RU2746000C2 - Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения - Google Patents
Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2746000C2 RU2746000C2 RU2019105059A RU2019105059A RU2746000C2 RU 2746000 C2 RU2746000 C2 RU 2746000C2 RU 2019105059 A RU2019105059 A RU 2019105059A RU 2019105059 A RU2019105059 A RU 2019105059A RU 2746000 C2 RU2746000 C2 RU 2746000C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fenfluramine
- day
- drug
- patient
- amount
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 76
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 11
- 239000003244 serotonin 2B agonist Substances 0.000 title description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 187
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 claims abstract description 180
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 123
- MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-propanamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims abstract description 37
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 109
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 claims description 47
- -1 divaloprex Chemical compound 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims description 4
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002910 barbexaclone Drugs 0.000 claims description 4
- MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N barbexaclone Chemical compound CN[C@@H](C)CC1CCCCC1.C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005200 beclamide Drugs 0.000 claims description 4
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 claims description 4
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 claims description 4
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 claims description 4
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950001981 nimetazepam Drugs 0.000 claims description 4
- GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N nimetazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 claims description 4
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims description 4
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 claims description 4
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001364 valnoctamide Drugs 0.000 claims description 4
- QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N valnoctamide Chemical compound CCC(C)C(CC)C(N)=O QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001930 valpromide Drugs 0.000 claims description 4
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 claims description 4
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 claims description 4
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 claims description 3
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 claims description 3
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 claims description 2
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims 4
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960004028 eslicarbazepine Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 54
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 21
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 38
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 36
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 33
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 30
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 26
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 18
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 14
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 12
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 10
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 10
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 10
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 8
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 8
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 8
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 8
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 8
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 7
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 7
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 6
- 108010020070 Cytochrome P-450 CYP2B6 Proteins 0.000 description 6
- 102000009666 Cytochrome P-450 CYP2B6 Human genes 0.000 description 6
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 6
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000006104 Cytochrome P-450 CYP1A2 Inhibitors Diseases 0.000 description 3
- 208000006075 Cytochrome P-450 CYP2B6 Inhibitors Diseases 0.000 description 3
- 208000007667 Cytochrome P-450 CYP2C19 Inhibitors Diseases 0.000 description 3
- 208000005487 Cytochrome P-450 CYP2C9 Inhibitors Diseases 0.000 description 3
- 208000007220 Cytochrome P-450 CYP2D6 Inhibitors Diseases 0.000 description 3
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 2
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 2
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 101150075901 htr2 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 2
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 2
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 2
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 101100497948 Caenorhabditis elegans cyn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024658 Epilepsy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-SECBINFHSA-N Levofenfluramine Chemical compound CCN[C@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- AJOQSQHYDOFIOX-UHFFFAOYSA-N Pheneturide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 AJOQSQHYDOFIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 101000783611 Takifugu rubripes 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- OPVZEKDXSPMMNS-GREHRIHWSA-N cbd2 Chemical compound C12([C@]3(C)C[C@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@]3([C@H](O)C(=O)C(C)=C1)CO)OC(=O)C(O)C)CO2 OPVZEKDXSPMMNS-GREHRIHWSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017888 childhood-onset epilepsy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940036760 clobazam 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003458 notochord Anatomy 0.000 description 1
- 229940044442 onfi Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000017257 sequestering of neurotransmitter Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 1
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/105—Persulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом рефрактерной эпилепсии, синдрома Драве, включающий введение фенфлурамина и введение каннабидиола, тем самым модулируя образование норфенфлурамина, снижая при этом образование норфенфлурамина, что приводит к более высоким уровням фенфлурамина. Технический результат - снижение дозы первого лекарственного средства, при этом сохраняя эффективность, которая эквивалентна эффективности, обеспечиваемой более высокими дозами первого лекарственного средства при введении в качестве монотерапии. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится в основном к области фармацевтической химии и, более конкретно, к лекарственным комбинациям, которые ингибируют образование метаболитов, которые действуют на рецептор 5-HT2B и, таким образом, уменьшают неблагоприятные побочные эффекты; и, более конкретно, к комбинации фенфлурамина с лекарственными средствами, которые ингибируют образование норфенфлурамина.
Уровень техники
Поиск новых противоэпилептических лекарственных средств, которые эффективны при рефрактерных эпилепсиях, является сложной задачей. Лежащая в основе эпилепсии этиология является многосторонней и плохо изучена. Многие противоэпилептические лекарственные средства (“AED”) неэффективны или даже противопоказаны, так как усиливают симптомы. Часто механизмы их действия могут быть сложными и, зачастую, не полностью охарактеризованы. Следовательно, трудно предсказать эффективность новых лекарственных средств, даже тех, которые подобны по структуре лекарственным средствам, имеющим эффект. Еще одна трудность заключается в том, что пациенты, участвующие в клинических испытаниях, часто получают лечение несколькими лекарственными средствами, которые, хотя и не устраняют приступов, поддерживают относительную стабильность заболевания. Возможности изменения терапии крайне ограничено из-за риска ухудшения состояния и утяжеления приступов, часто, из-за появления угрожающих жизни симптомов.
Тем не менее, были достигнуты и положительные результаты. Важным из них является фенфлурамин, который проявляет свою высокую эффективность при лечении рефрактерных эпилепсий, включая синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе и синдром Веста. Синдром Драве, или тяжелая миоклоническая эпилепсия младенцев, является редким и тяжелым эпилептическим синдромом. Этот тип эпилепсии отличается ранним началом у до этого здоровых детей и нечувствителен к большинству обычных AED. Аналогично, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе и синдром Веста являются тяжелыми заболеваниями, которые также невосприимчивы к традиционным способам лечения. До фенфлурамина было несколько вариантов лечения этих состояний, которые были безусловно эффективны, но ни один из них не мог полностью устранить приступы в течение длительных периодов времени.
Фенфлурамин, также известный как 3-трифторметил-N-этиламфетамин, является рацемической смесью двух энантиомеров, дексфенфлурамина и левофенфлурамина. Хотя механизм, с помощью которого он уменьшает приступы полностью не понятен, фенфлурамин повышает уровень серотонина, нейромедиатора, который регулирует настроение, аппетит и другие функции. Он вызывает высвобождение серотонина, нарушая везикулярное накопление нейротрансмиттера и восстанавливая функцию транспортера серотонина. Также известно, что он действует непосредственно на рецепторы 5HT, в частности 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C и 5HT7. Он не оказывает существенных агонистических эффектов на рецептор 5HT2B.
Фенфлурамин выводится из плазмы почечной экскрецией и печеночным метаболизмом в норфенфлурамин ферментами цитохрома P450 в печени, в первую очередь CYP1A2, CYP2B6 и CYP2D6, но CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 также способствуют клиренсу фенфлурамина. См. Фигуру 7А. Такой метаболизм включает расщепление N-этиловой группы ферментами CYP450 с получением де-этилированных метаболитов норфенфлурамина, таких как норфенфлурамин, как показано ниже.
Фенфлурамин первоначально был доступен на рынке как антианорексическое средство под торговым названием Пондимин, Пондеракс и Адифакс, но был изъят из оборота в США в 1997 году после сообщений о заболевании клапанов сердца и легочной гипертензии, в том числе состояния, известного как сердечный фиброз. Затем он был изъят из оборота по всему миру. Отличительной патологией клапанов, наблюдаемой при приеме фенфлурамина, является утолщение створок и сухожилий хорды.
Один из механизмов, используемых для разъяснения этого явления, связан с рецепторами серотонина клапанов сердца, которые, как полагают, участвуют в регуляции роста. В клапанах сердца человека находится большое количество рецепторов 5-HT2B. Так как фенфлурамин и его активный метаболит норфенфлурамин стимулируют серотониновые рецепторы, причем норфенфлурамин является особенно активным агонистом 5-HT2B, то это может привести к клапанной патологии у пациентов, использующих фенфлурамин. Эту идею подкрепляет тот факт, что такая патология клапанов также возникает у пациентов, использующих другие препараты, которые действуют на рецепторы 5-HT2B.
В целом, значительный риск большого числа высокоэффективных лекарственных средств, например, фенфлурамина, связан с активными метаболитами, которые оказывают токсическое действие. Природа и тяжесть такого риска значительно влияет на эффективность лекарственного средства в качестве терапевтического средства, а также на его пригодность к реализации на рынке, и есть много примеров того, когда высокоэффективные лекарственные средства были изъяты из оборота из-за проблем с безопасностью.
Поэтому, в уровне техники существует необходимость в способах использования фенфлурамина для лечения заболеваний и расстройств, отвечающих на фенфлурамин, которые уменьшают воздействие вредных метаболитов на пациента, при этом сохраняя терапевтически эффективные уровни фенфлурамина. Также существует необходимость в новых безопасных и эффективных способах лечения синдрома рефрактерной детской эпилепсии.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе представлены композиции и способы уменьшения воздействия на пациента вредных метаболитов лекарственного препарата, используемого для лечения пациента. Например, в описании приведены способы и композиции для уменьшения воздействия метаболита лекарственного средства с возможным вредным действием, опосредованным рецептором 5-HT2B.
В одном из аспектов, в описании приведены способы ингибирования продукции вредных метаболитов у индивида, получающего лечение лекарственным средством, которое метаболизируется до одного или нескольких вредных метаболитов, причем лекарственный препарат вводят одновременно с одним или несколькими ингибиторами метаболизма.
В одном из вариантов осуществления, фенфлурамин или фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с ингибитором метаболизма, таким как каннабидиол.
В альтернативных вариантах осуществления, лекарственное средство, такое как фенфлурамин, вводят вместе с одним или несколькими ингибиторами метаболизма, выбранными из ингибиторов одного или нескольких метаболических ферментов, выбранных из группы, состоящей из CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.
В альтернативных вариантах осуществления, фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с одним или несколькими средствами, выбранными из группы, включающей стирипентол, клобазам и каннабидиол.
В качестве примера, в альтернативных вариантах осуществления, фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с стирипентолом, или с каннабидиолом, или с клобазамом.
В качестве примера, в альтернативных вариантах осуществления, фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с каннабидиолом и стирипентолом, или с каннабидиолом и клобазамом, или с стирипентолом и клобазамом.
В качестве примера, в одном из вариантов осуществления, активное средство фенфлурамин вводят вместе с стирипентолом, каннабидиолом и клобазамом.
В другом аспекте, в описании приведены способы лечения эпилепсии или неврологического заболевания путем совместного введения пациенту фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с эффективным количеством одного или нескольких ингибиторов метаболизма.
В альтернативных вариантах, неврологическое заболевание представляет собой синдром Драве, или синдром Леннокса-Гасто, или синдром Дузе, или синдром Веста.
В еще одном аспекте, в описании приведены способы подавления аппетита у индивида путем совместного введения индивиду фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с эффективным количеством одного или нескольких ингибиторов метаболизма.
Также представлены фармацевтические композиции для применения в практике указанных способов.
