BR112020004045A2 - formas de dosagem de elevada concentração de pridopidina - Google Patents

Abstract

  FORMAS DE DOSAGEM DE ELEVADA CONCENTRAÇÃO DE PRIDOPIDINA A presente invenção fornece uma forma de dosagem unitária sólida compreendendo pridopidina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que a forma de dosagem apresenta um volume e sendo que a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135 a 600 mg/mL.

Description

“FORMAS DE DOSAGEM DE ELEVADA CONCENTRAÇÃO DE PRIDOPIDINA” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos Nº 62/552.071, depositado em 30 de agosto de 2017, o conteúdo inteiro do qual é por meio disto aqui incorporado por referência.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[0002] A pridopidina (Huntexil®) é uma droga em desenvolvimento para o tratamento de pacientes com Doença de Huntington. O nome químico da pridopidina base é 4-(3-(metil-sulfonil)fenil)-1-propil-piperidina, e seu Número de Registro Químico é CAS 346688-38-8 (CSID:7971505, 2016). O Número de Registro Químico do cloridrato de pridopidina é 882737-42-0 (CSID:25948790 2016). Processos de síntese de pridopidina e de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são descritos na Patente dos Estados Unidos Nº 7.923.459. A Patente dos Estados Unidos Nº RE46.117 reivindica a pridopidina para o tratamento de Doença de Parkinson, discinesias, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbios de humor e de ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios de espectro de autismo, ADHD, Doença de Huntington, deficiência cognitiva relacionada à idade e distúrbios relacionados ao abuso de álcool e ao abuso de substâncias narcóticas.

[0003] As Publicações de Pedidos de Patente dos Estados Unidos Nos. 20140378508 e 20150202302 descrevem métodos de tratamento com elevadas doses de pridopidina e formulações de liberação modificada de pridopidina, respectivamente.

[0004] Foi mostrado que a pridopidina intensifica a secreção do fator neurotrófico derivado do cérebro (sigla, em Inglês, DBNF) em uma linhagem de células de neuroblastoma, de uma maneira dependente de S1R (Geva 2016).

[0005] Permanece uma demanda não atendida por formulações de pridopidina de liberação imediata de dose elevada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0006] É aqui fornecida uma forma de dosagem unitária sólida compreendendo pridopidina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que a forma de dosagem apresenta um volume e sendo que a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135-600 mg/mL.

[0007] A presente invenção fornece adicionalmente processos para a preparação das formas de dosagem, das embalagens e dos kits compreendendo as formas de dosagem e métodos de aplicação das formas de dosagem.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0008] A presente invenção se baseia, em parte, na constatação de que a pridopidina não é facilmente formulada para assumir formas de dosagem de liberação imediata de dose elevada usando-se métodos de formulação de combinação a seco padrões. Adicionalmente, a forma de dosagem tem que ser adequada para aplicação a uma população de pacientes que frequentemente padece tanto de disfagia quanto de distúrbios de movimento. Portanto, fatores, tais como o tipo e o tamanho da forma de dosagem, têm que ser levados em consideração no projeto de uma forma de dosagem adequada para tal população de pacientes. Por exemplo, a forma de dosagem deve ser grande o bastante para se lidar, embora pequena o bastante para um paciente a engolir facilmente. As formas de dosagem incluídas nesta invenção são formulações de liberação imediata que são úteis no tratamento de pacientes demandando doses elevadas (>45 mg ao dia) de pridopidina.

[0009] A presente invenção fornece uma forma de dosagem unitária sólida compreendendo pridopidina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que a forma de dosagem apresenta um volume e sendo que a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135-600 mg/mL. Em uma modalidade, a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135-500 mg/mL. Em outra modalidade, a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 175-370 mg/mL.

[0010] Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 67,5 mg, cerca de 75 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 112,5 mg, cerca de 125 mg, cerca de 135 mg, cerca de 150 mg, 175 mg, cerca de 180 mg ou cerca de 200 mg de pridopidina base, ou o equivalente na forma de pridopidina HCl ou qualquer outro sal de pridopidina. Em uma modalidade adicional:

o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 90 mg - 200 mg pridopidina; o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,41 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 125 mg - 175 mg pridopidina, ou o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 - 200 mg pridopidina; o volume da forma de dosagem é de 0,30 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 - 180 mg pridopidina; o volume da forma de dosagem é de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 - 135 mg pridopidina; ou o volume da forma de dosagem é de 0,13 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg pridopidina.

[0011] Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem unitária sólida é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 75 mg de pridopidina. Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem unitária sólida é de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 75 mg de pridopidina.

[0012] Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem unitária sólida é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 100 mg de pridopidina. Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem unitária sólida é de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 100 mg de pridopidina.

[0013] Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina (pridopidina base ou equivalente como sal de pridopidina). Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 75 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 90 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 100 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 112,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 125 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 135 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 150 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 175 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 180 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende 200 mg de pridopidina.

[0014] Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 67,5 mg a cerca de 135 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 75 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 90 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 100 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 112,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 125 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 135 mg de pridopidina.

[0015] Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 67,5 mg a cerca de 200 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 75 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 90 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 100 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 112,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 125 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 135 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 150 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 175 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 180 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,3 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 200 mg de pridopidina.

[0016] Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 67,5 mg a cerca de 200 mg de pridopidina. Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 75 mg a cerca de 100 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 90 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 112,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 125 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 135 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 150 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 175 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 150 mg de pridopidina.

[0017] Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,41 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 125 mg a cerca de 175 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,41 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 125 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,41 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 135 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,41 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 150 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,41 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 175 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,41 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 180 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de 0,41 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 200 mg de pridopidina.

[0018] Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 90 mg a cerca de 200 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 90 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 100 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 112,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 125 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 135 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 150 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 175 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 180 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 200 mg de pridopidina.

[0019] Em algumas modalidades, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,54 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 150 mg a cerca de 200 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,54 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 150 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,54 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 175 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,54 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 180 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de 0,54 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 200 mg de pridopidina.

[0020] Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida está na forma de um tablete ou de uma cápsula de gelatina macia. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária sólida está na forma de um tablete. Em algumas modalidades, uma camada de cobertura envolve completamente o tablete. Em modalidades adicionais, a forma de dosagem unitária sólida está na forma de uma cápsula. Em modalidades adicionais, a forma de dosagem unitária sólida está na forma de mini-tabletes encapsulados. Em algumas modalidades, os mini-tabletes estão revestidos. Em algumas modalidades, o revestimento sobre a forma de dosagem é um revestimento de liberação imediata.

[0021] Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida libera não menos do que (sigla, em Inglês, NLT) 80% de pridopidina dentro de 30 minutos, quando a forma de dosagem unitária sólida for testada em um aparelho de dissolução conforme especificado aqui. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária sólida libera 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100% ou cerca de 98% de pridopidina dentro de 30 minutos, quando a forma de dosagem unitária sólida for testada em um aparelho de dissolução conforme especificado aqui. Em certas modalidades, a forma de dosagem unitária sólida libera 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100% ou cerca de 98% de pridopidina dentro de 15 minutos, quando testada conforme especificado aqui.

[0022] Para finalidade de determinar a taxa de dissolução ou percentagem de liberação conforme expressas aqui, a medição é realizada usando-se um aparelho de dissolução USP#2 compreendendo tampão de fosfato pH 6,8, à 37ºC ± 0,5ºC, como meio de dissolução, e uma velocidade de rotação de 50 rotações por minuto. Em certas modalidades, a forma de dosagem unitária sólida libera NLT 80% de pridopidina dentro de 30 minutos, quando testada em um aparelho USP#2 compreendendo tampão de fosfato pH 6,8, à 37ºC ± 0,5ºC, usando uma velocidade de rotação de 50 rotações por minuto.

[0023] Em modalidades preferidas, a forma de dosagem unitária sólida libera NLT 85% de pridopidina dentro de

15 minutos, quando testada em um aparelho USP#2 compreendendo tampão de fosfato pH 6,8, à 37ºC ± 0,5ºC, usando uma velocidade de rotação de 50 rotações por minuto.

[0024] A descrição do aparelho USP e seu uso estão disponíveis a partir de United States Pharmacopeia (USP). (USP <711> DISSOLUTION, 2016, por meio disto aqui incorporada por referência em sua totalidade).

[0025] Em uma modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em: carga, deslizante, lubrificante, desintegrante e misturas dos mesmos.

[0026] Em uma modalidade, a carga é selecionada a partir de um grupo consistindo em: celulose microcristalina, esferas de açúcar, lactose, sorbitol, dextrose, sacarose, manitol, fosfato de cálcio dibásico ou tribásico, sulfato de cálcio, amido, Retalac® (partes iguais de hipromelose com grau de alfa-lactose monoidratada moída) e misturas dos mesmos. Em outra modalidade, a carga é celulose microcristalina silicificada.

