JP6992004B2 - パーキンソン病患者において転倒を低減するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびイダロピルジンの使用 - Google Patents
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Description
本明細書の全体にわたり、用語「イダロピルジン」(ときにIDLと省略される)は、遊離塩基および薬学的に許容される塩などの化合物の任意の形態を含むことが意図される。遊離塩基および薬学的に許容される塩は、無水形態および水和物などの溶媒和形態を含む。無水形態は、アモルファスおよび結晶形態を含み、溶媒和化合物は、結晶形態を含む。同様に、用語「ドネペジル」(ときにDONと省略される)は、遊離塩基および薬学的に許容される塩などの化合物の任意の形態を含むことが意図される。
本発明者らは、驚くべきことに、イダロピルジンおよびドネペジルまたはイダロピルジンおよびリバスチグミンの組み合わせが動物モデルにおける転倒を低減し得、PDを有する患者および高齢の患者において転倒を低減する治療上の処置に対するこれらの2つの物質の組み合わせの可能性を示したことを確認した。手短に言えば、ドネペジル(DON)およびイダロピルジン(IDL)の効果は、回転する棒を通過し、かつ持続的注意課題(SAT)を実行する、皮質コリン作動性の損失および線条体ドーパミン作動性の損失を有するラット(DLラット)において試験した。主な発見は、DON+IDLによる処置が、回転している棒上での転倒および注意をそらす戸枠によって誘起される転倒を低減したことを示す。DON+IDLは、主として、比較的短時間の運動中止後、回転している棒の通過を再び開始する有効性および勢いを増強することによって転倒を予防した。DON+IDLにより処置したDLラットは、回転している棒を通過する間、他のDL群よりも少ない転倒を示し、それらは、比較的短い戸枠によって誘起された中止と関連して、それほど転倒しなかった。さらに、Riva+IDLによるDLラットの処置も、ビヒクルのみにより処置したDLラットと比較した場合、DLラットにおいて転倒の数の低減を示した。さらなる詳細については、実験の部を参照されたい。
以下に本発明の実施形態が開示される。第1の実施形態は、E1と示され、第2の実施形態は、E2と示され、以下同様である。
E1.転倒を低減することによる高齢の患者の処置において使用するためのイダロピルジンおよびAChEI。
E2.前記高齢の患者は、パーキンソン病と診断されている、実施形態1に記載の処置において使用するためのイダロピルジンおよびAChEI。
E3.レビー小体認知症(LBD)、核上性麻痺(PSP)、多系統萎縮症(MSA)およびパーキンソン病からなる群から選択されるCNS疾患の処置において使用するためのイダロピルジンおよびAChEIであって、パーキンソン病の処置は、パーキンソン病を有する患者において転倒を低減すること、パーキンソン病を有する患者において遅い歩行速度を改善すること、パーキンソン病を有する患者において運動中止を低減すること、パーキンソン病を有する患者において歩行のすくみを低減すること、およびパーキンソン病を有する患者において歩行制御を改善することからなる群から選択される、イダロピルジンおよびAChEI。
E4.前記AChEIは、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、実施形態1~3のいずれか一項に記載のイダロピルジンおよびAChEI。
E5.AChEIがドネペジルである場合、ドネペジルの用量は、1~30mg、例えば5~23mgであり、AChEIがガランタミンである場合、用量は、4~24mgであり、およびAChEIがリバスチグミンである場合、リバスチグミンの用量は、1~20mgである、実施形態1~4のいずれか一項に記載の処置において使用するためのイダロピルジンおよびAChEI。
E6.イダロピルジンの1日用量は、10mg~120mg、例えば10mg~100mg、例えば30mg~90mg、例えば30mg~60mgである、実施形態1~5のいずれか一項に記載の処置において使用するためのイダロピルジンおよびAChEI。
E7.前記イダロピルジンおよび前記AChEIは、同時に投与される、実施形態1~6のいずれか一項に記載の処置において使用するためのイダロピルジンおよびAChEI。
E8.前記イダロピルジンおよび前記AChEIは、独立して投与される、実施形態1~6のいずれか一項に記載の処置において使用するためのイダロピルジンおよびドネペジル。
E9.前記イダロピルジンおよび前記AChEIは、別々の単位剤形に含有される、実施形態1~8のいずれか一項に記載の処置において使用するためのイダロピルジンおよびドネペジル。
E10.前記イダロピルジンおよび前記AChEIは、同じ単位剤形に含有される、実施形態1~7のいずれか一項に記載の処置において使用するためのイダロピルジンおよびドネペジル。
E11.転倒を低減することによる高齢の患者の処置のための方法であって、それを必要としている患者への治療有効量のイダロピルジンおよびAChEIの投与を含む方法。
