ES2563751T3

ES2563751T3 - Uso de 4-aminopiridina sostenida de liberación para mejorar el deterioro neuro-cognitivo y / o neuro-psiquiátrico de los pacientes con esclerosis múltiple (EM)

Info

Publication number: ES2563751T3
Application number: ES10808713.1T
Authority: ES
Inventors: Thomas C. Wessel; Andrew Blight
Original assignee: Acorda Therapeutics Inc
Current assignee: Acorda Therapeutics Inc
Priority date: 2009-08-11
Filing date: 2010-08-11
Publication date: 2016-03-16
Anticipated expiration: 2030-08-11
Also published as: TW201613585A; US20190247379A1; RU2563821C2; WO2011019845A1; TWI549678B; AR077858A1; EP2464229B1; US20160213661A1; US20190015399A1; JP2016074728A; BRPI1003991A2; ZA201201001B; KR20120050473A; RU2012108656A; UY32837A; JP2013501805A; AU2010282509B2; US20170056385A1; JO3348B1; CA2770698C

Abstract

Una composición de liberación sostenida de 4-aminopiridina para su uso en un método de dosificación para mejorar al menos un parámetro neurocognitivo o neuropsiquiátrico en un paciente, en el que el paciente tiene esclerosis múltiple.

Description

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Abbreviation o término Especialista: Explicación

ADME: La absorción, distribución, metabolismo y excreción

Ae APD30, APD50, APD90: Cantidad de fármaco que se secreta La duración del potencial de acción 30%, 50%, 90%

AUC: El área bajo la curva de concentración-tiempo

AUC(0-t) AUC(0-x) o AUC (0-inf): El área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, para el último nivel cuantificable, y extrapolada a infinito

AUC(0-12), AUC(0-24): Área bajo la curva de concentración de plasma frente al tiempo, de 0-12 horas, 0-24 horas

b.i.d. (bid): Dos veces al día

14C: de carbono 14 radiactivo

CHO: de ovario de hámster chino

CI: Intervalo de confianza

CL/F: aclaramiento corporal total aparente después de la administración

CIR: El aclaramiento renal

Cm: Centímetro

Cmax: Concentración máxima medida de plasma

CNS: Sistema nervioso central

CR: Liberación controlada

CrCI: Aclaramiento de creatina

CumAe: Cantidad acumulada de farmaco excretado

CYP, CYP 450: Isoenzimas de citocroma p450

ECG: Electrocardiograma

EEG: Electroencefalograma

F: Mujer

FOB: Batería funcional de observación

4-AP: 4-aminopiridina (también conocido como fampridina o dalfampridine)

g, kg, mg, µg, ng: Gramo, kilogramo, miligramo, microgramo, nanogramo

GABA: El ácido gamma-aminobutírico

GLP: Buenas Prácticas de Laboratorio

h, hr: Hora

(continua)

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Abbreviation o término Especialista: Explicación

HDPE: Polietileno de alta densidad

hERG: Humana éter-a-go-go gen relacionado

HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento

IC50: 50% de concentración inhibitoria

IKr: Canal iónico de potasio cuya actividad se mide en el ensayo hERG

Mejora: Designa una alteración en un parámetro en una dirección deseada. En la presente memoria, "mejora" también comprende la estabilización de un parámetro que de otro modo se deteriora o se mueve en una dirección no deseada.

IND: Solicitud de nuevo medicamento

IR: Liberación inmediata

i.v. (iv): Intravenoso

K+: Potasio

Kel: Constante de eliminación

L, mL: Litro, mililitro

LCMS, LC/MS/MS: Cromatografía / espectrometría de masa

LD50: Dosis mediana letal

Ln: Logaritmo natural

LOQ: Límite de cuantificación

M: Hombre

Min: Minuta

mM, µM: Milimolar, micromolar

MRT: Tiempo mediano de residencia

MS: Dosis máxima tolerada

MTD: No aplicable

NA: No detectado

NDA: Aplicación de droga nueva

NE: No evaluable

NF: Formulario nacional

NOAEL: Ningún nivel de efecto adverso observable

NOEL: Ningún nivel de efecto observable

Norm: Normalizado

(continua)

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Abbreviation o término Especialista: Explicación