[0027] Em uma modalidade adicional, a carga está entre 15% e 80% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em uma modalidade adicional, a carga está entre 20% e 46% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em uma modalidade adicional, a carga está entre 26% e 46% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em outra modalidade, a carga está em cerca de 36% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em algumas modalidades, a carga está entre 50% e 70% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em modalidades adicionais, a carga está em cerca de 60% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

[0028] Em uma modalidade, o lubrificante é selecionado a partir de um grupo consistindo em: estearil-fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, talco, berrenato de glicerila, monoestearato de glicerila e misturas dos mesmos. Em outra modalidade, o lubrificante é estearato de magnésio.

[0029] Em uma modalidade, o lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a 2,0% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em outra modalidade, o lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a 1,5% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em algumas modalidades, o lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 0,8% a 1,0% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

[0030] Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende grânulos e compreende adicionalmente um desintegrante. Sem se querer estar ligado à teoria, o desintegrante facilita a liberação imediata do API. Em uma modalidade, o desintegrante é um superdesintegrante. Em outra modalidade, o desintegrante é selecionado a partir do grupo consistindo em: croscarmelose de sódio, crospovidona, amido-glicolato de sódio e polacrilina potássica.

[0031] Em uma modalidade, o desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 1,9% a 3,6% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em uma modalidade, o desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 2,4% e 3,0% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em outra modalidade, o desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 2,9% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em outra modalidade, a pridopidina é pridopidina base ou sal de pridopidina. Em uma modalidade adicional, a pridopidina é cloridrato de pridopidina.

[0032] Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida é uma cápsula tamanho 2 apresentando um volume de 0,37 mL compreendendo 76,2 mg a 127 mg de pridopidina HCl. Em algumas modalidades, a cápsula é tamanho 2 e compreende 76,2 mg de cloridrato de pridopidina (67,5 mg de pridopidina base), 125,8 mg de celulose microcristalina silicificada, 6,0 mg de croscarmelose e 2,0 mg de estearato de magnésio. Em outra modalidade, a cápsula é tamanho 2 e compreende 101,6 mg de cloridrato de pridopidina (90 mg de pridopidina base), 125,8 mg de celulose microcristalina silicificada, 6,0 mg de croscarmelose e 2,0 mg de estearato de magnésio. Em uma modalidade adicional, a cápsula é tamanho 2 e compreende 127,0 mg de cloridrato de pridopidina (112,5 mg de pridopidina base), 75,0 mg de celulose microcristalina silicificada, 6,0 mg de croscarmelose e 2,0 mg de estearato de magnésio.

[0033] Em uma modalidade das formas de dosagem unitárias sólidas acima, os parâmetros de cápsula estão apresentados no Quadro 1, aqui abaixo.

[0034] A invenção também fornece uma forma de dosagem unitária sólida compreendendo grânulos. A invenção também fornece uma forma de dosagem unitária sólida compreendendo mini-tabletes. A forma de dosagem unitária sólida pode ser administrada uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia, conforme recomendado, por exemplo, pelo médico atendente.

[0035] A invenção fornece adicionalmente um método de tratamento de um indivíduo afligido com uma condição selecionada a partir de Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias tais como discinesias induzidas por droga incluindo discinesias induzidas por LID, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco-depressiva, depressão, doença obsessivo-compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer e Síndrome de Retts, sendo que o método compreende a administração da forma de dosagem unitária sólida da invenção ao indivíduo que disto necessite. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende mini-tabletes. Em algumas modalidades, os mini-tabletes estão encapsulados. Em algumas modalidades, os mini-tabletes estão revestidos. Os mini-tabletes revestidos podem ser administrados ao indivíduo dispersados, por exemplo, em um alimento macio, por exemplo, em um suco de frutas ou em vegetais amassados.

[0036] A invenção adicionalmente fornece um método de tratamento de um indivíduo afligido com uma doença neurodegenerativa ou uma doença relacionada à dopamina, compreendendo a administração uma vez ao dia da forma de dosagem unitária sólida da invenção.

[0037] A invenção também fornece uma forma de dosagem unitária sólida conforme descrita aqui para aplicação no tratamento de Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias tais como discinesias induzidas por droga incluindo discinesias induzidas por LID, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco-depressiva, depressão, doença obsessivo- compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer ou Síndrome de Retts.

[0038] A invenção fornece adicionalmente a aplicação de uma forma de dosagem unitária sólida conforme descrita aqui para a fabricação de um medicamento para tratamento de um indivíduo afligido com Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias tais como discinesias induzidas por droga incluindo discinesias induzidas por LID, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade,

doença maníaco-depressiva, depressão, doença obsessivo- compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer ou Síndrome de Retts.

[0039] Adicionalmente, a invenção fornece uma embalagem compreendendo: uma forma de dosagem unitária sólida conforme descrita aqui; e instruções para uso da forma de dosagem unitária sólida para tratar ou retardar a progressão da doença em um indivíduo afligido com Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias tais como discinesias induzidas por droga incluindo discinesias induzidas por LID, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco-depressiva, depressão, doença obsessivo- compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer ou Síndrome de Retts.

[0040] Também é fornecido aqui um processo para preparação de grânulos, o processo compreendendo a formação de um granulado úmido ou de um granulado seco. Em modalidades preferidas, o processo compreende a formação de um granulado úmido. Em uma modalidade, o processo compreende adicionalmente a mistura de pridopidina com uma solução aquosa e/ou uma solução orgânica, com ou sem um aglutinante, para formar um granulado úmido. Em outra modalidade, o processo compreende adicionalmente a mistura de pridopidina com um ou mais excipientes intragranulares e uma solução aquosa e/ou uma solução orgânica, com ou sem um aglutinante, para formar um granulado úmido. Em algumas modalidades, o excipiente intragranular é uma carga, um desintegrante ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o excipiente intragranular é desintegrante. Em modalidades preferidas, o excipiente intragranular compreende desintegrante e carga. Excipiente intragranular se refere a um excipiente que forma uma parte dos grânulos. Em algumas modalidades, um ou mais excipientes extragranulares estão presentes na forma de dosagem. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é mini-tabletes. Em algumas modalidades, um desintegrante extragranular está presente na forma de dosagem em uma quantidade de cerca de 0-4% do peso total da forma de dosagem. Em algumas modalidades, a quantidade total dos desintegrantes extraganular e intragranular é de cerca de 1,9% a cerca de 7,6% do peso total da forma de dosagem.

[0041] A forma de dosagem unitária sólida pode compreender os grânulos conforme descritos aqui.

[0042] Em uma modalidade, a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135-500 mg/mL, 135-400 mg/mL, 135-370 mg/mL, 175-600 mg/mL, 175-500 mg/mL, 175-400 mg/mL, 175-370 mg/mL, 200-600 mg/mL, 200-500 mg/mL, 200-400 mg/mL, 200-370 mg/mL, 240-600 mg/mL, 240-500 mg/mL, 240-400 mg/mL ou 240-370 mg/mL. Em outra modalidade, a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de cerca de 135 mg/mL, cerca de 140 mg/mL, cerca de 150 mg/mL cerca de 160 mg/mL, cerca de 170 mg/mL cerca de 180 mg/mL, cerca de 190 mg/mL, cerca de 200 mg/mL, cerca de 210 mg/mL, cerca de 220 mg/mL, cerca de 230 mg/mL, cerca de 240 mg/mL, cerca de 250 mg/mL, cerca de 260 mg/mL, cerca de 270 mg/mL, cerca de 280 mg/mL, cerca de 290 mg/mL, cerca de 300 mg/mL, cerca de 310 mg/mL, cerca de 320, cerca de 330 mg/mL, cerca de 340 mg/mL, cerca de 350 mg/mL, cerca de 360 mg/mL cerca de 370 mg/mL, cerca de 380 mg/mL, cerca de 390 mg/mL ou cerca de 400 mg/mL.

[0043] Em uma modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-200 mg de pridopidina base, ou sal de pridopidina equivalente, por exemplo, pridopidina HCl. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,30 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-180 mg de pridopidina. Em uma modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 90 mg a cerca de 200 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-135 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,13 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina. Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-112,5 mg de pridopidina.

[0044] Em outra modalidade, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 90 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, o volume da forma de dosagem é de cerca de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 112,5 mg de pridopidina.