E12.前記高齢者は、パーキンソン病と診断されている、実施形態11に記載の方法。
E13.レビー小体認知症(LBD)、核上性麻痺(PSP)、多系統萎縮症(MSA)およびパーキンソン病からなる群から選択されるCNS疾患の処置のための方法であって、パーキンソン病の処置は、パーキンソン病を有する患者において転倒を低減すること、パーキンソン病を有する患者において遅い歩行速度を改善すること、パーキンソン病を有する患者において運動中止を低減すること、パーキンソン病を有する患者において歩行のすくみを低減すること、およびパーキンソン病を有する患者において歩行制御を改善することからなる群から選択され、方法は、それを必要としている患者への治療有効量のイダロピルジンおよびAChEIの投与を含む、方法。
E14.前記AChEIは、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、実施形態11~13のいずれか一項に記載の方法。
E15.AChEIがドネペジルである場合、ドネペジルの治療有効量は、1~30mg、例えば5~23mgであり、AChEIがガランタミンである場合、用量は、4~24mgであり、およびAChEIがリバスチグミンである場合、リバスチグミンの前記治療有効量は、1~20mgである、実施形態11~14のいずれか一項に記載の方法。
E16.前記治療有効量イダロピルジンは、10mg~120mg、例えば10mg~100mg、例えば30mg~90mg、例えば30mg~60mgである、実施形態11~15のいずれか一項に記載の方法。
E17.前記イダロピルジンおよび前記AChEIは、同時に投与される、実施形態11~16のいずれか一項に記載の方法。
E18.前記イダロピルジンおよび前記AChEIは、独立して投与される、実施形態11~16のいずれか一項に記載の方法。
E19.前記イダロピルジンおよび前記AChEIは、別々の単位剤形に含有される、実施形態11~18のいずれか一項に記載の方法。
E20.前記イダロピルジンおよび前記AChEIは、同じ単位剤形に含有される、実施形態11~17のいずれか一項に記載の方法。
E21.転倒を低減することによる高齢の患者の処置のための医薬の製造のためのイダロピルジンおよびAChEIの使用。
E22.前記高齢者は、パーキンソン病と診断されている、実施形態21に記載のイダロピルジンおよびAChEIの使用。
E23.レビー小体認知症(LBD)、核上性麻痺(PSP)、多系統萎縮症(MSA)およびパーキンソン病からなる群から選択されるCNS疾患の処置のための医薬の製造のためのイダロピルジンおよびAChEIの使用であって、パーキンソン病の処置は、パーキンソン病を有する患者において転倒を低減すること、パーキンソン病を有する患者において遅い歩行速度を改善すること、パーキンソン病を有する患者において運動中止を低減すること、パーキンソン病を有する患者において歩行のすくみを低減すること、およびパーキンソン病を有する患者において歩行制御を改善することからなる群から選択される、使用。
E24.前記AChEIは、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、実施形態21~23のいずれか一項に記載のイダロピルジンおよびAChEIの使用。
E25.AChEIがドネペジルである場合、前記医薬は、1~30mg、例えば5~23mgのドネペジルを含み、AChEIがガランタミンである場合、用量は、4~24mgであり、およびAChEIがリバスチグミンである場合、前記医薬は、1~20mgのリバスチグミンを含む、実施形態21~24のいずれか一項に記載のイダロピルジンおよびAChEIの使用。
E26.前記医薬は、10mg~120mg、例えば10mg~100mg、例えば30mg~90mg、例えば30mg~60mgの量のイダロピルジンを含む、実施形態21~25のいずれか一項に記載のイダロピルジンおよびAChEIの使用。
E27.医薬として許容される賦形剤と一緒にイダロピルジンおよびAChEIを含む医薬組成物。
E28.前記AChEIは、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、実施形態27に記載の医薬組成物。
E29.30mg~60mgのイダロピルジンを含み、AChEIがドネペジルである場合、前記医薬は、1~30mg、例えば5~23mgのドネペジルを含み、AChEIがガランタミンである場合、前記医薬は、4~24mgを含み、およびAChEIがリバスチグミンである場合、前記組成物は、1~20mgのリバスチグミンを含む、実施形態27~28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
E30.30mg~60mgのイダロピルジンを含む、実施形態27~28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
E31.転倒を低減することによる高齢の患者の処置において使用するための、実施形態27~30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