Одним из аспектов изобретения является состав для применения для ингибирования метаболизма первого лекарственного средства, причем первое лекарственное средство характеризуется образованием метаболита с побочными эффектами, и состав содержит:
первое лекарственное средство и второе лекарственное средство в форме ингибитора фермента CYP450,
таким образом, ингибитор фермента CYP450 ингибирует образование метаболита первого лекарственного средства.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для лечения пациента, и состав содержит:
первое лекарственное средство, причем первое лекарственное средство отличается активностью в отношении рецептор 5-НТ, и также образованием метаболита с известными побочным эффектом, действующим на рецептор 5-HT2B; и
второе лекарственное средство, находящееся в форме ингибитора фермента CYP450,
таким образом, ингибитор CYP ингибирует образование метаболита первого лекарственного средства.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для профилактики, снижения или уменьшения интенсивности приступов у пациента с диагностированным неврологическим заболеванием, и состав содержит:
первое лекарственное средство, причем первое лекарственное средство отличается активностью в отношении рецептор 5-НТ, и образованием метаболита с известными побочным эффектом, действующим на рецептор 5-HT2B; и
второе лекарственное средство, находящееся в форме ингибитора CYP,
таким образом, ингибитор CYP ингибирует образование метаболита первого лекарственного средства.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем у пациента диагностирована рефрактерная форма эпилепсии.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем рефрактерная форма эпилепсии выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе и синдрома Веста.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для подавления аппетита у индивида, и состав содержит:
первое лекарственное средство, причем первое лекарственное средство отличается активностью в отношении рецептор 5-НТ, и образованием метаболита с известными побочным эффектом, действующим на рецептор 5-HT2B; и
второе лекарственное средство, находящееся в форме ингибитора CYP,
таким образом, ингибитор CYP ингибирует образование метаболита первого лекарственного средства.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем первое лекарственное средство представляет собой фенфлурамин, а вредным метаболитом является норфенфлурамин.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем один или несколько ингибиторов метаболизма являются ингибитором CYP450.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитор CYP450 выбран из группы, состоящей из ингибитора CYP1A2, ингибитора CYP2B6, ингибитора CYP2C9, ингибитора CYP2C19, ингибитора CYP2D6 и ингибитора CYP3A4.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем один или несколько ингибиторов метаболита выбраны из группы, состоящей из стирипентола, клобазама и каннабидиола.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитором CYP является каннабидиол.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, также предусматривающий совместное введение индивиду эффективного количества совместного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из ацетазоламида, барбексаклона, бекламида, бриварацетама, бупроприона, цинакалета, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, дивалопрекса, эсликарбазепина ацетата, этадиона, этотоина, фелбамата, габапентина, лакозамида, лоразепама, мефенитоина, метазоламида, метсуксимида, метилфенобарбитола, мидазолама, ниметазепама, нитразепама, окскарбазепина, параметадиона, перампанеля, пирацетама, фенацемида, фенетурида, фенсуксимида, фенитоина, калия бромида, прегабалина, примидона, ретигабина, руфинамида, селектрацетама, натрия вальпроата, стирипентола, сультиама, темазепама, тиагабина, топирамата, триметадиона, вальноктамида, вальпромида, вигабатрина, зонисамида, и его фармацевтически приемлемой соли.
Одним из аспектов изобретения является состав для применения для ингибирования метаболизма фенфлурамина, который характеризуется образованием норфенфлурамина, и состав содержит:
фенфлурамин и ингибитор фермента CYP450,
причем ингибитор фермента CYP450 ингибирует образование норфенфлурамина.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем у пациента диагностирована рефрактерная форма эпилепсии.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем рефрактерная форма эпилепсии выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе и синдрома Веста.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для подавления аппетита у индивида, и состав содержит:
терапевтически эффективное количество фенфлурамина; и
ингибитор CYP;
причем ингибитор CYP негативно модулирует образование норфенфлурамина.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитором CYP является ингибитор CYP450.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитор CYP450 выбран из группы, состоящей из ингибитора CYP1A2, ингибитора CYP2B6, ингибитора CYP2C9, ингибитора CYP2C19, ингибитора CYP2D6 и ингибитора CYP3A4.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитор выбран из группы, состоящей из стирипентола, клобазама и каннабидиола.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитором CYP является каннабидиол.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, также содержащий эффективное количество дополнительного средства, выбранного из группы, состоящей из ацетазоламида, барбексаклона, бекламида, бриварацетама, бупроприона, цинакалета, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, дивалопрекса, эсликарбазепина ацетата, этадиона, этотоина, фелбамата, габапентина, лакозамида, лоразепама, мефенитоина, метазоламида, метсуксимида, метилфенобарбитола, мидазолама, ниметазепама, нитразепама, окскарбазепина, параметадиона, перампанеля, пирацетама, фенацемида, фенетурида, фенсуксимида, фенитоина, калия бромида, прегабалина, примидона, ретигабина, руфинамида, селектрацетама, натрия вальпроата, стирипентола, сультиама, темазепама, тиагабина, топирамата, триметадиона, вальноктамида, вальпромида, вигабатрина, зонисамида, и его фармацевтически приемлемой соли.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для снижения терапевтической дозы фенфлурамина, и состав содержит:
фенфлурамин; и
каннабидиол,
причем фенфлурамин используется в количестве, которое по меньшей мере на 20% меньше терапевтической дозы, требуемой для лечения пациента при показании для лечения.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 30%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайне мере на 40%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 50%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 60%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 70%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем вводимое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 80%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем вводимое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 90%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем назначением для лечения является подавление аппетита.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем назначением для лечения является рефрактерная эпилепсия.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем рефрактерная эпилепсия выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для снижения терапевтической дозы первого лекарственного средства, и состав содержит:
первое лекарственное средство; и
второе лекарственное средство, которое представляет собой ингибитор фермента CYP450,
причем первое лекарственное средство вводят в количестве, которое по меньшей мере на 20% меньше терапевтической дозы, требуемой для использования при показании для лечения.
Еще одним аспектом изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 30%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайне мере на 40%.
Еще одним аспектом изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 50%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 60%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 70%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 80%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 90%.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем первым лекарственным средством является фенфлурамин и назначением для лечения является подавление аппетита.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитором фермента CYP450 является каннабидиол и указанием для лечения является рефрактерная эпилепсия.
Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем рефрактерная эпилепсия выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.
Эти и другие объекты, преимущества и признаки изобретения станут очевидными специалистам в данной области при прочтении подробного описания лечения эпилепсии или неврологического состояния путем совместного введения фенфлурамина или его фармацевтически эквивалентной соли с одним или несколькими ингибиторами метаболизма, как более подробно описано ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Изобретение будет лучше понятно из следующего подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами. Следует подчеркнуть, что, согласно общепринятой практике, различные элементы приведены без учета масштаба. Напротив, размеры различных элементов могут быть произвольно увеличены или уменьшены для ясности. В чертежи включены следующие фигуры
Фигура 1 представляет собой блок-схему в табличной форме с подробными оценками и отбором проб плазмы в течение каждого из трех периодов исследования в ходе клинического исследования, подробно описанного в Примере 1.
Фигура 2 состоит из двух гистограмм, на которых показано влияние совместного введения фенфлурамина и стирипентола, вальпроатома и клобазама на уровни фенфлурамина и норфенфлурамина в плазме крови у здоровых людей, как описано в Примере 1.
Фигура 3 представляет блок-схему конструирования физиологической модели фармакокинетического взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство (PBPK DDI), как описано в Примере 2.
Фигура 4 представляет собой схему физиологической модели фармакокинетического взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство (PBPK DDI), как описано в Примере 2.
Фигуры 5А-5Е представляют собой графики кинетических анализов, показывающие изменения в плазме крови уровня аналитов у пациентов, которым вводили следующие лекарственные средства - по отдельности или в сочетании: фенфлурамин (0,8 мг/кг), стирипентол (2500 мг), клобазам (20 мг) или вальпроевая кислота (25 мг/кг до максимума 1500 мг). Фигура 5А представляет собой график кинетического анализа в плазме крови фенфлурамина и норфенфлурамина у индивидов, которым вводили 0,8 мг/кг фенфлурамина. Фигура 5В представляет собой график кинетического анализа, на котором показаны изменения в плазме крови уровней фенфлурамина и норфенфлурамина у индивидов, которым вводили 0,8 мг фенфлурамина в комбинации с 3500 мг стирипентола, 20 мг клобазама и 25 мг/кг (до максимума 1500 мг) вальпроевой кислотой. На обеих фигурах 5А и 5В, наблюдаемые точки данных из исследования в Примере 1 наложены на кривые, представляющие прогнозируемые уровни воздействия фенфлурамина и норфенфлурамина, полученные на модели PBPK DDI, как описано в Примере 2. Фигура 5С представляет собой график кинетического анализа, демонстрирующий изменения в наблюдаемых уровнях плазмы крови клобазама у индивида, которые получали только клобазам или комбинацию с фенфлурамином. Фигура 5D представляет собой график кинетического анализа, демонстрирующий изменения в наблюдаемых уровнях плазмы крови стирипентола у индивида, которые получали только стирипентол или комбинацию с фенфлурамином. Фигура 5С представляет собой график кинетического анализа, демонстрирующий изменения в наблюдаемых уровнях плазмы крови вальпроевой кислоты у индивида, которые получали только вальпроевую кислоту или комбинацию с фенфлурамином. На всех фигурах 5С, 5D и 5E, наблюдаемые точки данных из исследования в Примере 1 наложены на кривые, представляющие прогнозируемые уровни клобазама, стирипентола и вальпроевой кислоты, соответственно, полученные на модели PBPK DDI, как описано в Примере 2.
На фигуре 6 приведено сравнение наблюдаемого воздействия (% изменение относительно STP/VPA/CLB AUC0-72) при совместном введении фенфлурамина и стирипентола, вальпроевой кислотой и клобазама на уровень в плазме стирипентола, вальпроевой кислоты и клобазама с воздействием на каждое лекарственное средство с помощью модели PBPK DDI, как описано в Примере 2.
Фигура 7 состоит из диаграмм 7A, 7B, 7C, 7D, 7E и 7F, на каждой из которых показаны значения клиренса для определенных энзимов CYP450 при рассмотрении как ренальной экскреции, так и печеночного метаболизма, и показывает относительный вклад в общий клиренс, основанный на данных из литературы и на исследованиях с инкубацией, используя микросомы печени человека. Значения клиренса приведены в следующем масштабе: прозрачные блоки указывают на отсутствие вклада в клиренс, +указывает на минимальный вклад, а ++ указывает на частичный вклад. Значения ингибирования и индукции отражают относительную силу средства на активность фермента, основываясь на данных из литературы и данных, полученных из результатов исследований in vitro, а также на основе модели FDA Basic и механической статической модели, предоставленных изобретателями. Значения ингибирования и индукции приведены в следующем масштабе: прозрачные блоки указывают на отсутствие эффекта, 1 указывает на слабый эффект, а 2 указывает на сильный эффект.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Как используется в настоящем документе, термин "индивид" относится к млекопитающим. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, людей, домашних животных (например, собака, кошка и тому подобное), сельскохозяйственные животные (например, корова, овца, свинья, лошадь или тому подобное) или лабораторные животные (например, обезьяна, крыса, мышь, кролик, морская свинка или тому подобное). В некоторых вариантах осуществления, индивидом является человек.
Как используется в настоящем документе, термин "лечение", "лечить" и тому подобное, относится к получению желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в смысле полного или частичного предотвращения заболевания или его симптома, и/или терапевтическим в смысле частичного или полного излечения заболевания и/или нежелательного эффекта, относящегося к указанному заболеванию. Как используется в настоящем документе, термины «лечение», «лечение», «терапевтический» или «терапия» не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния и включают в себя ингибирование образования потенциально вредных метаболитов лекарственного средства. Любое облегчение любых нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в любой степени может рассматриваться как лечение и/или терапия. Кроме того, лечение может включать действия, которые могут ухудшать общее самочувствие или внешний вид пациента. Термин «лечение», как используется в настоящем документе, охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, особенно у человека, и включает: (а) предотвращение возникновения заболевания у индивида, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого оно еще еще диагностировано; (b) ингибирование заболевания, то есть прекращение его развития; и (с) облегчение заболевания, то есть стимуляцию регресса заболевания.
Как используется в настоящем документе термин pKa относится к отрицательному логарифму (p) константы диссоциации кислоты (Ka) кислоты и равен значению pH, при котором в растворе присутствуют равные концентрации кислоты и ее конъюгатной формы основания.
Как используется в настоящем документе, термин «активное средство фенфлурамин» относится к агенту, который по меньшей мере частично является функциональным эквивалентом фенфлурамина. В некоторых случаях активное средство фенфлурамин представляет собой собственно фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях активное средство фенфлурамин является структурным производным фенфлурамина. Под «структурным производным» подразумевается соединение, которое получается из аналогичного соединения путем химической реакции. В некоторых случаях активное средство фенфлурамин является структурным аналогом фенфлурамина, то есть, соединением, которое может теоретически быть получено из другого соединения, если один атом или группа атомов заменена другим атомом или группой атомов, независимо от того, синтезировано ли это соединение или может быть синтезировано. В некоторых случаях активное средство фенфлурамин может быть структурным аналогом фенфлурамина, в котором один или несколько атомов заменены изотопами, такими как дейтерий, 15N и 13C.
