ES2930628T3 - Uso de pridopidina para mejorar la memoria - Google Patents

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Michal Geva
Ilya Bezprozvanny
Merav Bassan
Michael Hayden
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Prilenia Neurotherapeutics Ltd
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Abstract

Esta invención proporciona un método para mejorar la función cognitiva en un sujeto que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz para mejorar la función cognitiva en el sujeto. La invención también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado por la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar periódicamente al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz para tratar al sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de pridopidina para mejorar la memoria
ANTECEDENTES
La pridopidina (4-[3-(metilsulfonil)fenil]-1-propil-piperidina, ACR16, Huntexil) es un fármaco en desarrollo a partir de una nueva clase de agentes farmacéuticos, las dopidinas, que se considera que tienen propiedades estabilizadoras dopaminérgicas (Publicación de patente U.S. n.° US 2014/0378508). Los estabilizadores dopaminérgicos son compuestos que pueden mejorar y contrarrestar las funciones dependientes de la dopamina en el sistema nervioso central (SNC), según el nivel inicial de actividad dopaminérgica (Publicación de patente de U.S. n.° US 2014/0378508). Los estabilizadores dopaminérgicos suprimen el comportamiento hiperactivo inducido por estimulantes como la anfetamina. Por el contrario, a niveles bajos de la función de la dopamina, los estabilizadores de la dopamina mejoran la actividad conductual (Publicación de Patente de U.S. n.° US 2014/0378508). Por lo tanto, se espera que el efecto principal de la pridopidina sobre los síntomas motores relacionados con la HD ocurra a través de las propiedades moduladoras de las transmisiones de dopamina de la pridopidina (Ponten 2010). Los procesos de síntesis de pridopidina y una de sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en Patente de U.S. n.° 7.923.459. La Patente de U.S. n.° 6.903.120 reivindica pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, discinesias, distonías, enfermedad de Tourette, psicosis y alucinosis iatrogénicas y no iatrogénicas, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, trastorno del sueño, trastorno del espectro autista, TDAH, enfermedad de Huntington, deterioro cognitivo relacionado con la edad y trastornos relacionados con el abuso de alcohol y el abuso de sustancias estupefacientes.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más común de demencia, un término general para la pérdida de memoria y otras habilidades intelectuales lo suficientemente graves como para interferir con la vida diaria. La AD representa del 60 al 80 por ciento de los casos de demencia (www.alz.org).
La AD se caracteriza por la pérdida de sinapsis y neuronas del cerebro, y por la acumulación de depósitos extracelulares que contienen proteínas (denominados "placas seniles") y ovillos neurofibrilares (Selkoe et al. 2001)
El síntoma temprano más común de la AD es la dificultad para recordar la información recién aprendida. A medida que la DA avanza, provoca síntomas cada vez más graves, que incluyen desorientación, cambios de humor y de comportamiento, así como dificultad para hablar, tragar y caminar.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en la mejora de la memoria en un sujeto mediante la administración periódica de la composición al sujeto, en la que el sujeto padece un déficit cognitivo y en el que el déficit cognitivo es causado por o está asociado a una enfermedad o trastorno.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figuras 1A y 1B: Efecto de la pridopidina sobre la interrupción de la alternancia espontánea (Figura 1A) y el aumento en el número de entradas totales del brazo (Figura 1B) inducidas por MK-801 en un laberinto en Y. Los datos representan la media ± SEM. **p<0,01; estadísticamente significativo en comparación con el grupo normal (prueba t de Student). #p<0,05; estadísticamente significativo en comparación con el grupo de control (prueba de comparación múltiple de Dunnett). Se utilizaron doce ratones en cada grupo.
Figura 2: La enfermedad de Huntington S1R se acumula en la inclusión nuclear neuronal (NNI).
Figura 3: La pridopidina rescata la pérdida de la columna vertebral en cocultivos corticostriatales YAC128.
Figura 4: La pridopidina rescata la pérdida de espinas en forma de hongo en las neuronas PS-KI (AD).
Figura 5: Efecto de la pridopidina (15 y 60 mg/kg) sobre los niveles de acetilcolina (Ach) en el PFC de ratas (datos expresados como % medio de referencia ± SEM).
Figura 6: Efecto de la pridopidina (15 y 60 mg/kg) sobre los niveles de ACh en el STR de ratas (datos expresados como % medio de referencia ± SEM).
Figura 7: Efecto de la pridopidina (15 y 60 mg/kg) sobre los niveles de ACh en el Hipp de ratas (datos expresados como % medio de referencia ± SEM).
Figura 8: Efecto de pridopidina (6 concentraciones) y BDNF (50 ng/ml) sobre la supervivencia de neuronas primarias cultivadas en presencia de p amiloide 1-42 (10 j M), expresado en porcentaje de control (media ± SEM; * p<0,05; **p<0,01; *** p<0,005; p amiloide 1-42 frente a pridopidina/BDNF; Anova unidireccional seguido de la prueba de Dunnett).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en la mejora de la memoria en un sujeto mediante la administración periódica de la composición al sujeto, en la que el sujeto padece un déficit cognitivo y en el que el déficit cognitivo es causado por o asociado a una enfermedad o trastorno.
En una realización, la memoria es memoria a corto plazo. En otra realización, la memoria es memoria de trabajo.
En otra realización, el sujeto es propenso o está predispuesto a tener un déficit de memoria. En una realización, el déficit de memoria es un déficit de memoria a corto plazo. En otra realización, el déficit de memoria es pérdida de memoria.
