ES2979034T3 - Procedimientos de tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut mediante el uso de fenfluramina - Google Patents

Procedimientos de tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut mediante el uso de fenfluramina Download PDF

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Abstract

Un método para tratar y/o prevenir los síntomas del síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), también conocido como síndrome de Lennox, en un paciente, como un paciente previamente diagnosticado con el síndrome de Lennox, mediante la administración de una dosis eficaz de fenfluramina o su sal farmacéuticamente aceptable a dicho paciente. Los pacientes con síndrome de Lennox se tratan con una dosis preferida de menos de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 0,01 mg/kg/día. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos de tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut mediante el uso de fenfluramina
Campo de la invención
Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los dispositivos, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por medio de terapia (o diagnosis). La presente invención se refiere en general al campo de los procedimientos de tratamientoy,en particular, a los procedimientos de tratamiento de pacientes humanos, y más concretamente al tratamiento de pacientes humanos diagnosticados de síndrome de Lennox-Gastaut.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de los síntomas del Síndrome de Lennox-Gastaut ("LGS", a veces denominado "Síndrome de Lennox") mediante el uso de un derivado anfetamínico, concretamente la fenfluramina. La fenfluramina, es decir, la 3-trifluorometil-N-etilanfetamina es un derivado anfetamínico que tiene la estructura:
Nombre sistemático (IUPAC)
(iRS)-W-ef/M-[3-(trifluorometil)feml]propan- 2-amina
La fenfluramina se comercializó por primera vez en EE.UU. en 1973 y se había administrado en combinación con la fentermina para prevenir y tratar la obesidad. Sin embargo, en 1997 se retiró del mercado estadounidense y mundial al asociarse su uso con la aparición de fibrosis valvular cardíaca e hipertensión pulmonar. Posteriormente, el fármaco se retiró de la venta en todo el mundo y ya no está indicado para su uso en ningún área terapéutica. Sin estar atados por la teoría, se cree que los efectos adversos asociados con el uso de la fenfluramina como agente anoréxico son atribuibles a la interacción del principal metabolito de la fenfluramina, la norfenfluramina, con el receptor 5-HT2B, que está asociado con la hipertrofia de la válvula cardíaca.
La fenfluramina se metabolizain vivoen norfenfluramina por las enzimas del citocromo P450 en el hígado. Las enzimas del citocromo P450, tal como CYP2D6 y CYP1A2, son las principales responsables de la producción de norfenfluramina a partir de fenfluramina en humanos. Dicho metabolismo incluye la escisión de un grupo N-etilo para producir norfenfluramina como se muestra a continuación.
A pesar de los problemas de seguridad cardiovascular que surgieron en el pasado cuando se utilizaron altas dosis de fenfluramina para el tratamiento de la obesidad en adultos, se ha intentado identificar otros usos terapéuticos para ese producto, sopesando al mismo tiempo los riesgos cardiovasculares conocidos de la fenfluramina y los beneficios terapéuticos potenciales. Un trastorno para el que se necesitan urgentemente nuevas opciones terapéuticas es la epilepsia y, en particular, los síndromes epilépticos refractarios a los tratamientos conocidos. La epilepsia es una afección cerebral caracterizada por la propensión a sufrir crisis recurrentes. Existen numerosas causas de epilepsia, entre las que se incluyen traumatismos al nacer, infecciones perinatales, anoxia, enfermedades infecciosas, ingestión de toxinas, tumores cerebrales, trastornos hereditarios o enfermedades degenerativas, traumatismos craneoencefálicos, trastornos metabólicos, accidentes cerebrovasculares y abstinencia de alcohol.
Antes del trabajo del inventor, la investigación de la eficacia de la fenfluramina en pacientes con epilepsia, si bien mostraba algunas promesas iniciales, estaba lejos de ser definitiva, y compartía un paradigma común, es decir, que los efectos primarios de la fenfluramina eran sobre los comportamientos que causaban o inducían las convulsiones, no sobre el tratamiento o la prevención de la convulsión en sí.
Por ejemplo, Aicardi y Gastaut (New England Journal of Medicine (1985), 313:1419 y Archivos de Neurología (1988) 45:923-925) informaron de cuatro casos de convulsiones fotosensibles autoinducidas, es decir, convulsiones provocadas por pacientes que miraban intencionadamente a luces brillantes o al sol, que respondieron al tratamiento con fenfluramina.
Clemens, en Epilepsy Research (1988) 2:340-343 informó de un estudio de caso en el que un niño que sufría convulsiones inducidas por sensibilidad al patrón que eran resistentes al tratamiento anticonvulsivo fue tratado con fenfluramina para frenar el comportamiento compulsivo del paciente de inducir convulsiones. Al parecer, la fenfluramina puso fin con éxito a estas convulsiones autoinducidas y el autor concluyó que esto se debía a que la fenfluramina bloqueaba el mecanismo desencadenante sensible a las convulsiones, esdecir,no tratando la convulsión en sí.
En Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173Boel y Casaer informaron de un estudio sobre los efectos de la fenfluramina en niños con epilepsia refractaria, todos los cuales mostraban un comportamiento compulsivo de inducción de convulsiones. Observaron que cuando se administraba fenfluramina a una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día, se producía una reducción del número de convulsiones experimentadas por los pacientes, y concluyeron que "este fármaco podría tener una actividad antiepiléptica significativa en un grupo seleccionado de pacientes jóvenes con idiopatía o epilepsia generalizada sintomática, a saber, niños con convulsiones autoinducidas." Los autores señalaron que "[e]s muy posible que la fenfluramina no tenga actividad antiepiléptica directa, sino que actúe a través de su efecto sobre la compulsión a inducir convulsiones" De ahí que los autores parecieran sugerir que la fenfluramina afectaba al comportamiento y no a la convulsión en sí.
En "Una carta a Epilepsia", publicada en dicha revista (Epilepsia, 43(2):205-206, 2002), Boel y Casaer comentaron que la fenfluramina parecía ser terapéuticamente beneficiosa en pacientes con epilepsia intratable y crisis autoinducidas. Sin embargo, los autores no atribuyeron la eficacia de la fenfluramina a una actividad anticonvulsiva generalizada.