Используемый здесь термин «метаболический фермент» относится к любому ферменту или биохимическому пути, который превращает молекулу в другую молекулу, будь то путем химической модификации, конформационных изменений или нековалентной ассоциации с другим химическими соединениями. Молекула, возникающая в результате действия метаболического фермента, называется «метаболитом». Многие метаболические ферменты и системы ферментов известны в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, систему ферментов цитохрома P450 или CYP450, находящуюся в печени, и глюкуронозилтрансферазы, находящуюся в цитозоле.
Как используется в настоящем документе, термин «фермент, метаболизирующий фенфлурамин» относится к любому эндогенному ферменту, который воздействует на субстрат фенфлурамин или на субстрат, аналогичный фенфлурамину, in vivo с образованием норфенфлурамина или деалкилированного метаболита норфенфлурамина. Любые подходящие ингибиторы таких метаболизирующих ферментов могут быть использованы в рассматриваемых способах и композициях для блокирования метаболизма активного агента фенфлурамина.
Как используется в настоящем документ, термин «нежелательные метаболиты», и тому подобное, относится к метаболитам, которые по какой-либо причине являются нежелательными. «Вредные метаболиты» представляют собой метаболиты, которые связаны с одним или несколькими побочными эффектами. Характерными примерами вредных метаболитов являются деалкилированные метаболиты фенфлурамина, такие как норфенфлурамин, который активирует рецептор 5HT-2B, и которые связаны с гипертрофией сердечного клапана. В целом, вредные метаболиты могут действовать через любое количество путей и могут быть связаны с любым количеством побочных эффектов.
Как используется в настоящем документе, термин «клиренс» относится к процессу выведения молекулы из организма и включает, но не ограничивается ими, биохимические пути, которые превращают молекулу в ее метаболиты, и почечный клиренс.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Прежде чем начать описание настоящего изобретения и композиций следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными способами или композициями, поскольку они, разумеется, могут изменены. Также следует понимать, что употребляемая в настоящем документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не является ограничивающей, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Следует понимать, что при указании диапазона значений любое промежуточное значение, вплоть до десятых долей величины нижнего предела (если иное не следует из контекста явным образом), располагающееся между верхним и нижним пределами указанного диапазона, также включено в описание изобретения. Каждый меньший диапазон, находящийся между любыми указанными значениями, или промежуточное значение в указанном диапазоне и любое другое указанное или промежуточное значение в указанном диапазоне входит в рамки настоящего изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо входить в эти диапазоны или не входить в них, и каждый диапазон, где любое или оба предельных значения входят или не входят в меньшие диапазоны, также включены в рамки настоящего изобретения, за исключением любого явным образом исключенного предельного значения в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает одно или оба предельных значения, диапазоны, в которые не входит одно или оба из этих предельных значений, также входят в рамки изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют значения, совпадающие с общепринятыми среди специалистов в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, некоторые потенциальные и предпочтительные способы и материалы описаны ниже. Все публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в него посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются указанные публикации. Следует понимать, что настоящее изобретение заменяет любое описание включенной публикации в случаях наличия противоречий.
Следует отметить, что в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на "соединение" включает множество таких соединений, а ссылка на "способ" включает ссылку на один или более из способов и эквивалентных им способов, известных специалистам в данной области, и так далее.
Публикации, обсуждаемые в настоящем документе, приведены исключительно для их описания до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем документе не следует истолковывать как признание того, что настоящее изобретение не имеет права предшествовать такой публикации из-за того, что является предшествующим. Кроме того, представленные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут нуждаться в независимом подтверждении.
Обзор
Основная идея изобретения заключается в создании составов и способов лечения с использованием комбинаций определенных лекарственных средств, в которых первое лекарственное средство, обладающее известными преимуществами, метаболизируется в метаболит с побочными эффектами, и первое лекарственное средство вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое ингибирует метаболизм первого лекарственного средства в метаболит с побочными эффектами.
Изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что если определенные первые лекарственные средства с метаболитами, обладающими побочными эффектами, вводят совместно с определенными вторыми лекарственными средствами, то воздействие токсических метаболитов на пациента снижается, при этом действие первого лекарственного средства остается на терапевтическом уровне. В одной из типичных комбинаций, первое лекарственное средство представляет собой активный агент фенфлурамин, а второе лекарственное средство представляет собой каннабидиол. Если фенфлурамин вводят в сочетании с каннабидиолом, то образование норфенфлурамина ингибируется, при этом концентрация фенфлурамина в плазме крови остается на терапевтическом уровне. Кроме мультилекарственных комбинаций, содержащих фенфлурамин и каннабидиол, рассматриваются и другие варианты осуществления, которые описаны в настоящем документе.
Общая цель комбинации лекарственных средств состоит в том, чтобы сделать возможным терапию пациентов с различными заболеваниями и состояниями первым лекарственным средством, исключая при этом нежелательные побочные эффекты метаболита первого лекарственного средства. Еще одной целью является предоставление комбинированной терапии, в которой второе лекарственное средство повышает терапевтическую эффективность первого лекарственного средства. Еще одной целью является предоставление комбинированной терапии, в которой второе лекарственное средство обеспечивает терапевтические преимущества в дополнение к терапевтическим эффектам, обеспечиваемым первым лекарственным средством.
Способы и мультилекарственные комбинации по настоящему изобретению и описанные в настоящем документе имеют преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники, так как обеспечивают улучшенную безопасность пациента по сравнению со способами и композициями, в которых используется только первое лекарственное средство. Кроме того, некоторые варианты осуществления способов и композиций по настоящему изобретению позволяют снизить дозу первого лекарственного средства, при этом сохраняя эффективность, которая эквивалентна эффективности, обеспечиваемой более высокими дозами первого лекарственного средства при введении в качестве монотерапии. Кроме того, определенные варианты осуществления способов и комбинаций по настоящему изобретению позволяют повышать дозу первого лекарственного средства без увеличения рисков для безопасности, связанных с более низкими дозами первого лекарственного средства, по сравнению с введением его в виде монотерапии. Кроме того, некоторые варианты осуществления способов и композиций по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную эффективность по сравнению со способами и композициями, в которых используется только первое лекарственное средство. Наконец, определенные варианты осуществления способов и композиций по настоящему изобретению обеспечивают терапевтические эффекты кроме терапевтических эффектов первого лекарственного средства.
Мультилекарственные комбинации
Аспекты изобретения, представленные в настоящем описании, включают мультилекарственные комбинации, в которых первое лекарственное средство, которое обладает известными терапевтическими преимуществами и которое метаболизируется в метаболит с вредными эффектами, вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое ингибирует образование метаболита.
Терапевтические средства, используемые в мультилекарственных комбинациях по настоящему изобретению, включают активные агенты фенфлурамина, включая, но не ограничиваясь ими, фенфлурамин и его фармацевтически приемлемые соли. Также описаны другие терапевтические агенты, включая, но не ограничиваясь ими, структурные аналоги фенфлурамина.
Как описано выше, и не будучи связанными теорией, фенфлурамин метаболизируется ферментами цитохрома P450, включая, но не ограничиваясь ими, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 в норфенфлурамин. Как обсуждалось выше, и не будучи связанными теорией, норфенфлурамин является агонистом 5HT2B и, вероятно, вызывает побочные сердечные и легочные эффекты этого лекарственного средства. Эти эффекты могут быть уменьшены или устранены путем введения фенфлурамина в сочетании с выбранными вторыми лекарственными средствами, которые ингибируют метаболизм фенфлурамина в норфенфлурамин, что ингибирует продукцию норфенфлурамина. Конечным результатом является повышение соотношения значений фенфлурамин:норфенфлурамин AUC0-72, что таким образом, значительно снижает воздействие норфенфлурамина на пациента, сохраняя при этом фенфлурамин на терапевтическом уровне. Вклад конкретных ферментов в общий клиренс этих соединений представлен на фигурах 7А и 7В.
Таким образом, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к мультилекарственной комбинации, в которой фенфлурамин вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое ингибирует метаболизм фенфлурамина в норфенфлурамин одним или несколькими ферментами CYP450. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор одного или нескольких CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP1A2. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP2B6. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP2C9. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP2C19. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP2D6. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP3A4.
Широкий ряд противоэпилептических препаратов составляют ингибиторы и индукторы метаболических путей. Эффекты выбранных средств представлены на фигурах 7C-7F. Стирипентол и клобазам входят в число противоэпилептических препаратов, наиболее часто используемых для лечения синдрома Драве. Стирипентол обладает сильным ингибирующим действием в отношении CYP1A2 и CYP3A4, а также в отношении CYP2C9 и CYP2C19, хотя и в меньшей степени. См. Фигуру 7C, основанную на обзоре стирипентола - European Medicines Agency European public assessment report review of Stiripentol (впервые опубликован 1 июля 2009) Tran et al., Clin Pharmacol Ther. 1997 Nov;62(5):490-504, и Moreland et al., Drug Metab Dispos. 1986 Nov-Dec;14(6):654-62. Клобазам является слабым индуктором CYP3A4. См. FDA Approved Labeling Text for Onfi (clobazam) Tablets for oral use (October 21, 2011). Кроме того, есть доказательства того, что клобазам обладает сильным ингибирующим действием в отношении CYP2D6. См. Фигуру 7D.
В Примере 1 описано клиническое испытание, проведенное на здоровых добровольцах, в котором изучалось взаимодействие лекарственное средство-лекарственное средство между фенфлурамином и противоэпилептическими препаратами стирипентолом, клобазамом и вальпроатом. Результаты показывают, что совместное введение фенфлурамина с этими тремя препаратами уменьшало воздействие норфенфлурамина на пациента почти на 30%, при это воздействие фенфлурамина повышалось в 1,67 раза. См. Фигуру 2. Эти результаты показывают, что воздействие норфенфлурамина на пациента может быть значительно снижено при одновременном введении фенфлурамина и ингибиторов метаболизма, при этом сохраняя фенфлурамин на нормальном уровне.
Таким образом, в настоящем изобретении описана мультилекарственная комбинация, в которой фенфлурамин вводят вместе с стирипентолом, клобазамом и вальпроатом.
В Примере 2 описана разработка и определение физиологической фармакокинетической («PBPK») модели для количественной оценки взаимодействия "лекарственное средство-лекарственное средство" между фенфлурамином и стирипентолом, клобазамом и вальпроатом. См. Фигуры 3 и 4. Результаты, полученные на модели со стимуляцией, показывают, что совместное введение фенфлурамина и только стирипентола, только клобазама, а также стирипентола и клобазама вместе, значительно снижает воздействие норфенфлурамина на пациента. См. Фигуру 6.
Следовательно, в настоящем описании приведены мультилекарственные комбинации, в которых фенфлурамин вводят вместе со вторым лекарственным средством, выбранным из стирипентола, клобазама, и с комбинацией стирипентола и клобазама. В одном из характерных вариантов осуществления мультилекарственная комбинация включает фенфлурамин, вводимый вместе со стирипентолом. В одном из характерных вариантов осуществления, мультилекарственная комбинация включает фенфлурамин, вводимый вместе с клобазамом. В одном из характерных вариантов осуществления мультилекарственная комбинация включает фенфлурамин, вводимый вместе со стирипентолом и клобазамом.
Недавно было показано, что каннабидиол оказывает ингибирующее действие на некоторые ферменты CYP450. Он является мощным ингибитором CYP1A2 (зависящий от времени эффект), CYP2B6 и CYP3A4, а также оказывает ингибирующее действие на CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. См. Фигуру 7F.
В Примере 3 подробно описан усовершенствованный вариант модели PBPK, описанной в Примере 2, для получения возможности моделировать воздействие совместного введения фенфлурамина и каннабидиола, отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, на действие фенфлурамина и норфенфлурамина у пациентов, которым эти препараты совместно вводят. Модель оценивают путем сравнения изменения действия фенфлурамина и норфенфлурамина, прогнозируемого на модели, и наблюдаемого у здоровых добровольцев.