En una realización, la pérdida de memoria está provocada por uno o más cambios en la memoria relacionados con la edad, deterioro cognitivo leve, demencia o depresión.
En una realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno asociado con el receptor de NMDA. En otra realización, la enfermedad o trastorno es esquizofrenia o autismo. En otra realización, la enfermedad o trastorno es epilepsia o un trastorno de ansiedad. En otra realización, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Huntington. En otra realización, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor (MDD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, discinesia tardía, depresión, anemia de células falciformes, accidente cerebrovascular, síndrome de dolor crónico y adicción. En otra realización, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, pérdida de memoria, déficit de memoria, un déficit de memoria relacionado con una lesión cerebral o un evento posterior a un accidente cerebrovascular, una deficiencia de aprendizaje y problemas cognitivos y de comportamiento asociados con tumores cerebrales. En otra realización, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en demencia, demencia asociada con cuerpos de Lewy, deterioro cognitivo relacionado con la edad, psicosis, trastorno por déficit de atención (TDAH), trastorno bipolar, lesión cerebral, trastornos afectivos y del estado de ánimo, síndrome de Tourette síndrome, retraso mental, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, degeneración corticobasal, demencia vascular y enfermedad de Pick.
En una realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra al sujeto humano una vez al día. En otra realización, la cantidad de pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra más de una vez al día. En otra realización, la administración periódica continúa durante al menos 3 días, más de 30 días, más de 42 días, 8 semanas o más, al menos 12 semanas, al menos 24 semanas, más de 24 semanas o 6 meses o más.
En una realización, la cantidad de pridopidina administrada es 22,5 mg/día-315 mg/día o 90 mg/día-315 mg/día. En otra realización, la cantidad de pridopidina administrada es de aproximadamente 22,5 mg/día, aproximadamente 45 mg/día, aproximadamente 67,5 mg/día, aproximadamente 90 mg/día, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 112,5 mg/día, aproximadamente 125 mg/día, aproximadamente 135 mg/día, aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 180 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 250 mg/día o aproximadamente 315 mg/día.
En una realización, la cantidad de pridopidina se administra por vía oral.
En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de pridopidina es clorhidrato de pridopidina.
En una realización, el sujeto es un paciente humano.
En una realización, la cantidad de pridopidina en la composición farmacéutica es de 22,5 mg a 315 mg o de 90 mg a 315 mg. En otra realización, la cantidad de pridopidina en la composición farmacéutica es de aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 67,5 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 112,5 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg o aproximadamente 315 mg.
En una realización, la composición farmacéutica está en forma de un sólido, una cápsula o una tableta.
Términos
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición que se establece a continuación.
Como se usa en el presente documento, "administrar al sujeto" significa administrar, dispensar o aplicar medicamentos, drogas o remedios a un sujeto para aliviar, curar o reducir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, una condición patológica. La administración oral es una forma de administrar los presentes compuestos al sujeto.
Como se usa aquí, "función cognitiva" significa un proceso intelectual por el cual uno se vuelve consciente, percibe o comprende ideas. La función cognitiva involucra todos los aspectos de la percepción, el pensamiento, el razonamiento y la memoria, incluida la memoria a corto plazo.
Como se usa en el presente documento, "mejorar la función cognitiva" incluye ralentizar, detener o invertir la progresión de un déficit cognitivo, además de aumentar la función cognitiva. Las áreas de la función cognitiva se describen en Fioravanti et al (2012).
Como se usa aquí, un "déficit cognitivo" es un término inclusivo para describir cualquier característica que actúa como una barrera para la función cognitiva. Los déficits cognitivos pueden incluir pérdida de razonamiento superior, olvidos, discapacidades de aprendizaje, dificultades de concentración, disminución de la inteligencia y otras reducciones en las funciones mentales. Los déficits cognitivos pueden ser congénitos o causados por factores ambientales, lesiones cerebrales, trastornos neurológicos o enfermedades mentales. Los deterioros cognitivos y las disfunciones cognitivas también se consideran déficits cognitivos.
Tal como se usa en el presente documento, "memoria a corto plazo" es la capacidad de reconocer, recordar y regurgitar pequeñas cantidades de información poco después de su aparición.
MK-801, o Dizocilpina, es un antagonista del receptor de NMDA.
Como se usa en el presente documento, una "enfermedad o trastorno asociado con un receptor de NMDA" es cualquier enfermedad o trastorno relacionado o resultante del desequilibrio o disfunción del receptor de NMDA. Esto puede incluir, entre otros, enfermedades o síntomas de enfermedades que pueden ser inducidos o causados por antagonistas de los receptores de NMDA como MK-801, enfermedades que pueden tratarse con antagonistas de los receptores de NMDA como MK-801, o enfermedades en las que los antagonistas de los receptores de NMDA como MK-801 aumentan o disminuyen la gravedad de los síntomas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para mejorar la memoria en enfermedades y trastornos asociados tanto con déficit cognitivos como con el receptor de NMDA. Las siguientes enfermedades y trastornos están asociados con déficits cognitivos y el receptor de NMDA: esquizofrenia, autismo (Saunders, 2012), epilepsia (van Rijckevorsel 2006, Stafstrom 1997), trastornos de ansiedad (Ferreri 2011, Dietz 2014), trastorno depresivo mayor (MDD) (Keefe 2014, Rapaport 2009), enfermedad de Parkinson (Dubois 1997, Jonkers 2000), enfermedad de Alzheimer (Publicación de patente estadounidense n.° 20130065966), discinesia tardía (Krabbendam 2000, Seo 1997), depresión (Austin 2001, Ates-Alagoz 2013), anemia de células falciformes (Steen 2005, Patente de U.S. n.° 8680042), carrera (Cumming 2013, publicación de patente de U.S. n.° 20130065966), síndrome de dolor crónico (Hart 2003, Zeynep 2013), adicción (Gould 2010, patente de U.S. n.° 5.321.012) y la enfermedad de Huntington (Foroud 1995, publicación de patente de U.S. n.° 20130065966).