Se ha caracterizado un gran número de subtipos de epilepsia, cada uno con sus propios síntomas clínicos, signos y fenotipo únicos, fisiopatología subyacente y respuestas distintas a diferentes tratamientos. La versión más reciente, y la ampliamente aceptada en la técnica, es la adoptada por la Comisión de Clasificación y Terminología de la Liga Internacional contra la Epilepsia ("ILAE")[Véase,por ejemplo,Berg et al., "Revised terminology and concepts for organization of seizures," Epilepsia, 51(4):676-685(2010)]:
I. SÍNDROMES ELECTROQUÍMICOS (ordenados por edad de aparición):
A. Período neonatal
1. Epilepsia neonatal familiar benigna (BFNE)
2. Encefalopatía mioclónica precoz (EME)
3. Síndrome de Ohtahara
B. Infancia
1. Epilepsia infantil con crisis focales migratorias
2. Síndrome de West
3. Epilepsia mioclónica infantil (MEI)
4. Epilepsia infantil benigna
5. Epilepsia infantil familiar benigna
6. Síndrome de Dravet
7. Encefalopatía mioclónica en trastornos no progresivos
C. Infancia
1. Convulsiones febriles plus (FS+) (pueden comenzar en la infancia)
2. Síndrome de Panayiotopoulos
3. Epilepsia con crisis mioclónicas atónicas (antes astáticas)
4. Epilepsia benigna con picos centrotemporales (BECTS)
5. Epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal (ADNFLE)
6. Epilepsia occipital infantil de aparición tardía (tipo Gastaut)
7. Epilepsia con ausencias mioclónicas
8. Síndrome de Lennox-Gastaut
9. Encefalopatía epiléptica con espigas y ondas continuas durante sueño (CSWS), también conocido como Estado Epiléptico Eléctrico durante el Sueño lento (ESES)
10. Síndrome de Landau-Kleffner (SLK)
11. Epilepsia de ausencia infantil (CAE)
D. Adolescencia - Adulto
1. Epilepsia juvenil de ausencia (JAE)
2. Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ)
3. Epilepsia con crisis tónico-clónicas generalizadas solas
4. Epilepsias mioclónicas progresivas (EMP)
5. Epilepsia autosómica dominante con rasgos auditivos (ADEAF)
6. Otras epilepsias familiares del lóbulo temporal
E. Relación de edad menos específica
1. Epilepsia focal familiar con focos variables (de la infancia al adulto)
2. Epilepsias reflejas
II. CONSTELACIONES DISTINTIVAS
A. Epilepsia del lóbulo temporal mesial con esclerosis del hipocampo (MTLE con HS)
B. Síndrome de Rasmussen
C. Convulsiones gelásticas con hamartoma hipotalámico
D. Hemiconvulsión-hemiplejía-epilepsia
E. Epilepsias que no encajan en ninguna de estas categorías diagnósticas, distinguidas sobre la base de
1. Causa presunta (presencia o ausencia de una afección estructural o metabólica conocida)
2. Modo primario de aparición de las crisis (generalizado o focal)
III. EPILEPSIAS ATRIBUIDAS Y ORGANIZADAS POR CAUSAS ESTRUCTURALES-METABÓLICAS
A. Malformaciones del desarrollo cortical (hemimegalencefalia, heterotopías, etc.)
B. Síndromes neurocutáneos (complejo de esclerosis tuberosa, Sturge-Weber, etc.)
C. Tumor
D. Infección
E. Trauma
IV. ANGIOMA
A. Insuficiencias perinatales
B. Accidente cardiovascular (ACV)
C. Otras causas
V. EPILEPSIAS DE CAUSA DESCONOCIDA
VI. ENFERMEDADES CON CRISIS EPILÉPTICAS NO DIAGNOSTICADAS TRADICIONALMENTE COMO FORMAS DE EPILEPSIAPROPIAMENTEDICHAS
A. Convulsiones neonatales benignas (BNS)
B. Convulsiones febriles (CF)
La Parte V del esquema de clasificación de la ILAE subraya el hecho de que la lista está lejos de estar completa, y que todavía existen subtipos de epilepsia que no han sido completamente caracterizados, o que permanecen sin ser reconocidos como síndromes distintos.
Los expertos en la técnica reconocerán que los diferentes subtipos de epilepsia son desencadenados por diferentes estímulos, están controlados por diferentes vías biológicas y tienen diferentes causas, ya sean genéticas, ambientales y/o debidas a enfermedades o lesiones del cerebro. En otras palabras, el experto reconocerá que las enseñanzas relativas a un subtipo epiléptico no son necesariamente aplicables a cualquier otro subtipo. De especial importancia es el hecho de que existe un gran número de compuestos que se utilizan para tratar distintos tipos de epilepsia, y los distintos subtipos de epilepsia responden de forma diferente a los distintos fármacos anticonvulsivantes. Es decir, mientras que un determinado fármaco puede ser eficaz contra una forma de epilepsia, puede ser totalmente ineficaz contra otras, o incluso estar contraindicado debido a la exacerbación de los síntomas, tal como el empeoramiento de la frecuencia y gravedad de las crisis. En consecuencia, la eficacia de un determinado fármaco con respecto a un tipo concreto de epilepsia es totalmente imprevisible, y el descubrimiento de que un determinado fármaco es eficaz en el tratamiento de un tipo de epilepsia para el que no se conocía previamente su eficacia es casi siempre sorprendente, incluso en los casos en que se sabe que el fármaco es eficaz contra otro tipo de epilepsia.
El síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) se describió por primera vez en 1960 y debe su nombre a los neurólogos William G. Lennox (Boston, EE.UU.) y Henri Gastaut (Marsella, Francia). Es una forma de epilepsia infantil difícil de tratar que suele aparecer entre el segundo y el sexto año de vida, aunque puede aparecer a una edad más temprana o más tardía. El LGS se caracteriza por convulsiones frecuentes y diferentes tipos de crisis; suele ir acompañado de retraso en el desarrollo y problemas psicológicos y de comportamiento. En los niños, las causas más comunes de LGS incluyen lesiones cerebrales perinatales, malformaciones cerebrales tal como la esclerosis tuberosa o la displasia cortical, infección del sistema nervioso central (SNC) y trastornos degenerativos o metabólicos del sistema nervioso.
Múltiples convulsiones diarias de diferentes tipos son típicas en el LGS. También es típica la amplia gama de convulsiones que pueden producirse. Los tipos de convulsiones más comunes son las convulsiones tónico-axiales, atónicas y de ausencia, pero también pueden producirse convulsiones mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas y focales en cualquier paciente con LGS. También son frecuentes las crisis atónicas de ausencia atípica, tónicas, focales y tónico-clónicas. Además, muchos pacientes con LGS presentan estado epiléptico, a menudo de tipo no convulsivo, que se caracteriza por mareos, apatía y falta de respuesta. Además, la mayoría de los pacientes sufren convulsiones atónicas, también llamadas convulsiones de caída, que hacen que sus músculos se pongan flácidos y que el paciente caiga al suelo de forma repentina e inesperada, causando a menudo lesiones importantes, razón por la cual los pacientes suelen llevar casco para evitar lesiones en la cabeza.
Además de múltiples convulsiones diarias de varios tipos, los niños con LGS frecuentemente tienen un desarrollo psicomotor detenido/lento y trastornos del comportamiento.
El síndrome también se caracteriza por un hallazgo específico en el electroencefalograma (EEG), específicamente un complejo interictal(es decir,entre convulsiones) de ondas pico lentas y actividad rápida durante el sueño.
Diagnóstico
El LGS es un síndrome y, por lo tanto, su diagnóstico se basa en la presencia de síntomas clínicos específicos, signos y pruebas de laboratorio. El LGS se identifica típicamente por una triada de características que incluyen múltiples tipos de convulsiones, retraso mental o regresión y EEG anormal con descargas generalizadas de espigas y ondas lentas. Los médicos utilizan el EEG para ayudar a diagnosticar el LGS. El diagnóstico puede ser difícil al comienzo de los síntomas iniciales, ya que la triada de características asociadas con el SGL, tal como las crisis tónicas, puede no estar completamente establecida, y se requiere un EEG durante el sueño para confirmar la enfermedad. De este modo, aunque puede haber solapamiento en la presentación clínica con otras epilepsias, tanto la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), considerada la principal sociedad médica experta en epilepsia del mundo, como la FDA han acordado que el LGS es un diagnóstico distinto bien definido.