E32.前記高齢の患者は、パーキンソン病と診断されている、実施形態31に記載の処置において使用するための医薬組成物。
E33.レビー小体認知症(LBD)、核上性麻痺(PSP)、多系統萎縮症(MSA)およびパーキンソン病からなる群から選択されるCNS疾患の処置において使用するための、実施形態27~30のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、パーキンソン病の処置は、パーキンソン病を有する患者において転倒を低減すること、パーキンソン病を有する患者において遅い歩行速度を改善すること、パーキンソン病を有する患者において運動中止を低減すること、パーキンソン病を有する患者において歩行のすくみを低減すること、およびパーキンソン病を有する患者において歩行制御を改善することからなる群から選択される、医薬組成物。
E34.イダロピルジンおよびAChEIを含むキット。
E35.前記AChEIは、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、実施形態34に記載のキット。
E36.前記イダロピルジンおよび前記AChEIの同時の投与に適している、実施形態34~35のいずれか一項に記載のキット。
E37.前記イダロピルジンおよび前記AChEIの独立した投与に適している、実施形態34~35のいずれか一項に記載のキット。
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材料および方法
対象
3~6月齢の成体のオスおよびメスのスプラーグドーリーラット(Harlan;N=70;35匹のオスおよび35匹のメス)を、温度および湿度を管理した環境(23℃、45%)で不透明な1匹用の標準的なケージ(27.70cm×20.30cm)に個々に収容した。実験の全体にわたり、オスのラットは、メスよりも重かった(F(1,69)=460.29、P<0.001;オス:359.86+4.27g メス:249.24+2.48g)が、体重は実験群間で異ならなかった(群の主効果および性別×群:共にF<0.29、共にP>0.88)。動物は、12:12時間明/暗スケジュール下で維持された(午前8:00に点灯)。えさ(げっ歯動物固形飼料;Harlan Teklad)は、適宜取ることができた。水の摂取は、外科手術前および後の行動試験前の週に7日間の期間にわたって徐々に制限された(1日当たり12、8、5、3、1、0.5、0.25時間の水の摂取)。試験中、水は、SATの遂行および次に続くMCMCTでの梁の通過中の正しい応答に対する報酬として与えられた(下記を参照されたい)。ラットはまた、毎日、SATの遂行後に15分間にわたり適宜水を与えられた。
動物は、最初にSATで訓練された(約2か月間にわたり毎日訓練;およそ午前9:00~11:00)。訓練の最終ステージに到達すると同時に、動物は、14日間連続してこのステージに残った。訓練の最後の6日間にわたり、ラットはまた、午後(およそ午後2:00~4:00)にMCMCTで訓練された。以前の実験は、ラットを同じ日に両方の課題で訓練しても、いずれの課題の遂行も影響されなかったことを示した。さらに、本発明者らは、ラットの概日リズムが毎日のSATの実施に同調し、堅調な昼行性の表現型をもたらしたことを以前に実証したため、行動試験は、すべて動物が活動的なその日の時間帯に大抵行われた。
70匹のラットのうちの56匹(28匹のメスおよび28匹のオス)は、二重線条体ドーパミン作動性皮質コリン作動性系損傷(DL)を受け、外科手術後、4つの処置条件に無作為に割り当てた(n=14/群、7/性別)。14匹のラット(7/性別)は、偽損傷を受けた。6-OHDAを背側線条体におけるドーパミン終末に両側に送達した(Sigma-Aldrich;6.0μg/2μL/注入、ボーラス;0.1%アスコルビン酸を有する0.9% NaCl中に溶解;1半球当たり2つの注入部位:ブレグマに関してAP +1.2および+0.2mm;ML ±2.5および±3.0mm;DV 頭蓋から-4.8および-5.0mm)。塩酸デシプラミン(10mg/kg;i.p.;Sigma-Aldrich)を、ノルアドレナリン作動性ニューロンの保護のために外科手術の30分前に6-OHDAの注入を受けたラットに投与した4。前脳基底核コリン作動性ニューロンは、基底核に位置し、無名質をaCSF中の免疫毒素192 IgG-サポリン(Advanced Targeting Systems)により標的にし、両側に注入した(120ng/μL;0.5μL/半球;AP -0.8;ML ±2.9;DV -7.8)。偽ラットは、等容量の0.1%アスコルビン酸を有する0.9% NaCl(線条体)および神経毒なしのaCSF(前脳基底核)を受けた。