[0045] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma cápsula. Em algumas modalidades, a cápsula é tamanho 1 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5- 200 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a cápsula é tamanho 2 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-200 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a cápsula é tamanho 3 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-180 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, a cápsula é tamanho 4 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-135 mg de pridopidina. Em uma modalidade adicional, a cápsula é tamanho 5 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a cápsula é tamanho 2 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina, 75 mg de pridopidina, 90 mg de pridopidina, 100 mg de pridopidina ou 112,5 mg de pridopidina. Em uma modalidade, a cápsula é tamanho 2 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a cápsula é tamanho 2 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 75 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a cápsula é tamanho 2 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 90 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a cápsula é tamanho 2 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 100 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a cápsula é tamanho 2 e a forma de dosagem unitária sólida compreende 112,5 mg de pridopidina.

[0046] Em outra modalidade, a forma de dosagem compreende pridopidina HCl em cerca de 35-75% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária sólida compreende pridopidina HCl em cerca de 36-75%, 40-75%, 45-75%, 50-75% ou 43-63% em peso da forma de dosagem unitária sólida. Em uma modalidade adicional, a forma de dosagem unitária sólida compreende 53% a 55% em peso de pridopidina HCl.

[0047] Em uma modalidade, a cápsula é tamanho 2 e compreende 36,3% em peso de pridopidina HCl (32,1% de pridopidina base em peso), 59,9% em peso de celulose microcristalina silicificada, 2,9% em peso de croscarmelose e 1,0% em peso de estearato de magnésio. Em outra modalidade, a cápsula é tamanho 2 e compreende 60,5% em peso de pridopidina HCl (53,6% em peso de pridopidina base), 35,7% em peso de de celulose microcristalina silicificada, 2,9% em peso de croscarmelose e 1,0% em peso de estearato de magnésio.

[0048] Em algumas modalidades, as formas de dosagem compreendem pridopidina base. Em algumas modalidades, as formas de dosagem compreendem pridopidina HCl. O fator para conversão de massa de pridopidina HCl em massa de pridopidina base é 0,885.

[0049] Em qualquer uma das modalidades precedentes, a forma de dosagem compreende pridopidina como pridopidina base ou a quantidade equivalente de pridopidina como sal de pridopidina, por exemplo, pridopidina HCl.

[0050] Em modalidades adicionais, a forma de dosagem unitária sólida apresenta a composição e o tamanho de cápsula de qualquer um dos exemplos específicos listados na Tabela 9, Tabela 10, Tabela 11 ou Tabela 12.

[0051] Em qualquer uma das modalidades anteriores, grânulos podem ser usados ao invés de uma forma de dosagem unitária sólida. Em qualquer uma das modalidades anteriores, a forma de dosagem compreende mini-tabletes. Em algumas modalidades, os mini-tabletes estão encapsulados. Em algumas modalidades, os mini-tabletes estão revestidos. Em algumas modalidades, os mini- tabletes não estão revestidos.

[0052] Para as modalidades anteriores, cada modalidade descrita aqui é contemplada como sendo aplicável a cada uma das outras modalidades descritas. Em adição, os elementos mencionados em modalidades de forma de dosagem unitária sólida podem ser usados nas modalidades de método, aplicação e embalagem descritas aqui.

[0053] Termos:

[0054] Conforme usados aqui, e a menos se afirmado de outra maneira, cada um dos seguintes termos terão a definição mostrada abaixo.

[0055] Conforme usado aqui, o termo “Cmáx” se refere à concentração máxima no plasma, no soro ou no sangue de uma droga, seguindo a administração da droga, por exemplo, pridopidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0056] Conforme usado aqui, o termo “Cmín” se refere à concentração mínima no plasma, no soro ou no sangue de uma droga, seguindo a administração da droga, por exemplo, pridopidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0057] Conforme usado aqui, o termo “Tmáx” se refere ao tempo necessário para se alcançar a concentração máxima no plasma, no soro ou no sangue (“Cmáx”) da droga, seguindo a administração da droga, por exemplo, pridopidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0058] Conforme usado aqui, o termo “ASC” se refere à área sob a curva de concentração no plasma, no soro ou no sangue versus tempo. “ASC0-t” se refere à área sob a curva de concentração no plasma, no soro ou no sangue versus tempo, em que t (horas) é o ponto de tempo medido por último, por exemplo, ASC0-24 se refere à área sob a curva a partir do tempo de administração durante 24 horas. “ASCinfinito” se refere à área sob a curva de concentração no plasma, no soro ou no sangue versus tempo extrapolada ao infinito. “ASC24,ee” se refere à área sob a curva de concentração-tempo de 0 a 24 horas em estado estacionário.

[0059] Conforme usada aqui, a palavra “pridopidina” significa pridopidina base ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, assim como seus derivados, por exemplo, a versão enriquecida em deutério de pridopidina e seus sais. Exemplos de pridopidina enriquecida em deutério e seus sais e seus métodos de preparação podem ser encontrados nas Publicações de Pedidos dos Estados Unidos Nº 2013-0197031, 2016-0166559 e 2016-0095847, por meio disto aqui incorporados por referência em suas totalidades. Em certas modalidades, a pridopidina é um sal farmaceuticamente aceitável, tal como o sal de HCl ou o sal de tartarato. De preferência, em quaisquer modalidades da invenção conforme descritas aqui, a pridopidina está na forma de seu sal de cloridrato.

[0060] Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos, tais como o cloridrato, o bromidrato, o nitrato, o perclorato, o fosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, o benzeno-sulfonato, o benzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato, o fumarato, o glutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, o mandelato, o metano-sulfonato, o naftaleno-2-sulfonato, o ftalato, o salicilato, o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato e os similares. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.

[0061] Em algumas modalidades, as formas de dosagem incluem pridopidina deuterada.

[0062] A expressão “enriquecido em deutério” significa que a abundância de deutério em qualquer sítio relevante do composto é maior do que a abundância de deutério que ocorre naturalmente naquele sítio em uma quantidade do composto. A distribuição de deutério que ocorre naturalmente é de cerca de 0,0156%. Portanto, em um composto “enriquecido em deutério”, a abundância de deutério em qualquer um de seus sítios relevantes é maior do que 0,0156% e pode variar de mais do que 0,0156% até 100%, por exemplo 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 100%. Compostos enriquecidos em deutério podem ser obtidos por troca de hidrogênio por deutério ou por síntese do composto com materiais de partida enriquecidos em deutério.

[0063] A forma de dosagem oral sólida da presente invenção é adequada para administração em uma forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por qualquer rota conveniente, que se adeque à terapia desejada. Formas de dosagem oral para as finalidades da presente invenção incluem cápsulas, tabletes, péletes, grânulos, pós revestidos ou não revestidos e combinações dos mesmos. Opcionalmente, se a forma de dosagem for uma cápsula, a pridopidina será fornecida na forma de péletes, grânulos, pós, mini- tabletes, tabletes ou cápsulas, revestidos ou não revestidos.

[0064] Detalhes adicionais sobre técnicas para formulação e administração podem ser encontrados na mais recente edição de Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

[0065] Tabletes podem conter aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, agentes de coloração, agentes flavorizantes, agentes indutores de escoamento, agentes de fusão e plastificantes adequados. Por exemplo, para administração oral, na forma unitária de dosagem de um tablete ou uma cápsula, o componente de droga ativo pode ser combinado com um veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como xilose, gelatina, agar, amido, metil-celulose, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, celulose microcristalina e os similares. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como amido de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, povidona, polividona, carbóxi-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose, poli(etileno glicol), ceras e os similares. Deslizantes usados nessas formas de dosagem incluem dióxido de silício e os similares. Lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco e os similares. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil-celulose, agar, bentonita, goma xantana, croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio e os similares. Plastificantes adequados incluem triacetina, citrato de trietila, sebaçato de dibutila, poli(etileno glicol) e os similares.

[0066] As formas de dosagem da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0067] Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis são cargas, aglutinantes, deslizantes, plastificantes e lubrificantes.

[0068] A compressão pode ser realizada usando-se equipamento convencional. Compactação – tipicamente, a combinação de ingredientes ativos com ou sem excipientes é passada através de um aparelho com rolos. No entanto, podem ser usados outros meios para compactação da mistura de API (sigla, em Inglês, para Ingrediente Farmacêutico Ativo), por exemplo, compactação para formar slugs (ou “slugging”).

[0069] Conforme usada aqui, os termos “liberação imediata” ou “LI” se referem a uma forma de dosagem que liberem não menos do que (NLT) 80% do ingrediente farmacêutico ativo dentro de 30 minutos, quando testado em um aparelho de dissolução USP#2 compreendendo tampão de fosfato pH 6,8, à 37º ± 0,5ºC, usando uma velocidade de rotação de 50 rotações por minuto, conforme especificado aqui.

