ES2882175T3 - Compuestos para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar - Google Patents
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Abstract
Un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-5-(2- fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida y una sal de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar
Campo técnico
La presente invención se refiere a un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Técnica anterior
La hipertensión pulmonar es un incremento de la presión de la arteria pulmonar provocado por una proliferación anómala, remodelación, contracción, etc., de los tejidos vasculares pulmonares o miocárdicos, que se acompaña de insuficiencia cardíaca derecha con progresión de la enfermedad, lo que da lugar a la muerte. Esta enfermedad tiene muy mal pronóstico. Los principales fármacos terapéuticos usados actualmente son los antagonistas de los receptores de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5, análogos de la prostaciclina, estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC) y similares. Aunque estos fármacos terapéuticos mejoran algunos de los síntomas, el pronóstico de la enfermedad todavía es malo. En los últimos años, se ha descubierto que una pluralidad de moléculas participan en el proceso patológico de la enfermedad. Además, los fármacos terapéuticos existentes están limitados por sus efectos cuando se usan en solitario. Por lo tanto, se ha solicitado el desarrollo de un fármaco terapéutico novedoso.
Un receptor sensible al calcio (CaSR) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que detecta cambios en la concentración de calcio extracelular y se sabe que está asociado con diversas enfermedades. Los informes recientes afirman que: CaSR se sobreexpresa en células musculares lisas de la arteria pulmonar (PASMC) aisladas de pacientes con hipertensión pulmonar; y las funciones potenciadas del CaSR provocan una proliferación anómala de los tejidos vasculares pulmonares, etc. Se ha informado de que, en ratas con hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina (MCT) y ratones con hipertensión pulmonar inducida por hipoxia (HPH), un compuesto, NPS-2143, que tiene un efecto como un antagonista del CaSR, inhibe la hipertrofia cardíaca, un aumento de la presión sistólica del ventrículo derecho, la fibrosis de los tejidos miocárdicos y la remodelación vascular pulmonar, etc. (literaturas distintas de patente de 1 a 5). Además, se ha informado de que NPS-2143 y Calhex 231 (moduladores alostéricos negativos) potencian el efecto de un fármaco para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (inhibidor de la PDE5/sildenafilo) existente (literatura distinta de patente 7), y existe un informe sobre la acción de CaSR sobre el tono vascular, la presión arterial cardiovascular y la hipertensión pulmonar usando ratones inactivados para CaSR (literaturas distintas de patente de 8 a 9). Sin embargo, las necesidades médicas de fármacos terapéuticos para la hipertensión pulmonar todavía son altas. Por tanto, se ha solicitado el desarrollo de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión pulmonar que tenga excelentes propiedades en términos de eficacia, especificidad y baja toxicidad farmacológicas.
Se sabe que (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (a continuación en el presente documento también denominada "compuesto A"), (5R)-N-[1-etil-1-(4-metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (a continuación en el presente documento también denominada "compuesto B") y (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (a continuación en el presente documento también denominada "compuesto C") participan en la modulación de la actividad de un receptor sensible al calcio (CaSR) y participan en la regulación de la hormona paratiroidea (PTH) (literaturas de patente 1 y 2). La literatura distinta de patente 6 divulga que el tosilato del compuesto A es un antagonista del CaSR.
Lista de citas
Literatura de patente
Literatura de patente 1: documento WO2004/017908
Literatura de patente 2: Patente japonesa abierta a inspección pública n.° 2005-239611
Literatura distinta de patente
Literatura distinta de patente 1: Circ. Res., 111 (4): 469-481,2012
Literatura distinta de patente 2: Circ. Res., 112 (4): 640-650, 2013
Literatura distinta de patente 3: YAKUGAKU ZASSHI, 133 (12): 1351-1359, 2013
Literatura distinta de patente 4: J. Smooth Muscle Res., 50: 8-17, 2014
Literatura distinta de patente 5: Hypertens Res., 37 (2): 116-124, 2014
Literatura distinta de patente 6: Bioorganic & Medicinal Chemistry 19: 1881-1894, 2011
Literatura distinta de patente 7: Eur. J. Pharmacol. 784: 15-21, 2016
Literatura distinta de patente 8: Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 310: 846-859, 2016
Literatura distinta de patente 9: Am. J. Physiol. Cell Physiol. 310: 193-204, 2016
Sumario de la invención
Problema técnico
La presente invención proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Solución al problema
Los autores de la presente invención han descubierto que un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto A, compuesto B, compuesto C y la sal de los mismos es eficaz para tratar la hipertensión pulmonar. La presente invención se ha realizado sobre la base de este hallazgo.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes aspectos:
[1] Un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida y la sal de los mismos.
