在塞来西布的有机溶剂中，再除去有机溶剂而得到。所述固体分散体可制备成各种固体制剂。

Description

塞来昔布固体分散体及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种塞来昔布固体分散体， 制备所述固体分散体的方法以及包含 所述固体分散体的固体制剂。 背景技术
塞来昔布 （celecoxib) 是辉瑞公司开发销售的选择性 COX-2抑制剂， 用于缓 解骨关节炎（OA)和类风湿关节炎（RA) 的症状和体征。 美国 FDA 1998年批准 了塞来昔布胶囊剂 （50mg、 100mg、 200mg和 400mg) ， 并随后批准了适应证家 族性腺瘤息肉症 （FAP) 、 急性疼痛和原发性痛经、 强直性脊柱炎 （AS)、 幼年型 类风湿性关节炎， 该药品现已在美国、 日本等多个国家上市。
塞来昔布原料药在水中几乎不溶， 口服吸收差。 专利 ZL99802185.7公开了塞 来昔布颗粒 D9Q小于 200um时按常规方法制成制剂， 原料药粒径的减小能达到提 高生物利用度的目的。 但是塞来昔布原料药具有堆密度低， 原料粉碎过程易粘结 成块的性质， 因此微粉化较难。 专利申请 CN102000018A公开了一种塞来昔布固 体分散体及其制备方法， 将塞来昔布原料药与分子量大于 4000的聚乙二醇采用熔 融法制备成固体分散体后再按常规方法制备成制剂， 克服了塞来昔布原料药难粉 碎的不足。 但是该方法制备温度高， 熔融的聚乙二醇粘度较大， 塞来昔布原料溶 解缓慢， 不易均匀溶解， 操作难度大， 且选择聚乙二醇作为固体分散体材料， 制 备成制剂时需加入抗氧剂， 以保证其稳定性。 另外， 用聚乙二醇制备固体分散体， lg聚乙二醇最多可溶解 1.25g塞来昔布， 对于低剂量药丸可行， 但对于高剂量药 丸， 辅料用量过多， 最终导致服用困难， 而塞来昔布在治疗某些疾病时， 高剂量 药丸有时是必须的。
因此， 仍需要研制出一种塞来昔布组合物及其制备方法， 不仅要克服原料药 性质上的不足， 还要减少辅料的种类和用量， 同时期望能用简单的处方来达到更 高的生物利用度。 发明内容
经研究， 我们出人意料地发现了一种新的塞来昔布固体分散体， 与现有技术 相比， 具有生物利用度高、 处方简单、 辅料用量少、 易操作、 质量稳定、 可控性 强、 重现性好等优点。 具体地讲， 我们经研究发现， 采用少量的载体材料与塞来 昔布即可制备成无定形的固体分散体， 制备成相应制剂后， 可显著地提高溶出度 和生物利用度， 且制剂稳定、 操作简便、 重现性好。
本发明提供了一种含塞来昔布与载体材料的固体分散体， 所述的载体材料选 自聚乙烯吡咯烷酮、 共聚维酮、 交联聚维酮中的一种或几种， 发明人出乎意料地 发现， 只要载体材料与活性成分塞来昔布的重量比达到 0.2: 1 以上即可以使塞来 昔布的结晶状态发生改变， 变成无定型物， 因此提高了药物的吸收， 使制剂口服 后药物起效快， 生物利用度高， 由此减少了辅料的用量， 有利于制备高剂量规格 的制剂。 且该固体分散体本身是稳定的， 在将其制备成制剂时不需加入抗氧剂。 该发明的制备方法不仅避免了原料药的粉碎过程， 而且由于所得制剂无需加入抗 氧剂， 简化了处方， 同时载体材料的载药量很高， 并且该发明生产工艺简单、 易 操作、 重现性好。
本发明的塞来昔布固体分散体， 所含载体材料与塞来昔布的重量比范围较大， 最低可低至 0.2: 1。 在本发明中， 载体材料的含量越高， 越容易使塞昔布由结晶 变成无定形物， 相应的固体分散体的生物利用度也越高。 考虑到载药量与生物利 用度之间的平衡， 本发明中载体材料与塞来昔布的重量比可以为 0.2: 1〜10： 1， 优选 0.3: 1〜5： 1， 更优选 0.5: 1〜3： 1， 特别优选 0.5: 1〜2： 1， 最优选 0.5: 1〜1： 1。
在一个具体实施方案中， 本发明的塞来昔布固体分散体由塞来昔布与载体材 料组成， 所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、 共聚维酮、 交联聚维酮中的一种 或几种。进一步， 所述的载体材料选自 PVP-K12、 PVP-K15、 PVP-K17、 PVP-K25 PVP-K30 PVP-K60 PVP-K90 PVPP、 PVP/VA中的一禾中或几禾中。