転倒の傾向を含む複合運動遂行尺度は、MCMCTを使用して判断された(詳細および説明については、Kucinski,A.et al(2013)Modelling fall propensity in Parkinson’s disease:Deficits in the attentional control of complex movements in rats with cortical-cholinergic and striatal-dopaminergic deafferentation.J Neurosci,33,16522-16539を参照されたい)。この梁通過装置は、狭い四角い棒の面(2.54cm2)を渡りながら注意を要する運動を実行し、ステッピングエラー(stepping error)を修正するラットの能力に負担をかけるように設計された。梁(長さ2.0m)の端は、梁要素の一端につながれた歯車モーター(10RPM)によって棒を回転させるソケット中に保持された。棒の通過は、特に回転している場合、線条体ドーパミン作動性皮質コリン作動性入力の二重損傷を有するラットにおいて転倒および他の運動障害を確実に起こした。平らな板の面(幅13.3cm)も基本的な運動能力を判断するためにおよび装置への慣れのために使用された。梁の両端に位置する2つ同一の台(面積23.0×31.5cm)は、引き込み式の壁(高さ27.0cm)で囲み、端に箱の構造物を作った。壁を手で上下させて、台の下の支持構造物の垂直の溝に支えられた摩擦クランプによって位置を固定した。梁に面する壁には開口(幅9.0cm)があり、ラットは端の箱に入りかつそれから出ることができる。銅製の水カップ(直径2.7cm、深さ3cm)を端の箱の床に埋め、ラットは、各通過後に約150μLの水を提供された。これらの報酬は、自ら通過を開始する誘因として意図され、したがって試験中の実験者の操作を制限した。
装置。
訓練および試験は、個々の防音キュービクル内に収容した12台のオペラントチャンバー(MED Associates Inc.)を使用して行われた。各チャンバーは、2本の引き込み式のレバー、中央にあるパネル白色ライト(2.8W)およびパネルライトと同じ壁に置かれた水のディスペンサーが装備された。水のディスペンサーは、1回の供給当たり45μLの水を与えることができた。シグナル提示、レバー操作、供給強化およびデータ収集は、Pentium PCおよびMed-PC for Windows software(バージョン4.1.3;MED Associates)によって制御された。
水を与えていなかったラットは、最初に、水強化のために、調整した固定比率-1(FR1)スケジュールに従って水の報酬のためにレバーを押すように訓練された。訓練のこのフェーズ中、いずれのレバーが押されても、水は供給された。典型的に、動物は、いずれのレバーを押すかに関して右側に偏ったり、左側に偏ったりしないが、一方のレバーが5回連続して押された場合、FR1スケジュールは、次の報酬を得ることができる前に動物に反対のレバーを押すように強いるように調整された。各120回の強化レバー押しを3日間連続した後、ラットは、シグナル(中央にあるパネルライトの1秒間の照明)および非シグナル(照明なし)イベントを区別するための訓練を始めた。シグナルまたは非シグナルイベント後の2秒間(s)、両方のレバーは、オペラントチャンバー中まで伸びて、4秒間またはレバーが押されるまで伸びたままであった。4秒後に押されなかった場合、レバーを引っ込ませ、オミッションをスコア化した。反応(正しくても正しくなくても)の直後に両方のレバーを引っ込め、調整可能なトライアル間の間隔(ITI;12±3秒)をリセットした。シグナルトライアルでは、左のレバーの押しは強化され、「ヒット」と呼ばれたのに対し、右のレバーの押しは強化されず、「ミス」と呼ばれた。非シグナルトライアルでは、右のレバーの押しは強化され、「正しい拒絶」と呼ばれたのに対し、左のレバーの押しは強化されず、「フォールスアラーム」と呼ばれた。
以下の行動の尺度を各SATセッション中に記録した:ヒット、ミス、フォールスアラーム、正しい拒絶およびオミッション。ミスおよびフォールスアラームは、それぞれヒットおよび正しい拒絶の反対である。各シグナル長のヒットの相対数(ヒット/ヒット+ミス)および正しい拒絶の相対数(正しい拒絶/正しい拒絶+フォールスアラーム)を算出した。そのうえ、注意の傾向についての全体的な尺度であるSATスコアは、ヒット(h)の相対数およびフォールスアラーム(f)の相対数の両方を統合するが、これについても各シグナル持続時間で決定した。SATスコアは、以下の式を使用して算出された:(h-f)/[2(h+f)-(h+f)2]。したがって、SATスコアは、オミッションのエラーによって混同されない。SATスコアは、1.0~-1.0の範囲にわたり、1.0は、すべての応答がヒットおよび正しい拒絶であったことを示し、0は、シグナルイベントおよび非シグナルイベントを区別することができなかったことを示し、-1.0は、すべての応答がミスおよびフォールスアラームであったことを示す。オミッションのエラーは別々に記録された。
外科手術後の薬剤による試験が終了した後、ラットに強い麻酔をかけ、2分間にわたり0.1Mリン酸バッファー溶液(PBS)により50mL/分の速度で経心的に灌流し、その後、9分間にわたり0.4M リン酸Na溶液中4%パラホルムアルデヒドおよび15%ピクリン酸(pH7.4)により灌流した。脳は速やかに摘出され、4℃で2~6時間にわたり後固定し、次いで0.1M PBS中ですすぎ、30%スクロース溶液中で保存し、沈めた。冠状切片(厚さ40μM)を、凍結ミクロトーム(CM 2000R;Leica)を使用してスライスし、不凍液中で保存した。チロシンヒドロキシラーゼ(TH)免疫染色およびChAT免疫染色を文献に記載されるように実行した。