NZ: Nueva Zelanda

Papp: Coeficiente de permeabilidad aparente

p.o.: Oral

SAE: Evento adverso serio

SCI: Herida espinal de cuerda

SD: Deviación estándar

Sec: Segundo

SEM: Error estándar de la media

SPF: Específico libre de patógenos

SR: Liberación sostenida

SS: Estado constante

t1/2: Vida media de eliminación terminal aparente

t.i.d. (tid): Tres veces al día

TK: Toxicoquinética

TLC: Cromatografía de capas finas

Tmax: Tiempo de la concentración de plasma máxima medida

USP: United States Pharmocopeia

UTI: Infección de tracto urinario

Vd: Distribución de volumen

Vdss: Distribución de volumen de estado constante

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DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS

Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar ciertos aspectos de la presente descripción con mayor detalle. La invención puede entenderse mejor por referencia a uno de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de realizaciones específicas presentadas en este documento. FIG. 1 muestra información sobre Fampridina. FIG. 2 muestra información sobre los componentes de prueba ejemplares de Protocolo de Evaluación Cognitiva para

55 EM. FIG 3. Los datos de diez pacientes. Para estos pacientes, mejora media = -0,183 + 0,137; P = 0,05 (prueba t de 2 colas). EDSS = Escala Ampliada del Estado de Discapacidad; RR = recaída-remisión; SP = secundaria progresiva.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Fampridina es el nombre común para la coumpound 4-aminopiridina (4 AP). Fampridina es un bloqueador de los canales de potasio (K +) que ha sido identificada con éxito como un tratamiento para la mejora de la función neurológica y muscular en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Fampridina se conoce como dalfampridina en los EE.UU. porque dalfampridina es el Nombre Adoptado en los Estados Unidos (USAN) para el producto químico 465 aminopiridina (4 AP). Fampridina tiene una fórmula molecular de C5H6N2 y el peso molecular de 94,1. A lo largo de esta memoria descriptiva, los términos "fampridina", "dalfampridina" y "4-aminopiridina" son y pueden ser utilizados

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Parámetro: Dosis 10 mg vs. solución 10 mg vs. 25 mg

(ajustado por dosis

Fambridina: Solución Ratio de 90% Cl

SR dosis: amortiguada media

de tableta: (0,83 geométrica

mg/mL)

10 mg: 25 mg
10 mg

In-Cmax: 2,91 3,77 3,73 43,6 41,0746,35 104,3 98,07110,88

In-AUC(0-t): 5,21 6,09 5,35 86,7 80,6093,26 102,1 94,96109,99

In-AUC(0inf): 5,37 6,17 5,42 94,7 88,23101,55 110,9 103,20119,25

La proporcionalidad de la dosis de exposición tras la administración única de Fampridina-SR se ilustra en la Tabla 3. La disposición farmacocinética después de dosis múltiples de Fampridine-SR se ilustra en la Tabla 4.

Tabla 3: Valores dosis normalizada de parámetros farmacocinéticos (media 6 SEM) tras la administración oral única de tabletas Fampridine-SR a los pacientes con EM

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Dosis (mg)

Parámetro: 5(n=24) 10(n=24) 15(n=24) 20(n=23)

Cmax-norm* (ng/mL): 13,1 + 0,6 12,6 + 0,7 12,3 + 0,7 12,3 + 0,8

Tmax (horas): 3,9 + 0,2 3,9 + 0,3 3,6 + 0,3 3,6 + 0,3

AUC-norm* (nghr/mL): 122,1 + 9,4 122,1 + 9,4 131,5 + 7,4 127,8 + 6,9

t1/2 (horas): 5,8 + 0,5 5,6 + 0,4 5,5 + 0,4 5,1 + 0,3

CI/F (mL/min): 619,8 + 36,2 641,4 + 39,1 632,4 + 30,0 653,9 + 37,1

*Normalizados a una dosis de 5 mg.

