CN111278431A - 普利多匹定的高浓度剂型 - Google Patents

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CN111278431A CN201880068883.6A CN201880068883A CN111278431A CN 111278431 A CN111278431 A CN 111278431A CN 201880068883 A CN201880068883 A CN 201880068883A CN 111278431 A CN111278431 A CN 111278431A
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尤安娜·拉温格
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Abstract

本发明提供了一种固体单位剂型，所述固体单位剂型包含普利多匹定和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中剂型具有一定体积，并且其中普利多匹定的量与剂型的体积的比率是135mg/ml‑600mg/ml。

Description

普利多匹定的高浓度剂型
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月30日提交的美国临时申请第62/552,071号的权益，该美国临时申请的全部内容据此通过引用并入本文。
发明背景
普利多匹定(pridopidine)
Figure BDA0002461839480000011
是一种处于开发中的用于治疗具有亨廷顿氏病的患者的药物。普利多匹定碱的化学名称是4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基哌啶，并且其化学登记号是CAS 346688-38-8(CSID:7971505 2016)。普利多匹定盐酸盐的化学登记号是882737-42-0(CSID:25948790 2016)。普利多匹定和其药学上可接受的盐的合成的工艺在美国专利第7,923,459号中公开。美国专利第RE46117号要求保护普利多匹定以用于治疗以下：帕金森氏病、运动障碍、肌张力障碍(dystonias)、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病(hallucinose)、情绪紊乱和焦虑性紊乱、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、亨廷顿氏病、年龄相关的认知损害以及与酒精滥用和麻醉物质滥用相关的紊乱。
美国专利申请公布第20140378508号和第20150202302号分别描述了利用高剂量的普利多匹定和普利多匹定的改性释放制剂进行治疗的方法。
普利多匹定被示出，以S1R依赖性方式增强神经保护性脑源性神经营养因子(neuroprotective brain-derived neurotrophic factor)(BDNF)在成神经细胞瘤细胞系中的分泌(Geva 2016)。
对于普利多匹定的高剂量速释制剂(high dose immediate releaseformulation)仍然存在未满足的需求。
发明简述
本文提供了一种固体单位剂型(solid unit dosage form)，所述固体单位剂型包含普利多匹定和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中剂型具有一定体积，并且其中普利多匹定的量与剂型的体积的比率是135mg/ml-600mg/ml。
本发明还提供了用于制备剂型的工艺、包含所述剂型的包装和试剂盒以及使用所述剂型的方法。
发明详述
本发明部分地基于以下发现：使用标准的干混配制方法(dry blend formulationmethod)，普利多匹定不容易被配制成高剂量速释剂型。另外，剂型必须适合于由经常罹患吞咽困难和运动紊乱两者的患者群体使用。因此，诸如剂型的类型和尺寸的因素必须在设计适合于这样的患者群体的剂型时被考虑。例如，剂型应当足够大以便操作，又对于患者足够小以便容易吞咽。本发明中包括的剂型是速释制剂，所述速释制剂可用于治疗需要高剂量(>45mg/天)的普利多匹定的患者。
本发明提供了一种固体单位剂型，所述固体单位剂型包含普利多匹定和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中剂型具有一定体积，并且其中普利多匹定的量与剂型的体积的比率是135mg/ml-600mg/ml。在一种实施方案中，普利多匹定的量与剂型的体积的比率是135mg/ml-500mg/ml。在另一种实施方案中，普利多匹定的量与剂型的体积的比率是175mg/ml-370mg/ml。
在另一种实施方案中，固体单位剂型包含约67.5mg、约75mg、约90mg、约100mg、约112.5mg、约125mg、约135mg、约150mg、175mg、约180mg或约200mg的普利多匹定碱，或呈普利多匹定HCl或任何其他普利多匹定盐的形式的等效物。在另外的实施方案中，
剂型的体积是约0.5ml，并且固体单位剂型包含约90mg-200mg普利多匹定；
剂型的体积是约0.41ml，并且固体单位剂型包含约125mg-175mg普利多匹定，或
剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含67.5mg-200mg普利多匹定；
剂型的体积是0.30ml，并且固体单位剂型包含67.5mg-180mg普利多匹定；
剂型的体积是0.21ml，并且固体单位剂型包含67.5mg-135mg普利多匹定；或
剂型的体积是0.13ml，并且固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。
在某些实施方案中，固体单位剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含75mg普利多匹定。在某些实施方案中，固体单位剂型的体积是0.3ml，并且固体单位剂型包含75mg普利多匹定。
在某些实施方案中，固体单位剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含100mg普利多匹定。在某些实施方案中，固体单位剂型的体积是0.3ml，并且固体单位剂型包含100mg普利多匹定。
在一种实施方案中，固体单位剂型包含67.5mg的普利多匹定(普利多匹定碱或作为普利多匹定盐的等效物)。在一种实施方案中，固体单位剂型包含75mg的普利多匹定。在一种实施方案中，固体单位剂型包含90mg的普利多匹定。在一种实施方案中，固体单位剂型包含100mg的普利多匹定。在另一种实施方案中，固体单位剂型包含112.5mg的普利多匹定。在一种实施方案中，固体单位剂型包含125mg的普利多匹定。在一种实施方案中，固体单位剂型包含135mg的普利多匹定。在一种实施方案中，固体单位剂型包含150mg的普利多匹定。在一种实施方案中，固体单位剂型包含175mg的普利多匹定。在一种实施方案中，固体单位剂型包含180mg的普利多匹定。在一种实施方案中，固体单位剂型包含200mg的普利多匹定。
在某些实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含约67.5mg至约135mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含75mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含90mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含100mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含112.5mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含125mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含135mg普利多匹定。