[2] El medicamento para su uso de acuerdo con [1], en el que la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
[3] Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-metoxifenil)propil]-2.7.7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1 -etil-1 -(4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, y la sal de los mismos, para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
[4] El compuesto para su uso de acuerdo con [3], en el que la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con la presente invención, la hipertensión pulmonar se puede tratar. El medicamento de la presente invención se puede administrar por vía oral y, cuando se administra por vía oral, produce menos reacciones adversas (por ejemplo, infección) en comparación con un medicamento para una administración distinta de oral. Se espera que el medicamento de la presente invención tenga un excelente efecto terapéutico y efecto de mejora del pronóstico sobre la hipertensión pulmonar y, además, se manipule fácilmente de forma ventajosa por pacientes, profesionales sanitarios y personas implicadas.
Breve descripción del dibujo
[Figura 1] La figura 1 muestra una curva de supervivencia de Kaplan-Meier de cada grupo de administración en modelos de rata con hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina.
Descripción de los modos de realización
En la presente memoria descriptiva, el término "sujeto" se refiere a un mamífero, por ejemplo, un ser humano. En la presente memoria descriptiva, "sujeto que tiene hipertensión pulmonar" significa un sujeto que padece hipertensión pulmonar. Cuando el sujeto es un ser humano, el sujeto se llama "paciente". Cuando el sujeto que padece hipertensión pulmonar es un ser humano, el sujeto se llama "paciente con hipertensión pulmonar". En la presente memoria descriptiva, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de adición de ácido o una sal de adición de base que es aceptable para su administración a organismos.
En la presente memoria descriptiva, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que da como resultado un efecto terapéutico sobre el sujeto y significa, por ejemplo, que, en el sujeto que ha recibido la cantidad, el síntoma de la enfermedad o afección se alivia, mitiga, o el desarrollo del síntoma de la enfermedad o afección se retrasa o inhibe en comparación con un sujeto que no haya recibido la cantidad. Se puede determinar apropiadamente una cantidad terapéuticamente eficaz por los médicos en vista de la edad, peso, sexo y la gravedad de la enfermedad del sujeto.
En la presente memoria descriptiva, el término "hipertensión pulmonar" significa una afección en la que se incrementa la presión de la arteria pulmonar. "Hipertensión" general significa una afección en la que la presión dentro de un vaso vascular de sangre enviada desde el ventrículo izquierdo a través de la aorta al cuerpo es elevada. Por el contrario, la "hipertensión pulmonar" es una afección en la que la arteria pulmonar desde el ventrículo derecho al pulmón tiene presión arterial alta. La hipertensión pulmonar se produce independientemente de la hipertensión general. Los valores normales de la presión de la arteria pulmonar en reposo son una presión sistólica de aproximadamente 20 mmHg a aproximadamente 30 mmHg, una presión diastólica de aproximadamente 7 mmHg a aproximadamente 12 mmHg y una presión media de aproximadamente 10 mmHg a aproximadamente 15 mmHg en el pulmón humano.
Los criterios de diagnóstico para la hipertensión pulmonar se describen, por ejemplo, en las Guidelines for treatment of pulmonary hypertension (2012, revisadas) proporcionadas por The Japanese Circulation Society.
El diagnóstico de hipertensión pulmonar en seres humanos normalmente se realiza sobre la base de la presión de la arteria pulmonar media (PAP media) realmente medida por cateterismo cardíaco derecho en reposo. A un sujeto que tenga una presión de la arteria pulmonar media de 25 mmHg o mayor se le puede diagnosticar hipertensión pulmonar. Los avances recientes de la ecocardiografía permiten estimar la presión de la arteria pulmonar de manera no invasiva. El diagnóstico de hipertensión pulmonar también se realiza sobre la base del valor estimado de la presión de la arteria pulmonar.