55 Table 4: Valores de los parámetros farmacocinéticos (media y el 95% CI) después de dosis orales múltiples de Fampridina-tabletas SR (40 mg/día, 20 mg b.i.d.) en 20 pacientes con EM

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Parámetro

Día: Cmax -(ng/mL) Tmax (horas) AUC-* (nghr/mL) t1/2 (horas) CI/F (mL/min)

Día 1: 48,6 (42,0 55,3) 3,8 (3,2 4,3) ND ND ND

Día 7/8: 66,7 (57,5 76,0) 3,3 (2,8 3,9) 531 (452,610) ND 700 (557,844)

Día 14/15: 62,6 (55,7 69,4) 3,3 (2,6 3,9) 499 (446,552) 5,8 (5,0 6,6) 703 (621,786)

ND = No disponible

Distribution

El volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) en ratas ha sido reportado para aproximar el volumen total del cuerpo (no ajustado según la biodisponibilidad). Tras la administración de una sola dosis p.o. de 4-aminopiridina (2 mg / kg) a ratas macho y hembra, Vdss es 13% menor en mujeres que en hombres (1.094,4 ml en los hombres en comparación con 947,5 ml en las mujeres); sin embargo, la diferencia no es estadísticamente significativa. Además, cuando se ajusta a las diferencias de peso corporal, no hay diferencia entre machos y hembras (2%).

En un estudio de dosis única, a las ratas se les administró 4-aminopiridina marcado con 14C (1 mg/kg) por vía oral. Tres animales por punto de tiempo se sacrificaron 1, 3, 8, y 24 horas después de la dosis. Se recogió sangre y los tejidos fueron extirpados para la determinación de la radiactividad. Una hora después de la dosis, en un momento que corresponde aproximadamente a la concentración plasmática máxima, se detectó radiactividad en todos los tejidos recogidos. Los importes que representan un pequeño porcentaje de la dosis; sin embargo, sólo el 58,3% de la dosis se representó en total. Las concentraciones más altas fueron en el hígado (2,6%), riñón (1.6%), y la sangre (0,7%); 51% de la radiactividad estaba en la carcasa (principalmente el tracto gastrointestinal y el sistema músculoesquelético). La vida media de la eliminación de los tejidos varió de 1,1 a 2,0 horas. Por 3 horas después de la dosis, la cantidad de radiactividad detectada en todos los tejidos fue insignificante (con la excepción de la carcasa, que contenía 15,4% de la dosis radiactiva). Un estudio in vitro se llevó a cabo para evaluar la unión a proteínas plasmáticas en ratas y perros de plasma. Se han usado concentraciones de 4-aminopiridina de 5, 50, o 500 ng mL. 4-aminopiridina fue en gran parte no unida y tenía una elevada fracción de fármaco libre en las tres concentraciones ensayadas. Después de un período de diálisis de 4 horas, el porcentaje medio de fármaco libre varió desde 73 hasta 94% en plasma de rata y 88 a 97% en plasma de perro.

Los estudios específicos que describen la distribución de 4-aminopiridina a través de la barrera sangre:cerebro, a través de la placenta, o en la leche no se han identificado. Sin embargo, en la rata, marcado con 4-aminopiridina 14C en el cerebro y el cerebelo en proporciones de tejido a la sangre de 3,07 y 1,48, respectivamente, lo que indica que 4-aminopiridina atraviesa la barrera de sangre del cerebro después de una dosis oral. 4-aminopiridina se elimina desde el cerebro a una velocidad similar a la de la sangre. En concreto, las vidas medias de eliminación de 4aminopiridina de los tejidos del cerebro (cerebelo y el cerebro) y la sangre son similares (1,24, 1,63 y 1,21 horas, respectivamente).

Fampridina es en gran parte no unida a proteínas plasmáticas (97 a 99%). La administración de una sola dosis de 20 mg por vía intravenosa, Vd medio es de 2,6 L/kg, superando ampliamente el agua corporal total (Uges et al., 1982), similar a los valores calculados en voluntarios sanos y pacientes con SCI que reciben tabletas Fampridina-SR. El perfil de concentración plasmática-tiempo es uno de dos o tres compartimentos con una fase de distribución rápida inicial. Niveles medibles están presentes en la saliva.