在某些实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含约67.5mg至约200mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含75mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含90mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含100mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含112.5mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含125mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含135mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含150mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含175mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含180mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.3ml，并且固体单位剂型包含200mg普利多匹定。
在某些实施方案中，剂型的体积是约0.37ml，并且固体单位剂型包含约67.5mg至约200mg普利多匹定。在某些实施方案中，剂型的体积是约0.37ml，并且固体单位剂型包含约75mg至约100mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含90mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含112.5mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含125mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含135mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含150mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含175mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是0.37ml，并且固体单位剂型包含150mg普利多匹定。
在某些实施方案中，剂型的体积是约0.41ml，并且固体单位剂型包含约125mg至约175mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.41ml，并且固体单位剂型包含125mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.41ml，并且固体单位剂型包含135mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.41ml，并且固体单位剂型包含150mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.41ml，并且固体单位剂型包含175mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.41ml，并且固体单位剂型包含180mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是0.41ml，并且固体单位剂型包含200mg普利多匹定。
在某些实施方案中，剂型的体积是约0.5ml，并且固体单位剂型包含约90mg至约200mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含90mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含100mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含112.5mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含125mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含135mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含150mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含175mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含180mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是0.5ml，并且固体单位剂型包含200mg普利多匹定。
在某些实施方案中，剂型的体积是约0.54ml，并且固体单位剂型包含约150mg至约200mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.54ml，并且固体单位剂型包含150mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.54ml，并且固体单位剂型包含175mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.54ml，并且固体单位剂型包含180mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是0.54ml，并且固体单位剂型包含200mg普利多匹定。
在一种实施方案中，固体单位剂型呈片剂或软明胶胶囊的形式。在另一种实施方案中，固体单位剂型呈片剂的形式。在某些实施方案中，外包衣层(overcoat layer)完全包围片剂。在另外的实施方案中，固体单位剂型呈胶囊的形式。在另外的实施方案中，固体单位剂型呈包在胶囊中(encapsulated)的小片剂(mini-tablet)的形式。在某些实施方案中，小片剂被包衣。在某些实施方案中，剂型上的包衣是速释包衣。
在一种实施方案中，当固体单位剂型在如本文指定的溶出设备中测试时，固体单位剂型在30分钟内释放不少于(NLT)80％的普利多匹定。在另一种实施方案中，当固体单位剂型在如本文指定的溶出设备中测试时，固体单位剂型在30分钟内释放80％-100％、85％-100％、90％-100％、95％-100％或约98％的普利多匹定。在某些实施方案中，固体单位剂型当如本文指定被测试时，在15分钟内释放80％-100％、85％-100％、90％-100％、95％-100％或约98％的普利多匹定。
为了确定如本文表示的溶出率(dissolution rate)或释放百分比的目的，使用包含在37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液pH6.8作为溶出介质并且每分钟50转的转速的USP#2溶出设备进行测量。在某些实施方案中，固体单位剂型当在包含在37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液pH 6.8、使用每分钟50转的转速的USP#2设备中测试时，在30分钟内释放NLT 80％的普利多匹定。
在优选的实施方案中，固体单位剂型当在包含在37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液pH6.8、使用每分钟50转的转速的USP#2设备中测试时，在15分钟内释放NLT 85％的普利多匹定。
USP设备及其使用的描述从美国药典(USP)可获得。(USP<711>DISSOLUTION,2016据此通过引用以其整体并入)。
在一种实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
在一种实施方案中，填充剂选自由以下组成的组：微晶纤维素、糖球(sugarsphere)、乳糖、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、二元磷酸钙(dibasic calcium phosphate)或三元磷酸钙(tribasic calcium phosphate)、硫酸钙、淀粉、
Figure BDA0002461839480000071
(相等份的羟丙甲纤维素与碾磨的α-乳糖一水合物级别)及其混合物。在另一种实施方案中，填充剂是硅化微晶纤维素(silicified microcrystalline cellulose)。
在另外的实施方案中，填充剂在按固体单位剂型的重量计15％和80％之间。在另外的实施方案中，填充剂在按固体单位剂型的重量计20％和46％之间。在另外的实施方案中，填充剂在按固体单位剂型的重量计26％和46％之间。在另一种实施方案中，填充剂是按固体单位剂型的重量计约36％。在某些实施方案中，填充剂在按固体单位剂型的重量计50％和70％之间。在另外的实施方案中，填充剂是按固体单位剂型的重量计约60％。
