TWI549678B - ４－胺基吡啶於改善具有脫髓鞘及其他神經系統狀況之患者的神經認知及／或神經精神缺陷之用途 - Google Patents

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Description

4-胺基吡啶於改善具有脫髓鞘及其他神經系統狀況之患者的神經認知及/或神經精神缺陷之用途
本發明係關於影響腦功能之病症。在一特定實施例中，本發明係關於一種持續釋放的4-胺基吡啶於改善及/或穩定具有多發性硬化症(MS)之患者的認知缺陷之用途。
MS係一種自身免疫性疾病且其特徵為CNS中之脫髓鞘(損傷)區域。此特徵性脫髓鞘作用及相關的發炎反應導致跨越損傷之神經纖維中之異常脈衝傳導或傳導阻斷。損傷可出現在整個CNS中，但某些部位(諸如眼神經、腦幹、脊髓及室周區域)特別容易受損。受損的動作電位傳導可能係最常報告的症狀(例如麻痺、視覺異常、肌無力、眼球震顫、感覺異常、及言語錯亂)之主要原因。
隨著對醫療病症的認識之提高，認知功能障礙已被視為具有MS之患者的重要問題。控制神經心理研究已表明大部份多發性硬化症患者會經歷認知功能障礙。約50%的患者會有最近記憶、持續注意、抽象概念推理及資訊處理速度損傷，然而語言功能相對不會受損。(Rao SM,Reingold SC,Ron MA,Lyon-Caen 0,Comi G. Conference report: workshop on neurobehavioral disorders in multiple sclerosis. Arch Neurol 1993;50:658-662。)Rao等人證實，儘管兩個亞群具有相同程度的身體缺陷，但具有認知功能障礙之MS患者亞群相較於具有MS但認知完整的患者亞群而言較不可能被雇用，較不可能從事社會及娛樂活動，且更需要個人助理。(Rao SM,Leo GJ,Ellington L,Nauertz T,Bernardin L,Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. 11. Impact on employment and social functioning. Neurology 1991;41:692-696。)
已使用靜脈內(i.v.)投藥及除控制釋放或持續釋放調配物以外之立即釋放(IR)口服膠囊調配物來進行氨吡啶(4-胺基吡啶)(fampridine)之研究。投與IR膠囊造成氨吡啶在血漿中出現快速及短時間的最高濃度。早期藥物動力學研究係使用口服用立即釋放(IR)調配物進行，其係由含於明膠膠囊或口服溶液中之氨吡啶粉末組成。投藥造成氨吡啶血漿濃度快速改變，以致耐受不良。隨後開發持續釋放基質錠劑(氨吡啶-SR)。若每天投與兩次，則氨吡啶-SR基質錠劑顯示改善的穩定性及適宜的藥物動力學特性。
對具有多發性硬化症(MS)之人群之研究(包括階段1、2及3臨床試驗)顯示，藥物氨吡啶可改善受此疾病損害之各種神經功能，且特別關注該藥物改善行走及腿力之作用。
相關技藝中仍然需要一種改善腦影響(諸如MS患者及承受脫髓鞘及創傷狀況之其他患者群體之認知受損)問題之方法。
在一態樣中，本發明係關於一種胺基吡啶(諸如氨吡啶(fampridine)或氨吡啶-SR)在給藥方案中用於改善或穩定患者之精神狀態參數之用途。該患者可能具有脫髓鞘狀況、創傷性腦損傷、腦性麻痺或輻射後腦病變。在一項實施例中，該脫髓鞘狀況係MS。特定言之，揭示一種已發現可改善一或多個腦功能參數(諸如抑鬱、情慾(libido)、異常欣快；心理狀態降低、疲勞或認知受損)之給藥方案。在某些實施例中，本發明組合物或方法係與另一治療方式組合使用、開處方、投與，以治療神經認知或神經精神疾病，治療神經認知或神經精神疾病之另一治療方式可包括熟悉此項技術者已知之其他藥物、方案、療程及/或心理或精神療法。在一實施例中，本發明方法包括對具有MS之患者投藥；該方法包括與另一治療方式組合投與，以治療MS。
在文中之闡述、圖式及表格中，使用大量術語。為清楚且一致地理解說明書及申請專利範圍，提供以下定義：
定義
用於本發明中之組合物之一實施例係包括胺基吡啶(諸如4AP(「一種持續釋放的胺基吡啶」))之持續釋放錠劑或膠囊；在一實施例中，該錠劑或膠囊顯示釋放特性，以獲得1.0至3.5的活體內C.sub.max:C.sub.min比，及更佳約1.5至約3.0的C.sub.max:C.sub.min比。在持續釋放胺基吡啶之另一實施例中，該C.sub.max:C.sub.min比係約2.0至約3.0。在持續釋放胺基吡啶之另一實施例中，該C.sub.max:C.sub.min比係約2.0至約4.0。該胺基吡啶可包括4-胺基吡啶。在一實施例中，錠劑包含持續釋放基質(其可包括(例如)羥丙基甲基纖維素)，或適用於控制用於本發明醫藥組合物中的胺基吡啶之釋放速度之其他速度控制基質。另一實施例係在膠囊外殼內包含活性成份之膠囊，其中該膠囊外殼引發胺基吡啶在活體內或活體外之持續釋放。
另一實施例係持續釋放基質及胺基吡啶之持續釋放錠劑，其中該錠劑顯示釋放特性，以獲得1.0至3.5的活體內C.sub.max:C.sub.min比及約15 ng/ml至約35 ng/ml的C.sub.avSS，及更佳約1.5至約3.0的C.sub.max:C.sub.min比。在另一實施例中，該C.sub.max:C.sub.min比為約2.0至約3.0。在另一實施例中，該錠劑產生約20 ng/ml、15 ng/ml至35 ng/ml、17 ng/ml至27 ng/ml、16 ng/ml至23 ng/ml、或15 ng/ml至25 ng/ml的活體內C.sub.avSS。
