JP2018525418A - フェンフルラミンを用いたレノックス・ガストー症候群の処置方法 - Google Patents
フェンフルラミンを用いたレノックス・ガストー症候群の処置方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、処置方法、特にヒト患者の処置方法の分野に一般的に関連し、より具体的にはレノックス・ガストー症候群と診断されたヒト患者の処置に関連する。
本発明は、アンフェタミン誘導体、具体的にはフェンフルラミンを用いたレノックス・ガストー症候群(「LGS」、時には「レノックス症候群」と称される)の症状の処置に関連する。
系統(IUPAC)名
(RS)-N-エチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-アミン
I. 脳波・臨床症候群(発症年齢により配列)
A.新生児期
1.良性家族性新生児てんかん(BFNE)
2.早期ミオクロニー脳症(EME)
3.大田原症候群
B.乳児期
1.遊走性焦点性発作を伴う乳児期のてんかん
2.ウエスト症候群
3. 乳児期におけるミオクロニーてんかん(MEI)
4.良性乳児期てんかん
5. 良性家族性乳児期てんかん
6.ドラベ症候群
7.非進行性疾患のミオクロニー脳症
C.小児期
1.熱性けいれんプラス(FS+)(乳児期において始まり得る)
2.パナイトポーラス症候群
3.ミオクロニー脱力発作(以前は失立発作)を伴うてんかん
4.中心側頭部棘波を伴う良性てんかん(BECTS)
5. 常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)
6.遅発性小児期後頭葉てんかん(ガストー型)
7.ミオクロニー欠神を伴うてんかん
8. レノックス・ガストー症候群
9.徐波睡眠時てんかん放電重積状態(ESES)としても知られる、睡眠時の持続性棘徐波(CSWS)を伴うてんかん性脳症
10.ランドウ・クレフナー症候群(LKS)
11.小児期欠神てんかん(CAE)
D.青年期-成人
1.若年性欠神てんかん(JAE)
2.若年性ミオクローヌスてんかん(JME)
3.全般性強直間代発作のみを伴うてんかん
4.進行性ミオクローヌスてんかん(PME)
5.聴覚症状を伴う常染色体優性てんかん(ADEAF)
6.他の家族性側頭葉てんかん
E.年齢との関連性が低いもの
1.多様な焦点を示す家族性焦点性てんかん(小児〜成人)
2.反射性てんかん
II.明確な特定症状群
A.海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん(HSを伴うMTLE)
B. ラスムッセン症候群
C.視床下部過誤腫を伴う笑い発作
D.片側けいれん・片まひ・てんかん
E.以下に基づいて識別される、これらの診断区分のいずれにも合致しないてんかん
1.推定される原因(既知の構造疾患または代謝疾患の有無)
2.発作発症の主な様式(全般性 対 焦点性)
III.構造的・代謝的な原因に起因し、該原因別に整理されるてんかん
A.皮質発達の先天性異常(片側巨脳症、ヘテロトピー等)
B.神経皮膚症候群(結節性硬化症複合体、スタージ・ウェーバー症候群等)
C.腫瘍
D.感染
E.外傷
IV.血管腫
A.周産期の損傷
B.脳卒中
C.他の原因
V.未知の原因によるてんかん
VI.それ自体てんかん型とは従来診断されない、てんかん性発作を伴う疾患
A.良性新生児発作(BNS)
B.熱性けいれん(FS)
LGSは症候群であるため、その診断は特定の臨床症状や兆候の存在、および臨床検査結果に基づいている。LGSは典型的に、複数のタイプの発作、知的障害または退行、および全般性遅棘徐波発射を生じている異常なEEGを含む、三徴によって同定される。医師はLGSの診断を補助するためにEEGを用いる。強直発作のような、LGSに関連する三徴は十分に確立されていない可能性があるため、初期症状の発症時の診断は困難となり得、該疾患を確定するためには睡眠時のEEGが必要である。したがって、他のてんかんと臨床症状が重複する可能性があるにしても、LGSは世界最先端のてんかん専門医学会と考えられる国際抗てんかん連盟(ILAE)およびFDAの双方によって明確に定義された診断であると合意されている。
レノックス・ガストー症候群のための最適な処置法は、未だ確立されていない。本疾患の処置においては多くの異なる処置法が現在使用されており、過去にははるかに多くの処置法が試されたが、その多数はほとんど成功しなかった。
本方法、キットおよび製剤が説明される前に、本発明は説明される特定の態様に限定されるものではなく、従って当然ながら変化し得るものであると理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明するだけの目的で使用され、限定を意図するものではなく、ゆえに本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるということも理解されるべきである。