在一种实施方案中，润滑剂选自由以下组成的组：硬脂基富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯及其混合物。在另一种实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在一种实施方案中，润滑剂以按固体单位剂型的重量计约0.5％至2.0％的量存在。在另一种实施方案中，润滑剂以按固体单位剂型的重量计约0.5％至1.5％的量存在。在某些实施方案中，润滑剂以按固体单位剂型的重量计约0.8％至1.0％的量存在。
在某些实施方案中，剂型包含颗粒剂(granule)，并且还包含崩解剂。不希望被理论所束缚，崩解剂有助于API的速释。在一种实施方案中，崩解剂是超崩解剂(superdisintegrant)。在另一种实施方案中，崩解剂选自由以下组成的组：交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)、交聚维酮(crospovidone)、羟乙酸淀粉钠以及波拉克林钾(polacrilin potassium)。
在实施方案中，崩解剂以按固体单位剂型的重量计约1.9％至3.6％的量存在。在实施方案中，崩解剂以按固体单位剂型的重量计约2.4％至3.0％的量存在。在另一种实施方案中，崩解剂以按固体单位剂型的重量计约2.9％的量存在。在另一种实施方案中，普利多匹定是普利多匹定碱或普利多匹定盐。在另外的实施方案中，普利多匹定是普利多匹定盐酸盐。
在一种实施方案中，固体单位剂型是具有0.37ml的体积、包含76.2mg至127mg的普利多匹定HCl的2号胶囊。在某些实施方案中，胶囊是2号，并且包含76.2mg的普利多匹定盐酸盐(67.5mg的普利多匹定碱)、125.8mg的硅化微晶纤维素、6.0mg的交联羧甲纤维素以及2.0mg的硬脂酸镁。在另一种实施方案中，胶囊是2号，并且包含101.6mg的普利多匹定盐酸盐(90mg的普利多匹定碱)、125.8mg的硅化微晶纤维素、6.0mg的交联羧甲纤维素以及2.0mg的硬脂酸镁。在另外的实施方案中，胶囊是2号，并且包含127.0mg的普利多匹定盐酸盐(112.5mg的普利多匹定碱)、75.0mg的硅化微晶纤维素、6.0mg的交联羧甲纤维素以及2.0mg的硬脂酸镁。
在上文固体单位剂型的实施方案中，胶囊参数在下文图表1中呈现。
本发明还提供了包括颗粒剂的固体单位剂型。本发明还提供了包括小片剂的固体单位剂型。固体单位剂型可以每日施用一次、两次或三次，如例如由主治医生推荐的。
本发明还提供了一种治疗患有状况的受试者的方法，所述状况选自亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍诸如药物诱发的运动障碍(包括LID-诱发的运动障碍)、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱(schizophrenia disorder)或精神分裂症样紊乱(schizophreniformdisorder)、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病(manic depressive illness)、抑郁症、强迫症(obsessive-compulsive disease)、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病以及雷特综合征(Rettssyndrome)，其中该方法包括将本发明的固体单位剂型施用至有相应需要的受试者。在某些实施方案中，剂型包括小片剂。在某些实施方案中，小片剂被包在胶囊中。在某些情况下，小片剂被包衣。包衣的小片剂可以例如分散在软食品中，例如分散在果酱或蔬菜泥(mashedvegetable)中而被施用至受试者。
本发明另外提供了一种治疗患有神经退行性疾病或与多巴胺相关的疾病的个体的方法，所述方法包括每日一次地施用本发明的固体单位剂型。
本发明还提供了如本文描述的固体单位剂型，以用于治疗以下：亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍诸如药物诱发的运动障碍(包括LID-诱发的运动障碍)、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病或雷特综合征。
本发明还提供了如本文描述的固体单位剂型用于制造用于治疗受试者的药物的用途，所述受试者患有亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍诸如药物诱发的运动障碍(包括LID-诱发的运动障碍)、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病或雷特综合征。
另外，本发明提供了一种包装，所述包装包括：
如本文描述的固体单位剂型；以及
固体单位剂型治疗或延迟受试者的疾病进展的使用说明，所述受试者患有亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍诸如药物诱发的运动障碍(包括LID-诱发的运动障碍)、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病或雷特综合征。
本文还提供了一种用于制备颗粒剂的工艺，该工艺包括形成湿颗粒物或干颗粒物。在优选的实施方案中，该工艺包括形成湿颗粒物。在一种实施方案中，该工艺还包括在具有或不具有粘合剂的情况下，将普利多匹定与水和/或有机溶液的溶液混合，以形成湿颗粒物。在另一种实施方案中，该工艺还包括在具有或不具有粘合剂的情况下，将普利多匹定与一种或更多种颗粒内赋形剂(intragranular excipient)以及水和/或有机溶液的溶液混合，以形成湿颗粒物。在某些实施方案中，颗粒内赋形剂是填充剂、崩解剂或其组合。在某些实施方案中，颗粒内赋形剂是崩解剂。在优选的实施方案中，颗粒内赋形剂包括崩解剂和填充剂。颗粒内赋形剂指的是形成颗粒剂的一部分的赋形剂。在某些实施方案中，一种或更多种颗粒外赋形剂(extragranular excipient)存在于剂型中。在某些实施方案中，剂型是小片剂。在某些实施方案中，颗粒外崩解剂以剂型的总重量的约0％-4％的量存在于剂型中。在某些实施方案中，颗粒外崩解剂和颗粒内崩解剂的总量是剂型的总重量的约1.9％至约7.6％。
固体单位剂型可以包括如本文描述的颗粒剂。
在实施方案中，普利多匹定的量与体积的比率是135mg/ml-500mg/ml、135mg/ml-400mg/ml、135mg/ml-370mg/ml、175mg/ml-600mg/ml、175mg/ml-500mg/ml、175mg/ml-400mg/ml、175mg/ml-370mg/ml、200mg/ml-600mg/ml、200mg/ml-500mg/ml、200mg/ml-400mg/ml、200mg/ml-370mg/ml、240mg/ml-600mg/ml、240mg/ml-500mg/ml、240mg/ml-400mg/ml或240mg/ml-370mg/ml。在另一种实施方案中，普利多匹定的量与剂型的体积的比率是约135mg/ml、约140mg/ml、约150mg/ml、约160mg/ml、约170mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml、约200mg/ml、约210mg/ml、约220mg/ml、约230mg/ml、约240mg/ml、约250mg/ml、约260mg/ml、约270mg/ml、约280mg/ml、约290mg/ml、约300mg/ml、约310mg/ml、约320mg/ml、约330mg/ml、约340mg/ml、约350mg/ml、约360mg/ml、约370mg/ml、约380mg/ml、约390mg/ml或约400mg/ml。
在一种实施方案中，剂型的体积是约0.37ml，并且固体单位剂型包含67.5mg-200mg普利多匹定碱或等效的普利多匹定盐，例如普利多匹定HCl。在另一种实施方案中，剂型的体积是约0.30ml，并且固体单位剂型包含67.5mg-180mg普利多匹定。在一种实施方案中，剂型的体积是约0.5ml，并且固体单位剂型包含约90mg至约200mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.21ml，并且固体单位剂型包含67.5mg-135mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.13ml，并且固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。在另一种实施方案中，剂型的体积是约0.37ml，并且固体单位剂型包含67.5mg-112.5mg普利多匹定。
在另一种实施方案中，剂型的体积是约0.37ml，并且固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.37ml，并且固体单位剂型包含90mg普利多匹定。在另外的实施方案中，剂型的体积是约0.37ml，并且固体单位剂型包含112.5mg普利多匹定。