Следовательно, в настоящем описании предложены мультилекарственные комбинации, в которых первое лекарственное средство, которое представляет собой фенфлурамин, вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое представляет собой каннабидиол.
Описанные в настоящем документе мультилекарственные комбинации могут также включать одно или несколько дополнительных лекарств средств в дополнение к первому и второму лекарственным средствам. Третье или последующие лекарственные средства могут представлять собой ингибитор метаболизма, который дополнительно ингибирует образование вредного метаболита первого лекарственного средства (терапевтического средства) тем же или другим метаболическим ферментом или путем, чем второе лекарственное средство, либо средство, которое обеспечивает дополнительные терапевтические преимущества, например, повышая эффективность первого лекарственного средства или обеспечивая дополнительные терапевтические преимущества, либо средство, которое одновременно является ингибитором метаболизма и обеспечивает дополнительные терапевтические преимущества. Интересующие с этой точки зрения лекарственные средства включают, но ими не ограничиваются, ацетазоламид, барбексаклон, бекламид, бриварацетам, бупроприон, цинакалет, клобазам, клоназепам, клоразепат, диазепам, дивалопрекс, эсликарбазепин ацетат, этадион, этотоин, фелбамат, габапентин, лакозамид, лоразепам, мефенитоин, метазоламид, метсуксимида, метилфенобарбитол, мидазолам, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, параметадион, перампанел, пирацетам, фенацемид, фенетурид, фенсуксимид, фенитоин, калий бромид, прегабалин, примидон, ретигабин, руфинамид, селектрацетам, натрий вальпроат, стирипентол, сультиам, темазепам, тиагабин, топирамат, триметадион, вальноктамид, вальпромид, вигабатрин, зонисамид, и их фармацевтически приемлемые соли.
СПОСОБЫ
Настоящее изобретение относится к способам, в которых первое лекарственное средство, обладающее известными преимуществами, метаболизируется в метаболит с вредными эффектами, при этом первое лекарственное средство вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое ингибирует образование метаболита. Примеры лекарственных средств, которые могут использоваться по изобретению, описаны выше.
В одном из аспектов, настоящее изобретение относится к способам введения активного агента фенфлурамина индивиду, при необходимости такого введения, например, для лечения индивида, страдающего заболеванием или состоянием, поддающимся лечению активным агентом фенфлурамином (как описано более подробно в настоящем документе). В еще одном из аспектов способов по настоящему изобретению, активный агент фенфлурамин вводят индивиду в комбинации со вторым лекарственным средством, которое ингибирует образование норфенфлурамина.
В одном из аспектов, мультилекарственные комбинации по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациентов, которые страдают или у которых было диагностировано заболевание или расстройство, или у которых наблюдаются симптомы, при которых необходимо лечение, например, для пациентов, у которых была диагностирована детская эпилептическая энцефалопатия, включая, но не ограничиваясь этим, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе и синдром Веста, или для пациентов, у которых отмечаются рефрактерные приступы (в педиатрии), или для пациентов, предрасположенных к внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP), или для пациентов, у которых диагностирована болезнь Альцгеймера, и у пациентов с ожирением. В одном из аспектов мультилекарственная комбинация по настоящему изобретения может быть использована для лечения, уменьшения или сокращения частоты и/или тяжести симптомов, связанных с такими заболеваниями или расстройствами.
Под «в комбинации с» или «вместе с» понимают, что количество ингибитора метаболизирующего фермента вводят в любой момент от одновременного введения до введения с разницей в около 1 час или более, например, около 2 часов или более, около 3 часов или более, около 4 часа или более, около 5 часов или более, около 6 часов или более, около 7 часов или более, около 8 часов или более, около 9 часов или более, около 10 часов или более, около 11 часов или более или около 12 часов или более, около 13 часов или более, около 14 часов или более, около 15 часов, около 16 часов или более, около 17 часов или более, около 18 часов или более, около 19 часов или более, около 20 часов или более, около 21 часа или более, около 22 часов или более, около 23 часов или более, около или 24 часов или более перед или после введения активного агента фенфлурамина. То есть, в определенных вариантах осуществления активный агент фенфлурамин и ингибитор фермента метаболизма вводят последовательно, например, активный агент фенфлурамин вводят перед или после введения ингибитора фермента метаболизма. В других вариантах осуществления активный агент фенфлурамин и ингибитор фермента метаболизма вводят одновременно, например, активный агент фенфлурамин и ингибитор фермента метаболизма вводят одновременно в виде двух отдельных композиций или объединяют в одну композицию, которую вводят индивиду. Независимо от того, вводят ли активный агент фенфлурамин и ингибитор фермента метаболизма последовательно или одновременно, как показано выше, или любым эффективным вариантом указанного, для целей настоящего изобретения считается, что агенты вводят вместе или в комбинации. Пути введения этих двух агентов могут изменяться, характерные пути введения описаны более подробно ниже.
В вариантах осуществления изобретения может быть использована любая ингибирующая доза фермента метаболизма ингибитора фермента метаболизма. Дозы конкретных ингибиторов метаболизма обычно находятся в пределах определенного диапазона, но могут изменяться в зависимости от факторов, которые включают, но ими не ограничиваются, возраст пациента, вес, метаболическая активность CYP2C19, а также наличие и степень печеночной недостаточности. Такая доза меньше, чем суточная доза ингибитора фермента метаболизма, что приводит к нежелательным побочным эффектам.
Таким образом, каннабидиол можно использовать в дозе, которая составляет от примерно 0,5 мг/кг/сутки до примерно 25 мг/кг/сутки, например, менее примерно 0,5 мг/кг/сутки, примерно 0,6 мг/кг/сутки, примерно 0,7 мг/кг/сутки,75 мг/кг/сутки, примерно 0,8 мг/кг/сутки, примерно 0,9 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки, примерно 2 мг/кг/сутки, примерно 3 мг/кг/сутки, примерно 4 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки, примерно 6 мг/кг/сутки, примерно 7 мг/кг/сутки, примерно 8 мг/кг/сутки, примерно 9 мг/кг/сутки, примерно 10 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки, примерно 12 мг/кг/сутки, примерно 13 мг/кг/сутки, примерно 14 мг/кг/сутки, примерно 15 мг/кг/сутки, примерно 16 мг/кг/сутки, примерно 17 мг/кг/сутки, примерно 18 мг/кг/сутки, примерно 19 мг/кг/сутки, примерно 20 мг/кг/сутки, примерно 21 мг/кг/сутки, примерно 22 мг/кг/сутки, примерно 23 мг/кг/сутки, примерно 24 мг/кг/сутки, до примерно 25 мг/кг/сутки.
В случае клобазама, дозирование осуществляют в соответствие с рекомендациями FDA, с начальной дозой, титрованием дозы и максимальной дозой, зависящей от массы тела пациента, переносимости и реакции. Таким образом, клобазам можно использовать в дозе, которая составляет от примерно 5 мг/сутки до примерно 40 мг/сутки, например, примерно 5 мг/сутки, примерно 7,5 мг/сутки, примерно 10 мг/сутки, примерно 12.5 мг/сутки, примерно 15 мг/сутки, примерно 17,5 мг/сутки, примерно 20 мг/сутки, примерно 22,5 мг/сутки, примерно 25 мг/сутки, примерно 27,5 мг/сутки, примерно 30 мг/сутки, примерно 32,5 мг/сутки, примерно 35 мг/сутки, примерно 37,5 мг/сутки, до примерно 40 мг/сутки.
Дозирование стирипентола осуществляют в соответствии с рекомендациями FDA, с начальной дозой, титрованием дозы и максимальной дозой, зависимой от возраста, переносимости и реакции пациента. Таким образом, стирипентол можно использовать в дозе, составляющей от примерно 20 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки, например, примерно 20 мг/кг/сутки, 21 мг/кг/сутки, примерно 22 мг/кг/сутки, примерно 23 мг/кг/сутки, примерно 24 мг/кг/сутки, примерно 25 мг/кг/сутки, примерно 26 мг/кг/сутки, примерно 27 мг/кг/сутки, примерно 28 мг/кг/сутки, примерно 29 мг/кг/сутки, примерно 30 мг/кг/сутки, примерно 31 мг/кг/сутки, примерно 32 мг/кг/сутки, примерно 33 мг/кг/сутки, примерно 34 мг/кг/сутки, примерно 35 мг/кг/сутки, примерно 36 мг/кг/сутки, примерно 37 мг/кг/сутки, примерно 38 мг/кг/сутки, примерно 39 мг/кг/сутки, примерно 40 мг/кг/сутки, примерно 41 мг/кг/сутки, примерно 42 мг/кг/сутки, примерно 43 мг/кг/сутки, примерно 44 мг/кг/сутки, примерно 45 мг/кг/сутки, примерно 46 мг/кг/сутки, примерно 47 мг/кг/сутки, примерно 48 мг/кг/сутки, примерно 49 мг/кг/сутки, до примерно 50 мг/кг/сутки.
Как указано выше, дозируемые количества ингибитора фермента метаболизма могут быть основаны на массе пациента или могут быть предварительно установлены в количествах, которые будут изменяться в зависимости от ингибитора, например, выраженные в микрограммах/сутки, мг/сутки или г/сутки или выраженные в виде дозы, вводимой чаще или реже. Как правило, для пациента следует использовать наименьшую дозу, которая эффективна для ингибирования метаболизма активного агента фенфлурамина.
Как правило, дозы для известных ингибиторов уже рекомендованы. Эти рекомендованные дозы приведены в самой последней версии Physician's Desk Reference (PDR) или на http://emedicine.medscape.com/, обе ссылки включены в настоящий документ в качестве самостоятельной ссылки в отношении любых ингибиторов и, более конкретно, в отношении доз, рекомендуемых для этих ингибиторов.
В настоящем изобретении ингибитор можно использовать в рекомендованной дозе или можно использовать в диапазоне от примерно 1/100 до примерно 100 раз, или от примерно 1/10 до примерно 10 раз, или от примерно 1/5 до примерно 5 раз, или от примерно 1/2 до примерно двукратной рекомендуемой дозы, или в любом дополнительном количестве 1/10 между этими диапазонами. Доза фенфлурамина в некоторых случаях может быть определена относительно дозы совместно вводимого терапевтического средства, так что воздействие фенфлурамина на пациента остается в терапевтическом диапазоне, в то время как доза совместно вводимого терапевтического средства не превышает рекомендуемые уровни и/или сводит к минимуму или предотвращает нежелательные побочные эффекты, связанные с совместно вводимым терапевтическим средством. Например, доза фенфлурамина может быть рассчитана на основе молярного или массового отношения фенфлурамина к совместно вводимому терапевтическому средству. Доза фенфлурамина может быть определена в соответствии с наименьшей дозой, которая обеспечивает эффект у пациента, в пределах терапевтических уровней, если фенфлурамин вводится одновременно с терапевтическим средством. Доза фенфлурамина может быть определена в соответствии с самой высокой дозой, которая обеспечивает эффект у пациента норфенфлурамина, которая не превышает пределов, установленных FDA, или которая приводит к повышенному риску возникновения одного или нескольких тяжелых побочных эффектов у пациента.
Согласно настоящему изобретению фенфлурамин может быть использован в дозе, рекомендованной для фенфлурамина, вводимой в отсутствие совместного терапевтического средства, или может использован в диапазоне от примерно 1/100 до примерно 100 раз или примерно от примерно 10 до примерно 100 раз, или от примерно 1/10 до примерно 10 раз, или от примерно 1/5 до примерно 5 раз, или от примерно 1/2 до примерно двукратного рекомендованного количества дозы, или любого дополнительного количества 1/10 в между этими диапазонами.