La hipertensión pulmonar se clasifica clínicamente de acuerdo con la clasificación de Dana Point en cinco grupos: del grupo 1 al grupo 5. El grupo 1 es la hipertensión arterial pulmonar (HAP); el grupo 2 es la hipertensión pulmonar debida a una cardiopatía en el ventrículo izquierdo; el grupo 3 es la hipertensión pulmonar debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxia; el grupo 4 es la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; y el grupo 5 es la hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales poco claros. El grupo 1' (enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar) y el grupo 1" (hipertensión pulmonar persistente del recién nacido) también son conocidos como subgrupos del grupo 1.
La hipertensión arterial pulmonar del grupo 1 es la hipertensión pulmonar más típica y se divide ampliamente en HAP idiopática, HAP hereditaria, HAP inducida por fármacos y toxinas e HAP debida a cada enfermedad.
En la presente invención, se pueden mejorar diversos síntomas asociados con la hipertensión pulmonar (por ejemplo, presión del ventrículo derecho elevada) (por ejemplo, se puede reducir la presión de la arteria pulmonar en un sujeto) por la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, al sujeto.
Por tanto, la presente invención proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos.
El compuesto A está representado por la siguiente fórmula:
El compuesto B está representado por la siguiente fórmula:
El compuesto C está representado por la siguiente fórmula:
En un aspecto particular de la presente invención, se puede usar el medicamento de la presente invención en el tratamiento de la hipertensión pulmonar seleccionada de las siguientes hipertensiones pulmonares: hipertensión de la arteria pulmonar; hipertensión pulmonar provocada por enfermedad venooclusiva pulmonar e hipertensión pulmonar provocada por hemangiomatosis capilar pulmonar; hipertensión pulmonar persistente del recién nacido; hipertensión pulmonar acompañada de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, enfermedad valvular u obstrucción congénita o adquirida del tracto de entrada o salida del ventrículo izquierdo; hipertensión pulmonar provocada por enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, otras enfermedades pulmonares acompañadas de trastorno restrictivo-obstructivo mixto, trastornos respiratorios del sueño, síndrome de hipoventilación alveolar, exposición prolongada a altas altitudes o alteración del desarrollo; hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; e hipertensión pulmonar acompañada de trastornos hematológicos (anemia hemolítica crónica, enfermedad mieloproliferativa o esplenectomía), trastornos sistémicos (sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans pulmonar, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis o vasculitis), trastornos metabólicos (glucogenosis, enfermedad de Gaucher) u otras compresiones vasculares del pulmón (embolia tumoral, mediastinitis fibrosa o insuficiencia renal crónica). El medicamento de la presente invención se puede usar preferentemente en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
El compuesto A, B o C, o la sal de los mismos, puede distinto de solvato o puede ser un solvato. El solvato se puede formar en un disolvente, tal como etanol o agua. El solvato que tenga agua como disolvente es un hidrato. El hidrato engloba hidratos estequiométricos, así como hidratos que contienen diversas cantidades de agua.
El compuesto A, B o C, o la sal de los mismos, se puede marcar con un isótopo (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S y 125I) o similar.
Una forma de conversión de deuterio que tiene 2H (D) convertido a partir de 1H también se incluye en el compuesto A, B o C, o la sal de los mismos.
Los ejemplos de la sal del compuesto A, B o C incluyen sales con bases inorgánicas, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos.
Los ejemplos preferentes de sales con bases inorgánicas incluyen: sales de metal alcalino, tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal alcalinotérreo, tales como sal de calcio, sal de magnesio y sal de bario; y sales de aluminio.
Los ejemplos preferentes de sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y N,N'-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos preferentes de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
Los ejemplos preferentes de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético , ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico , ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Los ejemplos preferentes de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina y ornitina.
Los ejemplos preferentes de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico.