ドネペジルおよびイダロピルジンを5% 2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンビヒクル溶液中に溶解した。ラットは、以下の薬剤投与群(1群当たり14匹、性別ごとに7匹)に分けられた:偽損傷およびビヒクル投与(SH/VEH)、DLおよびビヒクル(DL/VEH)、DLおよびドネペジル(DL/DON)、DLおよびイダロピルジン(DL/IDL)、ならびにDLおよびイダロピルジンとドネペジル(DL/DON+IDL)。溶液は、投与前の夜に調製され、6日ごとに交換された。DONおよびIDLは、併用処置のために同じ溶液中に溶解された。ラットは、4つの交互の注射部位にs.c.注射された(2.0mL/kg)(左の首、右の脇腹、右の首、左の脇腹;順番に繰り返した)。ラットは、朝、SATを実行する30分前におよび午後、MCMCTを実行する30分前に注射された。
SATおよびMCMCTの遂行尺度は、5つの群間において、主として対象内反復測定ANOVAおよび一元配置または二元配置ANOVAを適用可能な場合に使用して比較した。性別は、すべての分析において要因とした。SATスコアおよびヒットの分析は、対象内要因シグナル持続時間(500、50および25ミリセカンド)も含んだ。棒上でのMCMCTの実行について(試験2~5日目)、通過時間、スリップおよび転倒は、対象内要因として条件(静止、反時計回り(cc)もしくは時計回り(cw)に回転または交互の方向に回転)を使用して判断した。各条件(または日)について、遂行尺度をその日の各ラットの6回の実行にわたって平均し、これらの平均値を統計分析に使用した。戸枠による試験の日(6、7および11)において、注意をそらす戸枠によって誘起された転倒を群および性別間で比較した。能動的な注意をそらす条件中に得られた転倒および報酬は、二元配置ANOVAを使用して比較された。DL/VEHおよびDL/DON+IDLラット間の戸枠により誘起されたすくみの行動および他の遂行尺度の比較は、二元配置ANOVAを使用して実行された。二元配置ANOVAは、薬剤群および性別間のTH/ChAT混合損傷スコアを比較するためにも使用された。主効果が有意である場合、post hoc多重比較を、最小有意差(LSD)検定を使用して行った。群および他の因子の効果間に有意な交互作用がある場合、群の効果についての一元配置ANOVAおよびLSD多重比較検定を続けた。統計分析は、SPSS for Windows(バージョン17.0:SPSS)を使用して実行された。球面性の仮定(sphericity assumption)が満たされない場合、Huynh-Feldtにより調整したF値を、調整していない自由度と共に示す。アルファを0.05に設定した。以前に推奨されたように正確なP値を報告する。分散について報告し、標準誤差(SEM)として示す。選択した効果についての効果量は、Cohen’s dを使用して報告される。
外科手術前のSATおよびMCMCTの遂行
外科手術前に、ラットは、安定した標準的な遂行に到達し、MCMCTに慣れるまでSATの訓練を受けた。
外科手術後のMCMCT試験の1日目に(表1)、ラットは板の面を通過した。この面は、ほとんどスリップまたは転倒を引き起こさない、したがって、通過時間のみを判断した。通過時間は、群および性別間で異ならなかった(主効果および交互作用:すべてF<1.46、すべてP>0.23;1回の通過当たり4.02±0.16秒)。
回転している棒の通過は、概して、すべての動物で転倒の数を増加させた(試験条件の主効果:F(3,180)=6.48、P<0.001;静止している棒からの転倒:21.67±1.90%、反時計回りに(cc)回転:32.62±1.90%、時計回り(cw):30.00±2.34%、交互:30.00±2.00%;他のすべての条件よりも静止している棒上での転倒は少ない;すべてP<0.001)。これらのトライアルにおいて、転倒の頻度に対する群の主効果(F(4,60)=2.62、P=0.04)は、DL/VEHラットにおける転倒の頻度と比較して、SH/VEHラットおよびDL/DON+IDLラットは、それほど頻繁に転倒せず、有意であったことを反映した(Cohen’s d=0.96;多重比較については、図1Aを参照されたい)。さらに、SH-VEHラットにおいて見られたものと統計的に類似している転倒の頻度を有するDL/DON+IDLラットとは対照的に、IDLのみにより処置したラットは、未処置DLラット(DL/VEH)と同程度に頻繁に転倒した。DL/DONラットにおける転倒の頻度は、DL/VEHラットよりも低い傾向があったが、効果は有意にならなかった(P=0.17)。群および試験条件の効果は、交互作用せず(F(12,180)=1.00、P=0.45)、すべての棒条件での遂行がDON+IDLの効果に寄与したことを示した(図1B~D)。性別の効果も性別に関係する交互作用もなかった(すべてF<1.69、すべてP>0.17)。