[0070] A pridopidina base e a pridopidina HCl apresentam taxas de dissolução similares quando testadas sob essas condições. Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem unitária sólida libera NLT 85% de pridopidina dentro de 15 minutos, quando testada conforme especificado aqui. Conforme usado aqui, um perfil de dissolução mais lento é aquele, no qual o escape ou a liberação de uma droga a partir da forma de dosagem é mais lenta, isto é, leva mais tempo para a droga ser liberada em um perfil de dissolução mais lento do que em um perfil de dissolução mais rápido.

[0071] Um “sal” é um sal dos presentes compostos, que tenha sido modificado por preparação de sais de ácido ou de base dos compostos. A expressão “sal farmaceuticamente aceitável” nesse respeito, se refere a sais de adição de ácido ou base, inorgânicos ou orgânicos, relativamente não tóxicos, de compostos da presente invenção. Deve ser apreciado que certas características da invenção, que sejam, por clareza, descritas aqui no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma modalidade única. Inversamente, várias características da invenção, que sejam, por brevidade, descritas no contexto de uma modalidade única, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação. Além disso, a referência a valores mencionados em faixas inclui cada e todo valor dentro daquela faixa.

[0072] Quando uma lista for apresentada, a menos se afirmado de outra maneira, deve ser entendido que cada elemento individual daquela lista e cada combinação daquela lista devem ser interpretados como uma modalidade separada. Por exemplo, uma lista de modalidades apresentada como “A, B ou C” deve ser interpretada como incluindo as modalidades “A”, “B”, “C”, “A ou B”, “A ou C”, “B ou C” ou “A, B ou C”.

[0073] Conforme usadas aqui, as palavras “tratar” ou “tratamento” englobam a atenuação de um sintoma, a indução de inibição, de regressão ou estase de um distúrbio e/ou uma doença. Conforme usada aqui, “inibição” de progressão da doença ou de complicação da doença em um indivíduo significa prevenção ou redução da progressão da doença e/ou da complicação da doença no indivíduo. Em uma modalidade, “tratar” ou “tratamento” se refere à melhoria de pelo menos um parâmetro físico,

que pode não ser discernível pelo indivíduo. Em ainda outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” se refere à modulação da doença ou do distúrbio, ou fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em ainda outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” se refere ao retardamento do início da doença ou do distúrbio.

[0074] “Indivíduo” inclui seres humanos. As palavras “humano(a)”, “paciente” e “indivíduo” são usados aqui de maneira intercambiável. Em modalidades particulares, o indivíduo é um adulto humano ou um adulto humano apresentando uma massa de 70 Kg. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma criança humana ou um adolescente humano. Conforme usado aqui, “eficaz” significa a quantidade de um composto que é suficiente para fornecer uma resposta terapêutica indicada, quando usada da maneira desta invenção. Por exemplo, uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio de movimento. A quantidade eficaz específica varia com fatores, tais como a condição particular sendo tratada, a condição física do paciente, o tipo de mamífero sendo tratado, a duração do tratamento, a natureza de terapia concorrente (se houver), e as formulações específicas empregadas e a estrutura dos compostos ou de seus derivados. Em uma modalidade preferida, a administração de uma quantidade eficaz de um composto terapêutico é sem efeitos colaterais adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica), compatíveis com uma razão benefício/risco razoável, quando usada da maneira desta invenção.

[0075] Conforme usado aqui, uma “quantidade” ou “dose” de pridopidina, conforme medidas em miligramas, se referem aos miligramas de pridopidina base não derivatizada presentes em uma preparação, independentemente da forma da preparação. Uma “dose de 90 mg de pridopidina” significa que a quantidade de pridopidina em uma preparação é suficiente para fornecer 90 mg de pridopidina base não derivatizada apresentando uma distribuição de isótopos que ocorrem naturalmente, independentemente da forma da preparação. Portanto, quando na forma de um sal, por exemplo, um sal de cloridrato de pridopidina, a massa da forma de sal necessária para fornecer uma dose de 90 mg de pridopidina seria maior do que 90 mg de pridopidina devido à presença do íon do sal. No entanto, se uma quantidade de “pridopidina HCl” ou de “cloridrato de pridopidina” for listada, isto se referirá à quantidade do sal, isto é, cloridrato de pridopidina e não de pridopidina base. Similarmente, quando na forma de um derivado enriquecido em deutério, a massa da forma derivatizada necessária para fornecer uma dose de 90 mg de pridopidina base não derivatizada apresentando uma distribuição de isótopos que ocorrem naturalmente seria maior do que 90 mg devido à presença do deutério adicional.

[0076] Conforme usadas aqui, uma “dose unitária”, “doses unitárias” e “forma(s) de dosagem unitária” ou “forma de dosagem unitária sólida” significam entidade/entidades de administração de droga única, por exemplo, tabletes, incluindo mini-tabletes, e cápsulas. Os mini-tabletes podem estar, por exemplo, encerrados em uma cápsula ou apresentados em um sachê.

[0077] Conforme usado aqui, “cerca de”, no contexto de um valor ou faixa numéricos significa ± 10% do valor ou faixa numéricos mencionados ou reivindicados.

[0078] Conforme usada aqui, a expressão “uma vez ao dia” significa a administração de uma dose uma vez a cada 24 horas. Conforme usado aqui, o termo “QD” ou “qd” se refere a uma administração uma vez ao dia, “bid” ou “b.i.d.” se refere a uma administração duas vezes ao dia e “tid” ou “t.i.d.” se refere a uma administração três vezes ao dia.

[0079] Conforme usada aqui, a referência a um peso total de uma forma de dosagem se refere ao peso total de um tablete (incluindo qualquer revestimento de acabamento), e, no caso de uma cápsula, se refere ao peso total do conteúdo da cápsula, excluindo o peso da própria cápsula.

[0080] Conforme usada aqui, a referência a um volume de uma forma de dosagem unitária sólida se refere ao volume de uma forma de dosagem unitária sólida excluindo qualquer revestimento de acabamento. No caso de um tablete, o volume se refere ao volume do toblete e exclui qualquer revestimento de acabamento. No caso de uma cápsula, o volume se refere ao volume interno da cápsula fechada, excluindo o volume da própria cápsula.

[0081] Conforme usada aqui, a palavra “biodisponibilidade” se refere à taxa e à extensão, em que um ingrediente farmacêutico ativo seja absorvido a partir de uma cápsula ou forma de dosagem e se torne disponível no sítio de ação.

[0082] Tamanhos e volumes de cápsulas aproximados são definidos no Quadro 1, abaixo. Quadro 1: Tamanhos e volumes de cascos de cápsulas comercialmente disponíveis Tamanho de Diâmetro Externo Comprimento fechado global Vomule de Cápsula Cápsula (mm) (cap) (mm) (mL) 0 7,64 21,7 0,68 1 alongada (al) 6,91 20,4 0,54 1 6,91 19,4 0,48 - 0,50 2 alongada (al) 6,36 19,3 0,41 2 6,35 17,6 - 18,0 0,36 - 0,37 3 5,82 15,7 - 15,9 0,27 - 0,30 4 5,32 14,3 0,20 - 0,21 5 4,91 11,1 0,13

[0083] Conforme usada aqui, a expressão “comprimento fechado” de uma cápsula é o comprimento de uma cápsula fechada em seu eixo geométrico mais longo.

[0084] Qualquer superdesintegrante conhecido pode ser usado nesta invenção. Exemplos de superdesintegrantes incluem, mas não estão limitados a, crospovidona, croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio e polacrilina potássica. Em algumas modalidades, o superdesintegrante é croscarmelose de sódio, por exemplo, da marca Ac-Di-Sol®. Exemplos de superdesintegrantes podem ser encontrados em Mangal 2012 e Mohanachandran 2011, por meio disto aqui incorporados por referência em suas totalidades.

[0085] Celulose microcristalina silicificada pode ser qualquer forma comercialmente disponível deste excipiente, por exemplo, Prosolv® SMCC 90.

[0086] As seguintes cláusulas numeradas definem vários aspectos e características da presente invenção.

1. Uma forma de dosagem unitária sólida compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pridopidina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que a forma de dosagem apresenta um volume e sendo que a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135-600 mg/mL.

2. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 1, em que a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135-500 mg/mL ou 175- 370 mg/ml.

3. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-2, em que a forma de dosagem unitária sólida compreende cerca de 67,5 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 112,5 mg, cerca de 125 mg, cerca de 135 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 180 mg de pridopidina.

4. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 1, em que: a) o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-200 mg de pridopidina; b) o volume da forma de dosagem é 0,30 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-180 mg de pridopidina; c) o volume da forma de dosagem é 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-135 mg de pridopidina; ou d) o volume da forma de dosagem é 0,13 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina.

5. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-4, em que a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina, 90 mg de pridopidina, 100 mg de pridopidina, 125 mg de pridopidina, 150 mg de pridopidina, 175 mg de pridopidina ou 200 mg de pridopidina.

6. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 1 ou 2, em que a forma de dosagem unitária sólida compreende 100 mg ou 110 mg ou 112,5 mg de pridopidina.

7. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 1, em que o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina.

8. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 1, em que o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 90 mg de pridopidina.

9. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 1, em que o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 112,5 mg de pridopidina.

10. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-9, em que a forma de dosagem unitária sólida está na forma de um tablete ou de uma cápsula de gelatina macia.

11. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 10, em que a forma de dosagem unitária sólida está na forma de um tablete.

12. The tablete da cláusula 11, em que uma camada de cobertura envolve completamente o tablete.

13. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 10, em que a forma de dosagem unitária sólida está na forma de uma cápsula.

14. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-13, em que a forma de dosagem unitária sólida libera 80-100% de pridopidina depois de 10 minutos, quando a forma de dosagem unitária sólida for colocada em um aparelho compreendendo um meio de dissolução.

15. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 14, em que a forma de dosagem unitária sólida libera 85- 100%, 90-100%, 95-100% ou cerca de 98% de pridopidina depois de 10 minutes, quando a forma de dosagem unitária sólida for colocada em um aparelho compreendendo um meio de dissolução.

16. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 14 ou 15, em que o meio de dissolução é HCl 0,1 N, água, tampão de acetato pH 4,5 ou tampão de fosfato pH 6,8.

17. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 15 ou 16, em que o aparelho é um aparelho de dissolução com cesta ou uma pá com pelo menos um tanque (sinker) mantido em uma temperatura de 37°C, girando à 50 a 100 rotações por minuto.

18. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-17, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em: carga, deslizante, lubrificante, desintegrante e misturas dos mesmos.

19. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 18, em que a carga é selecionada a partir de um grupo consistindo em: celulose microcristalina, esferas de açúcar, lactose, sorbitol, dextrose, sacarose, manitol, fosfato de cálcio dibásico ou tribásico, sulfato de cálcio, amido, retalac e misturas dos mesmos.

20. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 19, em que a carga é celulose microcristalina silicificada.

21. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-20, em que a carga é entre 26% e 80% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

22. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-20, em que a carga é entre 26% e 46% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

23. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 22, em que a carga é cerca de 36% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

24. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-20, em que a carga é entre 50% e 70% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

25. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-20, em que a carga é cerca de 60% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

26. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-25, em que o lubrificante é selecionado a partir de um grupo consistindo em: estearil-fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio,

estearato de cálcio, estearato de zinco, talco, berrenato de glicerila, monoestearato de glicerila e misturas dos mesmos.

27. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 26, em que o lubrificante é estearato de magnésio.

28. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-27, em que o lubrificante é entre 0,5% e 2,0% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

29. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-28, em que o lubrificante é entre 0,5% e 1,5% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

30. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 29, em que o lubrificante é cerca de 1,0% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

31. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-30, em que o desintegrante é um superdesintegrante.

32. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-30, em que o desintegrante é selecionado a partir do grupo consistindo em: croscarmelose de sódio, crospovidona, amido-glicolato de sódio e polacrilina potássica.

33. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 18-32, em que o desintegrante é entre 1,9% e 3,6% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

34. A forma de dosagem unitária sólida da cláusula 33, em que o desintegrante é cerca de 2,9% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

35. A forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-34, em que a pridopidina é pridopidina base ou sal de pridopidina.

36. A forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-34, em que a pridopidina é cloridrato de pridopidina.

37. A forma de dosagem unitária sólida de acordo com a cláusula 13, em que a cápsula é tamanho 2 e compreende 76,2 mg de cloridrato de pridopidina (67,5 mg de pridopidina base), 125,8 mg de celulose microcristalina silicificada, 6,0 mg de croscarmelose e 2,0 mg de estearato de magnésio.

38. A forma de dosagem unitária sólida de acorodo com a cláusula 13, em que a cápsula é tamanho 2 e compreende 101,6 mg de cloridrato de pridopidina (90 mg de pridopidina base), 125,8 mg de celulose microcristalina silicificada, 6,0 mg de croscarmelose e 2,0 mg de estearato de magnésio.

39. A forma de dosagem unitária sólida de acorodo com a cláusula 13, em que a cápsula é tamanho 2 e compreende 127,0 mg de cloridrato de pridopidina (112,5 mg de pridopidina base), 75,0 mg de celulose microcristalina silicificada, 6,0 mg de croscarmelose e 2,0 mg de estearato de magnésio.

40. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-39, compreendendo grânulos.

41. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-40, em que a forma de dosagem unitária sólida está adaptada para administração duas vezes ao dia.

42. Um método de tratamento de um indivíduo afligido com uma condição selecionada a partir de Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco-depressiva, depressão, doença obsessivo-compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer e Síndrome de Retts, em que o método compreende a administração da forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-41, ao indivíduo que disto necessite.

43. Um método de tratamento de um indivíduo afligido com uma doença neurodegenerativa ou uma doença relacionada à dopamina, compreendendo a administração uma vez ao dia da forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-41.

44. A forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-41, para aplicação no tratamento de Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco- depressiva, depressão, doença obsessivo-compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo,

ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer ou Síndrome de Retts.

45. Aplicação da forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-41, para a preparação de um medicamento para tratamento de um indivíduo afligido com Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco- depressiva, depressão, doença obsessivo-compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer ou Síndrome de Retts.

46. Uma embalagem compreendendo: a) a forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-41; e b) instruções para uso de forma de dosagem unitária sólida para tratar ou retardar a progressão de doença em um indivíduo afligido com Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco-depressiva, depressão, doença obsessivo- compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer ou Síndrome de Retts.

47. Um processo para preparação dos grânulos da cláusula 40, o processo compreendendo a formação de um granulado úmido ou de um granulado seco.

48. O processo da cláusula 47, compreendendo adicionalmente a mistura de pridopidina com uma solução aquosa e/ou uma solução orgânica, com ou sem um aglutinante, para formar um granulado úmido.

49. O processo da cláusula 47 ou 48, compreendendo adicionalmente a mistura de pridopidina com um ou mais excipientes intragranulares, e uma solução aquosa e/ou uma solução orgânica, com ou sem um aglutinante, para formar um granulado úmido.

50. O processo da cláusula 49, em que o excipiente intragranular é uma carga, um desintegrante ou uma combinação dos mesmos.

51. A forma de dosagem unitária sólida de qualquer uma das cláusulas 1-41, compreendendo os grânulos de qualquer uma das cláusulas 47-49.

[0087] Ao longo deste pedido, são feitas referências a várias publicações pelo primeiro autor e ano de publicação. Citações completas para essas publicações são apresentadas em uma seção de Referências imediatamente antes das reivindicações. Descrições dos documentos e das publicações citados e aqueles na seção de Referências são por meio disto aqui incorporados por referência, em suas totalidades, a este pedido, a fim de descrever mais completamente o estado da técnica até a data da invenção aqui descrita.

[0088] A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos, que não se pretende que limitem o escopo da invenção. Será apreciado que várias modificações estão dentro do espírito e do escopo da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1: Ensaios de Dissolução

[0089] O aparelho de dissolução USP#1 (cesta) e o aparelho de dissolução USP#2 (pá) são descritos na United States Pharmacopeia, 29ª Edição, capítulo 711.

[0090] As formas de dosagem foram testadas em HCl 0,1 N, tampão de acetato pH 4,5 e/ou tampão de fosfato pH 6,8, conforme apresentado na Tabela 1, abaixo Tabela 1: Parâmetros de dissolução Produto de droga Mistura seca de pridopidina e cápsulas de granulação úmida Conjunto de 6 vasos, Aaparelho USP#2 (pá) equipados com tanques Equipamento (sinkers) HCl 0,1 N Meios de dissolução Tampão de acetato pH 4,5 <USP> Tampão de fosfato pH 6,8 <USP> Volume 500 mL Velocidade de agitação 50 rpm Temperatura 37°C ± 0,5°C Tempo de Amostragem 10, 15, 20 e 30 min.

[0091] As amostras em baixo pH foram neutralizadas pela adição de solução de NaOH 0,4 N antes da injeção em HPLC. A concentração final de pridopidina na amostra foi calculada usando-se um fator de diluição. A dissolução percentual de pridopidina, em cada um dos pontos de tempo de dissolução, foi determinada usando-se cromatografia líquida de elevado desempenho de fase reversa calibrada (sigla, em Inglês, RP-HPLC) com ajuste de detecção de UV em 268 nm.