Toxicología

En los estudios de toxicidad de únicos y repetidos y de administración continuada, el régimen de dosificación afectó en gran medida la tasa de mortalidad y la incidencia de signos clínicos en todas las especies estudiadas (con la posible excepción del ratón). En general, las tasas de mortalidad más altas y mayor incidencia de signos clínicos adversos se observaron cuando 4-aminopiridina se administra en una sola dosis grande en comparación con cuando la misma dosis total se administra como dos, tres, o cuatro sub-dosis igualmente divididas. Respuestas tóxicas a 4

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individual (por ejemplo, una cantidad de dosis) en la que la cantidad de dosis corresponde a una cantidad que cuando se administra a una población normativa o referencia obtiene un Cminss promedio de al menos o más de: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng / ml. Los niveles de líquidos o tejidos (por ejemplo, Cminss, Cmaxss, Cavss) en la población de referencia se puede hacer referencia a los valores como normativos. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en un intervalo de aproximadamente 13 a 15 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en una gama de 20 ng / ml. También se describe un Cminss en una gama de 20 ng / ml logra una Cminss de aproximadamente 20 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss de alrededor de 20 ng / ml; También se da a conocer, un Cminss de aproximadamente 20 ng / ml comprende un valor límite inferior de a partir de 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 ng / ml, y un valor límite superior de 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, o 27 ng / ml.

También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cmaxss de cualquier de los siguientes, o menos de cualquiera de los siguientes: 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, ó 20 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4aminopiridina logra una Cmaxss media de cualquiera de los siguientes, o menos de cualquiera de los siguientes: 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, ó 20 ng / ml. También se describe como se le da una cantidad de fármaco a un paciente individual (por ejemplo, una cantidad de dosis) en la que la cantidad de dosis corresponde a una cantidad que cuando se administra a una población normativa o referencia obtiene un Cmaxss promedio de los siguientes, o menos de la siguiente : 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, o 20 ng / ml. Los niveles de líquidos o tejidos (por ejemplo, Cminss, Cmaxss, Cavss) en la población de referencia se puede hacer referencia a los valores como normativos. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4aminopiridina logra un Cmaxss en un intervalo de aproximadamente 25 a 35 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cmaxss en una gama de 30 ng / ml. También se describe como un Cmaxss en una gama de 30 ng / ml logra una Cmaxss de aproximadamente 30 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cmaxss en un rango que comprende un valor límite inferior de la de 25, 26, 27, 28, 29, 30 ng / ml, y un valor de límite superior de 25 , 26,27,28,29,30,31,32,33,34 o 35 ng / ml.

También se describe una composición descrita sustancialmente en el presente documento. También se describe un método como se describe sustancialmente en la presente memoria.

También se describe un método de tratamiento de uno o más síntomas de la esclerosis múltiple se describe sustancialmente en el presente documento; estos síntomas pueden comprender uno cualquiera o más de: trastornos neuro-cognitivos, neuropsiquiátricos, cognitivos y mentales, estado de ánimo, cognición y / o factores psicológicos psiquiátricos.

Descrito aquí, se da a conocer en el presente documento un método de tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que comprende: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal manera que un Cminss en una gama de 12 ng / ml a 20 ng / ml se obtiene. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en una gama de 20 ng / ml. También se describe un Cminss en una gama de 20 ng / ml logra una Cminss de aproximadamente 20 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss de alrededor de 20 ng / ml; también se da a conocer un Cminss de aproximadamente 20 ng / ml comprende un valor límite inferior de 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 ng / ml, y un valor límite superior de cualquiera de 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, ó 27 ng / ml. También se describe un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que comprende: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal manera que un Cminss de al menos o más de cualquiera de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng / ml se obtiene. También se describe un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que comprende: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra una Cminss en una gama de al menos 12 ng / ml a 15 ng / ml se obtiene del paciente. También se describe un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que comprende: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4aminopiridina a dicho paciente tal que se obtiene una Cminss en una gama de al menos 13 ng / ml a 15 ng / ml.

En otra realización, un uso de acuerdo con la invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 4aminopiridina se administra semanalmente, cada tres días, cada dos días, una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. En otra realización, un uso en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina es de aproximadamente 5 miligramos de una composición de liberación sostenida dos veces al día. En otra realización, un uso en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina es de aproximadamente 7,5 miligramos en una composición de liberación sostenida dos veces al día. En otra realización, un uso en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina es de unos 10 miligramos en una composición de liberación sostenida dos veces al día. En otra realización, un uso en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina es de aproximadamente 12,5 miligramos en una composición de liberación sostenida dos veces al día. En otra realización, un uso en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina es de unos 15 miligramos en una composición de liberación sostenida dos veces al día. En otra realización, un uso en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina es de aproximadamente 17,5 miligramos en una composición de

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variables de confusión cuando se evalúa la eficacia de estos fármacos en el contexto de los trastornos neuropsiquiátricos y neuro-cognitivos relacionados. Los usos de la invención son particularmente importantes en la reducción de estos efectos secundarios cuando el tratamiento de problemas psiquiátricos / neuro-cognitivos en los pacientes de la invención; variable de confusión (s) en la consecución de eficacia se evitan de acuerdo con la presente invención.