本发明所使用的载体材料中， 聚乙烯吡咯烷酮的型号没有特别限制， 例如可 以选自型号为 K12、 Κ15、 Κ17、 Κ25、 Κ30、 Κ60、 Κ90中的一种或几种； 共聚维 酮可使用市售的 Plasdone®S-630; 交联聚维酮可使用市售的 kollidon®VA64。
本发明所述的塞来昔布固体分散物能够容易地制得， 制备方法包括将载体材 料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中， 或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机 溶剂中， 采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂得到固体分散体的步骤。
其中， 所述塞来昔布和载体材料的总重与有机溶剂的重量比可以为 1 : 1〜1： 20， 优选 1 : 1〜1： 10， 更优选 1 : 5〜1： 10。
在一个具体实施方案中， 将塞来昔布与聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮完全溶解 于一定量溶剂中， 旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中干燥， 或直接采用喷雾干 燥法除去有机溶剂后即得。 其中溶剂优选甲醇、 乙醇、 丙酮、 二氯甲烷中的一种 或几种。
本发明所述的塞来昔布固体分散体还可以另一种方式制得， 其方法是： 将交 联聚维酮混悬于塞来昔布的有机溶剂中， 搅拌 1 小时后， 旋转蒸发除去溶剂后置 真空干燥箱中干燥， 或直接采用喷雾干燥法除去有机溶剂后即得。 其中溶剂优选 甲醇、 乙醇、 丙酮、 二氯甲烷中的一种或几种。 本发明所述的塞来昔布固体分散体还可进一步制备成固体制剂， 所述的固体 制剂为片剂、 丸剂、 颗粒剂和胶囊剂等。 其中塞来昔布在单位固体制剂中的含量 为 10 mg〜1000mg。 其中所述的固体制剂中还包含药学上可接受的赋形剂， 赋形 剂可以选自稀释剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂中的一种或几种。
其中稀释剂可以选自乳糖 （无水或一水乳糖）、 微晶纤维素、 粉状纤维素、 淀 粉、 可直压淀粉、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 硫酸氢钙、 碳酸钙、 甘露醇、 葡萄糖等中 的一种或几种， 稀释剂用量为固体制剂全部重量的 5%〜99%， 优选 10%〜80%。
其中崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮、 甲 基纤维素、 预胶化淀粉、 藻酸钠、 树胶等中的一种或几种， 崩解剂用量为固体制 剂全部重量的 0.1%〜30%， 优选 0.2%〜10%。
其中粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、 蔗糖、 阿拉伯胶等中的一种或几种， 粘合剂用量为固体制剂全部重量的 0.2%〜 30%, 优选 0.5%〜10%。
其中润滑剂可以选自硬脂酸盐、 氢化植物油、 滑石粉、 十二烷基硫酸钠等中 的一种或几种， 润滑剂用量为固体制剂全部重量的 0.1%〜10%， 优选 0.1%〜5%。
本发明所述的包含塞来昔布固体分散体的固体制剂的制备方法如下： 先将固 体分散体粉碎后过 60至 100目筛，再与固体制剂成型所需的稀释剂和 /或崩解剂等 混合均匀， 加入粘合剂湿法制粒， 或干法制粒， 制备的颗粒干燥过筛整粒后与润 滑剂混合均匀， 制备成丸剂或颗粒剂或压片或装胶囊； 也可采用固体分散体加入 适当辅料直接装胶囊或直接压片的方式； 根据需要， 所得颗粒剂或素片或胶囊还 可进一步包衣等。 附图说明
结合以下附图， 本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见， 这些 附图分别表示：
图 1是塞来昔布原料的粉末 X-衍射图。