另一實施例係包括圍包活性成份之外膜、外殼或外層之持續釋放膠囊，其中該膠囊顯示釋放特性，以獲得1.0至3.5的活體內C.sub.max:C.sub.min比及約15 ng/ml至約35 ng/ml的C.sub.avSS，及更佳約1.5至約3.0的C.sub.max:C.sub.min比。在另一較佳實施例中，該C.sub.max:C.sub.min比係約2.0至約3.0。在另一實施例中，該膠囊產生約20 ng/ml、15 ng/ml至35 ng/ml、17 ng/ml至27 ng/ml、16 ng/ml至23 ng/ml、或15 ng/ml至25 ng/ml的活體內C.sub.avSS。
當與詞語「包括」或申請專利範圍中之其他開放性語言一起使用時，詞語「一」及「一個」係指「一或多個」。
以下圖式形成本發明之部份且係涵蓋於其中以更加詳細地闡述本發明之某些態樣。參照此等圖式之一並結合文中所述之特定實施例之詳細描述可更好地理解本發明。
氨吡啶(fampridine)係鉀(K+)通道阻斷劑，其目前在臨床上被評估為用於改善具有多發性硬化症(MS)之患者的神經及肌肉功能之療法。氨吡啶係化學物4-胺基吡啶(4 AP)之美國選定藥名(USAN)，其具有分子式C5H6N2及分子量94.1。「氨吡啶」與「4-胺基吡啶」將在本說明書中表示活性藥物。氨吡啶已經調配成5至40 mg的不同濃度之持續釋放(SR)基質錠劑。
氨吡啶-SR(可以商標名Ampyra購自Acorda Therapeutics,Hawthorne,NY)可以10 mg濃度之錠劑使用。在一實施例中，各錠劑一般包含以下賦形劑：羥丙基甲基纖維素，USP、微晶纖維素，USP、膠體二氧化矽，NF；硬脂酸鎂，USP；及Opadry White。
在藥理學上，已對4-胺基吡啶之K+通道阻斷特性及其對脫髓鞘神經纖維製劑中動作電位傳導之作用進行廣泛的特徵分析。在與臨床經驗相關的0.2至2 μM(18至180 ng/mL)範圍內之低濃度下，4-胺基吡啶能夠阻斷神經元中之某些電壓依賴性K+通道。此特徵可闡釋該藥物恢復動作電位在脫髓鞘神經纖維中之傳導之能力。在更高的濃度(毫莫耳)下，氨吡啶影響神經及非神經組織中其他類型的K+通道。再極化K+電流之阻斷可藉由增加突觸前動作電位的持續時間來增加整個神經系統中之突觸傳遞。與突觸前神經末端之興奮性增加一致的一系列神經作用係伴隨臨床相關劑量之氨吡啶而出現。
對軸突傳導阻斷之作用
經低濃度4-胺基吡啶阻斷之K+通道係部份負責神經元動作電位之再極化。此等包括彼等發現於成年哺乳動物之有髓鞘神經纖維中的髓鞘下者。此等通道主要係位於軸突的神經節旁及節間膜中(Waxman and Ritchie，1993)，其中該等通道並未明顯經動作電位之通過激活，因為髓鞘可起電絕緣作用。因此，正常的成人有髓鞘軸突之動作電位對濃度在100 μM(9.4 μg/mL)以下之4-胺基吡啶顯示極少或不顯示敏感性(Shi and Blight，1997)。1 mM(94.1 μg/mL)以上的濃度可能會藉由與洩漏通道相互作用引起軸突靜止電位之逐漸去極化(Shi and Blight，1997)。
當軸突脫髓鞘時，節間膜及其離子通道在動作電位期間係暴露於更大的電瞬態。在此等條件下，離子電流經由K+通道之洩漏可促使發生動作電位傳導阻斷的現象(Waxman and Ritchie,1993)。4-胺基吡啶可藉由阻斷此等暴露的通道及抑制再極化來延長神經動作電位(Sherratt等人，1980)。此係與該藥物在某些重要的脫髓鞘軸突中克服傳導阻斷並增加傳導安全因素的能力相一致(Bostock等人，1981；Targ and Kocsis，1985)，該重要的脫髓鞘軸突包括彼等在慢性損傷及部份再髓鞘化的哺乳動物脊髓中者(Blight，1989；Shi and Blight，1997)。另一研究(Shi等人，1997)顯示在天竺鼠的慢性損傷脊髓中，4-胺基吡啶之此作用係出現在0.2至1 μM(19.1至94.1 ng/mL)之間的臨限濃度下，然而在此組織中，其在約10 μM(941 ng/mL)下係最有效。
自發性或回應於單一刺激之重複性脈衝活動係出現在暴露於活體外更高濃度[0.1至1 mM(9.4至94.1 μg/mL)]的4-胺基吡啶之某些脫髓鞘軸突中(Blight，1989；Bowe等人，1987；Targ and Kocsis，1985)。在較低濃度下對易受影響的神經元或神經末端之類似作用可解釋靜脈輸注區域中之感覺異常及疼痛，其已被報告為人類個體臨床暴露於4-胺基吡啶之副作用。然而，無公開數據表明重複性自發活動會出現在0.25至1 μM(23.5至94.1 ng/mL)之較低臨床相關濃度下之該等神經纖維中。
應瞭解K+電流之阻斷可增強腦及脊髓中之突觸傳遞。一系列神經作用隨著中樞神經系統(CNS)中4-胺基吡啶濃度的增加而出現，升高至包括引發癲癇發作。各種活體外腦切片試驗已顯示當用含5至500 μM(0.47至47 μg/mL)4-胺基吡啶的溶液灌注該組織時，大鼠之扁桃核(Gean，1990)及海馬體(Rutecki等人，1987)中會出現癲癇樣放電。在動物中投與大劑量4-胺基吡啶之後可觀察到癲癇發作活動，且癲癇發作活動係該藥物之毒物學特性之部份。在向切除大腦的貓投與極大劑量的4-胺基吡啶(5至20 mg/kg)之後(其預期在該區域中產生數百ng/mL之血漿濃度)，已在其脊髓中記錄到同時發生的突發活動(Dubuc等人，1986)。文中首次揭示此等神經作用係神經認知受損(及相關的神經精神問題)治療中之一態樣，且其係藉由本發明方法而克服。
吸收
4-胺基吡啶在口服之後被快速吸收。在原位研究中，4-胺基吡啶自小腸比自胃吸收更快。胃及小腸之吸收半衰期分別係108.8分鐘及40.2分鐘。在經血管灌注的大鼠腸部份之活體外研究中，相較於低滲透性標記物(阿替洛爾(atenolol)；在上部小腸中為1.9 cm/sec及在大腸中為0 cm/sec)而言，4-胺基吡啶之區域表觀滲透係數(papp×10-6，cm/sec)在上部小腸中係較高(22.7 cm/sec)且自末梢朝大腸方向降低(2.9 cm/sec)(Raoof等人，1997)。