Иначе говоря, и конкретно, фенфлурамин может быть использован для лечения пациентов. Например, фенфлурамин может быть использован для лечения пациентов с формой эпилепсии, такой как синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе или другие формы рефрактерной эпилепсии, а также может быть использован для подавления аппетита. Однако в любом контексте, когда используется фенфлурамин, его можно использовать в комбинации с ингибитором фермента, таким как каннабидиол, и, таким образом, уменьшить дозу фенфлурамина, необходимую для получения терапевтически эффективного результата, и, что важно, уменьшить побочные эффекты фенфлурамина.
Терапевтически эффективная доза фенфлурамина уменьшается, если его комбинировать с каннабидиолом. Ожидается, что уменьшение полной терапевтической дозы, необходимой для получения желаемого терапевтического эффекта, составит приблизительно 40% ± 5%. Однако снижение может составлять 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более, в случае, когда фенфлурамин находится в комбинации с каннабидиолом (каждое значение ± 5%).
Это обнаружение показывает, что лечение пациентов комбинацией фенфлурамина и каннабидиола позволяет значительно снизить дозу фенфлурамина и, таким образом, дает возможность проводить лечение более широкого круга пациентов фенфлурамином при большем диапазоне назначений без побочных эффектов. Включение в эту конкретную комбинацию каннабидиола позволяет уменьшить количество норфенфлурамина (который является метаболитом фенфлурамина), действию которого подвергается пациент, тем самым уменьшая побочные эффекты.
Фармацевтические препараты
Также представлены фармацевтические препараты. Как используется в настоящем документе, фармацевтические препараты означают композиции, которые включают одно или несколько соединений (либо по отдельности, либо в присутствии одного или нескольких дополнительных активных агентов), присутствующих в фармацевтически приемлемом носителе. Термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный регулирующим органом федерального правительства или правительства штата, или указанный в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения у млекопитающих, например, у людей. Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю, которые входят вместе с соединением по изобретению в состав фармацевтического препарата для введения млекопитающему.
Выбор вспомогательного вещества будет частично определяться активным ингредиентом, а также конкретным способом, используемым для введения композиции. Соответственно, существует большое разнообразие подходящих составов фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, в котором активный агент представляет собой активный агент фенфлурамин, то есть фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль. Лекарственная форма активного агента фенфлурамина, используемого в способах по настоящему изобретению, может быть получена путем объединения активного агента фенфлурамина с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами и тому подобным, способом, известным специалистам в области фармацевтики. Лекарственная форма ингибитора фермента метаболизма, используемого в способах по настоящему изобретению, может быть получена путем объединения ингибитора фермента с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами и тому подобным, способом, известным специалистам в области фармацевтики. В некоторых случаях лекарственную форму активного агента фенфлурамина и лекарственную форму ингибитора фермента метаболизма объединяют в одну композицию.
В качестве примера, активный агент фенфлурамин и/или ингибитор фермента метаболизма могут быть смешаны с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами (то есть, носителями) и использованы в форме водных растворов, масел, эмульсий на масляной или жидкой основе, таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель, капель и тому подобное. Такие фармацевтические композиции содержат, в определенных вариантах осуществления, от примерно 0,1% до примерно 90% по массе активного агента фенфлурамина и/или ингибитора фермента метаболизма и, в общем случае, от примерно 1% до примерно 30% по массе активного агента фенфлурамина и/или ингибитора фермента метаболизма. Фармацевтические композиции могут содержать обычные носители и вспомогательные агенты, подходящие для активного агента фенфлурамина или для лекарственных средств, вводимых вместе с агентом фенфлурамином, включая носители, подходящие для использования с водорастворимыми лекарственными средствами, такие как кукурузный крахмал или желатин, лактоза, декстроза, сахароза микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальций фосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота, а также носители и вспомогательные агенты, подходящие для использования с лекарственными средствами, которые плохо смешиваются или не смешиваются с водой, такие как органические растворители, полимеры и другие. Дезинтеграторы, обычно используемые в составах по настоящему изобретению, включают кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, натрий крахмал гликолят и альгиновую кислоту.
Конкретные составы мультилекарственных комбинаций, описанных в настоящем документе, находятся в жидкой форме. Жидкость может представлять собой раствор, эмульсию, коллоид или суспензию, например, раствор, эмульсия или сироп для перорального введения. Примером варианта осуществления является раствор, эмульсия, коллоид или сироп для перорального применения, которые находятся во флаконе с пипеткой, которая градуирована по количеству миллиграмм, получаемому в заданном объеме раствора. Жидкая лекарственная форма позволяет регулировать раствор для маленьких детей, который можно вводить в диапазоне от 0,1 мл до 50 мл и в любом количестве с шагом в десятые доли миллилитра и, таким образом, вводить в количестве 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 мл и тому подобное.
Жидкая композиция, как правило, будет состоять из суспензии, суспензии или раствора активного агента фенфлурамина и/или ингибитора фермента метаболизма или фармацевтически приемлемой соли в подходящем жидком носителе(ях), например, этаноле, глицерине, сорбите, неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль, масле или воде, с суспендирующим агентом, консервантом, поверхностно-активным веществом, смачивающим агентом, ароматизатором или красителем. Альтернативно, жидкая композиция может быть получена из восстанавливаемого порошка.
Конкретные составы по изобретению находятся в твердой форме.
Конкретные композиции по изобретению находятся в форме трансдермального пластыря.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры приведены для того, чтобы дать среднему специалисту в данной области полную информацию и описание того, как получить и использовать настоящее изобретение, и они не предназначены ни для ограничения объема того, что авторы изобретения считают своим изобретением, и ни для отражения того факта, что эксперименты, приведенные ниже, являются всеми возможными проведенными экспериментами. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых значений (например, количеств, температуры и тому подобное), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, то части являются массовыми частями, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура представлена в градусах Цельсия, а давление равно или близко к атмосферному.
ПРИМЕР 1
Исследование взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство: влияние совместного введения фенфлурамина и стирипентола, клобазама и вальпроата на уровни фенфлурамина и норфенфлурамина в плазме
Эффекты совместного введения в режиме введения трех лекарственных средств на метаболизм фенфлурамина и полученные уровни фенфлурамина и его метаболита норфенфлурамина в плазме оценивали в клиническом исследовании с использованием здоровых добровольцев. Промежуточные результаты представлены ниже.
А. Задачи и схема исследования
Рандомизированное открытое трехстороннее перекрестное исследование с одной дозой было разработано для изучения эффектов совместного введения фенфлурамина и коктейля из трех лекарственных средств, состоящего из стирипентола, клобазама и вальпроата. Каждому пациенту последовательно проводили лечение по трем схемам лечения, каждую схему использовали индивидуально, в соответствии с шестью различными последовательностями лечения, которые назначали случайным образом.
Средство | Доза | Схема А | Схема B (режим со стирипентолом) | Режим С | ||||
Фенфлурамин | 0,8 мг/кг | X | X | |||||
Стирипентол | 3500 мг | X | X | |||||
Клобазам | 20 мг | Х | X | |||||
Вальпроат | 25 мг/кг (≤1500 мг) | X | X | |||||
Последовательность лечения | 1 период | 2 период | 3 период | |||||
1 | А | B | С | |||||
2 | B | С | А | |||||
3 | С | А | B | |||||
4 | С | B | А | |||||
5 | А | С | B | |||||
6 | B | А | С |
B. Выбор индивидов
Индивидов отбирали из существующего пула добровольцев или посредством прямой рекламы. Индивидов, которые участвовали в исследовании в течение трех месяцев перед введением дозы, исключали из пула возможных участников. Полную историю болезни за предшествующий 12-месячный период брали у лечащего врача и анализировали. Затем пациентов исследовали на соответствие с критериями включения и исключения, приведенными ниже. Лица, выбранные в качестве участников исследования, прошли предварительный скриниг перед участием для повторной оценки и подтверждения на соответствие этим критериям.
1. Критерии включения
1. Здоровые мужчины.
2. Не беременные, не кормящие здоровые женщины.
3. Возраст от 18 до 50 лет включительно.
4. Индекс массы тела в пределах от 19,0 до 31,0 кг/мг2 и минимальный вес 50,0 кг включительно при скрининге или индекс массы тела, выходящий за пределы указанного диапазона, но оцененный исследователем как клинически не значимый выход.
5. Здоровые индивиды без клинически значимых состояний, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию в исследовании, таких как значительные почечные, эндокринные, сердечные, психиатрические, желудочно-кишечные, легочные или метаболические расстройства. У индивидов должна отсутствовать дисфункция печени.
6. Не имеющие клинически значимых отклонений в клиническом лабораторном профиле, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать их участию в исследовании, таком как тесты на функцию печени, выходящие за пределы нормального диапазона.
7. Некурящие в течение как минимум 3 месяцев (включая электронные сигареты и продукты, заменяющие никотин) и имеющие отрицательный результат теста (<10 промилле) в тесте на угарный газ при дыхании на стадии скрининга и при приеме
8. Готовые дать согласие на использование адекватного метода контрацепции.
9. Индивиды женского пола, не способные к деторождению, которые должны быть хирургически стерильными (например, окклюзия маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, как указано в истории болезни индивида) или бесплодные с рождения, или у которых по меньшей мере 2 года длится менопауза. Женщины, способные к деторождению, должны использовать соответствующую контрацепцию.
10. Умеющие говорить, читать и понимать по-английски в степени, достаточной для прохождения всех исследований.
11. Индивиды должны добровольно предоставить письменное информированное согласие.
12. Индивиды, по мнению исследователя, способные полностью пройти все процедуры исследования.
13. Готовые соблюдать требования и ограничения исследования.
Критерии включения 2 и 7 из вышеприведенного списка повторно оценивают при поступлении/до введения дозы.
2. Критерии исключения
1. Беременные или кормящие женщины со способностью к деторождению.
2. Мужчины с беременными партнершами.
3. Страдающие неконтролируемым артериальным давлением (АД), то есть когда у пациента систолическое АД > 160 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст. или < 40 мм рт. стр. на момент скрининга или приема
4. Имеющих насыщение кислородом <92% при комнатной температуре.
5. С гиперчувствительностью или идиосинкразией на фенфлурамин, стирипентол, клобазам или вальпроевую кислоту.
C. Оценка
Обзор процедур исследования приведен в таблице с графиком испытаний, представленной на фигуре 1.
D. Результаты
Промежуточные результаты исследования лекарственное средство-лекарственное средство (DDI) показаны на фигуре 2. Значения AUC0-72 рассчитывали на основе уровней фенфлурамина и норфенфлурамина в плазме крови. Влияние экспозиции выражается как отношение значений AUC0-72, определенных для пациентов, получающих комбинированное лечение, к значениям AUC0-72, определенным для пациентов, получающих только фенфлурамин. Эти результаты показывают увеличение воздействия на пациента фенфлурамина в 1,66 раза и уменьшение воздействия норфенфлурамина в 0,59 раза при одновременном назначении фенфлурамина в комбинации со стирипентолом, клобазамом и вальпроевой кислотой.
ПРИМЕР 2
Разработка и определение физиологической фармакокинетической («PBPK») модели для прогнозирования взаимодействий "лекарственное средство-лекарственное средство"
Была разработана, оценена и затем использована физиологическая фармакокинетическая (PBPK) модель, с помощью которой можно количественно оценить возможные взаимодействия "лекарственное средство-лекарственное средство" (DDI) и облегчить оценку дозы для клинических испытаний фенфлурамина (FEN) для прогнозирования влияния совместного введения одного или больше противоэпилептических препаратов (AED), в частности стирипентола (STP), вальпроевой кислоты (VPA) и клобазама (CLB).
А. Разработка модели
См. Фигуры 3 и 4. Модели PBPK для сопутствующих лекарственных средств были разработаны путем уточнения опубликованных в литературе моделей PBPK; модель для фенфлурамина была разработана de novo на основании базовых свойств молекулы (не связавшаяся фракция, pKa и тому подобное). Взаимодействия лекарственных средств были учтены путем корректировки моделируемой эффективности метаболических ферментов в каждый моделируемый момент времени в соответствии с концентрацией сопутствующего препарата в печени в этот момент времени. Модели PBPK учитывали возрастные факторы, такие как кровоток, объем ткани, скорость клубочковой фильтрации, созревание CYP, внутренний клиренс печени и биодоступность. Каждая модель состояла из десяти перфузионно-ограниченных тканей.