En una realización preferida de la presente invención, a un paciente en necesidad de tratamiento, según se aprecia por un experto ordinario en la técnica, se le proporciona Fampridina-SR. Se instruye al paciente de tomar el medicamento dos veces al día. Generalmente, se instruye al paciente para tomar el fármaco en una dosis en un rango entre 2.0 y 13.0 mg de Fampridina-SR. A menudo, la dosis se selecciona de Fampridina-SR mg 2,5, 5,0, 7,5, 10 o 12.5. En una realización preferida, la cantidad de Fampridina-SR es de 10 mg. En otra realización, una formulación que comprende 4AP se proporciona a un paciente en una cantidad que se encontró para alcanzar la concentración plasmática provocada por la administración en estado estacionario de 4AP en una población normativa.

En una forma de realización alternativa de dosificación, una cantidad suficiente de aminopiridina, como fampridina, se proporciona de tal manera que provoca niveles de estado estacionario que están dentro de la gama que se obtenga mediante el uso de Fampridina-SR de acuerdo con la invención. En una realización, estos valores de estado estacionario se delimitan con una concentración máxima en estado estacionario (Cmaxss) y la concentración mínima en estado de equilibrio (Cminss). Los valores de estado estacionario pueden ser niveles en plasma, niveles en el lado del cerebro de la sangre: barrera del cerebro, o los niveles en el tejido cerebral o en el LCR. Preferiblemente, estos son los niveles de plasma.

En otra realización, una cantidad suficiente de aminopiridina, como por ejemplo 4-aminopiridina, se proporciona para provocar niveles de estado estacionario que difieren no más de aproximadamente 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 , 7, 6, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5 o 1% a partir de (Cmaxss) y (Cminss) obtenido mediante el uso de Fampridina-SR de acuerdo con la invención. Los valores de estado estacionario pueden ser los niveles en plasma, niveles en el lado del cerebro de la sangre: la barrera hematoencefálica, o los niveles en el LCR. En una realización particular estos son los niveles de plasma.

En otra realización, una cantidad suficiente de una aminopiridina, como por ejemplo 4-aminopiridina, se proporciona para provocar niveles de estado estacionario que difieren no más de aproximadamente 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 , 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1% del nivel de estado estacionario medio (Cavss) obtenido mediante el uso de Fampridina-SR. Los valores de estado estacionario pueden ser los niveles en plasma, niveles en el lado del cerebro de la sangre: la barrera hematoencefálica, o los niveles en el LCR. Preferiblemente, estos son los niveles de plasma.

Por otra parte, teniendo en cuenta la naturaleza compleja e integrada de fenómenos neuro-cognitivos y neuropsiquiátricos relacionados, se da a conocer en el presente documento que para ciertos pacientes existe un especial mérito y valor para el tratamiento de acuerdo con la invención para un tiempo suficiente en que los cambios en el estado mental pueden resolver. Se entiende actualmente que este marco de tiempo es el subproducto de la naturaleza integrada de la función cerebral de nivel más alto, y los complejos de alojamiento hechos por diversos componentes de la anatomía relevante a la terapéutica administrada como aminopiridinas. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o más de 12 semanas. En ciertas realizaciones, el tratamiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o más de 18 meses.

La descripción se refiere a métodos de uso de 4-aminopiridina en el tratamiento de la esclerosis múltiple, y en particular los efectos / síntomas neuro-cognitivos / neuropsiquiátricos de los mismos. Tales aspectos de esta descripción incluyen los siguientes:

Un método para tratar eficazmente la esclerosis múltiple (por ejemplo, / efectos neuropsiquiátricos / síntomas neurocognitivos) en un paciente durante un período de tiempo crónico: que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4 -aminopyridina a dicho paciente durante un período prolongado de tiempo. También se describe un método de tratamiento de forma duradera de la esclerosis múltiple en un paciente: que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente durante un período prolongado de tiempo. También se describe un método en el que el periodo prolongado es de al menos o más de: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1, 2, 3, 4, 5, 6, o superior a 5 años.