繼在動物中經口投與(非持續釋放)4-胺基吡啶之後，最高血漿濃度出現在投藥後的1小時。基於比較在i.v.及p.o.投與4-胺基吡啶(2 mg/kg)之後血漿濃度-時間曲線(AUC(0-∞))下方的面積，指出4-胺基吡啶之生物利用度在雄性大鼠中為約66.5%及在雌性大鼠中為約55%(M 2001-03)。雖然AUC(0-∞)及體重皆類似，但在經口投藥之後，雌性大鼠的最高血漿濃度比雄性大鼠低38%；在i.v.投藥之後，雄性大鼠與雌性大鼠之間的AUC值無差異。
在大鼠及犬中，使用以經口強飼單劑量提供之14C標記性4-胺基吡啶(1 mg/kg)之溶液進行研究。在兩個物種中，14C 4-胺基吡啶被快速吸收。在此兩個物種中，於0.5至1小時內達到最高血漿濃度。在基於mg/kg等量投藥之後，最高血漿濃度(Cmax)及由AUC反映之吸收度在犬中比在大鼠中高約四倍。在此等研究中，任何物種中皆無明顯的性別差異。此等結果係匯總於表1中。
表1：大鼠及犬在單次經口投與1 mg/kg 14 C-4-胺基吡啶之後的吸收數據之概要(研究編號第HWI 6379-101號及第HWI 6379-102號)
1.　每時間點
當經口投藥時，氨吡啶係自胃腸道完全吸收。IR錠劑之兩種調配物之絕對生物利用度係記錄為95%(Uges等人，1982)。尚未評估氨吡啶-SR錠劑之絕對生物利用度，但相對生物利用度(相較於水性口服溶液)係95%。除非以改質的基質投藥，否則吸收係快速的。當將10 mg單劑量氨吡啶-SR錠劑投與至空腹狀態的健康志願者時，平均最高濃度在不同研究中係在17.3 ng/mL至21.6 ng/mL範圍內變化且係出現在投藥後3至4小時(Tmax)。相比之下，以相同10 mg劑量的氨吡啶口服溶液所達到之Cmax係42.7 ng/mL，其係出現在劑量投藥之後約1.1小時。暴露量隨劑量呈比例增加，且最高穩態濃度係比單劑量高約29-37%。
表2闡述10 mg及25 mg單劑量之劑量比例性及固體口服劑型與口服溶液之相對生物等效性。
表2：健康成人志願者中所進行之相對生物利用度/生物等效性研究結果概要(N=26，具有數據)
繼單劑量投與氨吡啶-SR之後的暴露量之劑量比例性係闡述於表3中。繼多劑量投與氨吡啶-SR之後的藥物動力學處置係闡述於表4中。
表3：在對具有MS的患者單次經口投與氨吡啶-SR錠劑之後的劑量標準化藥物動力學參數值(平均值±SEM)
*標準化至5 mg劑量。
表4：在對20名具有MS之患者多劑量口服投與氨吡啶-SR錠劑(40 mg/天，20 mg b.i.d.)之後的藥物動力學參數值(平均值及95% CI)
NE=無法評估
分佈
大鼠中穩定狀態下之分佈體積(Vdss)係記錄為約總體體積(未針對生物利用度進行調整)。在投與單一p.o.劑量之4-胺基吡啶(2 mg/kg)至雄性及磁性大鼠之後，Vdss在雌性中比在雄性中低13%(在雄性中為1094.4 mL；在雌性中為947.5 mL)；然而，差異在統計上並不顯著。此外，當調整體重差異時，雄性與雌性之間無差異(2%)。
在單劑量研究中，對大鼠經口投與14C-標記性4-胺基吡啶(1 mg/kg)。在投藥後的1、3、8、及24小時，每時間點殺死三隻動物。收集血液並分離組織以測定放射性。在投藥後一小時，於約對應於最大血漿濃度之時間，在所收集的所有組織中皆檢測到放射性。該等量表示小百分比的劑量；然而，總共僅有58.3%的劑量。最高濃度係出現在肝臟(2.6%)、腎臟(1.6%)、及血液(0.7%)中；51%的放射性係在骨架中(主要為胃腸道及肌肉骨骼系統)。組織之消除半衰期係在1.1至2.0小時的範圍內。在投藥後3小時，在所有組織中所測得的放射性量可忽略不計(除骨架以外，其包含15.4%的放射性劑量)。
進行活體外研究以評估大鼠與犬血漿中之血漿蛋白質結合。使用5、50、或500 ng/mL的4-胺基吡啶濃度。4-胺基吡啶大部份係未結合且在經測試之所有三種濃度下皆具有高比例的游離藥物。在透析4小時後，游離藥物之平均百分比在大鼠血漿中係73至94%且在犬血漿中係88至97%。
尚未確認闡述4-胺基吡啶跨越血腦屏障、胎盤或進入乳液中分佈之特定研究。然而，在大鼠中，於大腦及小腦中檢測到14C-標記性4-胺基吡啶，其分別具有3.07及1.48之組織對血液比，此表明4-胺基吡啶在口服投藥之後穿越血腦屏障。4-胺基吡啶係以類似於自血液消除的速度自腦消除。特定言之，腦組織(大腦及小腦)及血液之4-胺基吡啶消除半衰期係相似(分別為1.24、1.63、及1.21小時)。氨吡啶大部份係未結合至血漿蛋白質(97至99%)。在靜脈內投與20 mg單劑量後，平均Vd係2.6 L/kg，其大大超過全身含水量(Uges等人，1982)，且類似於在健康志願者及接受氨吡啶-SR錠劑之SCI患者中所計算之值。血漿濃度-時間曲線係在兩或三個區段中之一出現快速起始分佈期。可測量之濃度出現於唾液中。
毒物學
在單一及重複劑量毒性研究中，投藥方案在所有經研究的物種(除小鼠外)中極大地影響死亡率及臨床症狀的發生率。一般而言，相較於將相同總劑量分成二、三或四等份子劑量投與而言，在以單一大劑量投與4-胺基吡啶時所觀察到的死亡率及不利臨床症狀的發生率較高。經口投與4-胺基吡啶之毒性反應發作很快，最常出現在投藥後的最初2小時內。
在單一大劑量或重複較低劑量之後顯現之臨床症狀在所有經研究的物種中係類似，且包括顫動、抽搐、共濟失調、呼吸困難、瞳孔放大、虛脫、叫聲異常、呼吸加快、唾液分泌過多、步態異常、及興奮性過高與興奮性不足。此等臨床症狀係在預期之中且成為4-胺基吡啶之過度藥理作用。
在涉及使用氨吡啶之控制臨床研究中，身體系統之最常見的不良結果出現在神經系統、「整個身體」、及消化系統中。眩暈、失眠、感覺異常、疼痛、頭痛及虛弱係最常見的神經系統不良結果，且噁心係消化系統中最常見的結果。