[0092] As formas de dosagem exibiram um perfil de dissolução similar em todas as três soluções. Exemplo 2: Cápsulas com Baixa Dose de Liberação Imediata de Pridopidina

[0093] As formulações de doses de 22,5 mg e de 45 mg de cápsulas de liberação imediata de pridopidina, que foram usadas em estudos clínicos (isto é, MermaiHD, HART, MAD, PRIDE-HD), são mostradas na Tabela 1. Nenhuma outra forma de dosagem foi preparada para os testes. As formas de dosagem sólidas continham 22,5 mg (Batelada A) e 45 mg (Batelada B) de pridopidina e o tamanho de cápsula usado para cada forma de dosagem está indicado na Tabela 2. Essas formulações foram fabricadas por mistura a seco de material ativo (pridopidina HCl) com carga e lubrificante.

Tabela 2: Composição de Forma de Dosagem com Baixa Dose de LI de Pridopidina Formulação A (22,5 mg) B (45 mg) Uso Composição mg/cápsula Pridopidina HCl API 25,4 50,8 Celulose Microcristalina Silicificada (Prosolv® Carga 43,2 86,4 SMCC 90) Estearato de Magnésio Lubrificante 1,4 2,8 Total 70,0 140,0 Tamanho de Cápsula 4 2 Cor de Cápsula Branca Branca

[0094] Uma cápsula tamanho 4 foi enchida com a combinação final de 70 mg (Formulação A). Uma cápsula tamanho 2 foi enchida com a combinação final de 140 mg (Formulação B).

[0095] Os perfis de dissolução da formulação de 22,5 mg (Formulação A) e da formulação de 45 mg (Formulação B) mostram que a percentagem de droga liberada é maior do que ou igual a 80% depois de 30 minutos, conforme mostrado na Tabela 3.

Tabela 3: Taxa de Dissolução de Composições de LI com Baixa Dose de Pridopidina em Tampão de Fosfato pH 6,8 % Dissolução (Liberação de Droga %)* Tempo (min) 0 10 15 20 30 Formulação A 0 87 93 98 99 Formulação B 0 58 80 92 96 * ± 5% Exemplo 3: Cápsulas com Elevada Dose de Liberação Imediata de Pridopidina Preliminares

[0096] Uma forma de dosagem de 67,5 mg de pridopidina (Batelada C) foi preparada a fim de testar o enchimento de cápsulas com uma formulação de mistura a seco com elevada dose. A combinação de 210 mg (Batelada C) não coube dentro da cápsula tamanho 2 e foi encapsulada em cápsula tamanho 1 alongada (1 al) devido à elevada densidade de volume da combinação (Tabela 4).

Tabela 4: Composição de Forma de Dosagem com Elevada Dose de LI de Pridopidina Formulação C (67,5 mg) Composição Uso mg/cápsula Pridopidina HCl API 76,2 Celulose Microcristalina Silicificada (Prosolv® SMCC 90) Carga 129,6 Estearato de Magnésio Lubrificante 4,2 Total 210,0 Tamanho de Cápsula 1 alongado (al) Cor de Cápsula Branca

[0097] Devido à elevada densidade de volume da combinação de 67,5 mg e à demanda por formas de dosagem com elevadas doses em uma cápsula com tamanho adequado, foram preparadas duas formulações pseudo-proporcionais com doses elevadas usando-se a tecnologia de granulação a úmido: Formulação D, que continha 67,5 mg de pridopidina, e Formulação E, que continha 112,5 mg de pridopidina. Essas formulações foram encapsuladas em cápsulas tamanho 2 de liberação imediata. A granulação a úmido apresenta muitas vantagens, incluindo formulações livres de poeira, escoabilidade aperfeiçoada e eliminação de uniformidade de conteúdo pobre. O uso de granulação a úmido permitiu que fosse encapsulada uma elevada dose de pridopidina em uma cápsula de tamanho menor. Esse processo solucionou os problemas de uniformidade de combinação e de volume associados com a tecnologia de combinação a seco e possibilitou o enchimento em cacos de cápsula menores para facilidade de manuseio e de engolir por pacientes com, por exemplo, distúrbios neurodegenerativos, disfagia e/ou distúrbios de movimento.

[0098] O material ativo, cloridrato de pridopidina, foi misturado em um misturador de elevado cisalhamento com carga, celulose microcristalina silicificada e água. O granulado úmido foi secado, moído por equipamento de moagem cônico disponível a partir de Quadro® Comil®, e, então, dividido em 2 porções. Estearato de magnésio foi adicionado, como lubrificante, e celulose microcristalina silicificada foi adicionada, como carga, às Formulações D e E, conforme mostrado na Tabela 4. A

Formulação D continha 67,5 mg de pridopidina e a Formulação E continha 112,5 mg de pridopidina. Cápsulas tamanho 2 foram enchidas com as combinações finais, ver a Tabela 5. O método funcionou igualmente bem para a pridopidina base.

Tabela 5: Composição Preliminar de Forma de Dosagem com Elevada Dose de LI de Pridopidina Formulação D (67,5 mg) E (112,5 mg) Uso Composição (mg/cápsula) Pridopidina HCl API 76,2 127,0 Celulose Microcristalina Silicificada Carga 129,8 79,0 (Prosolv® SMCC 90) Estearato de Magnésio Lubrificante 4,0 4,0 Total 210,0 210,0 Tamanho de Cápsula 2 2

[0099] A substância de droga de pridopidina é altamente solúvel em água. Portanto, a expectativa era de que a granulação a úmido não afetasse a taxa de dissolução de pridopidina.

[00100] As taxas de dissolução das Formulações D e E em tampão de fosfato pH 6,8 são mostradas na Tabela 6. A taxa de dissolução da Formulação D foi aceitável, com um perfil de liberação maior do que 80% depois de 30 minutos, contudo, o perfil de liberação da Formulação E foi subótimo com somente 35% de pridopidina liberados depois de 30 minutos e com somente 58% de pridopidina liberados depois de 120 minutos. A taxa de dissolução significativamente mais baixa (35% depois de 30 minutos) depois da granulação a úmido foi inesperada.

Tabela 6: Taxa de dissolução de uma Formulação Preliminar de LI com Elevada Dose de Pridopidina em Tampão de Fosfato pH 6,8 % Dissolução (Liberação de Droga %) Tempo (min) 0 15 30 60 90 120 Formulação D 67,5 mg 0 75 91 100 Formulação E 112,5 mg 0 24 35 44 52 58 Exemplo 4: Cápsulas com Elevada Dose de Liberação Imediata de Pridopidina

[00101] Em uma tentativa de aperfeiçoar a dissolução da forma de dosagem de 112,5 mg do Exemplo 3, foi adicionado um desintegrante à Formulação D e à Formulação E, para se obter a Formulação F e a Formulação G (Tabela 7, abaixo). O processo usado no Exemplo 3 é usado neste exemplo, exceto pelo fato de que é adicionado um desintegrante. Os sólidos das Formulações F e G estão na forma de um pó e pó de granulação que são grânulos.

Tabela 7: Composição de Forma de Dosagem com Elevada Dose de LI de Pridopidina Batelada Nº F (67,5 mg) G (112,5 mg) Formulação Uso Composição (mg/cápsula) Pridopidina HCl Ingrediente ativo 76,2 127,0 Celulose Microcristalina Carga 125,8 75,0 Silicificada (Prosolv® SMCC 90) Croscarmelose (Ac-Di-Sol®) Desintegrante 6,0 6,0 Estearato de Magnésio Lubrificante 2,0 2,0 Total 210,0 210,0 Tamanho de Cápsula 2 2

[00102] Nas Formulações F e G, a pridopidina foi liberada em 5 minutos em tampão de fosfato pH 6,8 (Tabela 8). Portanto, o desintegrante solucionou o problema de dissolução identificado com a Formulação E, discutida no Exemplo 3.

Tabela 8: Taxa de Dissolução de Formulações de LI com Elevada Dose de Pridopidina em Tampão de Fosfato pH 6,8 % Dissolução Tempo (min) 0 5 10 Formulação F 67,5 mg 0 98 102 Formulação G 112,5 mg 0 98 101

[00103] O ingrediente farmacêutico ativo pridopidina (API, cloridrato de pridopidina) é pegajoso e, portanto, o uso de um agluitante não foi necessário. No entanto, quando o API foi condensado em um pequeno volume, a liberação do API foi impedida, conforme demonstrado pela taxa de dissolução das cápsulas de 112,5 mg da Formulação E (Tabela 6). Esse problema foi solucuinado por adição de um desintegrante conforme demonstrado nas Formulações F e G.