También se describe un método para mantener la mejora de un síntoma de la esclerosis múltiple en un paciente (por ejemplo, una mejora neuro-cognitiva / neuro-psiquiátrica), comprendiendo dicho método: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente después de alcanzar previamente una mejora de un síntoma de la esclerosis múltiple en dicho paciente durante la administración de 4-aminopiridina. También se describe un método para mantener una capacidad mejorada neurocognitiva / neuropsiquiátrica en un paciente con esclerosis múltiple que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente durante un período prolongado de tiempo. También se describe un método para lograr una mejora

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sostenida en la capacidad neuro-cognitiva o neuropsiquiátrica en un paciente con esclerosis múltiple que comprende la administración continua de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente durante un período prolongado de tiempo. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina es de 10 miligramos de una composición de liberación sostenida dos veces al día. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss de al menos

o más de: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra una Cminss promedio de al menos o más de: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng / ml. También se describe que se le da una cantidad de fármaco a un paciente individual (por ejemplo, una cantidad de dosis) en la que la cantidad de dosis corresponde a una cantidad que cuando se administra a una población normativa o referencia obtiene un Cminss promedio de al menos o más de: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng / ml. Los niveles de líquidos o tejidos (por ejemplo, Cminss, Cmaxss, Cavss) en la población de referencia se puede hacer referencia a los valores como normativos. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en un intervalo de aproximadamente 13 a 15 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en un intervalo de aproximadamente 10 a 17 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en un intervalo de aproximadamente 12 a 16 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en un intervalo de aproximadamente 12 a 22 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en una gama de 20 ng / ml. También se describe, un Cminss en una gama de 20 ng / ml logra una Cminss de aproximadamente 20 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss de alrededor de 20 ng / ml; también da a conocer que un Cminss de aproximadamente 20 ng / ml comprende un valor de límite inferior de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 ng / ml, y un valor de límite superior de 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29 o 30 ng / ml. Se describe aquí una composición como se describe sustancialmente en la presente memoria. Se da a conocer en el presente documento un método como se describe sustancialmente en la presente memoria. También se describe un método para aumentar la capacidad neuro-cognitiva, la capacidad neuropsiquiátrica, la capacidad del estado mental o la capacidad cognitiva como se describe sustancialmente en la presente memoria. También se describe un método de tratamiento de los síntomas de la esclerosis múltiple, como se describe sustancialmente en la presente memoria.

También se describe que hay un método de tratamiento de la esclerosis múltiple, tales como deficiencias neurocognitivas o neuropsiquiátricas del mismo, en un paciente que comprende: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal manera que un Cminss en un rango de 11 ng/ml a 20 ng / ml, 10 ng / ml a 18 ng / ml, 12 ng / ml a 17 ng / ml, o, 11 ng / ml a 21 ng. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en un rango de 20 ng / ml. También se describe que un Cminss en un rango de 20 ng / ml logra una Cminss de aproximadamente 20 ng / ml. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss de alrededor de 20 ng / ml; también da a conocer que un Cminss de aproximadamente 20 ng / ml comprende un valor de límite inferior de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 ng / ml, y un valor límite superior de 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, ó 27 ng / ml. También se describe un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que comprende: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal manera que un Cminss de al menos o más de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng / ml se obtiene. También se describe un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que comprende: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal manera que un Cminss en un rango de al menos 12 ng / ml, 13 ng / ml o 15 ng / ml se obtiene. También se describe un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que comprende: la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho pacientede manera que un Cminss en un rango de al menos 10 ng / ml a 18 ng / ml,10 ng /ml a 16 ng / ml, 11 ng /ml a 15 ng / ml, 12 ng / ml a 14 ng / ml, o 13 ng / ml a 15 ng / ml se obtiene. También se describe un método en el que se administra dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina es de 10 miligramos de una composición de liberación sostenida dos veces al día. También se describe un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra una Cminss promedio de al menos o más de: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng / ml. También se describe como se le da una cantidad de fármaco a un paciente individual (por ejemplo, una cantidad de dosis) en la que la cantidad de dosis es o corresponde a una dosis que se administra a una población normativa o referencia obtiene un Cminss promedio de al menos o más de: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 ng / ml; los niveles plasmáticos (por ejemplo, Cminss, Cmaxss, Cavss) en la población de referencia se pueden denominar como valores normativos.