在MS患者以及包括脊髓損傷之其他群體中，已記錄的與使用氨吡啶-SR治療相關的最常見不良結果可大體歸類為神經系統中之興奮性作用，其係與該化合物之鉀通道阻斷活性相一致。此等不良結果包括眩暈、感覺異常、失眠、平衡失調、焦慮、困惑及癲癇發作。雖然該等結果的發生率增加顯得與劑量適度相關，但個體的易感性存在很大差異。在具有MS的患者中降低癲癇發作臨限值之可能性似乎高於具有脊髓損傷的患者，其可能係因為藥物的通道阻斷特性與某些個體中之MS腦病理學之相互作用。
精神狀態及認知：
神經認知功能障礙係許多神經狀況(諸如脫髓鞘狀況、創傷性腦損傷、腦性麻痺或輻射後腦病變)中的重要問題。先前，已研究胺基吡啶對具有神經狀況之患者的認知之作用。特定言之，已於包括脫髓鞘神經病理學過程之病症(諸如MS)及包括不同神經病理學機制之阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)中評估胺基吡啶。該等研究結果迄今仍未明確係陰性還是陽性。
舉例而言，認知功能障礙係MS中殘疾之最常見原因(Rao SM等人，Neurology. 1991;41:692-696)。來自關於認知之fMRI研究的結果顯示：由於脫髓鞘區域(T2損傷體積)擾亂自腦的一個區域至另一區域的加工，從而造成資訊處理明顯延遲(Bobholz JA等人，Neurology. 2006;67:1640-1645)。然而，關於4-胺基吡啶之先前研究並未顯示其對MS患者之認知功能之益處。(Smits RC等人，Neurology. 1994;44:1701-1705)。
文中第一次揭示一種藉由在諸如脫髓鞘狀況、創傷性腦損傷、腦性麻痺或輻射後腦病變之病症中使用胺基吡啶(例如氨吡啶或氨吡啶-SR)來促進改善及/或安定一或多種腦功能之方案。在一實施例中，該脫髓鞘狀況係MS。特定言之，揭示一種投藥方案，其可引起神經認知功能之一或多種改善或減少通常在患者中所觀察到的相關神經精神併發症；相關的神經精神病症包括該等諸如抑鬱、情慾(libido)變化、過度興奮或疲勞之病症。
患者鑑定及選擇：
在本發明之一較佳實施例中，提供、鑑定或診斷具有脫髓鞘狀況、創傷性腦損傷、腦性麻痺、或輻射後腦病變中至少一者之患者；且該患者亦具有腦功能缺陷或改變，諸如神經認知能力下降。對改善認知功能的需求係特別受關注之領域，尤其係對於具有脫髓鞘狀況(諸如MS)之患者而言。大腦功能之改變亦包括與疾病相關的神經精神病症，諸如抑鬱、情慾變化、過度興奮或疲勞。隨後對此等患者投與根據本發明之組合物及投藥方案。
投藥方案：
在神經肌肉連接之簡化描述中包括：皮質運動神經元、髓質運動神經元及肌肉。相反地，不存在涉及神經認知功能之解剖學的該簡單實施例及其各種態樣。神經認知功能及相關的神經精神病症係更加複雜及整體的現象。因此，先前用於(例如)神經肌肉治療之方案無法決定用於神經認知功能或相關神經精神病症的治療劑量。
就神經認知及相關的神經精神現象之複雜整體性質而言，文中揭示控制(例如)血漿中及特定言之血腦屏障內，CNS組織及/或CSF中穩態胺基吡啶濃度值之範圍存在特別優勢及價值。在一較佳實施例中，藉由開處方、定量、投與、消耗、及/或使用諸如胺基吡啶、氨吡啶、或氨吡啶-SR之組合物來實現所需的控制。在一實施例中，以每天兩次，或每12小時一次投與氨吡啶-SR。在特定實施例中，每天投與15、12.5、10、7.5、5或2.5 mg氨吡啶-SR兩次係本發明之實施例。
文中第一次揭示隨投與胺基吡啶(諸如氨吡啶)而出現之某些負作用在希望該藥物之主要作用為改善或安定神經認知或相關的神經精神參數時係尤其成問題。例如，胺基吡啶引發某些神經相關性負作用，諸如顫動、焦慮、困惑、癲癇發作、抽搐、共濟失調、過度興奮性、興奮性不足、癲癇發作、失眠、頭痛、虛弱、眩暈、平衡失調、及/或感覺異常；此等負作用隨著劑量增加更容易出現。此等作用雖然係非所欲，但並不一定與(例如)所需的神經肌肉作用直接相反。然而，當所需作用係神經認知或神經精神作用時，應瞭解控制此等非所欲作用對於有效的結果係特別重要。存在來自負作用之負面影響，其係與由投與胺基吡啶(諸如氨吡啶)產生之所需神經認知/神經精神效益相關。當評估胺基吡啶對神經認知及相關神經精神疾病之效力時，投與此等藥物時的許多負作用係混淆變數。在治療本發明患者之神經認知/精神問題時，本發明方法對於減少此等負作用係特別重要；根據本發明可避免在實現效力時產生的混淆變數。
在本發明之一較佳實施例中，對需要治療之患者(一般技術者應瞭解此需要)提供氨吡啶-SR。指導該患者每天服用該藥物兩次。一般而言，應指導患者以2.0至13.0 mg氨吡啶-SR之劑量每天服用該藥物兩次。通常，該劑量係選自2.5、5.0、7.5、10或12.5 mg氨吡啶-SR(每天兩次)。在一較佳實施例中，氨吡啶-SR之用量係10 mg(每天兩次)。在另一實施例中，以據測定可實現由在標準群體中穩態投與4AP所產生的血漿濃度之用量將包括4AP之調配物提供給患者。
在另一投藥實施例中，提供充足量的胺基吡啶(諸如氨吡啶)以使其產生在藉由使用本發明氨吡啶-SR所獲得之範圍內的穩態濃度。在一實施例中，此等穩態值係由最高穩態濃度(Cmaxss)及最低穩態濃度(Cminss)限定。該等穩態值可為血漿濃度、血腦屏障之腦側濃度或腦組織或CSF中之濃度。較佳地，此等係血漿濃度。
在另一實施例中，提供充足量的胺基吡啶(諸如4-胺基吡啶)，其產生與藉由使用本發明氨吡啶-SR獲得的(Cmaxss)與(Cminss)之差異不大於約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5或1%之穩態濃度。該等穩態值可為血漿濃度、血腦屏障之腦側濃度或CSF中之濃度。在一特定實施例中，此等係血漿濃度。