在某些实施方案中，剂型是胶囊。在某些实施方案中，胶囊是1号，并且固体单位剂型包含67.5mg-200mg普利多匹定。在实施方案中，胶囊是2号，并且固体单位剂型包含67.5mg-200mg普利多匹定。在另一种实施方案中，胶囊是3号，并且固体单位剂型包含67.5mg-180mg普利多匹定。在另外的实施方案中，胶囊是4号，并且固体单位剂型包含67.5mg-135mg普利多匹定。在另外的实施方案中，胶囊是5号，并且固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。在一种实施方案中，胶囊是2号，并且固体单位剂型包含67.5mg的普利多匹定、75mg普利多匹定、90mg的普利多匹定、100mg普利多匹定或112.5mg的普利多匹定。在一种实施方案中，胶囊是2号，并且固体单位剂型包含67.5mg的普利多匹定。在另一种实施方案中，胶囊是2号，并且固体单位剂型包含75mg的普利多匹定。在另一种实施方案中，胶囊是2号，并且固体单位剂型包含90mg的普利多匹定。在另一种实施方案中，胶囊是2号，并且固体单位剂型包含100mg的普利多匹定。在另一种实施方案中，胶囊是2号，并且固体单位剂型包含112.5mg的普利多匹定。
在另一种实施方案中，剂型包含以按固体单位剂型的重量计约35％-75％的普利多匹定HCl。在一种实施方案中，固体单位剂型包含以按固体单位剂型的重量计约36％-75％、40％-75％、45％-75％、50％-75％或43％-63％的普利多匹定HCl。在另外的实施方案中，固体单位剂型包含按重量计53％至55％的普利多匹定HCl。
在一种实施方案中，胶囊是2号，并且包含按重量计36.3％普利多匹定HCl(按重量计32.1％的普利多匹定碱)、按重量计59.9％硅化微晶纤维素、按重量计2.9％交联羧甲纤维素以及按重量计1.0％硬脂酸镁。在另一种实施方案中，胶囊是2号，并且包含按重量计60.5％普利多匹定HCl(按重量计53.6％普利多匹定碱)、按重量计35.7％硅化微晶纤维素、按重量计2.9％交联羧甲纤维素以及按重量计1.0％硬脂酸镁。
在某些实施方案中，剂型包含普利多匹定碱。在某些实施方案中，剂型包含普利多匹定HCl。用于将普利多匹定HCl的质量转换成普利多匹定碱的质量的因数是0.885。
在任何前述实施方案中，剂型包含作为普利多匹定碱的普利多匹定或等效量的作为普利多匹定盐例如普利多匹定HCl的普利多匹定。
在另外的实施方案中，固体单位剂型具有表9、表10、表11或表12中列出的具体实施例中的任何一个的组成和胶囊尺寸。
在任何前述实施方案中，可以使用颗粒剂替代固体单位剂型。在任何前述实施方案中，剂型包括小片剂。在某些实施方案中，小片剂被包在胶囊中。在某些实施方案中，小片剂被包衣。在某些实施方案中，小片剂未被包衣。
对于前述实施方案，本文公开的每种实施方案被预期为适用于其他公开的实施方案中的每一种。此外，固体单位剂型实施方案中叙述的要素可以在本文描述的方法实施方案、用途实施方案和包装实施方案中使用。
术语：
如本文使用的，并且除非另外陈述，否则以下术语中的每个将具有下文阐述的定义。
如本文使用的，术语“C最大”指的是在药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐的施用后，该药物的最大血浆浓度、血清浓度或血液浓度。
如本文使用的，术语“C最小”指的是在药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐的施用后，该药物的最小血浆浓度、血清浓度或血液浓度。
如本文使用的，术语“T最大”指的是在药物例如普利多匹定或其药学上可接受的盐的施用后，达到该药物的最大血浆浓度、血清浓度或血液浓度(“C最大”)所需的时间。
如本文使用的，术语“AUC”指的是在血浆浓度、血清浓度或血液浓度相对于时间的曲线下的面积。“AUC0-t”指的是在血浆浓度、血清浓度或血液浓度相对于时间的曲线下的面积，其中t(小时)是最后测量的时间点，例如AUC0-24指的是在从施用时间持续24小时的曲线下的面积。“AUC无穷大”指的是在血浆浓度、血清浓度或血液浓度相对于时间的曲线下外推至无穷大的面积。AUC24,ss指的是在从0小时至24小时处于稳态的浓度-时间曲线下的面积
如本文使用的，“普利多匹定”意指普利多匹定碱或其药学上可接受的盐，以及衍生物，例如普利多匹定和盐的富含氘的形式(version)。富含氘的普利多匹定和盐及其制备方法的实例可以在美国申请公布第2013-0197031号、第2016-0166559号和第2016-0095847号中找到，这些美国申请公布据此通过引用以其整体并入。在某些实施方案中，普利多匹定是药学上可接受的盐，诸如HCl盐或酒石酸盐。优选地，在如本文描述的本发明的任何实施方案中，普利多匹定呈其盐酸盐的形式。
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐(aconite)、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、庚酸盐(enantate)、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐及类似物。这样的盐可以通过本领域熟知的和描述的程序形成。
在某些实施方案中，剂型包含氘化普利多匹定。
“富含氘的”意指在一定量的化合物中，氘在化合物的任何相关位点处的丰度大于在该位点处天然存在的氘的丰度。氘的天然存在的分布是约0.0156％。因此，在“富含氘的”化合物中，氘在其任何相关位点处的丰度大于0.0156％，并且可以在从大于0.0156％至100％的范围内，例如50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或100％。富含氘的化合物可以通过用氘交换氢或用富含氘的起始材料合成该化合物来获得。
本发明的固体口服剂型适合于以一种单位剂型施用。本发明的药物组合物可以通过适于期望的疗法的任何方便的途径被施用。用于本发明的目的的口服剂型包括包衣或未包衣的胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂以及其组合。任选地，如果剂型是胶囊，则普利多匹定以包衣或未包衣的丸剂、颗粒剂、粉剂、小片剂、片剂或胶囊的形式被提供。
关于用于配制和施用的技术的另外的细节可以在Remington’s PharmaceuticalSciences(Maack Publishing Co.,Easton,PA)的最新版本中找到。
片剂可以包含合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱发剂(flow-inducing agent)、融化剂(melting agent)以及增塑剂。例如，对于呈片剂或胶囊的单位剂型的口服施用，活性药物组分可以与口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体组合，所述载体诸如木糖、明胶、琼脂、淀粉、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素及类似物。合适的粘合剂包括淀粉；明胶；天然糖，诸如玉米淀粉；天然的和合成的胶，诸如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠；聚维酮(povidone)；聚维酮(polyvidone)；羧甲基纤维素；羟丙基纤维素；聚乙二醇；蜡及类似物。这些剂型中使用的助流剂包括二氧化硅及类似物。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石及类似物。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠及类似物，合适的增塑剂包括三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇及类似物。
本发明的剂型还可以包含一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。
药学上可接受的赋形剂的实例是填充剂、粘合剂、助流剂、增塑剂以及润滑剂。
压制可以使用常规的设备完成。压实-典型地，使具有或不具有赋形剂的活性成分的共混物通过辊设备。然而，可以使用其他手段，用于将API(活性药物成分)混合物压实，例如压实成干压片(slug)(或“干压(slugging)”)。
如本文使用的，术语“速释”或“IR”指的是当如本文指定的在包含在37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液pH6.8、使用每分钟50转的转速的USP#2溶出设备中测试时，在30分钟内释放不少于(NLT)80％的活性药物成分的剂型。