従って、本発明の好ましい態様においては、ある症例において約10 mg/kg/日未満、例えば約10 mg/kg/日未満、約9 mg/kg/日未満、約8 mg/kg/日未満、約7 mg/kg/日未満、約6 mg/kg/日未満、約5 mg/kg/日未満、約4 mg/kg/日未満、約3.0 mg/kg/日未満、約2.5 mg/kg/日未満、約2.0 mg/kg/日未満、約1.5 mg/kg/日未満、約1.0 mg/kg/日未満、例えば約1.0 mg/kg/日、約0.95 mg/kg/日、約0.9 mg/kg/日、約0.85 mg/kg/日、約0.85 mg/kg/日、約0.8 mg/kg/日、約0.75 mg/kg/日、約0.7 mg/kg/日、約0.65 mg/kg/日、約0.6 mg/kg/日、約0.55 mg/kg/日、約0.5 mg/kg/日、約0.45 mg/kg/日、約0.4 mg/kg/日、約0.350 mg/kg/日、約0.3 mg/kg/日、約0.25 mg/kg/日、約0.2 mg/kg/日、約0.15 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日、約0.075 mg/kg/日、約0.05 mg/kg/日、約0.025 mg/kg/日、約0.0225 mg/kg/日、約0.02 mg/kg/日、約0.0175 mg/kg/日、約0.015 mg/kg/日、約0.0125 mg/kg/日、または約0.01 mg/kg/日の1日用量が採用される。
本発明の方法に従って投与されるフェンフルラミンの用量は、全身投与または局所投与することができる。投与の方法は、経口、頬側、舌下、および直腸のような経腸経路を介した投与;経皮および皮内などの局所投与;および非経口投与を含み得る。好適な非経口経路は皮下針またはカテーテルを介した注入、例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、脳室内、髄腔内、および前房内注入、ならびに膣内、直腸、または経鼻投与のような注射でない経路を含む。ある態様においては、1つまたは複数の本発明の化合物を処置の必要な部位に局所的に投与するのが望ましい可能性がある。これは例えば、局所注入、局所適用、注射、カテーテルを用いた方法、坐薬を用いた方法、または多孔性、非多孔性、あるいはシラスティック膜のような膜を含むゼラチン質の材料、もしくはファイバーからなる埋め込み剤を用いた方法によって達成し得る。
本発明の方法において投与される用量のフェンフルラミンは、限定はしないが(a)口腔内崩壊錠を含む錠剤、カプセル、およびロゼンジ、経口溶液もしくはシロップ、経口乳剤、経口ゲル、経口フィルム、口腔液剤、例えば懸濁液のためのパウダー等のような経口剤形;(b)注射用剤形;(c)経皮パッチ、軟膏、クリームのような経皮剤形;(c)吸入用剤形;ならびに/または(e)経鼻、(f)直腸、(g)膣内に投与される剤形を含む、任意の薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。
そのような剤形は1日1回の投与のために、または1日に複数回の投与(例えば1日あたり2、3もしくは4回の投与)のために製剤化することができる。または便宜上、より低い頻度での投与(例えば毎月、隔週、毎週、3日おき、2日おき、もしくは1日おき)のための剤形を製剤化することができ、徐放を容易にする製剤化は、当技術分野においては公知である。
本発明の方法において使用されるフェンフルラミンの剤形は、薬学的製剤の技術分野における当業者に公知の方法でフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、補助剤等と組み合わせることによって調製することができる。
ある態様においては、経口投与に好適な製剤は(a)有効量の化合物を水または生理食塩水などの希釈剤に溶解したもののような液体溶液;(b)各々が予め決定された量の活性成分(フェンフルラミン)を固体または顆粒として含むカプセル、サシェまたは錠剤;(c)適切な液体中における懸濁液;および(d)好適な乳剤を含み得る。錠剤の剤型はラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味料、および薬学的に適合性の賦形剤の1つまたは複数を含み得る。ロゼンジは、活性成分に加えて本明細書において説明されるような賦形剤を含有するように、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントのような矯味剤の中において、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳剤、ゲル等のような不活性の基剤中に活性成分を含むトローチとして活性成分を含み得る。