在另一實施例中，提供充足量的胺基吡啶(諸如4-胺基吡啶)，其產生與藉由使用本發明氨吡啶-SR所獲得的平均穩態濃度(Cavss)之差異不大於約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%之穩態濃度。該等穩態值可為血漿濃度、血腦屏障之腦側濃度或CSF中之濃度。較佳地，此等係血漿濃度。
此外，就神經認知及相關的神經精神現象之複雜整體性質而言，文中揭示對於某些患者而言，根據本發明治療充足時間以使得可解決精神狀態變化存在特別優勢及價值。目前應瞭解此時框係更高度腦功能之總體性質及由與所投與的治療劑(諸如胺基吡啶)相關的解剖學之不同組分所產生的複雜適應性之副產物。因此，在某些實施例中，根據本發明之療法係進行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週、或12週以上。在某些實施例中，根據本發明之療法係進行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個月或18個月以上。
本發明實施例係關於使用4-胺基吡啶治療多發性硬化症，及特定言之其神經認知/神經精神影響/症狀之方法。
本發明該等實施例包括以下各者：
一種長時間有效治療患者之多發性硬化症(例如神經認知/神經精神影響/症狀)之方法，其包括投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者達一段長期時間。在另一實施例中，一種持久治療患者之多發性硬化症之方法，其包括投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者達一段長期時間。在另一實施例中，一種方法，其中該長期時間係至少或大於：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22週；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、或18個月；或1、2、3、4、5、6年、或大於5年。
在另一實施例中，一種維持患者之多發性硬化症症狀的改善(諸如神經認知/神經精神改善)之方法，該方法包括：在於投與4-胺基吡啶期間預先實現該患者之多發性硬化症症狀之改善後，投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者。在另一實施例中，一種維持具有多發性硬化症之患者之改善的神經認知/神經精神能力之方法，其包括投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者達一段長期時間。在另一實施例中，一種用於持續改善具有多發性硬化症患者之神經認知或神經精神能力之方法，其包括持續投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者達一段長期時間。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶係10毫克，其係以持續釋放組合物每天投與兩次。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得至少或大於11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得至少或大於11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的平均Cminss。在一實施例中，將一定量(例如劑量)的藥物投與個體患者，其中該劑量對應於當投與標準或參考群體時獲得至少或大於11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的平均Cminss之用量。參考群體中之液體或組織濃度(例如Cminss、Cmaxss、Cavss)可稱為標準值。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得約13至15 ng/ml範圍內的Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得約10至17 ng/ml範圍內的Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得約12至16 ng/ml範圍內的Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得約12至22 ng/ml範圍內的Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得20 ng/ml範圍內的Cminss。在某些實施例中，20 ng/ml範圍內的Cminss獲得約20 ng/ml之Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得約20 ng/ml的Cminss；在某些實施例中，約20 ng/ml的Cminss包括10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20 ng/ml的下限值，及20、21、22、23、24、25、26、28、29或30 ng/ml的上限值。本發明之另一實施例係一種實質上如文中所述之組合物。本發明之另一實施例係一種實質上如文中所述之方法。在另一實施例中，一種實質上如文中所述之增加神經認知能力、神經精神能力、精神狀態能力或認知能力之方法。在另一實施例中，一種實質上如文中所述之治療多發性硬化症症狀之方法。