普利多匹定碱和普利多匹定HCl当在这些条件下测试时具有类似的溶出率。在优选的实施方案中，固体单位剂型当如本文指定的测试时在15分钟内释放NLT 85％的普利多匹定。如本文使用的，较慢的溶出概况(dissolution profile)是其中药物从剂型中逸出或释放较慢的溶出概况，即相比于较快的溶出概况，在较慢的溶出概况中释放药物花费更多的时间。
“盐”是通过制备化合物的酸盐或碱盐已经被改性的本发明化合物的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”指的是本发明的化合物的相对无毒的、无机和有机的酸加成盐或碱加成盐。将理解的是，为了清楚起见而在本文在单独的实施方案的上下文中描述的本公开内容的某些特征也可以在单个实施方案中被组合地提供。相反地，为了简洁起见而在单个实施方案的上下文中描述的本公开内容的多种特征也可以被单独提供或以任何子组合来提供。另外，对以范围陈述的值的提及包括在该范围内的每一个值。
当呈现出清单时，除非另外陈述，否则将理解，该清单的每个单独的要素以及该清单的每一种组合被解释为单独的实施方案。例如，呈现为“A、B或C”的实施方案的清单将被解释为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或“A、B或C”。
如本文使用的，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”涵盖减轻症状，诱发紊乱和/或疾病的抑制、消退或停滞。如本文使用的，受试者的疾病进展或疾病并发症的“抑制”意指预防或减少受试者的疾病进展和/或疾病并发症。在一种实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是改善至少一种身体参数，这可能不是受试者可识别的。在又另一种实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是在身体上调节疾病或紊乱(例如，可识别症状的稳定)、在生理学上调节疾病或紊乱(例如，身体参数的稳定)或两者。在又另一种实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是延迟疾病或紊乱的发作。
“受试者”包括人类。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用。在特定的实施方案中，受试者是成年人或具有70kg的质量的成年人。在某些实施方案中，受试者是人类儿童或人类青少年。如本文使用的，“有效的”意指当以本公开内容的方式使用时足以产生指示的治疗应答的化合物的量。例如，对于治疗运动紊乱有效的量。具体的有效量随着以下因素而变化：诸如被治疗的特定状况、患者的身体状况、被治疗的哺乳动物的类型、治疗的持续时间、同步疗法(concurrent therapy)(如果有的话)的性质以及所采用的具体制剂以及化合物或其衍生物的结构。在优选的实施方案中，有效量的治疗化合物的施用当以本公开内容的方式使用时没有过度不利的副作用(诸如毒性、刺激性或过敏应答)，与合理的益处/风险比相当。
如本文使用的，如以毫克测量的普利多匹定的“量”或“剂量”指的是制品中存在的未衍生化的普利多匹定碱的毫克数，不考虑制品的形式。“90mg普利多匹定”的剂量意指制品中的普利多匹定的量足以提供90mg的具有天然存在的同位素分布的未衍生化的普利多匹定碱，而不考虑制品的形式。因此，当呈盐例如普利多匹定盐酸盐的形式时，由于盐离子的存在，提供90mg普利多匹定的剂量所必需的盐形式的重量将大于普利多匹定的mg。然而，如果列出了“普利多匹定HCl”或“普利多匹定盐酸盐”的量，则这指的是盐即普利多匹定盐酸盐的量，而不是普利多匹定碱的量。类似地，当呈富含氘的衍生物的形式时，由于另外的氘的存在，提供90mg具有天然存在的同位素分布的未衍生化的普利多匹定碱的剂量所必需的衍生化形式的质量将大于90mg。
如本文使用的，“单位剂量(unit dose)”、“单位剂量(unit doses)”和“单位剂型”或“固体单位剂型”意指单个药物施用实体(entity)/实体(entities)，例如包括小片剂的片剂以及胶囊。小片剂可以例如被包封在胶囊中或呈现在小袋(sachet)中。
如本文使用的，在数值或数值范围的上下文中，“约”意指所叙述的或要求保护的数值或数值范围的±10％。
如本文使用的，术语“每日一次”意指每24小时施用剂量一次。如本文使用的，术语“QD”或“qd”指的是每日施用一次，“bid”或“b.i.d.”指的是每日施用两次，并且“tid”或“t.i.d.”指的每日施用三次。
如本文使用的，提及剂型的总重量指的是片剂(包括任何成品包衣(finishingcoat))的总重量，并且在胶囊的情况下，指的是排除胶囊本身的重量的胶囊内容物的总重量。
如本文使用的，提及固体单位剂型的体积指的是排除任何成品包衣的固体单位剂型的体积。在片剂的情况下，体积指的是片剂的体积并且排除任何成品包衣。在胶囊的情况下，体积指的是排除胶囊本身的体积的封闭的胶囊的内部体积。
如本文使用的，术语“生物利用度”指的是活性药物成分从胶囊或剂型中吸收并且在作用部位处变得可用的比率和程度。
近似的胶囊尺寸和体积在以下图表1中限定。
图表1：可商购的胶囊壳的尺寸和体积
Figure BDA0002461839480000171
如本文使用的，胶囊的“封闭长度”是封闭的胶囊在其最长轴线上的长度。
任何已知的超崩解剂可以用于本发明中。超崩解剂的实例包括但不限于交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠以及波拉克林钾。在某些实施方案中，超崩解剂是交联羧甲纤维素钠，例如品牌Ac-Di-
Figure BDA0002461839480000181
超崩解剂的实例可以在Mangal 2012和Mohanachandran 2011中找到，Mangal 2012和Mohanachandran 2011据此通过引用以其整体并入。
硅化微晶纤维素可以是该赋形剂的任何可商购的形式，例如
Figure BDA0002461839480000182
SMCC 90。
以下编号的条款限定了本发明的多个方面和特征
1.一种固体单位剂型，包含治疗有效量的普利多匹定和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型具有一定体积，并且其中普利多匹定的量与所述剂型的体积的比率是135mg/ml-600mg/ml。
2.如条款1所述的固体单位剂型，其中普利多匹定的量与所述剂型的体积的比率是135mg/ml-500mg/ml或175mg/ml-370mg/ml。
3.如条款1-2中任一项所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型包含约67.5mg、约90mg、约100mg、约112.5mg、约125mg、约135mg、约150mg或约180mg的普利多匹定。
4.如条款1所述的固体单位剂型，其中：
a)所述剂型的体积是0.37ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg-200mg普利多匹定；
b)所述剂型的体积是0.30ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg-180mg普利多匹定；
c)所述剂型的体积是0.21ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg-135mg普利多匹定；或
d)所述剂型的体积是0.13ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。
5.如条款1-4中任一项所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型包含67.5mg的普利多匹定、90mg的普利多匹定、100mg的普利多匹定、125mg的普利多匹定、150mg的普利多匹定、175mg的普利多匹定或200mg的普利多匹定。
6.如条款1或2所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型包含100mg或110mg或112.5mg的普利多匹定。
7.如条款1所述的固体单位剂型，其中所述剂型的体积是0.37ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。
8.如条款1所述的固体单位剂型，其中所述剂型的体积是0.37ml，并且所述固体单位剂型包含90mg普利多匹定。
9.如条款1所述的固体单位剂型，其中所述剂型的体积是0.37ml，并且所述固体单位剂型包含112.5mg普利多匹定。
10.如条款1-9中任一项所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型呈片剂或软明胶胶囊的形式。