[00104] Sumário: Foram desenvolvidas duas formulações de elevada dose, 67,5 mg e 112,5 mg de pridopidina, de liberação imediata. Usando granulação a seco, uma quantidade de 67,5 mg de pridopidina poderia ser encapsulada em cápsula 1 alongada (volume de 0,54 mL), enquanto que a dose de 45 mg foi encapsulada em cápsula 2 apresentando um volume de 0,37 mL. Um tal tamanho de cápsula não poderia encapsular uma dose mais elevada (≥ 67,5 mg) de pridopidina granulada seca. Foi surpreendente constatar que uma quantidade de 112,5 mg de pridopidina poderia ser encapsulada em cápsula nº 2 (0,37 mL), se preparada por granulação a úmido; no entanto, a pegajosidade do API retardou a sua liberação.

A taxa de dissolução significativamente mais lenta (35% depois de 30 minutos), depois de granulação a úmido, era inesperada a partir de uma substância de droga apresentando a elevada solubilidade que a pridopidina tem. Para resolver esta questão, o desintegrante foi adicionado à formulação de granulação a úmido. O uso de um desintegrante nas formulações de elevada dose possibilitou a liberação imediata de material ativo. Exemplo 5: Composição de Formas de Dosagem de Pridopidina com Elevada Dose de LI

[00105] Formas de dosagem de liberação imediata adicionais são preparadas apresentando as composições descritas nas Tabelas 9-12. As formas de dosagem nas Tabelas 9-12 compreendem o equivalente de 67,5 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg ou 200 mg de pridopidina base. As cápsulas são de tamanho 1 ou menores, ou de tamanho 2, e são fáceis de engolir e fáceis de manusear. As composições descritas nas Tabelas 9-12 foram preparadas pelo método de granulação descrito no Exemplo 4.

Exemplo 9: Exemplos de Composições de Formas de Dosagem de Pridopidina de Elevada Dose de LI cápsulas de cápsulas de cápsulas de cápsulas de cápsulas de Formulação 67,5 mg 75 mg 90 mg 100 mg 112,5 mg Composição mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula Pridopidina HCl 76,2 84,7 101,6 112,9 127 Celulose Microcristalina Silicificada 125,8 117,3 100,4 89,1 75 (Prosolv® SMCC 90) Croscarmelose 6 6 6 6 6 (Ac-Di-Sol®) Estearato de Magnésio 2 2 2 2 2 Total 210 210 210 210 210 Tamanho de Cápsula 2 2 2 2 2

[00106] As formas de dosagem na Tabela 9 fornecem formas de dosagem unitária sólidas apresentando um volume de 0,37 mL e compreendem 76,2 mg a 127 mg de pridopidina HCl. Exemplo 10: Exemplos de Composições de Formas de Dosagem de Pridopidina de Elevada Dose de LI cápsulas de cápsulas cápsulas de cápsulas de cápsulas de Formulação 67,5 mg de 75 mg 90 mg 100 mg 112,5 mg Composição mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula Pridopidina HCl 76,2 84,7 101,6 112,9 127 Celulose Microcristalina 45,8 50 60 67 75 Silicificada (Prosolv® SMCC 90) Croscarmelose (Ac-Di-Sol®) 3,5 4 5 5,6 6 Estearato de Magnésio 1 1 1,4 2 2 Total 126,5 139,7 168 187,5 210 Tamanho de Cápsula 4 4 ou 4 al 4 al ou 3 3 2

[00107] As formas de dosagem na Tabela 10 fornecem formas de dosagem unitária sólidas apresentando um volume de 0,21 mL a 0,37 mL e compreendem 76,2 mg a 127 mg de pridopidina HCl.

Exemplo 11: Exemplos de Composições de Formas de Dosagem de Pridopidina de Elevada Dose de LI cápsulas de cápsulas cápsulas de cápsulas cápsulas de Formulação 100 mg de 125 mg 135 mg de 150 mg 175 mg Composição mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula Pridopidina HCl 112,8 141,1 152,4 169,3 197,4 Celulose Microcristalina 89,2 60,9 49,6 50,7 110 Salicificada (Prosolv® SMCC 90) Croscarmelose 6 6 6 6 8 (Ac-Di-Sol®) Estearato de Magnésio 2 2 2 2 3,5 Total 210 210 210 228 318,9 Tamanho de Cápsula 2 2 2 2 ou 2 al 2 al ou 1

[00108] As formas de dosagem na Tabela 11 fornecem formas de dosagem unitária sólidas apresentando um volume de 0,37 mL a 0,54 mL e compreendem 112,8 mg a 197,4 mg de pridopidina HCl.

Exemplo 12: Exemplos de Composições de Formas de Dosagem de Pridopidina de Elevada Dose de LI cápsulas cápsulas de cápsulas de cápsulas de cápsulas de cápsulas de Formulação de 125 mg 135 mg 150 mg 175 mg 180 mg 200 mg Composição mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula mg/cápsula Pridopidina HCl 141,1 152,4 169,3 197,4 203,2 225,6 Celulose Microcristalina 83,3 90 100 110 120 133,3 Silicificada (Prosolv® SMCC 90) Croscarmelose (Ac-Di-Sol®) 6 7 7 8 8 8 Estearato de Magnésio 2 2,5 2,5 3 3,5 3,5 Total 232,4 251,2 278,8 318,4 334,7 370,4 Tamanho de Cápsula 2,2 al ou 1 2 al ou 1 1 1 ou 1 al 1 al 1 al

[00109] As formas de dosagem na Tabela 12 fornecem formas de dosagem unitária sólidas apresentando um volume de 0,37 mL a 0,54 mL e compreendem 141,1 mg a 225,6 mg de pridopidina HCl.

Exemplo 6: Formas de Dosagem de Pridopidina de Elevada Dode de LI

[00110] Formulação de mini-tablete de liberação imediata (LI), contendo pridopidina base ou sal de pridopidina (HCl), encapsuladas em um casco de cápsula (isto é, gelatina), empacotadas, por exemplo, em um sachê. Os mini-tabletes de LI são projetados para populações pediádricas e idosas. Os mini-tabletes podem não estar revestidos ou podem estar revestidos. Os mini- tabletes de LI fornecem um perfil de dissolução de liberação NLT 80% dentro de 30 minutos. Os mini-tabletes de LI, de prefeência, fornecem um perfil de dissolução de liberação NLT 85% dentro de 15 minutos.

[00111] O exemplo fornecido aqui fornece mini-tabletes de LI revestidos, acondicionados dentro de um casco de cápsula de gelatina, um sachê ou outro tipo de embalagem para administração oral. Revestimentos exemplificativos incluem revestimentos com base em poli(acetato de vinila), revestimentos com base em poli(álcool de vinila), revestimentos com base em etil-celulose, revestimentos com base em copolímeros derivados de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico e incluem as marcas Kollicoat® Smartseal 30 D, Eudragit® EPO, Opadry® e Ethocel®.

[00112] Foram formados mini-tabletes por granulação de uma combinação contendo cloridrato de pridopidina, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose de sódio, como desintegrante, e estearato de magnésio, seguida por compressão; ver a composição na Tabela 13.

Tabela 13: Composição de Mini-Tabletes de LI Materiais Composição Núcleo mg/tablete mg/cápsula (%) Pridopidina HCl 0,971 127,0 a) 60,5 Celulose Microcristalina Silicificada (Prosolv® SMCC90) 0,574 75,0 35,7 Croscarmelose de Sódio (Ac-Di-Sol®) 0,046 6,0 2,9 Estearato de Magnésio 0,015 2,0 1,0 Peso teórico 1,606 210,0 100% Perfuração (Punch) 1,2 mm - - a) Equivalente a 112,5 mg de pridopidina base

[00113] O desintegrante pode ser adicionado ou antes da granulação (intragranular 2-4%) ou antes da compressão (depois da granulação, isto é, extragranular 1-3%) ou em ambas as etapas de processamento (até cerca de 7% em peso da forma de dosagem total).

[00114] A etapa de revestimento foi realizada usando-se a composição mostrada na Tabela 14. Tabela 14: Composição de Solução de Revestimento sobre Mini- Tablete Solução de 0,5% de 1,0% de Matérias-primas revestimento (g) revestimento (R2) revestimento (R3) Material de revestimento 400 g total mg/tablete mg/tablete Ethocel Premium 7 CPS PH,EUR 318,0 0,00636 0,01277 Poli(etileno-glicol) 400 NF 64,7 0,00129 0,00259 Triacetina USP 17,0 0,00034 0,00068 Sólidos restantes sobre o tablete 0,008 0,01606

[00115] Os resultados e os perfis de dissolução das composições de mini-tabletes são mostrados na Tabela 15. R1 é uma batelada de liberação imediata de mini-tabletes de núcleo, não revestidos. R2 foi obtida a partir de R1 com 0,5% de revestimento e R3 a partir de R1 com 1,0% de revestimento.