El diagnóstico de LGS es más obvio cuando el paciente sufre convulsiones frecuentes y múltiples, con el patrón clásico en el electroencefalograma (EEG), esdecir,un ritmo ralentizado con patrón de ondas en espiga, o con descargas multifocales y generalizadas de ondas agudas-lentas a 1,5-2,5 Hz. Durante el sueño, a menudo pueden observarse patrones tónicos (actividad rápida).
La investigación médica general suele revelar retraso en el desarrollo y deficiencias cognitivas en niños con LGS. Pueden preceder al desarrollo de las crisis o requerir hasta dos años después del inicio de las crisis para hacerse evidentes.
Puede haber múltiples etiologías para el LGS, incluyendo genética, estructural, metabólica o desconocida. Aproximadamente una cuarta parte no tiene antecedentes de epilepsia, anomalía neurológica o retraso del desarrollo antes de la aparición de los síntomas del LGS. Las patologías subyacentes que causan el LGS pueden incluir encefalitis y/o meningitis, malformaciones cerebrales (por ejemplo, displasias corticales), lesiones congénitas, lesiones por hipoxia-isquemia, lesiones del lóbulo frontal y traumatismos.
Un diagnóstico diferencial importante es el "Pseudo-Síndrome de Lennox", también llamado epilepsia parcial benigna atípica de la infancia, que difiere del LGS en que no hay convulsiones tónicas; el EEG durmiente proporciona la mejor base para distinguir entre ambos. Además, el "pseudo-síndrome de Lennox" tiene una etiología y un pronóstico totalmente diferentes a los del LGS.
Tratamiento
Aún no se ha establecido el tratamiento óptimo para el síndrome de Lennox-Gastaut. En la actualidad se utilizan muchos tratamientos diferentes para tratar este trastorno y en el pasado se han probado muchos más, la mayoría de las veces con poco éxito.
Actualmente se utiliza una variedad de enfoques terapéuticos en el LGS, incluyendo medicamentos antiepilépticos convencionales, dieta y cirugía, sin embargo la evidencia que apoya estas terapias no es sólida y el tratamiento sigue siendo la mayoría de las veces ineficaz. El uso de varios tratamientos comunes de primera línea se basa en la experiencia clínica o en la sabiduría convencional; algunos ejemplos son los medicamentos anticonvulsivos de amplio espectro, tal como el ácido valproico, y las benzodiacepinas, con mayor frecuencia el clonazepam y el clobazam. Unos pocos fármacos han demostrado su eficacia en algunos pacientes para determinados tipos de convulsiones por medio de estudios doble ciego controlados con placebo; algunos ejemplos son el clobazam, la lamotrigina, el topiramato, el felbamato y la rufinamida, aunque la mayoría de los pacientes siguen teniendo convulsiones importantes incluso mientras toman estos medicamentos. Los medicamentos de segunda línea actualmente en uso, tal como la zonisamida, se prescriben en base a los resultados de algunos estudios abiertos no controlados. La dieta cetogénica puede ser útil en algunos pacientes con LGS refractarios al tratamiento médico. Las opciones quirúrgicas para el LGS incluyen la callostomía del cuerpo (para los ataques de gota), la estimulación del nervio vago y la resección cortical focal (en presencia de una única lesión resecable). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mejora significativa de cualquiera de estas terapias solas o combinadas es poco frecuente.
A pesar de la gravedad de los síntomas del LGS y de la frecuencia con la que se produce (representa hasta el 10% de todas las epilepsias infantiles), actualmente no existe ningún tratamiento estándar basado en pruebas para la enfermedad. Una revisión exhaustiva de la literatura[véaseHancock EC & Cross JH, Tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut (Revisión), publicado en La Cochrane Library 2013, número 2] descubrió solo nueve ensayos controlados aleatorizados que evaluaban el tratamiento farmacéutico del síndrome. Los autores concluyeron que hay una escasez de investigación y "... que ninguna monoterapia (hasta la fecha) ha demostrado ser altamente eficaz en este síndrome."Iden la página 12. Los autores concluyeron además que "[e]l tratamiento óptimo para el LGS sigue siendo incierto y ningún estudio ha demostrado hasta la fecha que un fármaco sea altamente eficaz".Iden la página 12.
Por consiguiente, existe una necesidad acuciante y largamente sentida de proporcionar un procedimiento mejorado para tratar o prevenir y/o mejorar las convulsiones experimentadas por los enfermos del síndrome de Lennox-Gastaut.
Documentos citados
Gastaut et al., J. of Autism and Developmental Disorders, 17, 3 (1987) describen estereotipias respiratorias compulsivas en niños con rasgos autistas. Zhang et al., PLOS One, 10, 5 (2015) describen la caracterización farmacológica de un modelo de pez cebra del síndrome de Dravet antisentido derribado.
Sumario de la invención
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona fenfluramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un procedimiento de tratamiento, prevención y/o mejora de las convulsiones en un paciente con síndrome de Lennox-Gastaut que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de fenfluramina formulada con un portador farmacéuticamente aceptable y una dosis eficaz es inferior a aproximadamente 10,0 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día.
Otro aspecto más de la invención contempla la coadministración de una dosis eficaz de uno o más agentes coterapéuticos con la fenfluramina, donde los agentes coterapéuticos pueden seleccionarse del grupo que consiste en carbamazepina, etosuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, progabida, topiramato, estiripentol, ácido valproico, valproato, verapamilo, y benzodiacepinas tal como clobazam, clonazepam, diazepam, loflazepato de etilo, lorazepam, midazolam. También se contempla el uso de una sal o base farmacéuticamente aceptable de un agente coterapéutico.
Un aspecto de la invención la fenfluramina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de los síntomas del síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) en un paciente diagnosticado con LGS que comprende la administración de una dosis eficaz de fenfluramina o sal farmacéuticamente aceptable al paciente, donde la dosis se administra a 120 mg o menos; o 60 mg o menos o 30 mg o menos y puede administrarse en ausencia de la administración de cualquier otro compuesto farmacéuticamente activo.
En otro aspecto de la invención, la dosis eficaz se administra en una forma seleccionada del grupo que consiste en oral, inyectable, transdérmica, bucal, inhalada, nasal, rectal, vaginal o parental, y en la que la formulación es oral, la formulación puede ser líquida, que puede ser una solución o una suspensión puede estar presente dentro de un recipiente cerrado con una tapa conectada a una jeringa graduada para determinar el volumen extraído del recipiente, donde el volumen extraído se refiere a la cantidad de fenfluramina en un volumen líquido dado de formulación, por ejemplo, un milímetro de formulación contiene 2,5 mg de fenfluramina. En otro aspecto de la invención, el procedimiento se administra en una formulación oral sólida en forma de comprimido, cápsula, pastilla o sobre.
El procedimiento puede llevarse a cabo como un tratamiento conjunto con un compuesto farmacéuticamente activo diferente. El procedimiento puede llevarse a cabo en un proceso en el que primero se somete al paciente a una serie de pruebas para confirmar el diagnóstico de LGS.