图 2是塞来昔布和聚乙烯吡咯烷酮 （1 :0.2) 物理混合物的粉末 X-衍射图。 图 3是塞来昔布和聚乙烯吡咯烷酮 （1 :0.2) 的固体分散体的粉末 X-衍射图。 图 4是塞来昔布和共聚维酮 （1 :0.2) 的固体分散体的粉末 X-衍射图。
图 5是塞来昔布和交联聚维酮 （1 :0.5 ) 的固体分散体的粉末 X-衍射图。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明， 实施例仅为解释性的内容， 绝不 意味着它以任何方式限制本发明的范围。
1、 塞来昔布固体分散体的制备 实施例 1
配方：
原辅料用量 （g)
原辅料名称 ——― ― ― ―
配万 1 配万 2 配万 3 配万 4
~"塞来昔布 ϊοδ ϊοδ ϊοδ Ϊ00
PVP K15 20 50 100 200 塞来昔布原料依中国专利申请 CN1141630A制备。
制备方法：
按配方量称取原辅料， 并将其完全溶解于十倍量的甲醇中， 旋转蒸发除去溶 剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。 实施例 2
配方：
原辅料用量 （g)
原辅料名称 ——― ― ― ―
配万 5 配万 6 配万 7 配万 8
~塞来昔布 Ϊ00 Ϊ00 Ϊ00 Ϊ00
PVP K30 20 50 100 200 制备方法:
按配方量称取原辅料， 并将其完全溶解于二十倍量的乙醇中， 旋转蒸发除去 溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。 实施例 3
配方：
原辅料用量 （g)
原辅料名称 ——― ― ― ―
配万 9 配万 10 配万 11 配万 12
~"塞来昔布 Ϊ00 Ϊ00 Ϊ00 Ϊ00
PVP K60 30 50 100 300 制备方法:
按配方量称取原辅料， 并将其完全溶解于五倍量的丙酮中， 旋转蒸发除去溶 剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。 实施例 4
配方：
原辅料名称 原辅料用量 （g) 配方 13 配方 14 配方 15 配方 16 塞来昔布 100 100 100 100
PVP K90 20 50 100 200 制备方法:
按配方量称取原辅料， 并将其完全溶解于十倍量的二氯甲烷中， 旋转蒸发除 去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。 实施例 5
配方：
原辅料用量 （g)
原辅料名称
配方 17 配方 18 配方 19 配方 20 配方 21 塞来昔布 100 100 100 100 100 共聚维酮 S630 20 30 50 100 500 制备方法:
按配方量称取原辅料， 并将其完全溶解于五倍量的乙醇中， 旋转蒸发除去溶 剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。 实施例 6
配方：
原辅料用邐 t (g)
原辅料名称
配方 22 配方 23 塞来昔布 100 100 交联聚维酮 50 1000 制备方法:
按配方量称取塞来昔布， 并将其完全溶解于一定量乙醇中 （对于所使用的乙 醇， 配方 22为原辅料总量的十倍， 配方 23为原辅料总量的一倍）， 再加入处方量 的交联聚维酮， 混悬于溶液中， 室温搅拌 1 小时后旋转蒸发除去溶剂， 置真空干 燥箱中减压干燥即得。
2、 含塞来昔布固体分散体的口服制剂的制备 实施例 7 含塞来昔布 200 mg的胶囊
配方：
原辅料用量 （g/1000个制剂单位) 原辅料名称 ― ― ― ―——
配万 24 配万 25 配万 26 配万 27 配万 28 配方 2 (固体分散体） 300 0 0 0 0 配方 6 (固体分散体） 0 300 0 0 0 配方 10 (固体分散体） 0 0 300 0 0 配方 14 (固体分散体） 0 0 0 300 0 配方 19 (固体分散体） 0 300 乳糖 46 46 46 46 46 微晶纤维素 46 46 46 46 46 交联羧甲基纤维素钠 4 4 4 4 4 硬脂酸镁 4 4 4 4 4 制备方法:
将固体分散体粉碎后过 80目筛， 与乳糖、 微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠 混合均匀， 15%乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后 装胶囊即得。 实施例 8 含塞来昔布 100 mg的胶囊
配方：
原辅料用量 （g/1000个制剂单位） 配方 7 (固体分散体） 200
0 配方 11 (固体分散体） 0 200
乳糖 47 67 微晶纤维素 47 67 交联羧甲基纤维素钠 3 3
3 硬脂酸镁 3
制备方法:
将固体分散体粉碎后过 80目筛， 与乳糖、 微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠 混合均匀， 15%乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后 装胶囊即得。 实施例 9 含塞来昔布 50 mg的胶 I
配方：
原辅料用量 （g/1000个制剂单位） 原辅料名称
配方 31 配方 32 配方 4 (固体分散体） 150 0 配方 16 (固体分散体) 0 150 乳糖 72 72 微晶纤维素 72 72
3 交联羧甲基纤维素钠 3
3 硬脂酸镁
制备方法:
将固体分散体粉碎后过 80目筛， 与乳糖、 微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠 混合均匀， 15%乙醇做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后 I即得。 实施例 10 含塞来昔布 lOOmg的普通片
配方： 配方 33 配方 34 配方 1 (固体分散体） 120 0
配方 6 (固体分散体） 0 150
微晶纤维素 76 46
交联聚维酮 2 2
硬脂酸镁 2 2
制备方法：
将固体分散体粉碎后过 80目筛，与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，用 15% 乙醇做润湿剂湿法制粒， 湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后压片即得。 实施例 11 含塞来昔布 50mg的薄膜包衣片
配方：
Figure imgf000008_0001
配方 7 (固体分散体） 100 0
配方 20 (固体分散体） 0 100
微晶纤维素 88 88
交联聚维酮 10 10
硬脂酸镁 2 2
制备方法:
将固体分散体粉碎后过 80目筛，与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，用 15% 乙醇做润湿剂湿法制粒， 湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后， 加另半量的 交联聚维酮混合， 压制成 200mg的素片， 用欧巴代白色包衣料包衣， 得含塞来昔 布 50mg的包衣片。 实施例 12 含塞来昔布 lOOmg的薄膜包衣片
配方：
Figure imgf000009_0001
配方 3 (固体分散体） 200 0
配方 11 (固体分散体） 0 200
微晶纤维素 82 82
交联聚维酮 15 15
硬脂酸镁 3 3
制备方法:
将固体分散体粉碎后过 80目筛，与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，用 15% 乙醇做润湿剂湿法制粒， 湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后， 加另半量的 交联聚维酮混合， 压制成 300mg的素片， 用欧巴代白色包衣料包衣， 得含塞来昔 布 lOOmg的包衣片。 实施例 13 含塞来昔布 500 mg的颗粒剂
配方：
原辅料用量 （g/1000个制剂单位）
配方 39 配方 40 配方 6 (固体分散体） 750 0
配方 19 (固体分散体） 0 750
微晶纤维素 115 115
乳糖 115 115 交联聚维酮 10 10
硬脂酸镁 10 10
制备方法：