経口固体の薬学的製剤について、好適な賦形剤は、マンニトール、ラクトース、グルコース、スクロース、デンプン、セルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、および/または炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードの担体を含む。経口液体製剤における使用のためには、組成物は溶液、懸濁液、乳剤、またはシロップとして調製することができ、例えば水性の生理食塩水、含水デキストロース、グリセロール、またはエタノール、好ましくは水もしくは生理食塩水のような水性担体中で水和するのに好適な固体または液体のいずれかの形態で提供される。望ましければ、該組成物は湿潤剤、乳化剤、または緩衝液のような少量の非毒性補助物質をも含有し得る。
フェンフルラミンの液体製剤を保持する容器;
該容器に連結され、かつ該容器から該液体製剤を取り出すように構成された、分注装置;
LGSを処置するために該液体製剤を患者に投与するための指示書。
レノックス・ガストーにおいて低用量のフェンフルラミン(FFA)を用いた上乗せ療法
第II相臨床試験において、レノックス・ガストー患者における上乗せ処置としてのフェンフルラミンの有効性を調べた。ここでは試験プロトコールについて説明し、予備試験の結果を示す。
ある範囲に渡るフェンフルラミン用量(0.2、0.4、0.8 mg/kg/日〜最大30 mg/日)での、低用量上乗せフェンフルラミンの有効性および安全性を評価するために、非盲検非プラセボ対照上乗せ試験を計画した。治験は20週に渡って行われ、継続処置について適格な反応者については3ヶ月間隔での追跡調査を行った。
ベルギーのルーヴェン(Leuven)およびアントワープ(Antwerp)の小児てんかんクリニックから患者を募り、年齢、身体的および精神的特徴、ならびに従来療法を用いた処置への抵抗性の組み合わせを含む基準に従って該試験への組み入れ対象を選択した。選択基準の詳細は下記に与えられる。
試験期間は20週で、20症例の組み入れ後第20週の時点で、即ち、20番目の患者の登録後20週で終了する。処置に反応した患者は追跡試験に登録され、引き続き評価を行う。
第20週における反応者は、3ヶ月間隔の来診予定で追跡試験を続ける。患者は第20週において投与された投与量と同等の開始用量を投与される。各々の来診において、評価項目および安全性基準について評価を行う(発作数、現行の処置方法、有害事象、クオリティ・オブ・ライフ指標(CGI、睡眠尺度))、妊娠検査を行い、安全性血液サンプルを採取し、血中AEDレベルを測定し、心電図および心臓超音波を用いて心機能評価を行う。必要に応じて最大30 mg/日まで投与量を増量することができる。フェンフルラミンが常用の処置薬として利用可能になった際、または、重篤な副作用が起きた場合および/もしくは該薬剤がもはや有効ではない場合には、患者および/もしくは担当医師の選択で追跡を終了する。
倫理および規制当局の承認:
治験の実施は最新版のヘルシンキ宣言の原則、GCPの原則を遵守し、全ての適用可能な規制上の要件に従う。試験プロトコールおよび関連文書は、全ての必須関係当局による倫理審査委員会にかけられる。必要に応じて全ての適用可能な法律、規制および倫理ガイドラインを遵守して、登録および参加以前に、参加者は文書でのインフォームドコンセントを与え、全ての適用可能な規制当局および法律に従って治験実施機関においてICFが保管される。該試験に関連する全ての情報およびデータは治験実施機関および/または治験責任医師に開示され、秘密に扱われ、第三者には開示されない、または試験の実施以外のいかなる目的でも使用されない。個人データの収集、処理および開示は、個人データ保護および個人データ処理についての適用可能な要件を遵守して行うものとする。
経口フェンフルラミン溶液(2.5 mg/mlまたは5 mg/ml)はZogenix Pharmaより提供される。開始投与量は0.2 mg/kg/日 BID;第2段階は0.4 mg/kg/日 BID;最大投与量は0.8 mg/kg/日 BIDまたは30 mg/日 BIDのどちらか少ない方である。薬剤はZogenix Pharmaによって調剤される。経口フェンフルラミン懸濁液を含有するラベル付きのボトルが患者に与えられ、各来診時に管理される。ボトルのラベルは個々の患者のファイルに保管される。ボトル数の計算およびラベルの管理を治験終結時に行う。各来診時に経口溶液の量を管理すること、および薬剤の摂取の申告と共に発作日記を回収することによって患者のコンプライアンスを評価する。
該試験に参加するレノックス・ガストー患者は、該疾患の処置において一般に使用される2つまたはそれ以上の抗てんかん薬による併用治療を受ける。ベースライン期間(V1〜V2の期間)および全治験期間(V2〜V6)においては、該薬剤の投与レジメンは変更しない。
UZ Leuvenの中央検査室において血液検査および尿妊娠検査が行われる。血液像、電解質、肝機能(SGOT、SGPT、LDH、PT)および腎機能(尿素、クレアチニン)について安全性血液サンプルを検査する。血中 AEDレベルの測定はフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、およびバルプロエートに限定する。
身体検査、血液検査、心機能評価、および有害事象報告の組み合わせを用いて、処置の安全性を評価する。有害事象報告に関して、予測されるAEや、中等度の体重減少および有意な体重減を伴わない食欲の減退(<P3)については報告は必要ではない。