Entre estas sales, es preferente una sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto particular de la presente invención, la sal del compuesto A puede ser p-toluenosulfonato (tosilato) (a continuación en el presente documento también denominado "compuesto A'"). En un aspecto particular de la presente invención, la sal del compuesto B puede ser clorhidrato (a continuación en el presente documento también denominado "compuesto B'"). En un aspecto particular de la presente invención, la sal del compuesto C puede ser p-toluenosulfonato (tosilato) (a continuación en el presente documento también denominado "compuesto C'").
En un aspecto particular de la presente invención, se puede usar un compuesto seleccionado del compuesto A, compuesto A', compuesto B, compuesto B', compuesto C y compuesto C' en la prevención o tratamiento de la hipertensión pulmonar. Por tanto, la presente invención proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, que comprende un compuesto seleccionado del compuesto A, compuesto A', compuesto B, compuesto B', compuesto C y compuesto C'. En este aspecto particular, la hipertensión pulmonar puede ser hipertensión arterial pulmonar.
En un aspecto particular de la presente invención, se pueden usar el compuesto A o el compuesto A' en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Por tanto, la presente invención proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, que comprende el compuesto A o el compuesto A'. En este aspecto particular, la hipertensión pulmonar puede ser hipertensión arterial pulmonar.
En un aspecto particular de la presente invención, se puede usar el compuesto A' en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Por tanto, la presente invención proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, que comprende el compuesto A'. En este aspecto particular, la hipertensión pulmonar puede ser hipertensión arterial pulmonar.
En un aspecto particular de la presente invención, la presente invención proporciona además un medicamento para mejorar uno o más estados seleccionados del grupo que consiste en presión del ventrículo derecho, presión sistólica del ventrículo derecho, una tasa de supervivencia e hipertrofia cardíaca en un sujeto que tiene hipertensión pulmonar, que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos.
En un aspecto particular de la presente invención, la presente invención proporciona un medicamento para mejorar uno o más estados seleccionados del grupo que consiste en presión del ventrículo derecho, presión sistólica del ventrículo derecho, una tasa de supervivencia y cardiomegalia en un sujeto que tiene hipertensión pulmonar, que comprende el compuesto A o una sal del compuesto A.
En un aspecto particular de la presente invención, la presente invención proporciona un medicamento para mejorar uno o más estados seleccionados del grupo que consiste en presión del ventrículo derecho, presión sistólica del ventrículo derecho, una tasa de supervivencia y cardiomegalia en un sujeto que tiene hipertensión pulmonar, que comprende el compuesto A'.
Los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, se pueden preparar por un procedimiento conocido per se en la técnica (por ejemplo, un procedimiento descrito en el documento WO2004/017908 y Yoshida M. et al., Bioorg. Med. Chem., 19: 1881-1894, 2011).
La dosis difiere dependiendo del sujeto receptor, una vía de administración, una enfermedad, síntomas, etc. En el caso de, por ejemplo, administración oral a un ser humano (peso corporal: aproximadamente 50 kg), la dosis se puede seleccionar del intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, preferentemente el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, en términos de la cantidad de compuesto A, B o C. En el caso distinto de administración oral a un ser humano (peso corporal: aproximadamente 50 kg), la dosis se puede seleccionar del intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente
10 mg, en términos de la cantidad de compuesto A, B o C. Esta cantidad se puede administrar en una porción a varias porciones divididas por día (por ejemplo, de una porción a tres porciones por día).
El medicamento de la presente invención puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable además del compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos.
Cualquiera de los diversos materiales de vehículo orgánico o inorgánico usados de forma rutinaria como materiales farmacéuticos se puede usar como vehículo farmacéuticamente aceptable y se puede mezclar como excipientes, lubricantes, agentes aglutinantes y disgregantes para preparaciones sólidas; y disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes tamponantes y agentes calmantes para preparaciones líquidas. Si fuera necesario, también se pueden usar aditivos farmacéuticos, tales como conservantes, antioxidantes, estabilizantes, colorantes y edulcorantes.
En un determinado aspecto, el medicamento de la presente invención puede ser un medicamento para su administración parenteral o para su administración oral. El medicamento de la presente invención también puede ser un medicamento para su administración oral.