Коэффициенты "из ткани в плазму" для FEN и его метаболита норфенфлурамина (norFEN) рассчитывали путем объединения физико-химических свойств и свойств in vitro, таких как LogP, pKa и fup; См. Xenobiotica (2013) 43: 839. FEN вводился почечной экскрецией и разрушался метаболизмом в печени; 76% внутреннего клиренса печени (CLint) было преобразовано в norFEN. См. Arch Int Pharmacodyn Ther, (1982) 258:15, and J Pharmacy Pharmacol (1967) 19:49S.
Модель STP PBPK была разработана путем уточнения опубликованной модели PBPK, в которой STP разрушался исключительно посредством метаболизма в печени. См. Pharm Res (2015) 32: 144. Усовершенствование заключалось в присоединении второго пути выведения за счет почечного клиренса в систему. Модели CLB и VPA PBPK были разработаны путем усовершенствования ранее опубликованных моделей. См. Pharm Res (2015) 32:144 and Eur J Pharm Sci (2014) 63:45.
Для взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство, ингибирующее действие стирипентола и клобазама на элиминацию FEN было описано за счет обратимого ингибирования метаболизма печени, опосредованного CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, на основании концентрации в печени сопутствующих лекарств. Разработка модели велась в Berkeley Madonna (v 8.3.18).
Чистый клиренс FEN в печени (CLint, DDI) можно рассчитать как
где fm,другие включают fm,CYP3A4 и fm,CYP2C19
B. Оценка модели
Модель оценивали путем сравнения изменений в воздействии фенфлурамина и норфенфлурамина, наблюдаемых в исследовании, описанном в Примере 1 выше, с эффектами, спрогнозированными моделью. На Фигурах 5А-5Е показано, что прогнозируемые изменения уровней фенфлурамина, норфенфлурамина, стирипентола, клобазама и вальпроевой кислоты в плазме крови находятся тесной связи с изменениями, наблюдаемыми у здоровых добровольцев, что демонстрирует надежность модели.
C. Прогнозируемое влияние совместного применения фенфлурамина и одного или обоих, клобазама и стирипентола, на уровни фенфлурамина и норфенфлурамина в плазме крови
Модель PBPK DDI была использована для прогнозирования влияния совместного введения фенфлурамина с одним или обоими, стирипентолом и клобазамом. Результаты представлены на фигуре 6.
Пример 3
Экстраполяция и уточнение модели PBPK для включения эффектов каннабидиола на воздействие фенфлурамина
Модель, разработанная, как описано в Примере 2, дополнительно была усовершенствована для обеспечения возможности имитировать влияние совместного введения FEN вместе с каннабидиолом (CBD), отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, на действие фенфлурамина и норфенфлурамина. В частности, в модель, описанную в Примере 2, внесены изменения, чтобы учесть ингибирующее действие каннабидиола на метаболические ферменты, которые метаболизируют фенфлурамин, то есть CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также зависимость от времени ингибирующего действия CBD2 на CYP1.
Пример 4
Экстраполяция и уточнение модели PBPK для включения эффектов каннабидиола на воздействие фенфлурамина
Влияние совместного введения схемы с введением двух лекарственных средств, включающей фенфлурамин и каннабидиол, на метаболизм фенфлурамина и результирующие уровни фенфлурамина в плазме и его метаболита норфенфлурамина оценивали в клиническом испытании со здоровыми добровольцами в соответствии с протоколом, описанным в примере 1, за исключением того, что стирипентол и клобазам меняли на каннабидиол, вводимым в дозе 10 и 25 мг/сутки, соответственно. Пациентам, получающим фенфлурамин, назначали дозу 0,2 мг/кг/сутки или 0,8 мг/кг/сутки.
Приведенное выше, просто иллюстрирует принципы изобретения. Понятно, что специалисты в данной области техники смогут разработать различные устройства, которые, хотя явно не описаны и не показаны в настоящем документе, воплощают принципы изобретения и включены в его сущность и объем. Кроме того, все примеры и условные формулировки, приведенные в настоящем документе, в основном предназначены для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и концепцию, которые вносят вклад в уровень техники, и они должны рассматриваться как не ограничивающие конкретно перечисленные примеры и условия. Кроме того, все указанные в настоящем документе принципы, аспекты и варианты осуществления изобретения, а также его конкретные примеры, предназначены для того, чтобы охватить как структурные, так и функциональные его эквиваленты. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, разработанные в будущем, то есть любые разработанные элементы, которые выполняют ту же функцию, независимо от структуры. Следовательно, объем настоящего изобретения не ограничен представленными представленными и описанными в настоящем документе вариантами осуществления. Наоборот, объем и сущность настоящего изобретения воплощены в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (19)
1. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента, включающий:
введение фенфлурамина и
введение каннабидиола, тем самым модулируя образование норфенфлурамина, что приводит к более высоким уровням фенфлурамина.
2. Способ по п.1, в котором у пациента диагностирован синдром Драве.
3. Способ по п.1, в котором у пациента диагностирована форма рефрактерной эпилепсии, выбранной из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе и синдрома Веста.
4. Способ по п.1, дополнительно включающий:
совместное введение субъекту эффективного количества сопутствующего лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из ацетазоламида, барбексаклона, бекламида, бриварацетама, бупроприона, цинакалета, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, дивалопрекса, эсликарбазепина ацетата, этадиона, этотоина, фелбамата, габапентина, лакозамида, лоразепама, мефенитоина, метазоламида, метсуксимида, метилфенобарбитола, мидазолама, ниметазепама, нитразепама, окскарбазепина, параметадиона, перампанеля, пирацетама, фенацемида, фенетурида, фенсуксимида, фенитоина, калия бромида, прегабалина, примидона, ретигабина, руфинамида, селектрацетама, натрия вальпроата, стирипентола, сультиама, темазепама, тиагабина, топирамата, триметадиона, вальноктамида, вальпромида, вигабатрина, зонисамида, и его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом рефрактерной эпилепсии, включающий:
введение пациенту жидкого препарата фенфлурамина в количестве от 0,2 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день и
введение каннабидиола в жидком составе в количестве от 0,5 мг/кг/день до 25 мг/кг/день, тем самым модулируя образование норфенфлурамина и приводя к более высоким уровням фенфлурамина.
6. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом рефрактерной формы эпилепсии, включающий:
введение пациенту жидкого препарата фенфлурамина в количестве, которое на 30% меньше, чем эффективное количество в диапазоне от 0,2 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день, из-за одновременного введения каннабидиола в жидком составе в количестве от 0,5 мг/кг/день до 25 мг/кг/день, модулируя тем самым образование норфенфлурамина и приводя к более высоким уровням фенфлурамина.
7. Способ по п.6, в котором фенфлурамин вводят в количестве, на 70% меньшем, чем эффективная доза 0,8 мг/кг/день.
8. Способ по п.6, в котором фенфлурамин вводят в количестве 0,56 мг/кг/день или меньше.
9. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом синдрома Драве, включающий:
введение пациенту жидкого препарата фенфлурамина в количестве от 0,2 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день и
введение каннабидиола в жидком составе в количестве от 0,5 мг/кг/день до 25 мг/кг/день, тем самым модулируя образование норфенфлурамина и приводя к более высоким уровням фенфлурамина.
10. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом синдрома Драве, включающий:
введение пациенту жидкого препарата фенфлурамина в количестве, которое на 40% меньше, чем эффективное количество в диапазоне от 0,2 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день, из-за одновременного введения каннабидиола в жидком составе в количестве от 0,5 мг/кг/день до 25 мг/кг/день, тем самым модулируя образование норфенфлурамина и приводя к более высоким уровням фенфлурамина.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662379183P | 2016-08-24 | 2016-08-24 | |
US62/379,183 | 2016-08-24 | ||
US201762515383P | 2017-06-05 | 2017-06-05 | |
US62/515,383 | 2017-06-05 | ||
PCT/IB2017/054740 WO2018037306A1 (en) | 2016-08-24 | 2017-08-02 | Formulation for inhibiting formation of 5-ht 2b agonists and methods of using same |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021106383A Division RU2021106383A (ru) | 2016-08-24 | 2017-08-02 | Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019105059A RU2019105059A (ru) | 2020-09-25 |
RU2019105059A3 RU2019105059A3 (ru) | 2020-11-25 |
RU2746000C2 true RU2746000C2 (ru) | 2021-04-05 |
Family
ID=59955585
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021106383A RU2021106383A (ru) | 2016-08-24 | 2017-08-02 | Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения |
RU2019105059A RU2746000C2 (ru) | 2016-08-24 | 2017-08-02 | Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021106383A RU2021106383A (ru) | 2016-08-24 | 2017-08-02 | Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20180055789A1 (ru) |
EP (2) | EP3518975A1 (ru) |
JP (2) | JP2019526544A (ru) |
KR (2) | KR20190040237A (ru) |
CN (1) | CN109689103A (ru) |
AU (3) | AU2017315273B2 (ru) |
CA (1) | CA3032996A1 (ru) |
IL (2) | IL290727B2 (ru) |
MX (2) | MX2019001799A (ru) |
RU (2) | RU2021106383A (ru) |
SG (1) | SG11201900975XA (ru) |
TW (3) | TW202308601A (ru) |
WO (1) | WO2018037306A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201900766B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9549909B2 (en) | 2013-05-03 | 2017-01-24 | The Katholieke Universiteit Leuven | Method for the treatment of dravet syndrome |
AU2016379345B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-09-17 | Zogenix International Limited | Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same |
SG10202005916QA (en) | 2015-12-22 | 2020-07-29 | Zogenix International Ltd | Fenfluramine compositions and methods of preparing the same |
AU2017315273B2 (en) * | 2016-08-24 | 2021-04-29 | Zogenix International Limited | Formulation for inhibiting formation of 5-HT 2B agonists and methods of using same |
US20190091179A1 (en) * | 2017-09-26 | 2019-03-28 | Zogenix International Limited | Congnitive function with fenfluramine |
US10682317B2 (en) | 2017-09-26 | 2020-06-16 | Zogenix International Limited | Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation |
GB201715919D0 (en) * | 2017-09-29 | 2017-11-15 | Gw Res Ltd | use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
EP3790537A1 (en) | 2018-05-11 | 2021-03-17 | Zogenix International Limited | Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death |
EP3806835A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-04-21 | Zogenix International Limited | Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine |
EP3808555A4 (en) | 2018-06-15 | 2021-12-08 | Lg Chem, Ltd. | DECORATIVE ELEMENT |
WO2020112460A1 (en) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Zogenix International Limited | A method of treating refractory epilepsy syndromes using fenfluramine enantiomers |
AU2020351305A1 (en) | 2019-09-17 | 2022-03-24 | Zogenix International Limited | Methods of treating epileptic patients with fenfluramine |
EP4061346A4 (en) * | 2019-11-21 | 2023-12-20 | Shinkei Therapeutics, Inc. | COMBINATION THERAPY BASED ON CANNABIDIOL AND/OR COBICISTAT |
US11229611B2 (en) | 2020-04-30 | 2022-01-25 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Clobazam transdermal delivery system and uses thereof |
US11612574B2 (en) | 2020-07-17 | 2023-03-28 | Zogenix International Limited | Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) |
WO2023101866A1 (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Zogenix International Limited | Fenfluramine for treatment of conditions associated with spreading depolarization |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2503448C2 (ru) * | 2008-01-04 | 2014-01-10 | ДжиДаблЮ ФАРМА ЛИМИТЕД | Применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством |
US20140162942A1 (en) * | 2010-07-30 | 2014-06-12 | Anima Ghosal | Inhibition of cyp3a drug metabolism |