将固体分散体粉碎后过 80目筛，与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮混合均匀， 用 15%乙醇做润湿剂湿法制粒， 湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后分装入 袋即得。 实施例 14 含塞来昔布 1000 mg的颗粒剂
配方：
原辅料用量 （g/1000个制剂单位）
原辅料名称
配方 41 配方 42 配方 11 (固体分散体） 2000 0 配方 20 (固体分散体） 0 2000
微晶纤维素 230 230
乳糖 230 230
交联聚维酮 20 20
硬脂酸镁 20 20
制备方法:
将固体分散体粉碎后过 80目筛，与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮混合均匀， 用 15%乙醇做润湿剂湿法制粒， 湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后分装入 袋即得。 对比实施例 1 以未粉碎的塞来昔布原料药制备含塞来昔布 200 mg的胶 配方：
原辅料用量 （g/1000个制剂单位）
原辅料名称
配方 43
塞来昔布 200
乳糖 49.75
交联羧甲基纤维素钠 2.7
聚乙烯吡咯烷酮 6.75
十二烷基硫酸钠 8·1 ()
硬脂酸镁 2.7
制备方法:
将塞来昔布原料药与乳糖、 交联羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮混合均匀， 用十二烷基硫酸钠的水溶液作润湿剂湿法制粒， 湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混 合均匀后装胶囊即得。 对比实施例 2
以 PEG6000为载体制备塞来昔布固体分散体， 再制备成含塞来昔布 200 mg/ 粒的胶囊 （专利 CN102000018A)
固体分散体制备方法： 将 PEG6000 120g， PEG4000 120g, 加热熔化， 加入塞 来昔布 200g混合， 溶解得澄清溶液， 后快速冷却固化得含固体聚乙二醇的固体分 散体 （配方 44)。 原辅料用量 （g/1000个制剂单位） 原辅料名称
配方 45
含固体聚乙二醇的固体分散体 （配方 44) 440
微晶纤维素 17.5 交联羧甲基纤维素钠 30 没食子酸丙酯 2.5 聚乙烯吡咯烷酮 20
硬脂酸镁 10 制备方法:
将含固体聚乙二醇的固体分散体粉碎后过 80目筛， 与微晶纤维素、 没食子酸 丙酯及交联羧甲基纤维素钠混合均匀， 用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液作粘合剂湿法 制粒， 湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。 试验例 1 粉末 X-衍射
仪器： 日本理学 D/max-3B型 X射线衍射仪
测定方法：
分别取固体分散体配方 5 (见图 3 )、 配方 17 (见图 4)、 配方 22 (见图 5 )、 塞来昔布原料（见图 1 )和塞来昔布与聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物适量（见图 2)， 在 Cu靶， 电压 45kv， 电流 45mA的条件下记录粉末 X衍射图谱。 固体分散体图 谱未见塞来昔布吸收峰， 说明所得固体分散体中没有塞来昔布晶体， 说明塞来昔 布在固体分散体中是以无定型状态存在的， 固体分散体成功制备。 由此我们惊喜 的发现， 在制备塞来昔布固体分散体时， 采用较少量的 PVP作载体时， 也能形成 无定形态的固体分散体， 因此聚乙烯吡咯烷酮等具有较高的载药量。 试验例 2 不同载体固体分散体在水中 24h溶解度的测定
称取一定量塞来昔布原料药及塞来昔布与各亲水性载体制备的固体分散体于 锥形瓶中， 分别加入 100ml纯水后置 25±2°C摇床中振摇 24h， 所得溶液离心后取 上清液， 以 HPLC测定其浓度。
塞来昔布与 PVP固体分散体的制备：将塞来昔布与 PVP溶解于无水乙醇中得 澄清溶液后， 旋转蒸发除去溶剂并置真空干燥箱中减压干燥即得。
塞来昔布与 PEG固体分散体的制备： 将塞来昔布溶于熔融的 PEG后， 快速冷 却固化即得。