En una realización, el déficit cognitivo es un déficit de memoria. El déficit de memoria es causado por o está asociado con un deterioro cognitivo leve, pérdida de memoria, un déficit de memoria relacionado con una lesión cerebral o un evento posterior a un accidente cerebrovascular, una deficiencia de aprendizaje y problemas cognitivos y de comportamiento asociados con tumores cerebrales, demencia, demencia asociada con Lewy corporales, deterioro cognitivo relacionado con la edad, psicosis, trastorno por déficit de atención (TDAH), trastorno bipolar, lesión cerebral, trastornos afectivos y del estado de ánimo, síndrome de Tourette, retraso mental, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, demencia vascular, degeneración corticobasal, Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y enfermedad de Pick.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad" o "dosis" de pridopidina medida en miligramos se refiere a los miligramos de pridopidina (4-[3-(metilsulfonil)fenil]-1-propil-piperidina) presente en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Por ejemplo, una dosis unitaria que contiene "90 mg de pridopidina" significa que la cantidad de base de pridopidina en una preparación es de 90 mg, independientemente de la forma de la preparación. Por lo tanto, cuando está en forma de sal, por ejemplo, sal de clorhidrato de pridopidina, el peso de la forma de sal necesaria para proporcionar una dosis de 90 mg de pridopidina sería superior a 90 mg debido a la presencia de la sal.
Como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria", "dosis unitarias" y "forma(s) de dosificación unitaria" significan una sola entidad o entidades de administración de fármacos.
Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" en el contexto de un valor o rango numérico significa ±10 % del valor o rango numérico mencionado o reivindicado.
Tal como se usa en el presente documento, "eficaz" en una cantidad eficaz para lograr un fin significa la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica indicada sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo cuando se usa de la manera de esta divulgación. Por ejemplo, una cantidad eficaz para tratar el déficit cognitivo. La cantidad efectiva específica varía con factores tales como la condición particular que se está tratando, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que se está tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) y las formulaciones específicas empleadas. y la estructura de los compuestos o sus derivados.
Como se usa aquí, "tratar" o "tratando" abarca, por ejemplo, inducir inhibición, regresión o estasis de un trastorno y/o enfermedad, por ejemplo, AD, o aliviar, disminuir, suprimir, inhibir, reducir la gravedad de, eliminar o eliminando sustancialmente o mejorando un síntoma de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en el presente documento, inhibición de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir, retrasar o reducir la progresión de la enfermedad y/o la complicación de la enfermedad en el sujeto. Esto incluye, por ejemplo, retrasar la progresión de uno o más síntomas en el sujeto, incluyendo, por ejemplo, retrasar la progresión del deterioro cognitivo, retrasar el deterioro en el desempeño de funciones y actividades básicas e instrumentales de la vida diaria, retrasar el deterioro de la calidad de vida o retrasar el deterioro de la psicopatología. Un "biomarcador" es un parámetro medible que sirve como indicación de la gravedad, el subtipo o la etapa de la enfermedad.
"Evento adverso" o "AE" significa cualquier evento médico adverso en un sujeto de ensayo clínico al que se le administró un medicamento y que no tiene una relación causal con el tratamiento. Por lo tanto, un evento adverso puede ser cualquier signo desfavorable e involuntario, incluido un hallazgo de laboratorio anormal, un síntoma o una enfermedad asociada temporalmente con el uso de un medicamento en investigación, ya sea que se considere relacionado o no con el medicamento en investigación.
Como se usa en el presente documento, un sujeto en la "línea de base" es un sujeto antes de iniciar la administración periódica de pridopidina.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto ingenuo" o un "paciente ingenuo" con respecto a un fármaco o terapia significa que el sujeto no ha recibido previamente el fármaco o la terapia.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o excipiente que es adecuado para su uso con seres humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una relación riesgo/beneficio razonable. Puede ser un disolvente, un agente de suspensión o un vehículo farmacéuticamente aceptable para administrar los presentes compuestos al sujeto.
Como se usa en el presente documento, el término "pridopidina" se refiere a la base libre de pridopidina. En determinadas realizaciones, la pridopidina también incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable, como la sal de HCl o la sal de tartrato. Preferiblemente, en cualquier realización de la invención como se describe en el presente documento, la pridopidina está en forma de su sal clorhidrato.
Como se usa en el presente documento, "combinación" significa un conjunto de reactivos para uso en terapia ya sea por administración simultánea o contemporánea. La administración simultánea se refiere a la administración de una mezcla (ya sea una mezcla verdadera, una suspensión, una emulsión u otra combinación física) de la pridopidina y el segundo compuesto. En este caso, la combinación puede ser la mezcla o recipientes separados de la pridopidina y el segundo compuesto que se combinan justo antes de la administración. La administración contemporánea se refiere a la administración separada de la pridopidina y el segundo compuesto al mismo tiempo, o en momentos lo suficientemente próximos como para observar una actividad aditiva o preferiblemente sinérgica relativa a la actividad de la pridopidina y el segundo compuesto solos.