Otro aspecto de la invención es una composición de fenfluramina para su uso en el tratamiento y/o prevención de los síntomas del síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) en un paciente con LGS, cuyo uso puede incluir colocar la fenfluramina en una solución líquida y extraer dicha solución líquida en una jeringa graduada.
Estos y otros objetos, ventajas y características de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica al leer los detalles de los procedimientos para tratar los síntomas del síndrome de Lennox-Gastaut como se describe con más detalle a continuación. La información técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de la invención, que se define por medio de las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.
Breve descripción de los dibujos
La presente divulgación se comprende mejor a partir de la siguiente descripción detallada cuando se lee junto con los dibujos adjuntos. En los dibujos se incluyen las siguientes figuras.
La figura 1 es una tabla que resume los procedimientos seguidos durante cada una de las visitas de pacientes que se realizan a lo largo del ensayo clínico descrito en el Ejemplo 1.
La figura 2 es un diagrama de flujo que ilustra la forma en que se aumentan las dosis de fenfluramina en los pacientes que no responden a lo largo del ensayo clínico.
Descripción detallada de la invención
Antes de describir el presente procedimiento, kits y formulaciones, debe entenderse que esta invención no se limita a realizaciones particulares descritas, dado que tales, por supuesto, pueden variar. Se deberá entender, además, que la terminología que se usa en la presente memoria es para el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende ser limitante, ya que el ámbito de la presente invención se limitará solamente por las reivindicaciones anexas.
En las que se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre los límites superior e inferior de ese intervalo también se desvela específicamente. Cada intervalo más pequeño entre cualquier valor indicado o valor intermedio en un intervalo indicado y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado se abarca dentro de la invención. Los límites superiores e inferiores de estos intervalos más pequeños pueden incluirse o excluirse independientemente en el intervalo, y cada intervalo donde se incluyen cualquiera, ninguno o ambos límites en los intervalos más pequeños se abarca además dentro de la invención, sometido a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo indicado. Donde el intervalo indicado incluya uno o los dos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos límites incluidos se incluyen también en la invención.
A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el conocido comúnmente por aquellos expertos en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Aunque se puede usar cualquier procedimiento y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, ahora se describen algunos procedimientos y materiales potenciales y preferidos.
Debe observarse que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una" y "el/la" incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "una convulsión" incluye una pluralidad de dichas convulsiones y la referencia a "la formulación" incluye la referencia a una o más formulaciones y equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
Las publicaciones analizadas en la presente memoria se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente memoria debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a preceder tal publicación en virtud de una invención previa. Adicionalmente, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación presentes que pueden necesitar ser confirmadas independientemente.
Tras extensas investigaciones, se ha descubierto inesperadamente que la fenfluramina puede utilizarse para tratar, o al menos minimizar, los efectos del Síndrome de Lennox-Gastaut.
A fin de evitar dudas, el término "prevención" de las convulsiones significa la prevención (inhibición) total o parcial de las convulsiones. Idealmente, los procedimientos de la presente invención resultan en una prevención total de las convulsiones. Sin embargo, la invención también abarca procedimientos en los que los casos de convulsiones disminuyen en frecuencia en al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85% o al menos un 90%. Además, la invención también abarca procedimientos en los que los casos de convulsiones disminuyen en duración o gravedad en al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85%, o al menos un 90%.
Sin estar limitado por la teoría, se sabe que la fenfluramina desencadena la liberación de serotonina (5-HT) en el cerebro debido a la interrupción de su almacenamiento vesicular e inhibe la recaptación de serotonina. Sin embargo, hasta que se realizó la presente invención, no se sabía que el mecanismo de acción de la fenfluramina la hiciera adecuada para el tratamiento del síndrome de Lennox- Gastaut (LGS). De hecho, no existen publicaciones científicas que demuestren o incluso hipoteticen que las anomalías de 5-HT sean una posible causa fisiopatológica subyacente del LGS o que estén relacionadas causalmente con las crisis asociadas en esta enfermedad epiléptica específica. Además, dado que no existe ninguna hipótesis científica que relacione las anomalías de la serotonina en el LGS, no hay estudios ni siquiera informes de casos individuales en la bibliografía médica que describan los intentos de tratar el LGS mediante el uso de medicamentos que interactúan con la serotonina. La falta de datos o incluso especulaciones en la bibliografía sobre el uso de fenfluramina o agentes serotoninérgicos en general para tratar el LGS son hechos que apoyan fuertemente la naturaleza inesperada de esta invención: dado que el LGS es una enfermedad epiléptica refractaria devastadora y el número de personas afectadas, los investigadores estarían fuertemente motivados para investigar cualquier tratamiento que percibieran con algún potencial de eficacia.
En realizaciones de la invención, puede emplearse cualquier dosis eficaz de fenfluramina. Sin embargo, los inventores han descubierto que dosis sorprendentemente bajas de fenfluramina son efectivas, particularmente para inhibir o eliminar las convulsiones en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut.
DOSIS POR PESO (MG/KG/DÍA) De este modo se emplea una dosis diaria inferior a unos 10 mg/kg/día. En algunos casos, en una realización preferente de la invención, una dosis diaria de menos de aproximadamente 9 mg/kg/día, menos de aproximadamente 8 mg/kg/día, menos de aproximadamente 7 mg/kg/día, menos de aproximadamente 6 mg/kg/día, menos de aproximadamente 5 mg/kg/día, menos de aproximadamente 4 mg/kg/día, menos de aproximadamente 3,0 mg/kg/día, menos de aproximadamente 2,5 mg/kg/día, menos de aproximadamente 2,0 mg/kg/día, menos de aproximadamente 1,5 mg/kg/día, menos de aproximadamente 1,0 mg/kg/día, tal como aproximadamente 1,0 mg/kg/día, aproximadamente 0,95 mg/kg/día, aproximadamente 0,9 meg/kg/día día, aproximadamente 0,85 mg/kg/día, aproximadamente 0,85 mg/kg/día, aproximadamente 0,8 mg/kg/día, aproximadamente 0,75 mg/kg/día, aproximadamente 0,7 mg/kg/día, aproximadamente 0,65 mg/kg/día, aproximadamente 0,6 mg/kg/día, aproximadamente 0,55 mg/kg/día, aproximadamente 0,5 mg/kg/día, aproximadamente 0,45 mg/kg/día, aproximadamente 0,4 mg/kg/día, aproximadamente 0,350 mg/kg/día, aproximadamente 0,3 mg/kg/día, aproximadamente 0,25 mg/kg/día, aproximadamente 0,2 mg/kg/día, aproximadamente 0,15 mg/kg/día a aproximadamente 0,1 mg/kg/día, aproximadamente 0,075 mg/kg/día, aproximadamente 0,05 mg/día kg/día, aproximadamente 0,025 mg/kg/día, aproximadamente 0,0225 mg/kg/día, aproximadamente 0,02 mg/kg/día, aproximadamente 0,0175 mg/kg/día, aproximadamente 0,015 mg/kg/día, aproximadamente 0,0125 mg/kg/día, o aproximadamente 0,01 mg/kg/día.