塞来昔布与泊洛沙姆 188 固体分散体的制备： 将塞来昔布溶于熔融的泊洛沙 姆 188后， 快速冷却固化即得。
塞来昔布与甘露醇固体分散体的制备： 将塞来昔布与甘露醇溶解于无水乙醇 中得澄清溶液后， 旋转蒸发除去溶剂并置真空干燥箱中减压干燥即得
其中塞来昔布原料药 24h溶解度为： 0.897 g/ml， 固体分散体溶解度如表 1。
表 1 不同载体固体分散体 24h溶解度结果
Figure imgf000011_0001
1 :0.2 1 :0.3 1 :0.5 1 : 1 1 : 1.5 1 :2 1 :3 1 :5
PVP K15 9.98 12.46 14.15 14.34 15.52 15.18 15.22 15.42
PVP-K30 10.52 12.61 14.16 14.43 15.64 15.72 15.91 15.93
PVP-K60 10.08 11.93 13.81 14.02 15.56 15.18 15.62 15.65
PVP-K90 9.94 11.95 13.77 14.25 15.63 15.71 15.85 15.89 共聚维酮 S630 10.81 13.08 13.90 14.81 15.73 15.82 16.03 16.11
PEG 6000 1.52 1.76 2.28 4.47 5.21 6.14 7.25 8.21
PEG 4000 1.26 1.62 2.19 4.25 5.13 5.89 7.08 8.14 泊洛沙姆 188 1.02 1.15 1.58 2.68 3.05 3.22 4.51 4.78 甘露醇 0.95 1.05 1.26 1.39 1.89 2.01 2.11 2.67 由此可以看 d J， 采用 PVP与塞来昔布制备的司体分散体其溶解度明显大于采 用其他亲水载体与塞来昔布制备的固体分散体。 试验例 3 体外溶出试验
将含塞来昔布固体分散体的胶囊配方 24至 28与对比实施例的所有配方样品
(配方 43、 45 )以及上市品（美国辉瑞公司的西乐葆，含塞来昔布 200 mg的胶囊) 进行体外溶出试验， 具体操作过程如下：
溶出度考察方法： 《中国药典》 2010年版二部附录 XD第二法桨法
溶出介质： 1.0%十二烷基硫酸钠 /0.04M磷酸三钠 1000ml (pH=12 ± 0.1 ) 转速： 50转 /分
温度： 37 °C
取样时间： 5、 10、 15、 30、 45、 60分钟
含量测定方法： 紫外分光光度法 （对照品比较法）
测定波长： 243 nm
体外溶出实验结果见表 2。
表 2 体外溶出对比试验结果
Figure imgf000012_0001
由此可见， 本发明实施例 7配方 24至 28药物组合物的溶出明显优于对比实 施例 1 原料药未粉碎的药物组合物， 同时优于上市品制剂， 也优于以聚乙二醇为 载体材料的对比实施例 2 药物组合物的溶出。 另外， 我们还惊喜的发现， 以聚乙 烯吡咯烷酮为载体材料制备的固体分散体， 所使用的载体材料明显比采用聚乙二 醇低很多时， 也能达到更好的溶出度效果， 因此说明聚乙烯吡咯烷酮的载药量较 大。 试验例 4 加速稳定性试验
将实施例 7-配方 25、实施例 7-配方 28 及对比实施例 2-配方 45产品， 用铝塑 泡罩内包，外包铝箔袋，放入恒温恒湿箱（恒温 40°C ± rC，恒湿 RH75% ±2.5%)， 连续放置 6个月， 于第 1、 2、 3、 6个月月末取样观察测定， 结果见表 3。
表 3 加速试验结果
Figure imgf000013_0001
结果说明， 本发明的药物组合物， 经加速试验 6个月， 各项指标基本未变， 药物组合物性质稳定， 即使不加抗氧剂也较对比实施例 2稳定。 试验例 5 生物利用度及生物等效性试验
将参比制剂 （市售塞来昔布胶囊， 美国辉瑞公司的西乐葆， 200mg/粒）， 受试 制剂 1 (实施例 7中配方 25所制备的胶囊， 200mg/粒）， 受试制剂 2 (实施例 7中 配方 28所制备的胶囊， 200mg/粒）进行 Beagle犬体内生物利用度及生物等效性试 验， 具体操作过程如下：