WO2014177676A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Katholieke Universiteit Leuven | Fenfluramine for use in the treatment of dravet syndrome |
RU2571501C2 (ru) * | 2008-09-05 | 2015-12-20 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация |
Family Cites Families (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR104F (ru) | 1960-11-05 | |||
US3117160A (en) | 1961-07-27 | 1964-01-07 | Pfizer & Co C | Aralkylamines |
US3198834A (en) | 1964-07-27 | 1965-08-03 | Snc Science Union Et Compagnie | Optical isomers of trifluoromethylated phenethylamines |
GB1254332A (en) | 1969-02-27 | 1971-11-17 | Science Union & Cie | Amino acids and their derivatives and processes for preparing them |
DE2143204C3 (de) | 1971-08-28 | 1979-09-27 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis |
DE2150399A1 (de) | 1971-10-09 | 1973-04-12 | Hoechst Ag | Neue oxime |
GB1413070A (en) | 1973-07-27 | 1975-11-05 | Beecham Group Ltd | Process for the production of - norfenfluramine and - fenfluramine and salts thereof |
GB1413078A (en) | 1973-07-27 | 1975-11-05 | Beecham Group Ltd | Process for the production of plus-norfenfluramine and plus-fenfluramine and salts thereof |
US4309445A (en) | 1980-06-16 | 1982-01-05 | Massachusetts Institute Of Technology | d-Fenfluramine for modifying feeding behavior |
US4452815A (en) | 1980-06-16 | 1984-06-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Method of utilizing d,l-fenfluramine for modifying feeding behavior |
DE3717434C1 (de) | 1987-05-23 | 1988-09-15 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von m-Trifluormethylphenylacetonitril |
US4857553A (en) | 1987-08-06 | 1989-08-15 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating nausea and vomiting with certain substituted-phenylalkylamino (and aminoacid) derivatives and other serotonin depleting agents |
KR890003368A (ko) | 1987-08-06 | 1989-04-14 | 원본미기재 | 특정의 치환된 페닐알킬아미노(및 아미노산) 유도체 및 기타 세로토닌농도 저하제로 오심 및 구토를 치료하는 방법 |
HU204497B (en) | 1989-10-09 | 1992-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing phenfluramine |
IT1238686B (it) | 1990-02-09 | 1993-09-01 | Lab Mag Spa | Procedimento per la preparazione di levo e destro fenfluramina |
FR2684552B1 (fr) | 1991-12-06 | 1995-04-28 | Adir | Utilisation de la d-fenfluramine et de derives de la fenfluramine dans le traitement de l'hypertension chez des sujets insulino-resistants. |
US5985880A (en) | 1996-06-05 | 1999-11-16 | Delta Pharmaceuticals | Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds |
DE69422044T2 (de) | 1993-08-06 | 2000-05-31 | Upjohn Co | 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden |
US5834477A (en) | 1993-12-08 | 1998-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Opiate analgesic formulation with improved safety |
US5412102A (en) | 1994-05-27 | 1995-05-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid |
DK0762877T3 (da) | 1994-06-03 | 2001-07-16 | Thejmde Trust | Meta-substituerede arylalkylaminer og terapeutiske og diagnostiske anvendelser deraf |
IT1298349B1 (it) | 1996-05-29 | 2000-01-05 | Alfa Chem Ital | Processo per la produzione di 1 - (3-trifluorometil) fenil-propan- 2-one intermedio nella sintesi della fenfluramina |
IT1292885B1 (it) | 1997-04-28 | 1999-02-11 | Alfa Chem Ital | Processo per la produzione degli isomeri (r) ed (s)- alfa -metil-3- (trifluorometil)benzene-etanamina. |
EP0920864A1 (en) | 1997-12-03 | 1999-06-09 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent |
US20020098175A1 (en) | 1998-06-16 | 2002-07-25 | Zohoungbogbo Mathias C. | Dietetic food composition and dietetic method using such composition |
US6045501A (en) | 1998-08-28 | 2000-04-04 | Celgene Corporation | Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug |
ES2193777T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-11-01 | Orphan Medical Inc | Disoluciones estables e inalterables microbiologicamente de sal de gamma-hidroxibutirato para el tratamiento de la narcolepsia. |
US20080103179A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Tam Peter Y | Combination Therapy |
US7124031B1 (en) | 2000-05-11 | 2006-10-17 | Medco Health Solutions, Inc. | System for monitoring regulation of pharmaceuticals from data structure of medical and labortory records |
US20020038310A1 (en) | 2000-07-17 | 2002-03-28 | Reitberg Donald P. | Single-patient drug trials used with accumulated database: genomic markers |
US6315720B1 (en) | 2000-10-23 | 2001-11-13 | Celgene Corporation | Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug |
CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US7714020B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
WO2003000047A2 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Universite Catholique De Louvaine | Hydrogel beads or capsules as artificial media for insects oviposition and rearing of endoparasitoids |
BR0211794A (pt) | 2001-07-31 | 2004-11-03 | Wyeth Corp | Composição farmacêutica e método para mascarar o sabor de pelo menos um composto farmaceuticamente ativo de sabor desagradável |
AUPR732601A0 (en) | 2001-08-28 | 2001-09-20 | Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd | Methods for the synthesis of amines such as ephedrine and inter mediates |
RU2317104C2 (ru) | 2001-09-24 | 2008-02-20 | Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид | Способ модификации пищевого поведения и применение pyy или его агониста в качестве средства для модификации пищевого поведения |
NZ532427A (en) | 2001-09-24 | 2008-07-31 | Imp Innovations Ltd | Modification of feeding behavior using PYY (peptide YY) and its agonists such as NPY (neuropeptide Y) |
US6599901B1 (en) | 2001-11-19 | 2003-07-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridone substituted benzothiazole derivatives |
US7101572B2 (en) | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
EP1496838B1 (en) | 2002-03-12 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
JP2005531520A (ja) | 2002-03-28 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換2,3−ジフェニルピリジン類 |
US7668730B2 (en) | 2002-12-17 | 2010-02-23 | JPI Commercial, LLC. | Sensitive drug distribution system and method |
WO2005004865A1 (en) | 2003-07-08 | 2005-01-20 | Georg-August-Universität Göttingen | Use of 5-ht4(a)-serotonin receptor agonists |
GB0410266D0 (en) | 2004-05-07 | 2004-06-09 | Ketocytonyx Inc | Treatment of apoptosis |
US20050260610A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Kurtz Richard E | Method for diagnosing and prescribing a regimen of therapy for human health risk |
US9820658B2 (en) | 2006-06-30 | 2017-11-21 | Bao Q. Tran | Systems and methods for providing interoperability among healthcare devices |
MX2007003267A (es) | 2004-09-23 | 2007-05-23 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Memantina para el tratamiento de trastornos de conducta en la infancia. |
JP2008536545A (ja) | 2005-03-21 | 2008-09-11 | ヘルス−スマート リミテッド | 連続血圧モニタリングのためのシステム |
RU2007148444A (ru) | 2005-05-25 | 2009-06-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) | Педиатрическая композиция топирамата |
WO2006133508A1 (en) | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Bionomics Limited | Methods of treatment, and diagnosis of epilepsy by detecting mutations in the scn1a gene |
GB0515090D0 (en) | 2005-07-22 | 2005-08-31 | Birmingham Res & Dev Ltd | Novel epilepsy treatment |
WO2007031846A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | Pharmaceutical composition |
CN101583311B (zh) | 2005-09-19 | 2012-06-27 | 比奥莱特有限公司 | 用于检测癫痫事件的装置和方法 |
JP2009517186A (ja) | 2005-11-29 | 2009-04-30 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | 薬物選択及び投薬の最適化及び個別化 |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
WO2007079181A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Neurovista Corporation | Methods and systems for recommending an action to a patient for managing epilepsy and other neurological disorders |
RU2008135692A (ru) | 2006-02-06 | 2010-03-20 | Новартис АГ (CH) | Комбинация органический х-соединений |
DE102006030113B4 (de) | 2006-06-28 | 2009-02-12 | Chemische Fabrik Budenheim Kg | Graphitfreier Hochtemperatur-Schmierstoff |
MX2009002180A (es) | 2006-08-31 | 2009-06-05 | Univ Alberta | Metodo de inhibicion de la depresion respiratoria mediante el uso de moduladores alostericos positivos del receptor ampa. |
BRPI0718509A2 (pt) * | 2006-09-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | compostos orgânicos heterocíclicos |
EP2115648A2 (en) | 2007-01-31 | 2009-11-11 | Quintiles Transnational Corp., Inc. | Methods and systems for site startup |
EP3135282A1 (en) | 2007-02-08 | 2017-03-01 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
EP2125799A1 (en) | 2007-02-28 | 2009-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Thiadiazole derivatives, inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
US20100297181A1 (en) * | 2007-12-26 | 2010-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | AMPA Receptor Antagonists for Epilepsy, Mental Disorders or Deficits in Sensory Organ |
JP5714910B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
MX2011001384A (es) | 2008-08-06 | 2011-09-27 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Composiciones y metodos para tratar trastornos psiquiatricos. |
WO2010020585A1 (en) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin reuptake inhibitors for the treatment of rett syndrome |
US8386274B1 (en) | 2008-09-17 | 2013-02-26 | Mckesson Financial Holdings Limited | Systems and methods for a prescription safety network utilizing eligibility verification transactions |
BRPI0919796A2 (pt) | 2008-10-09 | 2015-12-15 | Acraf | formulação farmacêutica líquida livre de açúcar, e, excipiente líquido livre de açucar farmaceuticamente aceitável |
WO2010042780A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of Walter Reed Army Institute Of Research | Methods and compositions for treating status epilepticus and seizures causing status epilepticus |
TWI503101B (zh) | 2008-12-15 | 2015-10-11 | Proteus Digital Health Inc | 與身體有關的接收器及其方法 |
WO2010104841A2 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Celgene Corporation | Device for delivering a drug to a patient while restricting access to the drug by patients for whom the drug may be contraindicated and methods for use thereof |
EP2419400A1 (en) | 2009-04-15 | 2012-02-22 | Research Triangle Institute | Monoamine reuptake inhibitors |
US20100324936A1 (en) | 2009-04-22 | 2010-12-23 | Suresh-Kumar Venkata Vishnubhatla | Pharmacy management and administration with bedside real-time medical event data collection |
US9453027B2 (en) | 2009-07-27 | 2016-09-27 | Daljit Singh Dhanoa | Deuterium-enriched pyridinonecarboxamides and derivatives |
UY33173A (ru) | 2010-01-08 | 2011-07-29 | Eurand Inc | |
AU2011224520B2 (en) | 2010-03-09 | 2016-04-21 | Perceptimed, Inc. | Medication verification and dispensing |
WO2011119227A2 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Columbia Northwest Pharmaceuticals, Llc | Compositions for the treatment of central nervous system disorders including depression employing novel drug combination therapy to reduce suicidality in patients |
JP2011221623A (ja) | 2010-04-06 | 2011-11-04 | Kakimori Suri | 在宅診療支援システム及び方法 |
CA2800220C (en) | 2010-05-21 | 2019-04-30 | Research Triangle Institute | Phenylmorpholines and analogues thereof |
EP2399513B1 (en) | 2010-06-23 | 2017-01-04 | Qatar University Qstp-B | System for non-invasive automated monitoring, detection, analysis, characterisation, prediction or prevention of seizures and movement disorder symptoms |
KR101913442B1 (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ht2c 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
US20120270848A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-10-25 | Galleon Pharmaceuticals, Inc. | Novel Compositions and Therapeutic Methods Using Same |
MX2013003832A (es) | 2010-10-26 | 2013-10-01 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Formulaciones y metodos para atenuar la depresion respiratoria inducida por sobredosis de opioides. |
RU103209U1 (ru) | 2010-10-29 | 2011-03-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Правовое Сопровождение Бизнеса" | Клиническая информационная система |
GB2487712B (en) * | 2011-01-04 | 2015-10-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy |
JP5693325B2 (ja) | 2011-03-29 | 2015-04-01 | 小林クリエイト株式会社 | 健診結果出力システム及び健診結果出力プログラム |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