Tabela 15: Taxa de Dissolução de Mini-Tabletes de LI em Tampão de Fosfato pH 6,8 Tempo (min) Nome da Batelada 0 4 10 30 R1 (Mini-tablete de núcleo) 0 97 98 100 R2 (0,5% de revestimento) 0 88 97 98 R3 (1,0% de revestimento) 0 67 91 99

[00116] Cada mini-tablete pesa cerca de 1,6 mg e inclui cerca de 1 mg de pridopidina ou quantidade equivalente de sal de pridopidina. Os mini-tabletes são embalados por dose desejada em uma embalagem adequada, isto é, cápsula (gelatina ou outra) ou sachê.

REFERÊNCIAS

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[00122] Mangal et al., Superdisintegrants: An Updated Review. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science Research 2012; 2(2) 26-35.

[00123] Mohanachandran et al., Superdisintegrants: An Overview. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research Volume 6, Edição 1, Janeiro – Fevereiro de 2011; Artigo-022.

[00124] Østerberg, et al., A single center, randomized, placebo-controlled, double-blind study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of multiple- ascending doses of pridopidine in healthy volunteers. Poster apresentado no Sixth Annual Huntington Disease Clinical Research Symposium, Nov. 2012, Seattle, Washington, USA. Neurotherapeutics.

[00125] Patente dos Estados Unidos No. 6.903.120, emitida em 07 de junho de 2005, Sonesson, et al.

[00126] Patente dos Estados Unidos No. 7.923.459, emitida em 12 de abril de 2011, Gauthier, et al.

[00127] Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Nº US-2013-0267552-A1, publicada em 10 de outubro de 2013, Waters et al.

[00128] Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No. US-2014-0378508-A1, publicada em 25 de dezembro de 2014, Bassan et al.

[00129] Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2015-0202302-A1, publicada em 23 de julho de 2015, Licht et al.

[00130] USP <711> DISSOLUTION. 2016. 33(4) Fourth Interim Revision Announcement. 21 nov. de 2016.

[00131] CSID:25948790,http://www.chemspider.com/Chemica l-Structure.25948790.html (acessados às 23:27, 15 de julho de 2016).

[00132] CSID:7971505,http://www.chemspider.com/Chemical -Structure.7971505.html (acessados às 23:33, 15 de julho de 2016).

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem unitária sólida, caracterizada por compreender pridopidina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que a forma de dosagem apresenta um volume e sendo que a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135-600 mg/mL, 135-400 mg/mL ou 175-370 mg/mL.

2. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 67,5 mg, cerca de 75 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 112,5 mg, cerca de 125 mg, cerca de 135 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg ou cerca de 200 mg de pridopidina.

3. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que: a) o volume da forma de dosagem é de 0,5 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 90-200 mg de pridopidina; b) o volume da forma de dosagem é de 0,37 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-200 mg de pridopidina; c) o volume da forma de dosagem é de 0,30 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-180 mg de pridopidina; d) o volume da forma de dosagem é de 0,21 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5-135 mg de pridopidina; ou e) o volume da forma de dosagem é de 0,13 mL e a forma de dosagem unitária sólida compreende 67,5 mg de pridopidina.

4. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende 67,5 mg de pridopidina, 75 mg de pridopidina, 90 mg de pridopidina, 100 mg de pridopidina, 112,5 mg de pridopidina, 125 mg de pridopidina, 135 mg de pridopidina, 150 mg de pridopidina, 175 mg de pridopidina, 180 mg de pridopidina ou 200 mg de pridopidina.

5. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que está na forma de um tablete ou de uma cápsula de gelatina.

6. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que está na forma de um tablete, opcionalmente revestido com uma camada de cobertura.

7. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma cápsula.

8. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de liberar 80% de NLT de pridopidina dentro de 30 minutos, quando testada em um aparelho USP#2 compreendendo tampão de fosfato de pH 6,8 à 37ºC ± 0,5ºC, usando uma velocidade de rotação de 50 rotações por minuto.

9. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em: carga, deslizante, lubrificante, desintegrante e misturas dos mesmos.

10. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a carga é selecionada a partir do grupo consistindo em: celulose microcristalina, esferas de açúcar, lactose, sorbitol, dextrose, sacarose, manitol, fosfato de cálcio dibásico ou tribásico, sulfato de cálcio, amido, retalac e misturas dos mesmos.

11. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a carga é celulose microcristalina silicificada.

12. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que a carga está presente em uma quantidade de cerca de 26% a 80% em peso da forma de dosagem unitária sólida, ou de cerca de 15% a 80% em peso da forma de dosagem unitária sólida, ou entre 26% e 46% em peso da forma de dosagem unitária sólida, ou é de cerca de 36% em peso da forma de dosagem unitária sólida, ou está entre 50% e 70% em peso da forma de dosagem unitária sólida, ou é de cerca de 60% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

13. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado a partir do grupo consistindo em: estearil-fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, talco, berrenato de glicerila, monoestearato de glicerila e misturas dos mesmos.

14. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio.

15. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que o lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a 2,0% em peso da forma de dosagem unitária sólida, ou de que o lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a 1,5% em peso da forma de dosagem unitária sólida, ou de que o lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 1,0% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

16. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é um superdesintegrante.

17. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é selecionado a partir do grupo consistindo em: croscarmelose de sódio, crospovidona, amido-glicolato de sódio e polacrilina potássica.

18. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que o desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 1,9% a 3,6% em peso da forma de dosagem unitária sólida, ou em que o desintegrante é um desintegrante intragranular presente em uma quantidade de cerca de 2,9% em peso da forma de dosagem unitária sólida.

19. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que a pridopidina é fornecida como base de pridopidina ou sal de pridopidina.

20. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a pridopidina é cloridrato de pridopidina.

21. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 20, caracterizada pelo fato de apresentar um volume de 0,37 mL e compreendendo 76,2 mg a 127 mg de pridopidina HCl.

22. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de apresentar um volume de 0,37 mL e compreendendo 84,7 mg de pridopidina HCl.

23. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de apresentar um volume de 0,37 mL e compreendendo 112,9 mg de pridopidina HCl.

24. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um superdesintegrante.

25. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizada pelo fato de compreender grânulos úmidos.

26. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizada pelo fato de estar adaptada para administração duas vezes ou três vezes ao dia.

27. Método de tratamento de um indivíduo afligido com uma condição selecionada a partir de Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, discinesias, discinesias induzidas por droga incluindo discinesias induzidas por LID, distonias, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco- depressiva, depressão, doença obsessivo-compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool e de substâncias usadas como narcóticos, Doença de Alzheimer e Síndrome de Retts, o método caracterizado por compreender a administração da forma de dosagem unitária sólida conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ao indivíduo que disto necessite.

28. Método de tratamento de um indivíduo afligido com uma doença neurodegenerativa ou de uma doença relacionada à dopamina, caracterizado por compreender a administração uma vez ao dia da forma de dosagem unitária sólida conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.

29. Embalagem, caracterizada por compreender:

a) a forma de dosagem unitária sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26; e b) instruções para uso da forma de dosagem unitária sólida para tratar ou retardar a progressão da doença em um indivíduo afligido com Doença de Huntington, Doença de Parkinson, parkinsonismo iatrogênico e não iatrogênico, uma discinesia, tal como discinesias induzidas por droga incluindo discinesia induzida por LID, distonia, Doença de Tourette, psicoses e alucinações iatrogênicas e não iatrogênicas, distúrbio de esquizofrenia ou distúrbio esquizofreniforme, distúrbios de humor e de ansiedade, doença maníaco- depressiva, depressão, doença obsessivo-compulsiva, um distúrbio do sono, distúrbio de espectro de autismo, ADHD, deficiência cognitiva relacionada à idade, abuso de álcool ou de uma substância usada como um narcótico, Doença de Alzheimer ou Síndrome de Retts.

30. Processo para preparação dos grânulos conforme definidos na reivindicação 25, caracterizado por compreender a formação de um granulado úmido.

31. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a mistura de pridopidina com uma solução de água e/ou uma solução orgânica, com ou sem um aglutinante, e opcionalmente um excipiente intragranular para formar um granulado úmido.

32. Processo, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de compreender um excipiente intragranular e de que o excipiente intragranular é uma carga, um desintegrante ou uma combinação dos mesmos.

33. Forma de dosagem unitária sólida, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade de pridopidina e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que a forma de dosagem apresenta um volume e sendo que a razão da quantidade de pridopidina em relação ao volume da forma de dosagem é de 135- 600 mg/mL, compreendendo os grânulos preparados de acordo com o processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 30 a 32.

34. Forma de dosagem unitária sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6 e 33, caracterizada pelo fato de que a pridopidina é apresentada em forma de mini-tablete.