Dicho de otra manera, una dosis preferente es de menos de aproximadamente 10 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día. En algunos casos, la dosis es inferior a aproximadamente 10,0 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, por ejemplo, inferior a aproximadamente 5,0 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, inferior a aproximadamente 4,5 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, inferior a aproximadamente 4,0 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, inferior a aproximadamente 3,5 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, inferior a aproximadamente 3.0 mg/kg/día a aproximadamente 0.01 mg/kg/día, inferior a aproximadamente 2.5 mg/kg/día a aproximadamente 0.01 mg/kg/día, inferior a aproximadamente 2.0 mg/kg/día a aproximadamente 0.01 mg/kg/día, inferior a aproximadamente1.5 mg/kg/día a aproximadamente 0.01 mg/kg/día, o inferior a aproximadamente 1.0 mg/kg/día a 0.01mg/kg/día, por ejemplo, inferior a aproximadamente0.9 mg/kg/día, inferior a aproximadamente 0.8 mg/kg/día, inferior a aproximadamente0.7 mg/kg/día , menos de aproximadamente 0,6 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, menos de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, menos de aproximadamente 0,4 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día, menos de aproximadamente 0,3 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día o menos de aproximadamente 0,2 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día.
Como se indicó anteriormente, la dosificación es en base al peso del paciente. Sin embargo, por conveniencia, las cantidades de dosificación pueden preestablecerse, por ejemplo, en la cantidad de 1,0 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg. En ciertas instancias, la cantidad de dosificación puede preestablecerse, por ejemplo, en la cantidad de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 5 mg, tal como aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,75 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 2,25 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 2,75 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 3,25 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 3,75 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 4,25 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 4,75 mg o aproximadamente 5,0 mg.
En general, se debe usar la dosis más pequeña que sea eficaz para el paciente en particular.
Las cantidades de dosificación descritas en la presente memoria pueden administrarse una o más veces al día para proporcionar una cantidad de dosificación diaria, tal como una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro o más veces al día, etc.
En determinadas realizaciones, la cantidad de dosificación es una dosis diaria de 30 mg o menos, tal como 30 mg, aproximadamente 29 mg, aproximadamente 28 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 20 mg. aproximadamente 19 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 3 mg , aproximadamente 2 mg o aproximadamente 1 mg. En general, se debe usar la dosis más pequeña que sea eficaz para el paciente en particular. En algunos casos, la dosis generalmente está muy por debajo de la dosis usada para perder peso.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN La dosis de fenfluramina administrada de acuerdo con los procedimientos de la presente invención puede administrarse sistémica o localmente. Los procedimientos de administración pueden incluir rutas enterales, tales como oral, bucal, sublingual y rectal; administración tópica, tal como transdérmica e intradérmica; y administración parenteral. Las vías parenterales adecuadas incluyen inyección a través de una aguja o catéter hipodérmico, por ejemplo, vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal, intraarterial, intraventricular, intratecal e intracameral, y vías de no inyección, tales como administración intravaginal rectal o nasal. En ciertas realizaciones, puede ser deseable administrar uno o más compuestos de la invención localmente en el área que necesita tratamiento. Esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante infusión local durante la aplicación tópica, mediante inyección, mediante un catéter, mediante un supositorio, o mediante un implante, siendo dicho implante de forma porosa, no porosa o material gelatinoso, incluidas membranas, como membranas sialasticas o fibras.
FORMAS DE LA DOSIS/ VÍA DE ADMIN La dosis de fenfluramina administrada en los procedimientos de la presente invención se puede formular en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, incluidas, entre otras, (a) formas de dosificación orales tales como tabletas, que incluyen tabletas, cápsulas, pastillas, soluciones o jarabes orales, emulsiones orales que se desintegran por vía oral, geles orales, películas orales, líquidos bucales, polvos, por ejemplo, para suspensión y similares; (b) formas de dosificación inyectables; (c) formas de dosificación transdérmicas tales como parches transdérmicos, ungüentos, cremas; (d) formas de dosificación inhaladas; y/o formas de dosificación administradas por vía (e) nasal, (f) rectal o (g) vaginal.
FORMAS DE LA DOSIS/ FREVUENCIA DE ADMIN Tales formas de dosificación pueden formularse para la administración una vez al día, o para múltiples administraciones diarias (por ejemplo, administración 2, 3 o 4 veces al día). Alternativamente, por conveniencia, las formas de dosificación pueden formularse para una administración menos frecuente (por ejemplo, mensual, quincenal, semanal, cada cuatro días, cada tres días o cada dos días), y las formulaciones que facilitan la liberación prolongada son conocidas en la técnica.
FORMAS DE LA DOSIS/ PREPARACIÓN, COMPONENTES La forma de dosificación de fenfluramina empleada en los procedimientos de la presente invención se puede preparar combinando la composición de fenfluramina o una sal farmacéuticamente aceptable con uno o más diluyentes, vehículos, adyuvantes y similares aceptables de una manera conocida por los expertos en la técnica de la formulación farmacéutica.
FORMAS ORALES DE LA DOSIS/ TIPOS DE FORMULACIÓN ADECUADA Y COMPONENTES DEL MISMO En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden incluir (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua o solución salina; (b) cápsulas, sobres o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo (fenfluramina), tales como sólidos o gránulos; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas. Las formas de comprimidos pueden incluir una o más de lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes humectantes, conservantes, aromatizantes y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de pastilla pueden incluir el ingrediente activo en un sabor, generalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como pastillas que incluyen el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, geles y similares que contienen, además del ingrediente activo, excipientes como se describen en la presente memoria.
FORMAS ORALES DE LA DOSIS/ EXCIPIENTES Para una formulación farmacéutica oral, los excipientes adecuados incluyen grados farmacéuticos de portadores tales como manitol, lactosa, glucosa, sacarosa, almidón, celulosa, gelatina, estearato de magnesio, sacarina de sodio y/o carbonato de magnesio. Para su uso en formulaciones líquidas orales, la composición puede prepararse como una solución, suspensión, emulsión o jarabe, que se suministra en forma sólida o líquida adecuada para la hidratación en un portador acuoso, tal como, por ejemplo, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, glicerol o etanol, preferentemente agua o solución salina normal. Si se desea, la composición también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes o tampones.
A modo de ilustración, la composición de fenfluramina puede mezclarse con vehículos y excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables (es decir, vehículos) y usarse en forma de soluciones acuosas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones farmacéuticas contienen, en ciertas realizaciones, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 90 % en peso del compuesto activo y, más generalmente, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas pueden contener portadores y excipientes comunes, tales como almidón de maíz o gelatina, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro de sodio y ácido algínico. Los desintegradores comúnmente usados en las formulaciones de la presente invención incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glicolato de almidón de sodio y ácido algínico.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica pueden presentarse como cremas, geles, pastas o espumas, que contienen, además del ingrediente activo, los portadores que sean apropiados. En algunas realizaciones, la formulación tópica contiene uno o más componentes seleccionados de un agente estructurante, un espesante o agente gelificante y un emoliente o lubricante. Los agentes estructurantes empleados con frecuencia incluyen alcoholes de cadena larga, tales como alcohol estearílico y éteres o ésteres de glicerilo y oligo (óxido de etileno) éteres o ésteres de estos. Los espesantes y agentes gelificantes incluyen, por ejemplo, polímeros de ácido acrílico o metacrílico y sus ésteres, poliacrilamidas y espesantes de origen natural tales como agar, carragenina, gelatina y goma guar. Los ejemplos de emolientes incluyen ésteres de triglicéridos, ésteres y amidas de ácidos grasos, ceras como cera de abejas, espermaceti o cera de carnauba, fosfolípidos como lecitina y esteroles y ésteres de ácidos grasos de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir adicionalmente otros componentes, por ejemplo, astringentes, fragancias, pigmentos, agentes que mejoran la penetración de la piel, filtros solares (por ejemplo, agentes bloqueadores del sol), etc.