在其他實施例中，存在一種治療患者之多發性硬化症(諸如其神經認知或神經精神缺陷)之方法，其包括：投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者，以獲得11 ng/ml至20 ng/ml、10 ng/ml至18 ng/ml、12 ng/ml至17 ng/ml、或11 ng/ml至21 ng/ml範圍內的Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得20 ng/ml範圍內的Cminss。在某些實施例中，20 ng/ml範圍內的Cminss獲得約20 ng/ml的Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得約20 ng/ml的Cminss；在某些實施例中，約20 ng/ml的Cminss包括10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20 ng/ml的下限值，及20、21、22、23、24、25、26、或27 ng/ml的上限值。在另一實施例中，一種治療患者之多發性硬化症之方法，其包括：投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者，以獲得至少或大於10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的Cminss。在另一實施例中，一種治療患者之多發性硬化症之方法，其包括：投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者，以獲得至少12 ng/ml、13 ng/ml或15 ng/ml範圍內之Cminss。在另一實施例中，一種治療患者之多發性硬化症之方法，其包括：投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者，以獲得至少10 ng/ml至18 ng/ml、10 ng/ml至16 ng/ml、11 ng/ml至15 ng/ml、12 ng/ml至14 ng/ml、或13 ng/ml至15 ng/ml範圍內的Cminss。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶依每天一次、每天兩次或每天三次投與。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶係10毫克，其係以持續釋放組合物每天投與兩次。在另一實施例中，一種方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得至少或大於10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的平均Cminss。在一實施例中，將一定量(例如劑量)之藥物投與個體患者，其中該劑量係或對應於當投與標準或參考群體時獲得至少或大於10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的平均Cminss之劑量；參考群體中之血漿濃度(例如Cminss、Cmaxss、Cavss)可稱為標準值。
在其他實施例中，存在一種製備用於治療患者之多發性硬化症(諸如其神經認知或神經精神缺陷)的本發明藥劑之方法，其包括製備待以治療上有效量的4-胺基吡啶投與至該患者以獲得11 ng/ml至20 ng/ml、10 ng/ml至18 ng/ml、12 ng/ml至17 ng/ml、或11 ng/ml至21 ng/ml範圍中的Cminss之藥劑。在另一實施例中，製備用於一方法中之藥劑，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得20 ng/ml範圍內的Cminss。在某些實施例中，20 ng/ml範圍內的Cminss獲得約20 ng/ml的Cminss。在另一實施例中，製備用於一方法中之藥劑，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得約20 ng/ml的Cminss；在某些實施例中，約20 ng/ml的Cminss包括10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20 ng/ml之下限值，及20、21、22、23、24、25、26、或27 ng/ml之上限值。在另一實施例中，一種製備用於治療患者之多發性硬化症之藥劑之方法，其包括投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者，以獲得至少或大於10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的Cminss。在另一實施例中，一種製備用於治療患者之多發性硬化症之藥劑之方法，其包括投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者，以獲得至少12 ng/ml、13 ng/ml或15 ng/ml範圍內之Cminss。在另一實施例中，一種製備用於治療患者之多發性硬化症之藥劑之方法，其包括投與治療上有效量的4-胺基吡啶至該患者，以獲得至少10 ng/ml至18 ng/ml、10 ng/ml至16 ng/ml、11 ng/ml至15 ng/ml、12 ng/ml至14 ng/ml、或13 ng/ml至15 ng/ml範圍內之Cminss。在另一實施例中，一種製備用於MS療法中之藥劑之方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶係依每天一次、每天兩次或每天三次投與。在另一實施例中，一種製備用於一方法中之藥劑之方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶係10毫克，其係以持續釋放組合物每天投與兩次。在另一實施例中，一種製備用於一療法中的藥劑之方法，其中該治療上有效量的4-胺基吡啶獲得至少或大於10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml之平均Cminss。在另一實施例中，一種製備用於治療的藥劑之方法，其中將一定量(例如劑量)之藥物投與個體患者，其中該劑量係或對應於當投與標準或參考群體時獲得至少或大於10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 ng/ml的平均Cminss之劑量；參考群體中之血漿濃度(例如Cminss、Cmaxss、Cavss)可稱為標準值。