Como se usa en el presente documento, "administración concomitante" o la administración "concomitantemente" significa la administración de dos agentes dados en una proximidad temporal suficiente para permitir que los efectos terapéuticos individuales de cada agente se superpongan.
Como se usa en el presente documento, "adicional" o "terapia adicional" significa un conjunto de reactivos para usar en terapia, en el que el sujeto que recibe la terapia comienza un primer régimen de tratamiento de uno o más reactivos antes de comenzar un segundo régimen de tratamiento de uno o más reactivos diferentes además del primer régimen de tratamiento, de modo que no todos los reactivos utilizados en la terapia se inician al mismo tiempo. Por ejemplo, adicionar terapia con pridopidina a un paciente que ya recibe terapia con donepezilo.
Una unidad de dosificación como se usa aquí puede comprender un solo compuesto o mezclas de compuestos del mismo. Se puede preparar una unidad de dosificación para formas de dosificación orales, tales como tabletas, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos.
Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos activos para uso de acuerdo con la invención se pueden proporcionar en cualquier forma adecuada para la administración prevista. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y formas de prefármaco o profármaco del compuesto de la invención.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicas tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato y similares. Dichas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
Composiciones farmacéuticas
Si bien los compuestos para su uso según la invención pueden administrarse en forma de compuesto crudo, se prefiere introducir los ingredientes activos, opcionalmente en forma de sales fisiológicamente aceptables, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales.
En una realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y utilizados en la técnica. El(los) portador(es) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no dañino para el receptor de la misma.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por cualquier vía conveniente, que se adapte a la terapia deseada. Las vías de administración preferidas incluyen la administración oral, en particular en comprimidos, cápsulas, grageas, en polvo o en forma líquida, y la administración parenteral, en particular por inyección cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. El experto en la materia puede fabricar la composición farmacéutica de la invención mediante el uso de métodos estándar y técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para dar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Se pueden encontrar más detalles sobre las técnicas de formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Se entiende que cuando se proporciona un rango de parámetros, la invención también proporciona todos los números enteros dentro de ese rango, y las décimas del mismo. Por ejemplo, "0,1 mg - 40,0 mg" incluye 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, etc. hasta 40,0 mg.
Esta invención se entenderá mejor con referencia a los Detalles experimentales que siguen, pero los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solo ilustrativos de la invención tal como se describe con más detalle en las reivindicaciones que siguen a continuación.
DETALLES EXPERIMENTALES
Ejemplo 1: La pridopidina atenúa el déficit de memoria de trabajo inducido por MK-801 en ratones de laberinto en Y
Este Ejemplo examina el efecto de la pridopidina sobre los déficits de la memoria de trabajo y el aumento en las entradas totales del brazo inducidas por MK-801 en el de laberinto en Y para ratón.
Materiales y métodos
Animales: Se utilizaron ratones ddY macho (Japan SLC Inc., Shizuoka, Japón) de 5 semanas de edad. Los ratones se mantuvieron con libre acceso a comida de laboratorio y agua. Los ratones se colocaron en la sala de experimentación al menos 1 h antes del experimento.
Drogas: El clorhidrato de pridopidina se disolvió en agua y se administró por vía oral. Se disolvió hidrogenomaleato de (+)-MK-801 (hidrogenomaleato de dizocilpina) (disponible comercialmente de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE. UU.)) en solución salina y se administró por vía intraperitoneal. Los fármacos se administraron a un volumen de 10 mL/kg. Los niveles de dosis de pridopidina se presentan como la cantidad de base libre.
Laberinto en Y: El laberinto en Y es una prueba de aprendizaje y memoria para roedores (van den Buuse 2005). La prueba del laberinto en Y se basa en la curiosidad innata de los roedores por explorar nuevos entornos (Luszczki et al., 2005). Se utiliza para evaluar conductas exploratorias, función de aprendizaje y memoria, memoria a corto plazo, memoria de trabajo, actividad locomotora general y conducta estereotipada en roedores (Hazim 2011, Onaolapo 2012, Detrait 2010).
Los roedores exhiben una tendencia a alternar entre los brazos del laberinto, proporcionando así una medida de la memoria espacial a corto plazo. Una alta tasa de alternancia es indicativa de cognición sostenida, ya que los animales deben recordar en qué brazo se ingresó por última vez para no volver a ingresar (Bryan 2009).
El laberinto en Y estaba hecho de cloruro de vinilo gris. Cada brazo tenía 40 cm de largo, 13 cm de alto, 3 cm de ancho en la parte inferior y 10 cm de ancho en la parte superior. Todos los brazos convergieron en ángulos iguales.
Procedimiento experimental: Los presentes experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con el método establecido por Maurice et al. (1997). Se administró pridopidina, seguida de MK-801 10 minutos después. Veinte minutos después de la administración de MK-801, cada ratón se colocó al final de un brazo y se le permitió moverse libremente por el laberinto durante una sesión de 8 minutos. Se registraron las series de entradas de brazos. La alternancia se definió como visitas a los tres brazos en ocasiones consecutivas. El número máximo de alternancias fue el número total de entradas de brazo menos 2. El porcentaje de alternancia se calculó como el número de alternancias dividido por las alternancias máximas y multiplicado por 100.
Análisis estadístico: El porcentaje de alternancia y las entradas totales del brazo se expresaron como la media ± SEM. La significación estadística entre el grupo normal y el grupo control se calculó mediante la prueba t de Student. El análisis estadístico del tratamiento farmacológico frente al grupo de control se realizó mediante la prueba de comparación múltiple de Dunnett. El nivel de significación estadística fue p<0,05.