Las formulaciones particulares de la invención están en forma líquida oral. El líquido puede ser una solución o suspensión y puede ser una solución oral o un jarabe que se incluye en un frasco con una pipeta graduada en términos de cantidades de miligramos que se obtendrán en un volumen dado de solución. La solución líquida permite ajustar el volumen de la solución para la dosificación adecuada de niños pequeños, a quienes se les puede administrar fenfluramina en una cantidad de entre 1,25 mg y 30 mg y cualquier cantidad entre 0,25 miligramos, en incrementos y para de este modo administrar en cantidades de 1,25. mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, etc.
Un aspecto específico de la invención es un tratamiento realizado para aliviar los síntomas de Lennox-Gastaut por medio de la administración únicamente de fenfluramina. Sin embargo, la fenfluramina puede coadministrarse con otros fármacos conocidos, tales como un agente coterapéutico seleccionado del grupo que consiste en carbamazepina, etosuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, progabida, topiramato, estiripentol, ácido valproico, valproato, verapamilo y benzodiazepinas tales como clobazam, clonazepam, diazepam, loflazepato de etilo, lorazepam, midazolam y una sal o base farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los agentes coterapéuticos tienen cantidades de dosificación recomendadas. Dichas dosis recomendadas figuran en la versión más reciente del Physician's Desk Reference (PDR) o en http: //emedicine.medscape.com/, que se incorporan al presente documento como referencia, específicamente con respecto a los agentes coterapéuticos enumerados anteriormente y, más concretamente, con respecto a las dosis recomendadas para dichos fármacos.
En relación con la presente invención, el agente coterapéutico puede usarse en la cantidad de dosificación recomendada o puede usarse en un intervalo de 100 a 100 veces 1/10 a 10 veces 1/5 a 5 veces 1/2 a dos veces la cantidad de dosificación recomendada o cualquier cantidad incremental de 1/10 entre esos intervalos.
Como ejemplo específico de una combinación de agentes coterapéuticos con fenfluramina, el agente coterapéutico puede ser uno cualquiera o los tres de estiripentol, clobazam y valproato. La fenfluramina puede administrarse en la cantidad de 0,8mg/kg de peso corporal del paciente y coadministrarse con 3500mg de estiripentol, 20mg de clobazam y 25mg por kg de valproato. Cada uno de esos importes puede aumentarse hasta el doble, el triple, el quíntuple o el décuplo, o reducirse en un 10%, un 50% o un 75%.
Un aspecto de la invención incluye un kit para tratar y/o prevenir síntomas de LGS en un paciente diagnosticado con LGS, el kit comprende:
un recipiente que contiene una formulación líquida de fenfluramina;
un dispositivo dispensador conectado al recipiente y configurado para extraer la formulación líquida del recipiente; instrucciones para administrar la formulación líquida a un paciente a fin de tratar el LGS.
En otras realizaciones, el dispositivo dispensador puede ser una jeringa o pipeta graduada útil para administrar dosis variables del líquido de fenfluramina. En otra realización, el dispositivo dispensador es un dispositivo dosificador capaz de dispensar un volumen fijo de fenfluramina líquida. En una realización ejemplar, la dosis suministrada por el dispositivo dosificador es ajustable.
La formulación puede ser una solución o suspensión y se prepara de forma que un volumen dado de la formulación contenga una cantidad conocida de fenfluramina activa.
Por ejemplo, en una realización de este aspecto, el dispositivo dispensador es una jeringa graduada en incrementos de un milímetro y la formulación líquida de fenfluramina se caracteriza de forma que un milímetro en volumen de formulación incluye precisamente un miligramo de fenfluramina. De esta manera, el paciente puede ser dosificado correctamente con una dosis deseada de miligramos de fenfluramina basada en un volumen de formulación líquida administrada al paciente por vía oral.
En otras realizaciones, el dispensador es una jeringa conectada al contenedor y configurada para extraer la formulación líquida del contenedor, en la que la jeringa está marcada con niveles de graduación que indican el volumen de formulación extraído, o un dispensador de dosis medida para suministrar un volumen predeterminado de la formulación a dicho paciente, o un dispositivo de dispensación medida calibrado para suministrar un volumen predeterminado del líquido, permitiendo una dosificación conveniente, consistente y precisa.
En un procedimiento de la presente invención, la fenfluramina puede emplearse como monoterapia en el tratamiento del Síndrome de Lennox-Gastaut. Alternativamente, la fenfluramina puede coadministrarse en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos, que pueden suministrarse junto con la fenfluramina en una única formulación de dosificación, o por separado, en una o más formulaciones farmacéuticas de dosificación separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, la composición objeto y uno o más agentes adicionales pueden administrarse al mismo tiempo, o en momentos escalonados por separado, por ejemplo, secuencialmente.
En una realización, los agentes son agentes co-terapéuticos, tales como anticonvulsivos. Los agentes coterapéuticos preferentes pueden seleccionarse del grupo que consiste en carbamazepina, etosuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, progabida, topiramato, estiripentol, ácido valproico, valproato, verapamilo y benzodiazepinas tales como clobazam, clonazepam, diazepam, loflazepato de etilo, lorazepam, midazolam. También se contempla el uso de una sal farmacéuticamente aceptable de un agente coterapéutico.
La fenfluramina puede administrarse en forma de la base libre, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, maleato, sulfato, tartrato, acetato, citrato, tosilato, succinato, mesilato y besilato. Otras sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas pueden encontrarse en Berge et al., J. Pharm Sci. (1977) 68(1): 1-19.
La fenfluramina para su uso en los procedimientos de la presente invención puede producirse de acuerdo con cualquier proceso farmacéuticamente aceptable conocido por los expertos en la técnica. En los siguientes documentos se ofrecen ejemplos de procesos para sintetizar fenfluramina: GB1413070, GB1413078 y EP441160.
La dosis de fenfluramina que se utilizará en un procedimiento de la presente invención puede suministrarse en forma de un kit, que incluye instrucciones para utilizar la dosis en uno o más de los procedimientos de la presente invención. En ciertas realizaciones, el kit puede comprender adicionalmente una forma de dosificación que comprenda uno o más agentes coterapéuticos.
Un procedimiento de la presente invención puede practicarse en cualquier paciente adecuadamente diagnosticado. En realizaciones ejemplares alternativas de la presente invención, el paciente tiene una edad de aproximadamente 18 años o menos, aproximadamente 16 años o menos, aproximadamente 14 años o menos, aproximadamente 12 años o menos, aproximadamente 10 años o menos, aproximadamente 8 años o menos, aproximadamente 6 años o menos o aproximadamente 4 años o menos hasta aproximadamente 0 meses o más, aproximadamente 1 mes o más, aproximadamente 2 meses o más, aproximadamente 4 meses o más, aproximadamente 6 meses o más o un año o más. De este modo, en esta realización, el paciente diagnosticado tiene entre un mes y 18 años de edad cuando recibe el tratamiento.