在另一實施例中，一種實質上如文中所述之組合物。在另一實施例中，一種實質上如文中所述之方法。在另一實施例中，一種實質上如文中所述之提高行走能力之方法。在另一實施例中，一種實質上如文中所述之治療多發性硬化症的症狀之方法。
調配物及投藥
將非經腸組合物調配成利於投藥及劑量均勻性之單位劑型係尤其有利。文中所用之單位劑型係指適用作用於待治療個體之單位劑量之物理離散單元；各單元包含經計算可產生所需治療效果之預定量治療化合物及所需的醫藥載劑。本發明之單位劑型的規格係取決於及直接依賴於(a)治療化合物之獨特特徵及待達到之特定治療效果，及(b)混合該治療化合物以用於治療患者之選定病症之技藝中的內在限制。單位劑型可為錠劑或泡罩包裝。在某些投藥方案中，患者可每次利用大於單一單位劑量，例如服用包含於泡罩包裝之個別泡罩中之兩片錠劑。
活性化合物係以足以治療與患者狀況相關的病症之治療上有效劑量投與。「治療上有效量」較佳相對於未治療個體，減少患者病症的症狀數量達至少約20%，更佳為至少約40%，甚至更佳為至少約60%，及甚至更佳為至少約80%。舉例而言，可在動物模型系統(其可預測治療人類疾病之效力，諸如文中所述之模型系統)中評估化合物之效力。
投與個體的本發明化合物或包括本發明化合物之組合物的實際劑量可由身體及生理因素來決定，諸如年齡、性別、體重、病症嚴重度、所治療之疾病類型、先前或同時存在的治療干預、個體的原發症及投藥路徑。此等因素可由熟悉此項技術者確定。負責投藥之醫師一般將決定組合物中活性成份之濃度及用於個體之適宜劑量。倘若發生任何併發症，則個別醫師可調整劑量。
組合治療
本發明組合物及方法可用於諸多治療或預防應用之環境中。為增加本發明組合物(例如胺基吡啶)的治療效力，或提高另一療法(第二療法)之保護，可希望將此等組合物及方法與可有效治療、改善、或預防疾病及病理病症(諸如認知功能障礙或缺陷或精神功能障礙或缺陷)的其他試劑及方法組合。
可使用不同的組合；例如，胺基吡啶或其衍生物或類似物為「A」且第二療法(例如膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、及加蘭他敏(galantamine))為「B」，非限制性組合循環包括：A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A。
將本發明組合物投與個體時，將遵循文中所述之一般投藥方案，且亦將遵循特定第二療法之一般投藥方案，同時考慮治療之毒性(若存在)。預期將根據需要重複該等治療循環。亦可能考慮各種標準療法與所述療法組合應用。
用於認知缺陷之療法或第二療法包括：抗精神病化合物(例如齊拉西酮(Ziprasidone)、金菩薩(Olanzapine)、氯氮平(Clozapine)、理思必妥(Risperidone)、舍吲哚(Sertindole)、樂思康(Quetiapine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、阿米舒必利(Amisuipride)、帕潘立酮(Paliperidone)、必菲普諾(Bifeprunox))；膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、雷斯替明、及加蘭他敏)；及菸鹼受體激動劑或拮抗劑(例如瓦倫尼克林(varenicline)、如美國專利申請案第5,977,131號中所述之氮雜吲哚-乙胺衍生物)。
以下實例係針對闡釋本發明之不同實施例之目的而提供，且並無意以任何方式限制本發明。熟悉此項技術者將容易瞭解本發明可很適用於實現所述之目標及獲得所提及的結果及優勢，以及彼等文中內在的目標、結果及優勢。本發明之實例及文中所述之方法目前代表較佳實施例，係示例性，且無意限制本發明之範疇。熟悉此項技術者可在申請專利範圍所限定之本發明主旨中進行其中的變化及其他用途。
實例：
實例1：氨吡啶-SR於改善認知及/或精神功能之用途
在大量控制研究中已顯示，氨吡啶可改善多發性硬化症(MS)患者之移動。該作用機制係經由阻斷沿脫髓鞘軸突之鉀通道。在神經精神功能受損的MS患者之認知功能障礙之研究中，fMRI研究已顯示，經由脫髓鞘節段之傳導出現延遲。
當適當投與氨吡啶時，其可改善神經認知及/或神經精神功能；此據信可藉由改善腦皮質及皮下區域中涉及認知及/或精神功能之互連神經元中之傳導速度而達成。
已進行關於MS患者之認知的縱向多年神經心理(NP)研究，該等患者接受MS之典型NP缺陷之特定測試；一般而言測試每一或兩年進行一次。NP測驗係由八(8)個測試組成，其係如下進行計分：未受損=0或受損=0.11(>1SD，來自標準化)；構成MS的認知評估方案之八種測試係闡述如下。
MS認知評估方案 (得分0或0.11)
* 成人韋氏智能量表III之數字廣度子測驗
... 向前：即時注意廣度
... 向後：即時注意廣度，工作記憶
* 斯特魯色詞測試
... 處理速度，排除干擾資訊之能力
* 成人韋氏智能量表III之字母、數字順序子測試
... 注意廣度及工作記憶