11.如条款10所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型呈片剂的形式。
12.如条款11所述的片剂，其中外包衣层完全包围所述片剂。
13.如条款10所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型呈胶囊的形式。
14.如条款1-13中任一项所述的固体单位剂型，其中当所述固体单位剂型被放置在包含溶出介质的设备中时，所述固体单位剂型在10分钟之后释放80％-100％的普利多匹定。
15.如条款14所述的固体单位剂型，其中当所述固体单位剂型被放置在包含溶出介质的设备中时，所述固体单位剂型在10分钟之后释放85％-100％、90％-100％、95％-100％或约98％的普利多匹定。
16.如条款14或15所述的固体单位剂型，其中所述溶出介质是HCl0.1N、水、乙酸盐缓冲液pH 4.5或磷酸盐缓冲液pH 6.8。
17.如条款15或16中任一项所述的固体单位剂型，其中所述设备是保持在37℃的温度以每分钟50转至100转旋转的篮式溶出设备或具有至少一个铅锤(sinker)的桨。
18.如条款1-17中任一项所述的固体单位剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
19.如条款18所述的固体单位剂型，其中所述填充剂选自由以下组成的组：微晶纤维素、糖球、乳糖、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、二元磷酸钙或三元磷酸钙、硫酸钙、淀粉、retalac及其混合物。
20.如条款19所述的固体单位剂型，其中所述填充剂是硅化微晶纤维素。
21.如条款18-20中任一项所述的固体单位剂型，其中所述填充剂在按所述固体单位剂型的重量计26％和80％之间。
22.如条款18-20中任一项所述的固体单位剂型，其中所述填充剂在按所述固体单位剂型的重量计26％和46％之间。
23.如条款22所述的固体单位剂型，其中所述填充剂是按所述固体单位剂型的重量计约36％。
24.如条款18-20中任一项所述的固体单位剂型，其中所述填充剂在按所述固体单位剂型的重量计50％和70％之间。
25.如条款18-20中任一项所述的固体单位剂型，其中所述填充剂是按所述固体单位剂型的重量计约60％。
26.如条款18-25中任一项所述的固体单位剂型，其中所述润滑剂选自由以下组成的组：硬脂基富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯及其混合物。
27.如条款26所述的固体单位剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
28.如条款18-27中任一项所述的固体单位剂型，其中所述润滑剂在按所述固体单位剂型的重量计0.5％和2.0％之间。
29.如条款18-28中任一项所述的固体单位剂型，其中所述润滑剂在按所述固体单位剂型的重量计0.5％和1.5％之间。
30.如条款29所述的固体单位剂型，其中所述润滑剂是按所述固体单位剂型的重量计约1.0％。
31.如条款18-30中任一项所述的固体单位剂型，其中所述崩解剂是超崩解剂。
32.如条款18-30中任一项所述的固体单位剂型，其中所述崩解剂选自由以下组成的组：交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羟乙酸淀粉钠以及波拉克林钾。
33.如条款18-32中任一项所述的固体单位剂型，其中所述崩解剂在按所述固体单位剂型的重量计1.9％和3.6％之间。
34.如条款33所述的固体单位剂型，其中所述崩解剂是按所述固体单位剂型的重量计约2.9％。
35.根据条款1-34中任一项所述的固体单位剂型，其中所述普利多匹定是普利多匹定碱或普利多匹定盐。
36.根据条款1-34中任一项所述的固体单位剂型，其中所述普利多匹定是普利多匹定盐酸盐。
37.根据条款13所述的固体单位剂型，其中所述胶囊是2号，并且包含76.2mg的普利多匹定盐酸盐(67.5mg的普利多匹定碱)、125.8mg的硅化微晶纤维素、6.0mg的交联羧甲纤维素以及2.0mg的硬脂酸镁。
38.根据条款13所述的固体单位剂型，其中所述胶囊是2号，并且包含101.6mg的普利多匹定盐酸盐(90mg的普利多匹定碱)、125.8mg的硅化微晶纤维素、6.0mg的交联羧甲纤维素以及2.0mg的硬脂酸镁。
39.根据条款13所述的固体单位剂型，其中所述胶囊是2号，并且包含127.0mg的普利多匹定盐酸盐(112.5mg的普利多匹定碱)、75.0mg的硅化微晶纤维素、6.0mg的交联羧甲纤维素以及2.0mg的硬脂酸镁。
40.如条款1-39中任一项所述的固体单位剂型，包括颗粒剂。
41.如条款1-40中任一项所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型适于每日施用两次。
42.一种治疗患有状况的受试者的方法，所述状况选自亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病以及雷特综合征，其中所述方法包括将条款1-41中任一项所述的固体单位剂型施用至有相应需要的受试者。
43.一种治疗患有神经退行性疾病或与多巴胺相关的疾病的个体的方法，包括每日一次地施用条款1-41中任一项所述的固体单位剂型。
44.根据条款1-41中任一项所述的固体单位剂型，用于治疗以下：亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病或雷特综合征。
45.根据条款1-41中任一项所述的固体单位剂型用于制造用于治疗受试者的药物的用途，所述受试者患有亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病或雷特综合征。
46.一种包装，包括：
a)条款1-41中任一项所述的固体单位剂型；以及
b)所述固体单位剂型治疗或延迟受试者的疾病进展的使用说明，所述受试者患有亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病或雷特综合征。
47.一种用于制备条款40所述的颗粒剂的工艺，所述工艺包括形成湿颗粒物或干颗粒物。
48.如条款47所述的工艺，还包括在具有或不具有粘合剂的情况下，将普利多匹定与水和/或有机溶液的溶液混合，以形成湿颗粒物。
49.如条款47或48所述的工艺，还包括在具有或不具有粘合剂的情况下，将普利多匹定与一种或更多种颗粒内赋形剂以及水和/或有机溶液的溶液混合，以形成湿颗粒物。
50.如条款49所述的工艺，其中所述颗粒内赋形剂是填充剂、崩解剂或其组合。
如条款1-41中任一项所述的固体单位剂型，包含条款47-49中任一项所述的颗粒剂。
在整个本申请中，多种出版物通过第一作者和出版年份被提及。这些出版物的全部引用在权利要求之前紧邻着的参考文献部分中呈现。所引用的文献和出版物的公开内容以及参考文献部分中的公开内容据此通过引用以其整体并入本申请中，以便更充分地描述以本文描述的本发明的申请日为止的现有技术。
本发明通过以下实施例来说明，所述实施例不意图限制本发明的范围。将理解的是，多种修改在本发明的精神和范围内。
实施例
实施例1：溶出测定
USP#1溶出设备(篮式)和USP#2溶出设备(桨式)在美国药典第29版第711章中描述。
剂型在0.1N HCl、乙酸盐缓冲液pH 4.5和/或磷酸盐缓冲液pH 6.8中测试，如以下表1中呈现的。
表1：溶出参数
Figure BDA0002461839480000241
在HPLC注射前，处于低pH的样品通过添加0.4N NaOH溶液来中和。使用稀释因数计算普利多匹定在样品中的最终浓度。普利多匹定在每个溶出时间点的溶出百分比使用具有设定在268nm处的UV检测的校准的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)来确定。
剂型在所有三种溶液中表现出类似的溶出概况。
实施例2：普利多匹定速释低剂量胶囊
临床研究(即MermaiHD、HART、MAD、PRIDE-HD)中使用的22.5mg和45mg剂量的普利多匹定的速释胶囊的制剂在表1中示出。对于该试验，没有制备其他剂型。固体剂型包含22.5mg(批次A)和45mg(批次B)的普利多匹定，并且用于每个剂型的胶囊尺寸在表2中指示。这些制剂通过活性材料(普利多匹定HCl)与填充剂和润滑剂的干混来制造。
表2：普利多匹定IR低剂量剂型的组成
Figure BDA0002461839480000251
4号胶囊填充有70mg最终共混物(制剂A)。2号胶囊填充有140mg最终共混物(制剂B)。
22.5mg制剂(制剂A)和45mg制剂(制剂B)的溶出概况示出，在30分钟之后，释放的药物的百分比大于或等于80％，如表3中示出的。