La invención se ilustra aún más por medio de los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO CON DOSIS BAJAS DE FENFLURAMINA (FEA) EN LENNOX-GASTAUT
La eficacia de la fenfluramina como tratamiento complementario en pacientes con Lennox-Gastaut se estudia en un Ensayo Clínico de Fase 2. Se describe el protocolo del estudio y se presentan los resultados preliminares.
Objetivos y diseño del ensayo
Se diseñó un estudio de adición abierto, no controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de la fenfluramina de adición a dosis bajas en un intervalo de dosis de fenfluramina (0,2, 0,4, 0,8 mg/kg/día, hasta un máximo de 30 mg/día). El ensayo se llevó a cabo durante un periodo de 20 semanas, y los pacientes que respondieron podían optar a un tratamiento de continuación, con citas de seguimiento a intervalos de tres meses.
Criterios de inclusión y exclusión
Los pacientes fueron reclutados en clínicas de epilepsia infantil de Lovaina y Amberes, Bélgica, y seleccionados para su inclusión en el estudio según criterios que comprendían una combinación de edad, características físicas y psicológicas, y resistencia al tratamiento con terapias convencionales. A continuación se detallan los criterios de selección.
Una vez inscritos, los individuos se retiran del estudio en caso de acontecimientos adversos graves, incumplimiento o falta de eficacia. El tratamiento también se interrumpe en caso de aumento de la gravedad y la frecuencia de las convulsiones, previa discusión con el investigador principal; anomalías cardíacas (específicamente, problemas valvulares), y/o acontecimientos adversos (específicamente, SAE, SAR o SUSAR), previa discusión con el investigador principal. Los pacientes también pueden retirarse voluntariamente. Tras la retirada, se realiza un examen de seguridadesdecir,toma de muestras de sangre y ecografía cardíaca) y se disminuye el uso de fenfluramina durante una semana al 50% de la dosis final y, a continuación, se retira por completo.
Protocolo del ensayo
La duración del estudio es de 20 semanas, finalizando en la semana 20 después de la inclusión de 20 pacientes, es decir, 20 semanas después de la inscripción del vigésimo paciente. Los pacientes que responden al tratamiento son incluidos en un estudio de seguimiento y evaluados de forma continua.
Los pacientes son examinados durante seis visitas clínicas (V1 a V6) programadas a intervalos de cuatro semanas, terminando con V6 en la semana 20. A partir de entonces, los que respondan continúan en un estudio de seguimiento, con visitas programadas cada tres meses. En cada visita se evalúan los criterios de valoración y de seguridad, y se ajustan las dosis si es necesario.
Durante el periodo de estudio, se prohíbe a los pacientes recibir ciertos medicamentos y alimentos: (1) El felbamato está prohibido como medicación concomitante a menos que se cumplan los siguientes criterios el paciente ha sido tratado durante al menos 18 meses antes del cribado; tiene estables las pruebas de laboratorio de función hepática y hematología, y se espera que la dosis permanezca constante durante todo el estudio; (2) fármacos que interactúen con la serotonina central, incluida la imipramina, los inhibidores de la monoaminooxidasa, los ISRS, los IRSN o la vortioxetina; y (3) fármacos o alimentos que interactúen potencialmente con la fenfluramina a través de las vías CYP-2D6, CYPD-3A4 y/o CYP-2B6, excepto para uso preaprobado a corto plazo cuando lo requiera la necesidad médica. También se exigieron pruebas de embarazo, el uso de procedimientos anticonceptivos y restricciones a la lactancia durante el periodo de estudio y durante la duración del tratamiento posterior con fenfluramina.
En la Tabla 1, que se muestra en la Figura 1, aparece un diagrama de flujo abreviado del ensayo. En V1, se evalúan los criterios de inclusión y exclusión, se confirma el diagnóstico clínico y se recopila la siguiente información: datos demográficos de referencia, recuento de crisis antes de la referencia, regímenes de tratamiento actuales (tanto FAE como ENV) y calidad del sueño. Además, se recogen muestras de sangre de seguridad, se determinan los niveles sanguíneos de fármacos antiepilépticos ("FAE") y se evalúa la función cardíaca mediante el uso de ecografías y trazados de electrocardiograma. También se realizan pruebas de embarazo en orina en las mujeres en edad fértil y se evalúa la calidad de vida del paciente por medio de impresiones clínicas globales (tanto de los padres como del médico) y la calidad del sueño. Se inscribe a los pacientes que cumplen los criterios de entrada y se inicia un periodo basal prospectivo.
El tratamiento complementario se inicia en V2. Los participantes reciben una dosis inicial de fenfluramina de 0,2 mg/kg/día. Se evalúan los criterios de valoración y seguridad (recuento de convulsiones, efectos adversos, pruebas de embarazo e indicadores de calidad de vida (CGI, escala de sueño)). Las muestras de sangre de seguridad adicionales, los niveles de DEA en sangre y la evaluación cardíaca sólo se realizan si están clínicamente indicados. Se dispensa un diario de convulsiones y medicación.
En cada una de V3-V5, se evalúan de nuevo los criterios de valoración y de seguridad. Las dosis de los que no respondieron se ajustan de acuerdo con el protocolo del ensayo. En la Figura 2 se muestra un esquema de escalado de dosis.
En V6, se evalúan de nuevo los criterios de valoración y de seguridad. Se repiten las muestras de sangre de seguridad, los niveles de DEA en sangre y la evaluación cardíaca. Los que respondan podrán entrar en el estudio de seguimiento.
Los pacientes que no responden inician una reducción progresiva de los AGF, recibiendo el 50% de la dosis final durante 1 semana y suspendiendo a continuación el tratamiento.
Estudio de seguimiento:Los que responden a las 20 semanas continúan en un estudio de seguimiento, con visitas programadas a intervalos de 3 meses. Los pacientes reciben una dosis inicial igual a la dosis recibida en la semana 20. En cada visita, se evalúan los criterios de valoración y de seguridad (recuento de crisis, tratamiento actual, efectos adversos, indicadores de calidad de vida (CGI, escala de sueño)), se realizan pruebas de embarazo, se recogen muestras de sangre de seguridad, se determina el nivel de FAE en sangre y se evalúa la función cardíaca mediante el uso de electrocardiograma y ecografía cardíaca. La dosis puede aumentarse según sea necesario, hasta un máximo de 30 mg/día. El seguimiento finaliza cuando la fenfluramina pasa a estar disponible como tratamiento habitual o a elección del paciente y/o del médico tratante si se producen efectos secundarios graves y/o el fármaco deja de ser eficaz.