Resultados
La administración de MK-801 disminuyó significativamente (P<0,01, Figura 1A, usando la prueba t de Student) el porcentaje de alternancia. La pridopidina restauró el porcentaje de alternancia en los ratones tratados con MK-801 con significación estadística a 10 y 20 mg/kg (P<0,05, Figura 1A, mediante la prueba de comparación múltiple de Dunnett). El número total de entradas en los brazos aumentó significativamente (P<0,01, Figura 1B, utilizando la prueba t de Student) mediante el tratamiento con MK-801. La pridopidina no mostró cambios estadísticamente significativos en el aumento inducido por MK-801 en el número total de entradas del brazo (Figura 1B).
Discusión
En el laberinto en Y, el antagonista no competitivo de NMDA, MK-801 (dizocilpina), altera el comportamiento de alternancia espontánea, que refleja la memoria de trabajo, y aumenta el número total de entradas del brazo, lo que representa la actividad locomotora (Parada-Turska y Turski, 1990).
El ejemplo 1 demuestra los efectos antiamnésicos de la pridopidina sobre el deterioro de la memoria de trabajo relacionado con el bloqueo del receptor de NMDA. La pridopidina atenuó la disminución del porcentaje de alternancia inducida por MK-801 con significación estadística a 10 y 20 mg/kg. Estos resultados demuestran que la pridopidina mejora el estado cognitivo y mejora el deterioro cognitivo (como la memoria de trabajo) en pacientes, incluidos los pacientes con déficit cognitivo.
Nilsson 2004 mostró que la pridopidina contrarrestó la primitivización conductual inducida por MK-801 en ratones. Sin embargo, los experimentos realizados en Nilsson 2004 son diferentes del experimento descrito en el Ejemplo 1. Específicamente, los experimentos realizados en Nilsson 2004 no mostraron que la pridopidina pueda mejorar la función cognitiva o la pérdida de memoria.
El Ejemplo 1 usa un laberinto en Y que, como se describió anteriormente, es un experimento de uso común para medir la función cognitiva y de la memoria. En el experimento del laberinto en Y, la capacidad del roedor de usar su función cognitiva para recordar a qué brazo del laberinto en Y viajó anteriormente se prueba al medir el porcentaje de alternancia. En comparación, el experimento de Nilsson 2004 (y descrito con más detalle en Nilsson 2001) no contiene dicho componente de memoria. El experimento de Nilsson 2004 colocó roedores en una arena con forma de rectángulo y usó una cámara para medir los movimientos y el comportamiento de los ratones. Los comportamientos específicos medidos fueron la locomoción hacia adelante, la crianza con olfateo exploratorio, acicalamiento y excavación. En Nilsson 2004 y Nilsson 2001, el tratamiento de ratones con MK-801 antes del experimento hace que los ratones que alternan naturalmente entre los comportamientos medidos específicos realicen principalmente una locomoción hacia adelante monótona (Nilsson 2001). Lo que encontró Nilsson 2004 fue que la pridopidina contrarrestó tales efectos del MK-801 en ratones. Sin embargo, no existe una relación clara entre los comportamientos medidos y la función cognitiva en el experimento de Nilsson 2004. Por lo tanto, los experimentos mostrados en Nilsson 2004 no pueden mostrar que la pridopidina mejore la función cognitiva. Esta es probablemente la razón por la que los autores de Nilsson 2004 afirman que se necesitan pruebas adicionales para determinar si la pridopidina puede mejorar la función cognitiva.
Ejemplo 2: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen esquizofrenia. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por esquizofrenia. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece esquizofrenia. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece esquizofrenia. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia en el sujeto.
Ejemplo 3: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes con autismo.
La administración oral periódica (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos que padecen autismo. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con el autismo en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece autismo. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece autismo. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con el autismo en el sujeto.
Ejemplo 4: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen epilepsia.
La administración oral periódica (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por epilepsia. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la epilepsia en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece epilepsia. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece epilepsia. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la epilepsia en el sujeto.
Ejemplo 5: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen trastornos de ansiedad.
La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por trastornos de ansiedad. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con los trastornos de ansiedad en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece un trastorno de ansiedad. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece un trastorno de ansiedad. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con un trastorno de ansiedad en el sujeto.
Ejemplo 6: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen un trastorno depresivo mayor.
La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por un trastorno depresivo mayor. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con el trastorno depresivo mayor en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece un trastorno depresivo mayor. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece un trastorno depresivo mayor. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con un trastorno de ansiedad en el sujeto.
Ejemplo 7: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson.
La administración oral periódica (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por la enfermedad de Parkinson. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Parkinson en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece la enfermedad de Parkinson. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece la enfermedad de Parkinson. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Parkinson en el sujeto.
Ejemplo 8: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer.
La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por la enfermedad de Alzheimer. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece la enfermedad de Alzheimer. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece la enfermedad de Alzheimer. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer en el sujeto.
Ejemplo 9: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen discinesia tardía. La administración oral periódica (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por discinesia tardía. La administración oral periódica (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la discinesia tardía en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece discinesia tardía. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece discinesia tardía. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la discinesia tardía en el sujeto.
Ejemplo 10: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen depresión. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por depresión. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la depresión en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece depresión. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece Depresión. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la depresión en el sujeto.
Ejemplo 11: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen anemia de células falciformes.
La administración oral periódica (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos que padecen anemia de células falciformes. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la anemia de células falciformes en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece anemia de células falciformes. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece anemia de células falciformes. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la anemia de células falciformes en el sujeto.