表3：普利多匹定的低剂量IR组成在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶出率
Figure BDA0002461839480000252
＊±5％
实施例3：初级普利多匹定速释高剂量胶囊
制备67.5mg普利多匹定剂型(批次C)，以便测试用高剂量干混制剂填充胶囊。由于共混物的高堆密度(bulk density)，210mg的共混物(批次C)不适合2号胶囊，并且被封装在1号加长胶囊(1el)中(表4)。
表4：普利多匹定IR高剂量剂型的组成
Figure BDA0002461839480000261
由于67.5mg共混物的高堆密度以及在合适尺寸胶囊中高剂量剂型的需求，所以使用湿法制粒技术制备两种高剂量伪比例制剂(high dose pseudo proportionalformulation)：制剂D，其包含67.5mg的普利多匹定；以及制剂E，其包含112.5mg的普利多匹定。这些制剂被封装在速释2号胶囊中。湿法制粒具有许多优点，包括无尘制剂(dust freeformulation)、改善的流动性以及差的内容物均匀性的消除。湿法制粒的使用允许将高剂量的普利多匹定封装在较小尺寸的胶囊中。该工艺解决了与干混技术相关的共混物均匀性问题和松散度(bulk)问题，并且能够填充到较小胶囊壳中，以易于由患有例如神经退行性紊乱、吞咽困难和/或运动紊乱的患者操作和吞咽。
将活性材料普利多匹定盐酸盐在高剪切混合器中与填充剂、硅化微晶纤维素和水混合。将湿颗粒物干燥，通过购自
Figure BDA0002461839480000262
的锥形碾磨设备碾磨，并且然后分成2部分。将硬脂酸镁作为润滑剂添加，并且将硅化微晶纤维素作为填充剂添加至制剂D和制剂E，如表4中示出的。制剂D包含67.5mg的普利多匹定并且制剂E包含112.5mg的普利多匹定。2号胶囊填充有最终共混物，参见表5。该方法对于普利多匹定碱同样运作良好。
表5：普利多匹定IR高剂量剂型的初级组成
Figure BDA0002461839480000271
普利多匹定药物物质在水中是高度可溶性的。因此，预计湿法制粒应当不影响普利多匹定的溶出率。
制剂D和制剂E在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶出率在表6中示出。制剂D的溶出率是可接受的，在30分钟之后，具有大于80％的释放概况，然而，制剂E的释放概况是次优的，在30分钟之后，仅35％的普利多匹定被释放，并且在120分钟之后，仅58％的普利多匹定被释放。湿法制粒之后显著较慢的溶出率(在30min之后，35％)是未预计的。
表6：普利多匹定的高剂量IR初级制剂在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶出率
Figure BDA0002461839480000272
实施例4：普利多匹定速释高剂量胶囊
在为了改善实施例3的112.5mg剂型的溶出的尝试中，将崩解剂添加至制剂D和制剂E，以获得制剂F和制剂G(以下表7)。除了添加崩解剂之外，在该实施例中使用实施例3中使用的工艺。制剂F和制剂G的固体呈粉剂和制粒粉剂(granulation powder)的形式，所述粉剂和制粒粉剂是颗粒剂。
表7：普利多匹定IR高剂量剂型的组成
Figure BDA0002461839480000281
在制剂F和制剂G中，普利多匹定在磷酸盐缓冲液pH 6.8中在5min内被释放(表8)。因此，崩解剂解决了实施例3中讨论的用制剂E确定的溶出问题。
表8：普利多匹定的高剂量IR制剂在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶出率
Figure BDA0002461839480000282
普利多匹定活性药物成分(API，普利多匹定盐酸盐)是粘性的，并且因此不需要使用粘合剂。然而，当API被压缩至小体积中时，API的释放被阻碍，如由制剂E的112.5mg胶囊的溶出率所证明的(表6)。该问题通过添加崩解剂来解决，如制剂F和制剂G中所证明的。
概述：开发了两种高剂量制剂，67.5mg和112.5mg的速释普利多匹定。使用干法制粒，可以将67.5mg量的普利多匹定封装在胶囊1加长中(0.54ml体积)，而将45mg剂量封装在具有0.37ml的体积的胶囊2中。这样的胶囊尺寸不能封装较高剂量(≥67.5mg)的干法制粒的普利多匹定。令人惊讶地发现，如果通过湿法制粒来制备，那么112.5mg量的普利多匹定可以被封装在2号胶囊(0.37ml)中；然而，API的粘性延迟其释放。由于药物物质具有普利多匹定所具有的高溶解度，在湿法制粒之后显著较慢的溶出率(在30min之后，35％)是未预计的。为了解决该问题，将崩解剂添加至湿法制粒制剂。在高剂量制剂中使用崩解剂能够使活性材料速释。
实施例5：IR高剂量普利多匹定剂型的组成
制备具有表9-表12中公开的组成的另外的速释剂型。表9-表12中的剂型包含67.5mg、75mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg、175mg、180mg或200mg的普利多匹定碱的等效物。胶囊是1号或更小、或2号，并且易于吞咽并且易于操作。表9-表12中公开的组成通过实施例4中公开的制粒方法来制备。
表9：IR高剂量普利多匹定剂型的组成的实例
Figure BDA0002461839480000291
表9中的剂型提供具有0.37ml的体积的固体单位剂型，并且包含76.2mg至127mg普利多匹定HCl。
表10：IR高剂量普利多匹定剂型的组成的实例
Figure BDA0002461839480000292
Figure BDA0002461839480000301
表10中的剂型提供具有0.21ml至0.37ml的体积的固体单位剂型，并且包含76.2mg至127mg普利多匹定HCl。
表11：IR高剂量普利多匹定剂型的组成的实例
Figure BDA0002461839480000302
表11中的剂型提供具有0.37ml至0.54ml的体积的固体单位剂型，并且包含112.8mg至197.4mg普利多匹定HCl。
表12：IR高剂量普利多匹定剂型的组成的实例
Figure BDA0002461839480000303
Figure BDA0002461839480000311
表12中的剂型提供具有0.37ml至0.54ml的体积的固体单位剂型，并且包含141.1mg至225.6mg普利多匹定HCl。
实施例6：包含小片剂的IR高剂量普利多匹定剂型
将包含普利多匹定碱或普利多匹定盐(HCl)的速释(IR)小片剂制剂封装在胶囊壳(即明胶)中，或例如包装在小袋中。IR小片剂被设计用于儿童人群和老年人群。小片剂可以是未包衣的或包衣的。IR小片剂提供在30分钟内NLT 80％释放的溶出概况。IR小片剂优选地提供在15分钟内NLT 85％释放的溶出概况。
本文提供的实施例提供用于口服施用的填充到明胶胶囊壳、小袋或其他包装类型中的包衣的IR小片剂。示例性包衣包括基于聚乙酸乙烯酯的包衣、基于聚乙烯醇的包衣、基于乙基纤维素的包衣、基于衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物的包衣，并且包括品牌
Figure BDA0002461839480000312
Smartseal 30D、
Figure BDA0002461839480000313
EPO、
Figure BDA0002461839480000314
以及
Figure BDA0002461839480000315
通过将包含普利多匹定盐酸盐、硅化微晶纤维素、作为崩解剂的交联羧甲纤维素钠以及硬脂酸镁的共混物制粒，随后压制，来形成小片剂；参见表13中的组成。
表13：IR小片剂的组成
Figure BDA0002461839480000316
Figure BDA0002461839480000321
a)等效于112.5mg普利多匹定碱
崩解剂可以在制粒之前(颗粒内2％-4％)或压制之前(在制粒之后，即颗粒外1％-3％)或在两个加工步骤(按总剂型的重量计多达约7％)被添加。
使用表14中示出的组成进行包衣步骤。
表14：小片剂上的包衣溶液的组成
Figure BDA0002461839480000322
小片剂组成的溶出结果和概况在表15中示出。R1是未包衣的芯小片剂(core minitablet)的速释批次。R2从具有0.5％包衣的R1获得，并且R3从具有1.0％包衣的R1获得。
表15：IR小片剂在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶出率
Figure BDA0002461839480000323
每个小片剂称重为约1.6mg，并且包含约1mg普利多匹定或等效量的普利多匹定盐。小片剂通过期望的剂量被包装在合适的包装中，即被包装在胶囊(明胶或其他)、小袋中。
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Claims (34)