试验对象： Beagle犬 12只， 雌雄各半， Beagle犬体重为 9.54 ± 0. 45 kg。 试验方案： 12条 Beagle犬随机分为三组， 每组 4条， 交叉给药， 试验前 12 小时禁食， 可自由饮水。 三组 Beagle犬分别给予 10mg/kg参比制剂、 10mg/kg受 试制剂 1及 10mg/kg受试制剂 2， 给药前后采集 0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 4、 8、 12、 24h静脉血。 血浆样品分离后供高效液相色谱法分析， 所得血药浓度数据供 DAS 软件分析。
测定结果见表 4。
表 4 试验例 4中各制剂主要药动学参数
Figure imgf000014_0001
由上可见， 本发明的药物组合物（实施例 7配方 25和实施例 7配方 28 )达到 最大血药浓度时间 （Tmax), 明显快于参比制剂 （上市制剂）， 塞来昔布最大血药 浓度 （Cmax) 和生物利用度 （AUC ) 也明显高于参比制剂， 略高于对比实施例 2 的数据。 结论：
本发明中以聚乙烯吡咯烷酮为载体材料制备的塞来昔布固体分散体， 与以聚 乙二醇为载体材料制备的固体分散体相比， 其载药量更高， 稳定性更好。 本发明 中药物组合物的溶出度和生物利用度均高于上市品。

Claims

权利要求书：
1、一种塞来昔布固体分散体，其中所述固体分散体含有塞来昔布和载体材料， 所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、 共聚维酮、 交联聚维酮中的一种或几种。
2、 根据权利要求 1所述的塞来昔布固体分散体， 其中所述的载体材料和塞来 昔布的重量比不小于 0.2: 1。
3、 根据权利要求 1或 2所述的塞来昔布固体分散体， 其中所述的载体材料和 塞来昔布的重量比为 0.2: 1〜10： 1， 优选 0.3 : 1〜5： 1， 更优选 0.5 : 1〜3： 1， 特别优选 0.5 : 1〜2： 1， 最优选 0.5 : 1〜1： 1。
4、 根据权利要求 1至 3任意一项所述的塞来昔布固体分散体， 其中所述的塞 来昔布固体分散体由塞来昔布和载体材料组成。
5、 根据权利要求 1至 4任意一项所述的塞来昔布固体分散体， 其中所述的载 体材料选自 PVP-K12、 PVP-K15、 PVP-K17 PVP-K25 PVP-K30 PVP-K60、 PVP-K90、 PVPP、 PVP/VA中的一种或几种。
6、 一种制备权利要求 1至 5任意一项所述的塞来昔布固体分散体的方法， 其 包括将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中， 或将载体材料混悬分散在塞 来昔布的有机溶剂中， 采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂得到固体分 散体的步骤。
7、 根据权利要求 6所述的制备塞来昔布固体分散体的方法， 其中所述塞来昔 布和载体材料的总重与有机溶剂的重量比为 1 : 1〜1： 20， 优选 1 : 1〜1： 10， 更 优选 1 : 5〜1： 10。
8、 根据权利要求 6或 7所述的制备塞来昔布固体分散体的方法， 其中所述的 有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙酮、 二氯甲烷中的一种或几种。
9、 一种塞来昔布固体制剂， 其包含根据权利要求 1至 5任意一项所述的塞来 昔布固体分散体， 所述固体制剂为片剂、 丸剂、 颗粒剂或胶囊剂。
10、 根据权利要求 9所述的塞来昔布固体制剂， 其还包含药学上可接受的赋 形剂， 所述赋形剂选自稀释剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂中的一种或几种。
11、 根据权利要求 10所述的塞来昔布固体制剂， 其中 塞来昔布在单位固体制剂中的含量为 10 mg〜1000mg; 稀释剂用量为固体制剂全部重量的 5%〜99%;
崩解剂用量为固体制剂全部重量的 0.1%〜30%； 粘合剂用量为固体制剂全部重量的 0.2%〜30%； 和 润滑剂用量为固体制剂全部重量的 0.1 %〜 10%。
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