データはコード化され、研究プロトコールの条件およびインフォームドコンセント文書に従って、研究チーム外への開示から保護される。被験者の名前または他の識別子はその研究データとは別に保管され(‘site file’)、該被験者についての新たな識別を築くために独自のコードに置き換えられなければならない。コード化されたデータは非連結匿名ではない。データは標準化されたCRFにおいて収集される。
結果報告の時点では、総計13例の患者が募集され、12例が登録されていた。9例が処置を受けていた;他の3例はベースライン期間(V1〜V2)内にあった。
レノックス・ガストー症候群(レノックス症候群)と診断された患者におけるレノックス・ガストー症候群の症状を処置および/または予防する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
前記有効用量が約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記有効用量が、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、または非経口送達のための1つまたは複数の剤形の形態で投与される、本発明1001〜1002のいずれかの方法。
[本発明1004]
剤形が、120 mg以下、60 mg以下、および30 mg以下からなる群より選択される量の経口溶液である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
剤形が、活性成分として本質的にフェンフルラミンのみからなる、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、1つまたは複数の併用治療薬と共投与され、かつ該併用治療薬がカルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択されうる、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
レノックス・ガストー症候群と診断された患者における発作を処置、予防、および/または改善するための、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、フェンフルラミンが、薬学的に許容される担体と共に製剤化され、かつ有効用量が約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である、使用。
[本発明1008]
前記有効用量が、120 mg以下、60 mg以下、および30 mg以下からなる群より選択され、かつ前記有効用量が、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、および非経口送達のための形態からなる群より選択される剤形で投与される、本発明1007の使用。
[本発明1009]
フェンフルラミンが、患者に投与される唯一の活性成分である、本発明1007〜1010のいずれかの使用。
[本発明1010]
有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される1つまたは複数の併用治療薬と共投与される、本発明1007〜1010のいずれかの使用。
[本発明1011]
前記併用治療薬がスチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの組み合わせである、本発明1010の使用。
[本発明1012]
スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与によって、フェンフルラミンの血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの血中レベルと比べて100%以上増加し、かつさらにフェンフルラミンの代謝産物の血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの代謝産物のレベルと比べて減少する、本発明1011の使用。
[本発明1013]
抗痙攣薬である1つまたは複数の併用治療薬と組み合わせて行われる、本発明1010の使用。
[本発明1014]
以下を含む、レノックス・ガストー症候群(LGS)と診断された患者におけるLGSの症状を処置するためのキット:
薬学的に許容される担体とフェンフルラミンを含む活性成分とを含む製剤の複数回用量を含む容器;
該容器から該製剤を取り出すことおよびLGSと診断された患者に該製剤を投与することにより該患者を処置するための指示書。
[本発明1015]
前記製剤が、液体溶液1 ml中に2.5 mgのフェンフルラミンを含む経口溶液であり;かつ
前記指示書が、患者の体重と投与される経口溶液の容量とに基づいて患者へ投薬することを指示する、
本発明1014のキット。
[本発明1016]
前記製剤が、錠剤、崩壊錠、カプセル、ロゼンジ、およびサシェからなる群より選択される固体経口製剤である、本発明1014のキット。