Ejemplo 12: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que sufren un accidente cerebrovascular.
La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos después de sufrir un accidente cerebrovascular. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con el accidente cerebrovascular en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto después de sufrir un accidente cerebrovascular. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto después de sufrir un ictus. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con el accidente cerebrovascular en el sujeto.
Ejemplo 13: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen síndrome de dolor crónico.
La administración oral periódica (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos que padecen síndrome de dolor crónico. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con el síndrome de dolor crónico en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece síndrome de dolor crónico. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece síndrome de dolor crónico. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con el síndrome de dolor crónico en el sujeto.
Ejemplo 14: Evaluación de la eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes aquejados con una adicción.
La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos aquejados con una adicción. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la adicción en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece adicción. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece adicción. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la adicción en el sujeto.
Ejemplo 15: Evaluación de Eficacia de la pridopidina para el tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Huntington.
La administración oral periódica (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) de pridopidina es eficaz en el tratamiento de pacientes humanos afectados por la enfermedad de Huntington. La administración oral periódica (por ejemplo, diaria o dos veces al día) de pridopidina es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Huntington en el sujeto.
Una composición de pridopidina como se describe en el presente documento se administra por vía oral a un sujeto que padece la enfermedad de Huntington. La administración de la composición es eficaz para tratar al sujeto que padece la enfermedad de Huntington. La administración de la composición también es eficaz para reducir los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Huntington en el sujeto.
Ejemplo 16
Se observaron alteraciones en la densidad de las espinas y anomalías en el tamaño y la forma de las espinas en los cerebros de los pacientes con HD (Graveland 1985).
La figura 3 muestra que la pridopidina rescata la pérdida de la columna vertebral en cocultivos corticostriatales YAC128. La Figura 4 muestra que la pridopidina rescata la pérdida de espinas en hongos en las neuronas PS-KI (AD).
Las espinas dendríticas son importantes para mantener la cognición y las funciones motoras. La formación de espinas dendríticas es crítica para el establecimiento de redes sinápticas excitatorias. Las espinas muestran plasticidad estructural como base de los cambios fisiológicos en la eficacia sináptica que subyacen al aprendizaje y la memoria. El control motor está regulado por conexiones sinápticas de neuronas espinosas corticales medias. Las espinas son la base de estas conexiones (Kreitzer 2008 y Bourne 2008).
Ejemplo 17: Acetilcolina y pridopidina
Animales: Se utilizaron dieciocho ratas Sprague Dawley macho adultas (Harlan, EE. UU.). Antes del experimento, las ratas se alojaron en grupo en jaulas de plástico (3-4 animales/jaula) y tuvieron acceso a comida y agua ad libitum. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas. Los experimentos se realizaron de acuerdo con los protocolos aprobados por el Institutional Animal Care and Use Committee of Brains On-Line, LLC.
Experimento de microdiálisis: Los experimentos de microdiálisis se realizaron un día después de la cirugía. El día del experimento, las sondas se conectaron con tubos flexibles de PEEK a una bomba de microperfusión (Harvard PHD 2000 Syringe pump, Holliston, MA o similar). Las sondas de microdiálisis se perfundieron con aCSF que contenía NaCl 147 mM, KCl 3,0 mM, CaCl2 1,2 mM y MgCl2 1,2 mM, a un caudal de 1,5 pl/min. Las muestras de microdiálisis se recogieron en períodos de 30 minutos mediante un colector de fracciones automatizado (820 Microsampler, Univentor, Malta) en miniviales de poliestireno de 300 pl que ya contenían 15 pl de ácido fórmico (FA) 0,02 M y ácido ascórbico al 0,04 % en H2O ultrapurificada. Se recogieron cuatro muestras basales antes de administrar pridopidina (15 o 60 mg/kg, PO) o vehículo. Se recogieron muestras.
Resultados: Niveles de acetilcolina (Ach) en el dializado
Las Figuras 5, 6 y 7 muestran los niveles de ACh en la corteza prefrontal (PFC), el cuerpo estriado (STR) y el hipocampo (Hipp), respectivamente. El tratamiento con pridopidina resultó en aumentos significativos de Ach en la corteza prefrontal después de la administración de 15 mg/kg a los 30 min después de la administración (cambio del 219 % respecto al inicio; p<0,05), a los 60 minutos después de la administración (cambio del 226 % respecto al inicio; p<0,05 ) y a los 90 min después de la administración (226 % de cambio desde el inicio; p<0,05), y luego de la administración de 60 mg/kg a los 30 min después de la administración (215 % de cambio desde el inicio; p<0,05), a los 60 min después de la administración (201 % cambio desde el inicio; p<0,05), a los 90 min después de la administración (211 % de cambio desde el inicio; p<0,05) y a los 180 min después de la administración (212 % de cambio desde el inicio; p<0,05). El tratamiento con pridopidina resultó en aumentos significativos de Ach en el hipocampo luego de la administración de 15 mg/kg a los 30 minutos después de la administración (160 % de cambio desde el inicio; p<0,05) y a los 60 minutos después de la administración (173 % de cambio desde el inicio; p<0,05), y después de la administración de 60 mg/kg a los 60 min después de la administración (157 % de cambio desde el inicio; p<0,05) y a los 90 min después de la administración (158 % de cambio desde el inicio; p<0,05) Las Tablas 1 y 2 presentan el % máximo de cambio desde línea de base en los niveles de Ach después de la administración de 15 y 60 mg/kg, respectivamente.