El medicamento de la presente invención se puede usar en combinación con un fármaco, tal como un fármaco terapéutico diferente para la hipertensión pulmonar, y se puede usar en combinación, por ejemplo, con cualquiera de los siguientes fármacos:
(1) Antagonistas de los receptores de la endotelina
Antagonistas de los receptores de la endotelina, tales como macitentan, bosentan y ambrisentan (2) Preparaciones de prostaglandinas
Preparaciones de prostaglandinas (o preparaciones de prostaciclinas), tales como epoprostenol, beraprost, treprostinil, iloprost y selexipag
(3) Inhibidores de la fosfodiesterasa 5
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5, tales como sildenafilo y tadalafilo
(4) Estimuladores de la adenilato ciclasa soluble
Estimuladores de la adenilato ciclasa soluble, tales como riociguat
(5) Bloqueantes de los canales de calcio
Bloqueantes de los canales de calcio, tales como nifedipina, diltiazem y amlodipina
(6) Inhibidores de la Rho-cinasa
Inhibidores de la Rho-cinasa, tales como fasudilo
(7) Otros
Inhibidores de la tirosina cinasa, tales como imatinib y sorafenib; anticoagulantes, tales como warfarina y aspirina; diuréticos, tales como furosemida y espironolactona; cardiotónicos, tales como dopamina y digoxina; etc.
El medicamento mezclado con o usado en combinación con el medicamento de la presente invención incluye todo un medicamento formulado como una preparación única que contiene el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, y el fármaco simultáneo; y preparaciones separadas del compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, y el fármaco simultáneo. A continuación en el presente documento, estas preparaciones se denominan conjuntamente el agente de uso combinado de la presente invención.
El agente de uso combinado de la presente invención se puede preparar formulando por separado o simultáneamente el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, y el fármaco simultáneo, directamente o bien después mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, etc., de la misma manera que en el medicamento mencionado anteriormente que comprende el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos. La dosis diaria del agente de uso combinado de la presente invención difiere dependiendo de la gravedad de la afección; la edad, sexo, peso corporal y diferencia en la sensibilidad de un sujeto receptor; el momento de administración y los intervalos de dosificación; las
propiedades, prescripción o tipo del medicamento; el tipo de ingrediente activo, etc., y, en particular, no está limitada.
Para la administración del agente de uso combinado de la presente invención, el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, y el fármaco simultáneo se pueden administrar al mismo tiempo. De forma alternativa, se puede administrar en primer lugar el fármaco simultáneo seguido de la administración del compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, o se puede administrar en primer lugar el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, seguido de la administración del fármaco simultáneo. En el caso de administrar el compuesto y el fármaco simultáneo de manera escalonada, el intervalo de tiempo difiere dependiendo del ingrediente activo que se va a administrar, la forma farmacéutica y el procedimiento de administración. Los ejemplos del procedimiento para administrar en primer lugar el fármaco simultáneo incluyen un procedimiento que implica administrar el fármaco simultáneo y administrar el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, dentro de 1 minuto a 3 días, preferentemente dentro de 10 minutos a 1 día, más preferentemente dentro de 15 minutos a 1 hora después de esto. Los ejemplos del procedimiento para administrar en primer lugar el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, incluyen un procedimiento que implica administrar el compuesto y administrar el fármaco simultáneo dentro de 1 minuto a 1 día, preferentemente dentro de 10 minutos a 6 horas, más preferentemente dentro de 15 minutos a 1 hora después de esto.
Las cantidades respectivas del compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, y el fármaco simultáneo en el agente de uso combinado de la presente invención que contiene el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, y el fármaco simultáneo en una preparación única difieren dependiendo de la forma de la preparación y normalmente son de aproximadamente un 0,01 a un 90 % en peso, preferentemente de aproximadamente un 0,1 a un 50 % en peso, más preferentemente de aproximadamente un 0,5 a un 20 % en peso, con respecto al peso total de la preparación.