[本発明1017]
前記製剤が経皮パッチの形態で提供される、本発明1014のキット。
本発明の、これらおよび他の目的、利益、および特徴は、以下においてさらに十分に説明される、レノックス・ガストー症候群の症状を処置する方法の詳細を読むことで当業者には明らかとなる。
Claims (17)
- レノックス・ガストー症候群(レノックス症候群)と診断された患者におけるレノックス・ガストー症候群の症状を処置および/または予防する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
- 前記有効用量が約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である、請求項1に記載の方法。
- 前記有効用量が、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、または非経口送達のための1つまたは複数の剤形の形態で投与される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 剤形が、120 mg以下、60 mg以下、および30 mg以下からなる群より選択される量の経口溶液である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 剤形が、活性成分として本質的にフェンフルラミンのみからなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、1つまたは複数の併用治療薬と共投与され、かつ該併用治療薬がカルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択されうる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- レノックス・ガストー症候群と診断された患者における発作を処置、予防、および/または改善するための、フェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、フェンフルラミンが、薬学的に許容される担体と共に製剤化され、かつ有効用量が約10.0 mg/kg/日未満〜約0.01 mg/kg/日である、使用。
- 前記有効用量が、120 mg以下、60 mg以下、および30 mg以下からなる群より選択され、かつ前記有効用量が、経口、注射用、経皮、吸入、経鼻、直腸、膣内、および非経口送達のための形態からなる群より選択される剤形で投与される、請求項7に記載の使用。
- フェンフルラミンが、患者に投与される唯一の活性成分である、請求項7〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビタール、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびにクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩または塩基からなる群より選択される1つまたは複数の併用治療薬と共投与される、請求項7〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 前記併用治療薬がスチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの組み合わせである、請求項10に記載の使用。
- スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与によって、フェンフルラミンの血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの血中レベルと比べて100%以上増加し、かつさらにフェンフルラミンの代謝産物の血中レベルが、スチリペントール、クロバザム、およびバルプロエートの共投与をしない場合に得られるフェンフルラミンの代謝産物のレベルと比べて減少する、請求項11に記載の使用。
- 抗痙攣薬である1つまたは複数の併用治療薬と組み合わせて行われる、請求項10に記載の使用。
- 以下を含む、レノックス・ガストー症候群(LGS)と診断された患者におけるLGSの症状を処置するためのキット:
薬学的に許容される担体とフェンフルラミンを含む活性成分とを含む製剤の複数回用量を含む容器;
該容器から該製剤を取り出すことおよびLGSと診断された患者に該製剤を投与することにより該患者を処置するための指示書。 - 前記製剤が、液体溶液1 ml中に2.5 mgのフェンフルラミンを含む経口溶液であり;かつ
前記指示書が、患者の体重と投与される経口溶液の容量とに基づいて患者へ投薬することを指示する、
請求項14に記載のキット。 - 前記製剤が、錠剤、崩壊錠、カプセル、ロゼンジ、およびサシェからなる群より選択される固体経口製剤である、請求項14に記載のキット。
- 前記製剤が経皮パッチの形態で提供される、請求項14に記載のキット。
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