Tabla 1: Niveles de acetilcolina en el dializado (% de cambio desde el inicio. Dosis única 15 mg/kg p.o)
Figure imgf000011_0001
Tabla 2: Niveles de acetilcolina en el dializado (% de cambio desde el inicio. Dosis única 60 mg/kg p.o)
Figure imgf000011_0002
La acetilcolina es un neurotransmisor importante en el sistema nervioso y es necesaria para la función de aprendizaje y memoria (Winkler 1995). A la acetilcolina se le ha otorgado un papel importante en el apoyo a los procesos de aprendizaje y memoria en el hipocampo. La actividad colinérgica en el hipocampo y la corteza prefrontal se correlaciona con la memoria (Hironaka 2001). Además, la restauración de ACh en el hipocampo después de la interrupción de la vía septohipocampal es suficiente para rescatar la memoria (Parent 2004).
Ejemplo 18: Efecto de la pridopidina en un modelo de AD: lesión de neuronas corticales primarias de rata por amiloide beta 1-42 humano (Ejemplo de referencia)
La AD se caracteriza por la acumulación progresiva de ovillos neurofibrilares intracelulares, placas seniles parenquimatosas extracelulares y depósitos cerebrovasculares compuestos por péptidos amiloide-p 1-42 (Sakono et al, 2010).
Un péptido p es un producto proteolítico derivado de la proteólisis secuencial de la proteína precursora de amiloide (APP), que se produce como resultado de la escisión por la p-secretasa y la Y-secretasa. Las mutaciones en los sitios de escisión en APP aumentan la producción de oligómeros A p. La acumulación progresiva de Ap en forma de placas seniles, que es una de las características patológicas de la AD, ha sido reconocida como una de las principales causas de la patología de la AD (Kawahara y Kuroda, 2000) al desencadenar neurotoxicidad, daño oxidativo e inflamación. (Pike et al., 1991; Cummings et al., 1998; Combs et al., 2000). La forma de péptido Ap más abundante que se encuentra en las placas seniles del cerebro con AD son las formas de 40 y 42 aminoácidos (Sisodia et al., 1990).
Sin embargo, el número de placas seniles en una región particular del cerebro con AD se correlaciona mal con la extensión local de la muerte neuronal o la pérdida sináptica, o con el deterioro cognitivo. Estudios recientes muestran una sólida correlación entre los niveles de oligómero Ap soluble (ApO) y el grado de pérdida sináptica y la gravedad del deterioro cognitivo (para una revisión, consulte Sakono et al., 2010).
El estudio investigó el efecto neuroprotector de la pridopidina en neuronas corticales incubadas durante 24 horas en presencia de ApO, un modelo in vitro de AD (Callizot et al., 2013). En este estudio se usó BDNF a 50 ng/ml como control positivo.
PROTOCOLO EXPERIMENTAL
Cultivo de células de neuronas corticales
Las neuronas corticales de rata se cultivaron como sigue. Se sacrificaron ratas hembra preñadas de 15 días de gestación por dislocación cervical (Rats Wistar; Janvier Lab) y se extrajeron los fetos del útero. Las cortezas se extrajeron y se colocaron en medio helado de Leibovitz (L15, Panbiotech, ref: P04-27055) que contiene 2 % de Penicilina 10.000 U/ml y Estreptomicina 10mg/ml (PS, Panbiotech, ref: P06-07100) y 1 % de Seroalbúmina Bovina (BSA, Panbiotech, Ref: P06-1391100). Las cortezas fueron disociadas por tripsina-EDTA (Panbiotech, Ref: P10-023100) durante 20 min a 37 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de Eagle's Medium modificado por Dulbecco (DMEM, Panbiotech, Ref P04-03600) que contenía DNase1 grado II (0,1 mg/ml, Panbiotech, ref: P60-37780100) y 10 % de Suero Fetal de Ternera (FCS, Invitrogen, ref: 10270-098). A continuación, las células se disociaron mecánicamente mediante 3 pases en serie a través de una pipeta de 10 ml. A continuación, las células se centrifugaron a 515 x g durante 10 min a 4 °C. Se descartó el sobrenadante y se resuspendió el sedimento de células en un medio de cultivo definido compuesto por Neurobasal (Nb, Invitrogen, ref: 21103) complementado con B27 (2 %, Invitrogen, ref: 17504), L-glutamina (2mM, Panbiotech, ref: P04-80100), solución Ps al 2 % y factor neurotrófico derivado del cerebro 10ng/ml (BDNF, PanBiotech, Ref: CB-1115002). Las células viables se contaron en un citómetro de Neubauer usando la prueba de exclusión con azul de tripano. Las células se sembraron a una densidad de 30.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos recubiertas previamente con poli-L-lisina (Greiner ref: 655930) y se cultivaron a 37 °C en aire humidificado (95 %)/CO2 (5 %) atmósfera.
Después de 11 días de cultivo, las neuronas corticales se intoxicaron con Ap 1-42 humano a 10 pM durante 24 horas.
Se realizó un cultivo por condición, 6 pocillos por condición.
Tratamiento con pridopidina y p amiloide 1-42 humano
La preparación del péptido p amiloide 1-42 humano se realizó siguiendo un procedimiento interno y original validado por expertos de Neuron (Callizot et al., 2013). Brevemente, el día 12 de cultivo, se eliminó el sobrenadante y se añadió medio fresco, con amiloide p 1-42 humano (10 pM) y con pridopidina.