El contenido del vehículo en el agente de uso combinado normalmente es de aproximadamente un 0 a un 99,8 % en peso, preferentemente de aproximadamente un 10 a un 99,8 % en peso, más preferentemente de aproximadamente un 10 a un 90 % en peso, con respecto al peso total de la preparación.
Cuando el agente de uso combinado de la presente invención comprende medicamentos separados que contienen respectivamente el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, y el fármaco simultáneo, el agente de uso combinado que contiene el fármaco simultáneo se puede producir de la misma manera que en el agente de uso combinado que comprende el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos.
El medicamento de la presente invención puede ser cualquiera de las preparaciones sólidas que incluyan polvos, granulados, comprimidos y cápsulas, y las preparaciones líquidas que incluyan jarabes y emulsiones.
El medicamento de la presente invención se puede producir por un procedimiento rutinario, por ejemplo, mezcla, amasado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento, esterilización y/o emulsificación, de acuerdo con la forma de la preparación. Para dicha producción farmacéutica, véase, por ejemplo, cada sección de las Reglas generales para preparaciones de la Farmacopea japonesa (16.a edición). El medicamento de la presente invención se puede preparar en un agente de liberación lenta que contenga el ingrediente activo y un compuesto polimérico biodegradable.
En un determinado aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar en un sujeto que lo necesita, que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, en el que el compuesto se usa en combinación con un fármaco simultáneo.
En un aspecto alternativo de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, al sujeto. En el procedimiento de la presente invención, la hipertensión pulmonar que se va a tratar puede ser cualquiera de las enfermedades y las afecciones descritas como el sujeto que se va a tratar con respecto al medicamento de la presente invención. En el presente procedimiento, se puede administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto. En el caso de administrar el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, en el procedimiento de la presente invención se puede administrar un medicamento que comprenda el compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos.
En otro aspecto alternativo de la presente divulgación, la presente invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado de los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, para producir o en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la hipertensión pulmonar en un sujeto que lo necesita. La hipertensión pulmonar que se va a tratar con el medicamento puede ser cualquiera de las enfermedades y las afecciones descritas como el sujeto que se va a tratar con respecto al medicamento de la presente invención.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos A, B y C, y la sal de los mismos, para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar en un sujeto que lo necesita. La hipertensión pulmonar que se va a tratar con el medicamento puede ser cualquiera de las enfermedades y las afecciones descritas como el sujeto que se va a tratar con respecto al medicamento de la presente invención.
En un determinado aspecto de la presente invención, el compuesto contenido en el compuesto o el medicamento que se va a administrar es la sal tosilato del compuesto A. Ejemplos
El compuesto A' se preparó por el procedimiento conocido descrito en el documento WO2004/017908 y Yoshida M. et al., Bioorg. Med. Chem., 19: 1881-1894, 2011.
Ejemplo 1: Efecto terapéutico del compuesto A' sobre la hipertensión pulmonar en un modelo animal con hipertensión pulmonar (presión del ventrículo derecho, presión sistólica del ventrículo derecho, hipertrofia del ventrículo derecho, engrasamiento de la pared interna de la arteria pulmonar, oclusión de la arteria pulmonar)
(1) Procedimiento experimental
Se inyectó por vía subcutánea monocrotalina (MCT) a 50 mg/kg (en solución de dimetilsulfóxido al 50 %) a ratas Sprague-Dawley macho que tenían un peso corporal de 250 g ± 10 % para preparar modelos de rata con hipertensión pulmonar. Se administraron por vía oral el compuesto A' y la misma cantidad de un vehículo a un grupo de administración de compuesto A' (dosis: 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg) y un grupo de control, respectivamente, todos los días durante 14 días a partir del día 14 después de la administración de MCT. Este experimento se llevó a cabo usando estos grupos, implicando cada uno 9 ratas (solo se usaron 12 ratas en un grupo de control con vehículo).
(2) Efecto sobre la presión del ventrículo derecho (PVD)
Se midió la presión del ventrículo derecho (PVD) por cateterismo para las ratas que sobrevivieron a los 28 días después de la administración de MCT (grupo de control negativo (grupo sin administración de monocrotalina), 9 ratas; grupo de control con vehículo, 8 ratas; grupo de administración de 1 mg/kg de compuesto A', 9 ratas; grupo de administración de 3 mg/kg de compuesto A', 5 ratas; grupo de administración de 10 mg/kg de compuesto A', 9 ratas; 40 ratas en total). Los resultados se muestran en la tabla 1.