1.一种固体单位剂型，包含普利多匹定和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型具有一定体积，并且其中普利多匹定的量与所述剂型的体积的比率是135mg/ml-600mg/ml、135mg/ml-400mg/ml或175mg/ml-370mg/ml。
2.如权利要求1所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型包含约67.5mg、约75mg、约90mg、约100mg、约112.5mg、约125mg、约135mg、约150mg、175mg、约180mg或约200mg的普利多匹定。
3.如权利要求1或2所述的固体单位剂型，其中：
a)所述剂型的体积是0.5ml，并且所述固体单位剂型包含90mg-200mg普利多匹定；
b)所述剂型的体积是0.37ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg-200mg普利多匹定；
c)所述剂型的体积是0.30ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg-180mg普利多匹定；
d)所述剂型的体积是0.21ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg-135mg普利多匹定；或
e)所述剂型的体积是0.13ml，并且所述固体单位剂型包含67.5mg普利多匹定。
4.如权利要求1-3中任一项所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型包含67.5mg的普利多匹定、75mg普利多匹定、90mg的普利多匹定、100mg的普利多匹定、112.5mg普利多匹定、125mg的普利多匹定、135mg的普利多匹定、150mg的普利多匹定、175mg的普利多匹定、180mg的普利多匹定或200mg的普利多匹定。
5.如权利要求1-4中任一项所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型呈片剂或明胶胶囊的形式。
6.如权利要求5所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型呈片剂的形式，所述片剂任选地被外包衣层包衣。
7.如权利要求5所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型呈胶囊的形式。
8.如权利要求1-7中任一项所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型当在包含在37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液pH 6.8、使用每分钟50转的转速的USP#2设备中测试时，在30分钟内释放NLT 80％的普利多匹定。
9.如权利要求1-8中任一项所述的固体单位剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
10.如权利要求9所述的固体单位剂型，其中所述填充剂选自由以下组成的组：微晶纤维素、糖球、乳糖、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、二元磷酸钙或三元磷酸钙、硫酸钙、淀粉、retalac及其混合物。
11.如权利要求10所述的固体单位剂型，其中所述填充剂是硅化微晶纤维素。
12.如权利要求9-11中任一项所述的固体单位剂型，其中所述填充剂以按所述固体单位剂型的重量计约26％至80％，
或按所述固体单位剂型的重量计约15％至80％，或
按所述固体单位剂型的重量计26％和46％之间的量存在，或
是按所述固体单位剂型的重量计约36％，或
在按所述固体单位剂型的重量计50％和70％之间，或
是按所述固体单位剂型的重量计约60％。
13.如权利要求9所述的固体单位剂型，其中所述润滑剂选自由以下组成的组：硬脂基富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯及其混合物。
14.如权利要求13所述的固体单位剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
15.如权利要求13或14所述的固体单位剂型，其中所述润滑剂以按所述固体单位剂型的重量计约0.5％至2.0％的量存在，或
其中所述润滑剂以按所述固体单位剂型的重量计约0.5％至1.5％的量存在，或其中所述润滑剂以按所述固体单位剂型的重量计约1.0％的量存在。
16.如权利要求9所述的固体单位剂型，其中所述崩解剂是超崩解剂。
17.如权利要求16所述的固体单位剂型，其中所述崩解剂选自由以下组成的组：交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羟乙酸淀粉钠以及波拉克林钾。
18.如权利要求19或20所述的固体单位剂型，其中所述崩解剂以按所述固体单位剂型的重量计约1.9％至3.6％的量存在，或
其中所述崩解剂是以按所述固体单位剂型的重量计约2.9％的量存在的颗粒内崩解剂。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的固体单位剂型，其中所述普利多匹定作为普利多匹定碱或普利多匹定盐被提供。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的固体单位剂型，其中所述普利多匹定是普利多匹定盐酸盐。
21.根据权利要求7-20中任一项所述的固体单位剂型，具有0.37ml的体积并且包含76.2mg至127mg普利多匹定HCl。
22.如权利要求21所述的固体单位剂型，具有0.37ml的体积并且包含84.7mg普利多匹定HCl。
23.如权利要求21所述的固体单位剂型，具有0.37ml的体积并且包含112.9mg普利多匹定HCl。
24.如权利要求21所述的固体单位剂型，还包含超崩解剂。
25.如权利要求1-24中任一项所述的固体单位剂型，包括湿颗粒剂。
26.如权利要求1-25中任一项所述的固体单位剂型，其中所述固体单位剂型适于每日施用两次或三次。
27.一种治疗患有状况的受试者的方法，所述状况选自亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍、药物诱发的运动障碍包括LID-诱发的运动障碍、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉性精神病、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱和焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精和用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病以及雷特综合征，其中所述方法包括将权利要求1-26中任一项所述的固体单位剂型施用至有相应需要的受试者。
28.一种治疗患有神经退行性疾病或与多巴胺相关的疾病的个体的方法，包括每日一次地施用权利要求1-26中任一项所述的固体单位剂型。
29.一种包装，包括：
a)权利要求1-26中任一项所述的固体单位剂型；以及
b)所述固体单位剂型治疗或延迟受试者的疾病进展的使用说明，所述受试者患有亨廷顿氏病、帕金森氏病、医源性和非医源性帕金森氏病、运动障碍(诸如药物诱发的运动障碍，包括LID-诱发的运动障碍)、肌张力障碍、图雷特氏病、医源性和非医源性精神病和幻觉、精神分裂症紊乱或精神分裂症样紊乱、情绪紊乱或焦虑性紊乱、躁狂抑郁病、抑郁症、强迫症、睡眠紊乱、孤独症谱系紊乱、ADHD、年龄相关的认知损害、酒精或用作麻醉剂的物质的滥用、阿尔茨海默病或雷特综合征。
30.一种用于制备如权利要求25所述的颗粒剂的工艺，所述工艺包括形成湿颗粒物。
31.如权利要求30所述的工艺，还包括在具有粘合剂或不具有粘合剂的情况下，将普利多匹定与水和/或有机溶液的溶液以及任选地颗粒内赋形剂混合以形成湿颗粒物。
32.如权利要求31所述的工艺，其中所述工艺包括颗粒内赋形剂，并且其中所述颗粒内赋形剂是填充剂、崩解剂或其组合。
33.一种固体单位剂型，包含一定量的普利多匹定和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型具有一定体积，并且其中普利多匹定的量与所述剂型的体积的比率是135mg/ml-600mg/ml，所述固体单位剂型包括根据权利要求30-32中任一项所述的工艺制备的颗粒剂。
34.如权利要求5、6和33中任一项所述的固体单位剂型，其中所述普利多匹定以小片剂形式呈现。
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