転倒に対する効果に類似して、通過速度は群間で異なり(F(4,60)=3.31、 P=0.02)、ビヒクル処置DLラットと同程度によく転倒した処置群、DL/IDLは、通過が最も遅かった(SH/VEH:3.96±0.19秒;DL/VEH:4.62±0.25秒;DL/DON:4.48±0.36秒;DL/IDL:5.48±0.45秒、DL/DON+IDL:4.58±0.32秒;DL/IDLは、他のすべての群よりも有意に遅かった)。さらに、オスは、メスよりも概して遅かった F(1,60)=13.54、P=0.001;オス:5.12±0.23秒、メス:4.13±0.17秒。いずれの性別でも、体重は通過速度と相関しなかった(両方ともR2<0.06)。通過速度は、試験条件によって影響されず、3つの因子間で二元配置または三元配置の交互作用は見出されなかった(すべて(F<0.91、p>0.33)。
回転している棒の通過は、静止している棒と比較して概してより多くのスリップを引き起こした(F(3,180)=37.53、P<0.001;静止:1.02±0.67スリップ;cc:2.31±0.16;cw:2.39±0.15;交互:2.35±0.13)。スリップの数は群間で異ならず(F(4,60)=2.37、P=0.06)、この傾向は、DL/IDLラットが他のすべてのDLラットよりも頻繁にスリップするように見えたことを反映した(SH/VEH:1.60+0.11;DL/VEH:2.04+0.16;DL/DON:2.04+0.14;DL/IDL:2.51+0.38、DL/DON+IDL:1.92+0.16)。オスは、メスよりもよくスリップした(F(1,60)=5.64、P=0.02;オス:2.24±0.17;メス:1.79±0.10)が、ここでもまた3つの因子間で交互作用はなかった(すべてF<1.01、p>0.44)。メスではなくオスにおいて、スリップは体重と正に相関した(オス:R2=0.14、P=0.03;メス:R2=0.08、P=0.10)。
歩行のすくみの傾向を既に有しているPD患者において、狭い戸口は、すくみを誘起するのに非常に有効であり、したがって転倒の危険性を増加させる。この影響は、限られた注意する手段が前方運動の支持から離れて、この受動的な注意をそらすものの処理に移動するのを反映すると仮定される。注意をそらす戸枠(図2A)は、試験6、7および11日目に棒に沿って置いた。
戸枠に関連する転倒に対するDON+IDL処置の効果について有望な行動の相関物を決定するために、戸枠通過中の動物の微小行動について、ビデオに基づいた分析を行った。戸枠の実行を、各日からのDL/VEHおよびDL/DON+IDLのオスおよびメスのラットから、ラットの転倒率がラットの群の平均値を反映した場合に選択した(メスについて6および7日目ならびにオスについて11日目)。概して、両方の群のラットは、戸枠に近づくと前方運動を停止したことが観察された(すくみの持続時間に対する群の効果:F(1,27)=1.22、P=0.28;DL/VEH:1.25±0.22秒/すくみ;DL/DON+IDL:0.93±0.21秒)。さらに、すくみ期間の個々のラットの持続時間は、ラットの転倒率と相関した(図2C)。より長いすくみがすべてのラットにおいてほぼ一貫して転倒に関連していたため、戸枠によって誘起されたすくみを長いすくみ(≧2秒)対短いすくみ(<2)にグループ化した。長いすくみが起こったトライアルのパーセンテージは、2つの群間で異ならなかった(1動物当たり6回のトライアル;F(1,27)=2.59、P=0.12;トライアルの26.79±4.95%が長いすくみを伴った)。そのうえ、長いすくみに関連した転倒の率は、少なくとも1回のそのようなすくみを示した動物において(10匹のDL/VEHおよび9匹のDL/DON+IDL)、これらの2つの群間で異ならなかった(F(1,18)=0.004、P=0.95;DL/VEH:62.67±12.62%が実行中に転倒し、戸枠に関連する長いすくみを伴う;DL/DON+IDL:63.89±13.89%)。しかしながら、短いすくみに関連した転倒率は、DL/VEHにおいてDL/DON+IDLラットよりも高かった(1群当たり14匹のラット;F(1,27)=5.27、P=0.03、図2D)。したがって、これらの観察は、DON+IDLによるDLラットの処置により、比較的短いすくみに関連した戸枠実行の割合は増加しなかったが、DON+IDL処置ラットは、短いすくみ後に通過を再開および継続することがより可能であったことを示した。
年を取ったヒトおよびPD患者における転倒は、不良な二重課題遂行と相関する。複合運動制御に対する、注意する手段の二次課題への再配分の影響力をモデル化するために、水を与えていなかったラットに、回転している棒を通過している間に摂取するための水を与えた。
4週間の外科手術後回復期間の終了後、動物を朝のSATおよび午後のMCMCT試験に戻し、薬剤処置は、朝および午後の試験セッションの30分前に投与された。DL損傷によりSAT遂行は損なわれた。しかしながら、いずれの処置も遂行を改善しなかった。
研究の概要:
二重損傷(DL)ラットまたは偽手術ラットを、皮下で(s.c.)、ビヒクル(10% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストラン;2-HPBCD、食塩水中)、1mg/kgリバスチグミン、10mg/kgイダロピルジンまたは2つの処置の組み合わせにより10日間連続して、5ml/kgの容量で処置した。統計比較は、DLビヒクル処置動物をコントロールとして一元配置ANOVAおよびpost hoc Dunnettsの多重比較検定で行われた。
装置は、以前に使用されたものに類似した(Kucinski et al.,2013)。装置は、スタートおよびエンドの台が保持される21メーターの長さのタワー間に支持された3メーターの長さの(2.54cm2の)直線の四角い棒または棒に沿って2つの曲がった面を有するジグザグの棒からなった。これらの同一の台は、30cm×25cmであり、それぞれ床に埋められた3cmの直径の銅製の水カップからなった。台は、完全に上げた位置で高さが23cmであった引き込み式の壁の構造物によって囲まれた。これらの壁は、トグルスイッチによって遠隔で制御される12VDC電動機によって機械的に上下され得、したがって最初のオープンな台から最終的な箱の構造物に変換することができた。梁に面する壁に、ラットが梁を出入りするのを可能にする9cm幅の開口があった。棒は、牽引のために使用される灰色の粘着テープに包まれたアルミニウムチューブで作製された。板の条件について、13.3cm幅の板を棒上に直接置いて、支持タワーのエッジの内側にフィットさせた。12VDC電動機は、棒を回転させるために使用され、パルス幅変調器によって制御された。棒の20cm真下に、安全網を、ラットを転倒中にキャッチするためにつるした。MCMCTの記録は、棒の片側と平行なフレームに取り付けられた4台のバレットMarshall 1080-HD-DI型式CV500 Seriesカメラ(B-30/25Pフレームレート/59.94i)を使用して得られた。ビデオは、クワッドSDI to HDMI(登録商標)マルチビューワー(Matrox MicroQuad)を使用してシングルフィード(single feed)に変換し、Elgato Game Capture HDソフトウェアを使用してPC上で直接見た。
結果が図4~7に示され、イダロピルジンおよびリバスチグミン(DL/Riva+IDL)によるDLラットの併用処置は、未処置DLラット(DL/Veh)と比較して転倒の数を低減したことを観察することができる。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
バランス、歩行または運動がコリン作動性ニューロンの変性または機能障害のために損なわれている、CNS疾患の処置において使用するための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた5-HT 6 受容体アンタゴニスト。
[2]
前記CNS疾患は、パーキンソン病、レビー小体認知症、核上性麻痺および多系統萎縮
症からなる群から選択される、請求項1に記載の処置において使用するための5-HT 6
受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[3]
前記CNS疾患は、パーキンソン病である、請求項1または2に記載の処置において使
用するための5-HT 6 受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
。
[4]
パーキンソン病の処置は、パーキンソン病を有する患者において転倒を低減すること、
パーキンソン病を有する患者において遅い歩行速度を改善すること、パーキンソン病を有
する患者において運動中止を低減すること、パーキンソン病を有する患者において歩行の
すくみを低減すること、およびパーキンソン病を有する患者において歩行制御を改善する
ことからなる群から選択される、請求項3に記載の処置において使用するための5-HT
6 受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[5]
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミンおよびガラン
タミンからなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の処置において使
用するための5-HT 6 受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
。
[6]
前記5-HT 6 受容体アンタゴニストは、イダロピルジンである、請求項1~5のいず
れか一項に記載の処置において使用するための5-HT 6 受容体アンタゴニストおよびア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[7]
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである場合、ドネペジルの用量は