También se describe que hay un método de preparación de un medicamento de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, tal como un deterioro neuro-cognitivo o neuro-psiquiátrico del mismo, en un paciente que comprende la preparación de un medicamento para administrarse como una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina a dicho paciente de tal manera que un Cminss en un rango de 11 ng / ml a 20 ng / ml, 10 ng / ml a 18 ng / ml, 12 ng / ml a 17 ng / ml, o bien, se obtuvieron 11 ng / ml a 21 ng / ml. También se describe como la preparación de un medicamento para uso en un método en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina logra un Cminss en un rango de 20 ng / ml. También se describe como un Cminss en un rango de 20 ng / ml logra un Cminss de aproximadamente 20 ng / ml. También se describe como la preparación de un

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un (1) año de tratamiento con Fampridina-SR sin un cambio en la terapia modificadora de la enfermedad u otros medicamentos concomitantes significativos. De estos 10 pacientes, seis (6) mejoraron cognitivamente, dos (2) se mantuvieron sin cambios, y dos (2) disminuyeron; mejoría media = -0,183 + 0,137; P = 0,05 (valor negativo significa mejora).

5 De estos 10 pacientes, seis (6) mostraron una mejoría significativa en la cognición, dos (2) se mantuvieron sin cambios, y (2) mostraron disminución leve, no es incompatible con la disminución de la función cognitiva normal, visto a medida que progresa la EM. En general, las votaciones por deterioro de los 10 pacientes mostraron una mejoría cuando la Fampridina-SR en comparación con su estado de pre-tratamiento (p = 0,05). Fampridina-SR era

10 útil como tratamiento sintomático en los pacientes con EM con deterioro cognitivo. Los pacientes y sus familiares han informado de mejora de la función NP, tales como la capacidad de mantener una conversación, mantener la corriente de un tema específico, y completar un pensamiento o tarea. El análisis retrospectivo de un pequeño número de pacientes mostraron una mejoría en las pruebas de NP.

15 Ejemplo 2 -Equipos:

Los equipos también se describen. El equipo puede comprender un recipiente externo o un recipiente configurado para recibir uno o más recipientes interiores / contenedores, utensilios y / o instrucciones. Un receptáculo de la divulgación puede ser una botella, paquete de ampolla, o caja configurada para contener, por ejemplo, píldoras, 20 cápsulas o comprimidos de la invención. Una composición de la invención puede estar comprendida dentro de un receptáculo de la descripción. Un receptáculo de la divulgación puede contener una cantidad suficiente de una composición de la invención útiles para múltiples dosis, o puede ser en la unidad o en forma de dosis única. Un utensilio de acuerdo con la divulgación puede comprender artículos para la administración del fármaco, tal como un parche, aparato de inhalación, recipiente de fluido, taza, jeringa o aguja. Equipos de la descripción generalmente 25 comprenden instrucciones para la administración de acuerdo con la presente descripción. Cualquier modo de administración se expone en el presente documento o soportado puede constituir una parte de las instrucciones. Las instrucciones indican que la composición de la invención debe tomarse dos veces al día. Las instrucciones indican que la composición de la invención es en comprimidos de 10 mg de 4AP de liberación sostenida y que el paciente debe tomar una tableta de 10 mg dos veces al día. Las instrucciones se pueden fijar a cualquier recipiente / 30 receptáculo de la divulgación. Alternativamente, las instrucciones se pueden imprimir o estampar o formar como un componente de un receptáculo de la descripción. Un equipo también incluirá instrucciones para el empleo de los componentes del equipo también el uso de cualquier otro reactivo no incluido en el equipo. Se contempla que tales reactivos son formas de realización de los equipos de la descripción. Las instrucciones pueden incluir, por ejemplo, información acerca de tomar las pastillas con líquidos o alimentos. Tales equipos, sin embargo, no se limitan a los

35 elementos particulares identificados anteriormente y pueden incluir cualquier reactivo utilizado directa o indirectamente en el tratamiento de la disfunción cognitiva o deterioro cognitivo.

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