Se incluyeron las siguientes condiciones:
a) Medio sin amiloide p humano 1-42 (control) durante 24 h
b) Amiloide p humano 1-42 (10 pM) durante 24 h
c) Amiloide p humano 1-42 (10 pM) durante 24 h con pridopidina (200, 50, 10, 1, 0,1 y 0,01 pM)
d) Amiloide p humano 1-42 (10 pM) durante 24 h con BDNF (50 ng/ml)
Evaluación de punto final: medida del número total de neuronas MAP 2.
Las neuronas que sobrevivieron después de 24 h de incubación se tiñeron con MAP 2.
Después de 24 horas, las células se lavaron dos veces en solución salina tamponada con fosfato (PBS, PanBiotech, ref: P04-36500) y luego fijado por una solución fría de etanol (95 %, Sigma, ref: 32221) y ácido acético (5 %, Sigma, ref: 33209) durante 5 min. A continuación, las células se permeabilizaron y los sitios no específicos se bloquearon con una solución de PBS que contenía un 0,1 % de saponina (Sigma Aldrich, ref. S7900) y FCS al 1 % durante 15 min a temperatura ambiente. Luego, las células se incubaron durante 2 horas con anticuerpo de proteína 2 asociado a microtúbulos primario monoclonal de ratón (MAP-2, Sigma M4403) durante 2 horas en la misma solución a una dilución de 1/400. Este anticuerpo se reveló con el anti-ratón de cabra Alexa Fluor 488 (Molecular probe, ref: A11001) durante 1 hora en la misma solución.
Los núcleos de las células se marcaron con un marcador fluorescente (solución de Hoechst, SIGMA, ref: B1155).
Para cada condición, se tomaron 20 imágenes por pocillo utilizando InCell Analyzer™ 2000 (GE Healthcare) con 20 aumentos. Todas las imágenes fueron tomadas en las mismas condiciones.
Estadísticas
Los datos se expresaron como media ± s.e. media (de 6 o 12 datos por condición). Se realizó un análisis global de los datos utilizando un análisis de varianza de una vía (ANOVA). *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,005.
Resultados
La lesión de p amiloide 1-42 aplicada a 10 pM durante 24 h indujo una disminución grande y significativa (-40 %, p<0,005) en las células positivas para MAP 2 (Figura 8).
La aplicación del compuesto de referencia BDNF (50 ng/ml) inhibió la muerte celular resultante de la lesión por p amiloide 1-42. Estos resultados validan el estudio.
La pridopidina redujo el efecto tóxico del p amiloide 1-42 de forma dependiente de la dosis. La proporción de supervivencia de las neuronas fue del 87 % del control medio cuando se incubó con pridopidina a 200 pg/ml (p<0,005). A 100, 50, 25 y 10 pg/ml, la pridopidina aumentó significativamente la supervivencia de las neuronas resultantes de la lesión por p amiloide 1-42 (79 %, p<0,005; 77 % p<0,005; 74 % p<0,01 y 71 %, p<0,05, respectivamente).
Conclusiones
La pridopidina aumentó significativamente la supervivencia de las neuronas resultantes de la lesión por p amiloide 1­ 42 y de manera dependiente de la dosis.
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende pridopidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en la mejora de la memoria en un sujeto mediante la administración periódica de la composición al sujeto, en la que el sujeto padece un déficit cognitivo, y en el que el déficit cognitivo es causado por o está asociado con un enfermedad o trastorno.
2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la memoria es memoria a corto plazo o memoria de trabajo.
3. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el sujeto es propenso o está predispuesto a tener un déficit de memoria.
4. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que el déficit de memoria es un déficit de memoria a corto plazo o pérdida de memoria.
5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en la que el déficit de memoria es la pérdida de memoria causada por uno o más cambios en la memoria relacionados con la edad, deterioro cognitivo leve, demencia o depresión.
6. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en la que el déficit de memoria es causado por o está asociado con esquizofrenia, autismo, epilepsia, un trastorno de ansiedad o enfermedad de Huntington.
7. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en la que el déficit de memoria es causado por o está asociado con el trastorno depresivo mayor (MDD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, discinesia tardía, depresión, anemia de células falciformes, accidente cerebrovascular, enfermedad crónica síndrome de dolor, adicción, deterioro cognitivo leve, déficit de memoria relacionado con una lesión cerebral o un evento posterior a un accidente cerebrovascular, una deficiencia de aprendizaje y problemas cognitivos y de comportamiento asociados con tumores cerebrales, demencia, demencia asociada con cuerpos de Lewy, deterioro cognitivo relacionado con la edad, psicosis, trastorno por déficit de atención (TDAH), trastorno bipolar, lesión cerebral, trastornos afectivos y del estado de ánimo, síndrome de Tourette, retraso mental, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, degeneración corticobasal, demencia vascular y enfermedad de Pick.
8. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la composición farmacéutica se administra de tal manera que se administran al sujeto entre 22,5 y 315 mg de pridopidina por día, por ejemplo, en la que se administra al sujeto 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg o 315 mg de pridopidina al sujeto por día.
9. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica se administra de tal manera que se administran al sujeto entre 90 - 315 mg de pridopidina por día.
10. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la composición farmacéutica se administra periódicamente durante al menos 3 días, más de 30 días, más de 42 días, 8 semanas o más, al menos 12 semanas, al menos 24 semanas, más de 24 semanas o 6 meses o más.
11. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que la composición farmacéutica se administra por vía oral.
12. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la pridopidina está en forma de clorhidrato de pridopidina.
13. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el sujeto es un paciente humano.
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