、1~30mg、例えば5~23mgであり、前記AChEIがガランタミンである場合
、用量は、4~24mgであり、および前記AChEIがリバスチグミンである場合、リ
バスチグミンの用量は、1~20mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の処置
において使用するための5-HT 6 受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤。
[8]
前記5-HT 6 受容体アンタゴニストがイダロピルジンである場合、イダロピルジンの
1日用量は、10mg~120mg、例えば10mg~100mg、例えば30mg~9
0mg、例えば30mg~60mgである、請求項1~7のいずれか一項に記載の処置に
おいて使用するための5-HT 6 受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤。
[9]
前記5-HT 6 受容体アンタゴニストは、イダロピルジンであり、および前記アセチル
コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の
処置において使用するための5-HT 6 受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤。
[10]
前記処置は、パーキンソン病を有する患者における転倒を低減するためのものである、
請求項4~9のいずれか一項に記載の処置において使用するための5-HT 6 受容体アン
タゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[11]
前記処置は、パーキンソン病を有する患者において遅い歩行速度を改善するためのもの
である、請求項4~9のいずれか一項に記載の処置において使用するための5-HT 6 受
容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[12]
前記処置は、パーキンソン病を有する患者において運動中止を低減するためのものであ
る、請求項4~9のいずれか一項に記載の処置において使用するための5-HT 6 受容体
アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[13]
前記処置は、パーキンソン病を有する患者において歩行のすくみを低減するためのもの
である、請求項4~9のいずれか一項に記載の処置において使用するための5-HT 6 受
容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[14]
前記歩行のすくみは、約2秒未満のものである、請求項13に記載の処置において使用
するための5-HT 6 受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[15]
前記処置は、パーキンソン病を有する患者において歩行制御を改善するためのものであ
る、請求項4~9のいずれか一項に記載の処置において使用するための5-HT 6 受容体
アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[16]
前記5-HT 6 受容体アンタゴニストは、N-(2-(6-フルオロ-1H-インドー
ル-3-イル)エチル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ベンジル
アミン(イダロピルジン)である、先行請求項のいずれか一項に記載の処置において使用
するための5-HT 6 受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
[17]
前記5-HT 6 受容体アンタゴニストは、N-(2-(6-フルオロ-1H-インドー
ル-3-イル)エチル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ベンジル
アミン(イダロピルジン)であり、および前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ド
ネペジルである、請求項のいずれか一項に記載の処置において使用するための5-HT 6
受容体アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
Claims (3)
- パーキンソン病の処置用の、ドネペジルと組み合わせて用いられる、イダロピルジンを含む医薬組成物であって、前記処置がパーキンソン病を有する患者において転倒を低減することからなる、医薬組成物。
- ドネペジルの用量は、1~30mg、例えば5~23mgである、請求項1に記載の医薬組成物。
- イダロピルジンの1日用量は、10mg~120mg、例えば10mg~100mg、例えば30mg~90mg、例えば30mg~60mgである、請求項1~2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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