US10092750B2 (en) | 2011-11-11 | 2018-10-09 | Neuroenabling Technologies, Inc. | Transcutaneous neuromodulation system and methods of using same |
WO2013096878A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | University Of Idaho | Garcinia buchananii baker compounds, compositions and related methods |
WO2013112363A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Catalyst Pharmaceutical Partners | Method of treating tourette's disorder with gaba-aminotransferase inactivators |
WO2013122897A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Amgen Inc. | Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors |
US20130218586A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-22 | Frederic J. Huser | Methods and elements for identifying the appropriate patient populations who can safely use prescription chronic care drugs that are switched to an over-the-counter regulatory status |
JP6075973B2 (ja) | 2012-06-04 | 2017-02-08 | 富士通株式会社 | 健康状態判定装置およびその作動方法 |
DE102012213040B4 (de) * | 2012-07-25 | 2014-03-20 | Infineon Technologies Ag | Decoder für physikalisch nicht klonbare Funktionen mittels Schwellendekodierung und entsprechendes Verfahren |
JP2015537032A (ja) | 2012-11-15 | 2015-12-24 | ガリオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 経口バイオアベイラビリティーを有する呼吸制御調節化合物およびそれを使用する方法 |
WO2014106825A2 (en) | 2013-01-06 | 2014-07-10 | Jonathan Rabinowitz | Methods and devices for identifying improper medical reporting |
ES2797374T3 (es) | 2013-07-25 | 2020-12-02 | Neuren Pharmaceuticals Ltd | Compuestos bicíclicos neuroprotectores y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos del espectro autista y trastornos del neurodesarrollo |
EP3035926B1 (en) | 2013-08-19 | 2020-07-29 | The Regents of The University of California | Compounds and methods for treating an epileptic disorder |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
WO2015077057A1 (en) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | Texas Southern University | Methionine aminopeptidase inhibitors for treating infectious diseases |
JP6147676B2 (ja) * | 2014-01-07 | 2017-06-14 | 東芝テック株式会社 | 情報処理装置、店舗システム及びプログラム |
CN103886415A (zh) | 2014-03-25 | 2014-06-25 | 北京蝶禾谊安信息技术有限公司 | 药品管理方法和装置 |
CN106461677B (zh) | 2014-04-22 | 2018-09-11 | 国立大学法人东北大学 | 肺高血压病的检查方法 |
GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
US10849518B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-12-01 | University Of Cincinnati | Non-invasive detection of spreading depolarization using scalp electroencephalography |
JP6774402B2 (ja) | 2014-09-29 | 2020-10-21 | ゾゲニクス インターナショナル リミテッド | 薬物供給管理用の管理システム |
GB2531282A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
CN115381772A (zh) | 2015-02-06 | 2022-11-25 | 马瑞纳斯制药公司 | 静脉内加奈索酮制剂及其用途 |
CN113546174A (zh) | 2015-02-25 | 2021-10-26 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于治疗病症的5ht激动剂 |
US10292996B2 (en) | 2015-03-26 | 2019-05-21 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Deoxyribonucleoside monophospate bypass therapy for mitochondrial DNA depletion syndrome |
JP6668045B2 (ja) | 2015-05-15 | 2020-03-18 | ゾゲニクス インターナショナル リミテッド | ドラベ症候群を処置するための選択的5−ht受容体アゴニストおよびアンタゴニスト |
ES2808148T3 (es) | 2015-06-17 | 2021-02-25 | Univ Columbia | Terapia de desoxinucleósidos para enfermedades causadas por grupos de nucleótidos desequilibrados incluyendo síndromes de agotamiento de ADN mitocondrial |
EP3316890B1 (en) | 2015-06-30 | 2023-09-06 | Neurad Ltd. | Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same |
ES2925951T3 (es) | 2015-07-22 | 2022-10-20 | John Hsu | Composición que comprende un agente terapéutico y un estimulante respiratorio y métodos para su uso |
US20170056344A1 (en) | 2015-08-24 | 2017-03-02 | Zogenix International Limited | Methods of treating lennox-gastaut syndrome using fenfluramine |
US20170071949A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-16 | Zogenix International Limited | Combination treatment of specific forms of epilepsy |
US20220193082A1 (en) | 2015-09-14 | 2022-06-23 | Zogenix International Limited | Combination treatment of specific forms of epilepsy |
EP3170807B1 (en) | 2015-11-23 | 2019-12-11 | Frau Pharma S.r.l. | New method for synthesis of fenfluramine |
SG10202005916QA (en) | 2015-12-22 | 2020-07-29 | Zogenix International Ltd | Fenfluramine compositions and methods of preparing the same |
AU2016379345B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-09-17 | Zogenix International Limited | Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same |
CN108699312B (zh) | 2016-01-14 | 2021-04-20 | Agc株式会社 | 含氟树脂溶液、含氟树脂溶液的制造方法、涂料组合物及涂装物品 |
ES2882175T3 (es) | 2016-03-28 | 2021-12-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuestos para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar |
AU2017315273B2 (en) | 2016-08-24 | 2021-04-29 | Zogenix International Limited | Formulation for inhibiting formation of 5-HT 2B agonists and methods of using same |
US20190083425A1 (en) | 2016-08-24 | 2019-03-21 | Zogenix International Limited | Formulation for inhibiting formation of 5-ht2b agonists and methods of using same |
US20180092864A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Zogenix International Limited | Compositions and methods for treating seizure disorders |
MX2019009292A (es) | 2017-02-08 | 2019-09-13 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos de tratamiento de transtornos convulsivos y sindrome de prader- willi. |
CN110891558A (zh) | 2017-05-09 | 2020-03-17 | 周格尼克斯国际有限公司 | 使用芬氟拉明治疗多泽综合征的方法 |
US20190247333A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-08-15 | Zogenix International Limited | Method of reduction in convulsive seizure frequency |
US20190091174A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-03-28 | Zogenix International Limited | Method of reducing seizure type experienced by a dravet patient |
US10682317B2 (en) | 2017-09-26 | 2020-06-16 | Zogenix International Limited | Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation |
WO2019067413A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Zogenix International Limited | USE OF A FENFLURAMINE FORMULATION TO REDUCE THE NUMBER AND FREQUENCIES OF CONVULSIVE CRISES IN PATIENT POPULATIONS |
US20190091179A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-03-28 | Zogenix International Limited | Congnitive function with fenfluramine |
US11352882B2 (en) | 2018-03-12 | 2022-06-07 | Cameron International Corporation | Plug assembly for a mineral extraction system |
AU2019255745A1 (en) | 2018-04-18 | 2020-11-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Gene therapy for diseases caused by unbalanced nucleotide pools including mitochondrial DNA depletion syndromes |
EP3790537A1 (en) | 2018-05-11 | 2021-03-17 | Zogenix International Limited | Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death |
EP3806835A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-04-21 | Zogenix International Limited | Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine |
WO2020014075A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Zogenix International Limited | Fenfluramine for use for treating epilepsy or epileptic encephalopathy in patients without pulmonary hypertension |
PE20211065A1 (es) | 2018-07-27 | 2021-06-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Metodo para tratar la epilepsia |
AU2019384963B2 (en) | 2018-11-19 | 2022-05-26 | Zogenix International Limited | Methods of treating Rett syndrome using fenfluramine |
WO2020112460A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Zogenix International Limited | A method of treating refractory epilepsy syndromes using fenfluramine enantiomers |
JP2022521446A (ja) | 2019-02-25 | 2022-04-07 | ゾゲニクス インターナショナル リミテッド | 発作制御を改善するための製剤 |
US20210299064A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-09-30 | Zogenix International Limited | Method of treating patients with lennox-gastaut syndrome |
US11612574B2 (en) | 2020-07-17 | 2023-03-28 | Zogenix International Limited | Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) |
US20220096514A1 (en) | 2020-09-29 | 2022-03-31 | Zogenix International Limited | Methods of treating thymidine kinase 2 deficiency by administering deoxycytidine and deoxythymidine |
US20230078820A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-16 | Zogenix International Limited | Fenfluramine for treatment of demyelinating diseases and conditions |
-
2017
- 2017-08-02 AU AU2017315273A patent/AU2017315273B2/en active Active
- 2017-08-02 KR KR1020197006888A patent/KR20190040237A/ko active Application Filing
- 2017-08-02 CA CA3032996A patent/CA3032996A1/en active Pending
- 2017-08-02 WO PCT/IB2017/054740 patent/WO2018037306A1/en unknown
- 2017-08-02 KR KR1020237003353A patent/KR20230021172A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-08-02 CN CN201780051892.XA patent/CN109689103A/zh active Pending
- 2017-08-02 US US15/667,112 patent/US20180055789A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-02 SG SG11201900975XA patent/SG11201900975XA/en unknown
- 2017-08-02 RU RU2021106383A patent/RU2021106383A/ru unknown
- 2017-08-02 IL IL290727A patent/IL290727B2/en unknown
- 2017-08-02 EP EP17772094.3A patent/EP3518975A1/en active Pending
- 2017-08-02 EP EP23156235.6A patent/EP4201427A1/en active Pending
- 2017-08-02 JP JP2019506431A patent/JP2019526544A/ja not_active Withdrawn
- 2017-08-02 MX MX2019001799A patent/MX2019001799A/es unknown
- 2017-08-02 RU RU2019105059A patent/RU2746000C2/ru active
- 2017-08-22 TW TW111129111A patent/TW202308601A/zh unknown
- 2017-08-22 TW TW110106933A patent/TWI776407B/zh not_active IP Right Cessation
- 2017-08-22 TW TW106128365A patent/TWI722233B/zh active
-
2018
- 2018-11-16 US US16/193,812 patent/US10603290B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-04 IL IL264637A patent/IL264637B/en unknown
- 2019-02-06 ZA ZA2019/00766A patent/ZA201900766B/en unknown
- 2019-02-13 MX MX2023005140A patent/MX2023005140A/es unknown
-
2020
- 2020-03-06 US US16/811,172 patent/US11040018B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-19 US US17/324,547 patent/US11786487B2/en active Active
- 2021-06-23 AU AU2021204250A patent/AU2021204250B2/en active Active
- 2021-07-01 US US17/365,118 patent/US11759440B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-07 US US17/570,683 patent/US11406606B2/en active Active
- 2022-09-15 JP JP2022146769A patent/JP2022180461A/ja active Pending
- 2022-11-30 AU AU2022279469A patent/AU2022279469B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2503448C2 (ru) * | 2008-01-04 | 2014-01-10 | ДжиДаблЮ ФАРМА ЛИМИТЕД | Применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством |
RU2571501C2 (ru) * | 2008-09-05 | 2015-12-20 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация |
US20140162942A1 (en) * | 2010-07-30 | 2014-06-12 | Anima Ghosal | Inhibition of cyp3a drug metabolism |
WO2014177676A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Katholieke Universiteit Leuven | Fenfluramine for use in the treatment of dravet syndrome |
Non-Patent Citations (7)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2746000C2 (ru) | Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения | |
JP2018162321A (ja) | X連鎖副腎白質ジストロフィーの処置におけるソベチロムの使用 | |
US20190083425A1 (en) | Formulation for inhibiting formation of 5-ht2b agonists and methods of using same | |
CN102641265A (zh) | 用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂 | |
US20180311217A1 (en) | Methods of treatment and compositions with xanthine oxidase inhibitors | |
CN110536684A (zh) | 三联组合制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法 | |
US20230181583A1 (en) | Treating liver disorders with an ssao inhibitor | |
KR20200035035A (ko) | 코카인 사용 감소 또는 코카인 사용 재발 예방에 있어서 마보글루란트의 용도 | |
JP2017101081A (ja) | 経口b12治療 | |
US20240197817A1 (en) | Compositions for treating autoimmune, alloimmune, inflammatory, and mitochondrial conditions, and uses thereof | |
NZ750691B2 (en) | Formulation for inhibiting formation of 5-ht 2b agonists and methods of using same | |
EA046106B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТА mGluR5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ОПИОИДНЫМ АНАЛЬГЕТИКАМ | |
NZ614725B2 (en) | Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine | |
NZ714294B2 (en) | Methods And Compositions For Treating Depression Using Cyclobenzaprine |