* 同步聽覺連續加法測驗-修訂版：2及3秒版本
... 資訊處理速度
* 加州文字學習測驗II
... 學習新資訊之能力、自練習獲益之能力、對所學資訊之記憶力、延時回憶
* 韋氏記憶量表之邏輯記憶子測試-修訂版
... I：即時回憶
... II：延時回憶
* 控制口語聯合測試
... 言語流暢性、字詞提取速度
... 未得分
* 北美成人閱讀測試
... 發病前智力評估
其他測試
* BDI-II
* 神經行為功能量表
... 日常生活之自我報告活動
若八(8)種測試之總分數係0.44，則針對分析之目的認為個體係認知受損(Wilken JA等人，Mult Scler.2003；9：119-127)。貝克抑鬱量表(Beck Depression Inventory)-II(BDI-II)係用於排除具有臨床上明顯抑鬱的任何個體。
在縱向研究中患者子群亦開始使用藥物氨吡啶-SR。因此，在氨吡啶-SR開放式研究中對患者進行追溯圖回顧，該等患者歷時至少6個月完成NP測試。所回顧的患者子群已接受氨吡啶-SR至少3個月。
因此，確認已參與某些氨吡啶-SR研究(例如MS-F203及MS-F204)且亦已在開始研究的盲蔽部份之前進行綜合神經心理測驗且在參與開放式延伸研究後的至少3個月進行重複神經心理測驗之具有認知缺陷的MS患者。基於針對MS典型認知缺陷的八種神經精神測試之結果來評定各患者之 缺陷等級。
十位患者在進入MS-F203或MS-F204氨吡啶-SR研究之前進行神經心理測試之結果係闡述於圖2中。隨後，此等患者在已接受開放式氨吡啶-SR(10mg，每天投與兩次)長達三個月以上之後進行重複的神經心理測試。值得注意的是，10位患者接受有效的研究前NP測試且在不改變疾病改善療法或其他明顯的伴隨藥物下用氨吡啶-SR治療三(3)個月至一(1)年之後進行追蹤NP測試。在此10位患者中，六(6)位係認知改善，兩(2)位無變化，且兩(2)位衰退；平均改善=-0.183±0.137；P=0.05(負值意指改善)。
在此10位患者中，六(6)位顯示明顯的認知改善，兩(2)位無變化且(2)位顯示輕微衰退，其與被視為MS發展之認知功能之正常衰退一致。總體而言，10位患者之缺陷等級相較於其治療前狀態而言，在接受氨吡啶-SR後顯示改善(p=0.05)。氨吡啶-SR可用作具有認知缺陷之MS患者的症狀療法。患者及其家屬已報告具有改善的NP功能，諸如進行談話、持續某話題、及完成思考或任務之能力。少數患者之追溯性分析在NP測試中顯示改善。
實例2-套組：
套組組成本發明之一示範性實施例。該套組可包括經組態以接受一或多個內部容槽/容器之外部容槽或容器、器具及/或說明書。本發明之一容槽可為經組態以包含(例如)本發明之藥片、膠囊或錠劑之瓶、泡罩包裝或盒。本發明組合物可包括在本發明之容槽內。本發明之容槽可包含適 用於多劑量之充足量的本發明組合物，或可呈單位或單一劑型。根據本發明之器具可包括投與該藥物之物件，諸如貼片、吸入裝置、液體容器、杯、注射器或針。本發明之套組一般包括根據本發明之投藥說明書。文中所述或支持之任何投藥方式可構成該等說明書之某些部份。在一實施例中，該等說明書指出本發明組合物係每天服用兩次。在另一實施例中，該等說明書指出本發明組合物係呈10mg持續釋放4AP錠劑形式，且患者係每天服用10mg錠劑兩次。該等說明書可黏貼至本發明之任何容器/容槽上。或者，該等說明書可印刷或模壓至本發明之容槽上或形成本發明容槽之一部份。套組亦將包括使用該套組組分以及使用該套組中未包含之任何其他試劑之說明書。預期該等試劑係本發明套組之實施例。該等說明書可包括(例如)關於隨液體或食物服用藥片之資訊。然而，該等套組並不限於以上確定之特定項目且可包括任何直接或間接用於治療認知功能障礙或認知缺陷之試劑。
圖1顯示關於氨吡啶之資訊。
圖2係針對十位患者之數據。對於此等患者，平均改善=-0.183±0.137；P=0.05(雙尾t檢驗)。EDSS=擴展殘疾狀態量；RR=復發-緩解型；SP=次發漸進型。

Claims (8)

  1. 一種4-胺基吡啶之用途，其係用於製備改善需要的人類患者之神經認知或神經精神缺陷之持續釋放藥物，其中該患者具有多發性硬化症。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物係以10毫克4-胺基吡啶之劑量每天投與兩次。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該藥物係為錠劑、藥片或膠囊之形式。
  4. 如請求項3之用途，其中該藥物係為錠劑之形式。
  5. 如請求項1之用途，其中該神經認知或神經精神缺陷係為可藉由神經心理測驗檢查之缺陷，其中該神經心理測驗係為成人韋氏智能量表III之數字廣度子測驗、斯特魯色詞測試、成人韋氏智能量表III之字母-數字順序子測試、同步聽覺連續加法測驗-修訂版、加州文字學習測驗II、韋氏記憶之邏輯記憶子測試、控制口語聯合測試或北美成人閱讀測試。
  6. 如請求項5之用途，其中該神經認知或神經精神缺陷係為注意廣度缺陷；工作記憶缺陷；記憶缺陷，其中記憶參數為即時回憶及/或延時回憶之缺陷；資訊處理速度及/或排除干擾資訊能力之缺陷；言語流暢性及/或字詞提取速度之缺陷；或學習新資訊能力及/或維持所學資訊能力之缺陷。
  7. 如請求項1之用途，其中該神經認知或神經精神缺陷係為抑鬱、情慾改變或異常欣快。
  8. 如請求項1之用途，其中該患者係經診斷具有腦功能缺陷或改變，其包含與疾病相關的神經精神病症。
TW099126795A 2009-08-11 2010-08-11 ４－胺基吡啶於改善具有脫髓鞘及其他神經系統狀況之患者的神經認知及／或神經精神缺陷之用途 TWI549678B (zh)

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