Materiales y procedimientos
Ética y autorizaciones reglamentarias:La realización de los ensayos se ajusta a la versión más reciente de los principios de la Declaración de Helsinki, a los principios de BPC y a todos los requisitos normativos aplicables. El protocolo del estudio y los documentos relacionados están individuos a revisión ética por parte de todas las autoridades requeridas. Los participantes han dado su consentimiento informado por escrito antes de su inscripción y participación en conformidad con todas las leyes, reglamentos y directrices éticas aplicables, según sea necesario, y los CIF se conservan en los centros de ensayo participantes de conformidad con todas las agencias reguladoras y leyes aplicables. Toda la información y los datos relacionados con el Estudio y revelados al Centro Participante y/o al Investigador del Estudio se tratarán de forma confidencial y no se revelarán a terceros ni se utilizarán para ningún otro fin que no sea la realización del estudio. La recogida, el tratamiento y la divulgación de datos personales están individuos al cumplimiento de los requisitos aplicables en materia de protección y tratamiento de datos personales.
Fenfluramina:Zogenix Pharma suministra fenfluramina oral en solución (2,5 mg/ml o 5 mg/ml). La dosis inicial es de 0,2 mg/kg/día BID; el segundo escalón a 0,4 mg/kg/día BID; la dosis máxima a 0,8 mg/kg/día BID o 30 mg/día BID, la que sea menor. El medicamento lo dispensa Zogenix Pharma. Los frascos etiquetados que contienen la suspensión oral de fenfluramina se entregan a los pacientes y se controlan en cada visita. Las etiquetas de los frascos se guardan en los expedientes individuales de los pacientes. El cálculo del número de botellas y el control de las etiquetas se realizan al final del ensayo. El cumplimiento del paciente se evalúa por medio del control de la cantidad de solución oral en cada visita y la recogida de un diario de convulsiones con notificación de la ingesta del fármaco.
Tratamiento concomitante:Los pacientes con Lennox-Gastaut que participan en el estudio reciben tratamiento concomitante con dos o más fármacos antiepilépticos utilizados habitualmente en el tratamiento del trastorno. El régimen farmacológico no se modifica durante la línea de base (el periodo de V1 a V2) ni durante todo el periodo de prueba (de V2 a V6).
Pruebas de laboratorio:Los análisis de sangre y las pruebas de embarazo en orina se realizan en el laboratorio central de la UZ Leuven. Se analizan muestras de sangre de seguridad para hemograma, electrolitos, función hepática (SGOT, SGPT, LDH, PT) y función renal (urea, creatinina)). La determinación del nivel sanguíneo de FAE se limita a fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato.
Evaluación de la seguridad:La seguridad del tratamiento se evalúa mediante una combinación de exploración física, análisis de sangre, evaluación cardíaca y notificación de acontecimientos adversos. Con respecto a la notificación de acontecimientos adversos, no es necesario notificar los acontecimientos adversos esperados, la pérdida de peso moderada y la disminución del apetito sin pérdida de peso significativa (<P3).
Tratamiento de datos y análisis estadístico:Los datos se codifican y se protegen contra la divulgación fuera de los equipos de investigación, de acuerdo con los términos del protocolo de investigación y el documento de consentimiento informado. Los nombres u otros identificadores de los individuos deben almacenarse por separado ("archivo del sitio") de sus datos de investigación y sustituirse por un código único para crear una nueva identificación del individuo. Los datos codificados no son anónimos. Los datos se recogen en CRF normalizados.
No se dispone de datosa priorisobre la posible eficacia. El tamaño de la muestra se fija en 20. El estudio no es aleatorio. El análisis descriptivo de los parámetros de resultado se realiza en las semanas 8, 12, 16 y 20. Todos los individuos incluidos se contabilizan para el análisis. Los motivos de la retirada están documentados.
Resultados provisionales
En el momento de comunicar los resultados, se había reclutado a un total de 13 pacientes y se habían inscrito 12. 9 pacientes estaban recibiendo tratamiento; otros 3 se encontraban en el periodo basal (V1 a V2).
Ninguno de los 9 pacientes que recibieron fenfluramina informó efectos secundarios graves. 3 pacientes que recibieron 0,2 mg/kg/día mostraron disminuciones significativas en la frecuencia total de convulsiones.
Los primeros datos provisionales sugieren que la fenfluramina a dosis bajas utilizada como tratamiento complementario es eficaz para reducir la frecuencia de las convulsiones en pacientes con Lennox-Gastaut.
Lo anterior simplemente ilustra los principios de la divulgación. Se apreciará que los expertos en la técnica podrán idear diversas disposiciones que, aunque no se describan o muestren explícitamente en el presente documento, incorporan los principios de la divulgación y se incluyen dentro de su espíritu y alcance. Además, todos los ejemplos y el lenguaje condicional citado en la presente memoria pretenden, principalmente auxiliar al lector en la comprensión de los principios de la invención y los conceptos aportados por los inventores para promover la técnica, y se construyen sin limitarse a aquellos ejemplos y condiciones mencionadas específicamente. Además, todas las afirmaciones que se recitan en la presente memoria sobre principios, aspectos y realizaciones de la invención, así como ejemplos específicos de la misma, pretenden abarcar equivalentes estructurales y funcionales de la misma. Además, se pretende que dichos equivalentes incluyan tanto los equivalentes conocidos actualmente como los equivalentes desarrollados en el futuro, es decir, cualquier elemento desarrollado que realice la misma función, independientemente de su estructura. El alcance de la presente invención, por lo tanto, no pretende limitarse a las realizaciones ejemplares mostradas y descritas en el presente documento. El alcance de la presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Fenfluramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento, prevención y/o mejora de las convulsiones en un paciente con síndrome de Lennox-Gastaut en el que la fenfluramina se formula con un portador farmacéuticamente aceptable y una dosis eficaz es inferior a aproximadamente 10,0 mg/kg/día a aproximadamente 0,01 mg/kg/día.
2. Fenfluramina para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la dosis eficaz se selecciona del grupo que consiste en 120 mg o menos, 60 mg o menos y 30 mg o menos, y en la que la dosis eficaz se administra en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en formas para administración oral, inyectable, transdérmica, inhalada, nasal, rectal, vaginal y parenteral.
3. Fenfluramina para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la dosis eficaz de fenfluramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se coadministra con uno o más agentes coterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en carbamazepina, etosuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, estiripentol, ácido valproico, valproato, verapamilo y benzodiacepinas tales como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam y midazolam y una sal o base farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Fenfluramina para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el agente coterapéutico es una combinación de estiripentol, clobazam y valproato.
5. Fenfluramina para uso de acuerdo con la reivindicación 1 cuyo uso es en combinación con uno o más agentes co terapéuticos que es un anticonvulsivo.
6. Fenfluramina para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la fenfluramina se proporciona en forma de una formulación oral sólida seleccionada del grupo que consiste en: un comprimido, un comprimido desintegrable, una cápsula, una pastilla y un sobre.
7. Fenfluramina para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la fenfluramina se proporciona en un parche transdérmico.
8. Fenfluramina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que las convulsiones incluyen convulsiones tónicas.
9. Fenfluramina para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la fenfluramina se proporciona en forma de solución oral y se administra al paciente a una dosis inicial de 0,2 mg/kg/día BID y una dosis de segunda etapa de 0,4 mg/kg/día BID, en la que la dosis máxima eficaz es de 0,8 mg/kg/día BID o 30 mg/día BID, la que sea menor.
10. Fenfluramina para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la dosis diaria es de 30 mg o menos.
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