[Tabla 1]
Los datos en la tabla se indican por media ± desviación estándar.
Como se muestra en la tabla 1, el compuesto A' mejoró notablemente la presión del ventrículo derecho a los 28 días después de la administración de MCT.
(3) Efecto sobre la presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD)
Se midió la presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD) por cateterismo para las ratas que sobrevivieron a los 28 días después de la administración de MCT ((grupo de control negativo (grupo sin administración de monocrotalina), 9 ratas; grupo de control con vehículo, 8 ratas; grupo de administración de 1 mg/kg de compuesto A', 9 ratas; grupo de administración de 3 mg/kg de compuesto A', 5 ratas; grupo de administración de 10 mg/kg de compuesto A', 9 ratas; 40 ratas en total)). Los resultados se muestran en la tabla 2.
[Tabla 2]
Los datos en la tabla se indican por media ± desviación estándar.
Como se muestra en la tabla 2, el compuesto A' mejoró notablemente la presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD) a los 28 días después de la administración de MCT.
(4) Efecto sobre la hipertrofia del ventrículo derecho
Se midieron el peso del ventrículo derecho (VD), peso del ventrículo izquierdo (VI) y peso del tabique interventricular (T) para los modelos de rata con hipertensión pulmonar que sobrevivieron a los 28 días después de la administración de MCT (grupo de control negativo (grupo sin administración de monocrotalina), 9 ratas; grupo de control con vehículo, 8 ratas; grupo de administración de 1 mg/kg de compuesto A', 9 ratas; grupo de administración de 3 mg/kg de compuesto A', 5 ratas; grupo de administración de 10 mg/kg de compuesto A', 9 ratas; 40 ratas en total)) y se determinó VD/(VI T) como índice para cardiomegalia derecha. Los resultados se muestran en la tabla 3.
[Tabla 3]
Los datos en la tabla se indican por media ± desviación estándar.
Como se muestra en la tabla 3, el compuesto A' mejoró notablemente la hipertrofia del ventrículo derecho a los 28 días después de la administración de MCT.
(5) Efecto sobre el engrasamiento de la pared interna de la arteria pulmonar
En relación con los modelos de rata con hipertensión pulmonar que sobrevivieron a los 28 días después de la administración de MCT (grupo de control negativo (grupo sin administración de monocrotalina), 9 ratas; grupo de control con vehículo, 8 ratas; grupo de administración de 10 mg/kg de compuesto A', 9 ratas), se prepararon muestras de tejido de cortes de tejido pulmonar a partir de 5 ratas por grupo (15 ratas en total) por el procedimiento de tinción de Elastica van Gieson para medir el engrosamiento de la pared interna de la arteria pulmonar. Los resultados se muestran en la tabla 4.
[Tabla 4]
Los datos en la tabla se indican por media ± error estándar.
Como se muestra en la tabla 4, el compuesto A' mejoró notablemente el engrasamiento de la pared interna de la arteria pulmonar a los 28 días después de la administración de MCT.
(6) Efecto sobre la oclusión de la arteria pulmonar
En relación con los modelos de rata con hipertensión pulmonar que sobrevivieron a los 28 días después de la administración de MCT (grupo de control negativo (grupo sin administración de monocrotalina), 9 ratas; grupo de control con vehículo, 8 ratas; grupo de administración de 10 mg/kg de compuesto A', 9 ratas), se prepararon muestras de tejido de cortes de tejido pulmonar a partir de 5 ratas por grupo (15 ratas en total) por el procedimiento de tinción de Elastica van Gieson para medir la oclusión de la arteria pulmonar. Se usó como índice de oclusión un valor obtenido dividiendo un valor que es tanto como el doble del grosor de la pared interna de la arteria pulmonar por el diámetro de la arteria pulmonar. Los resultados se muestran en la tabla 5.
[Tabla 5]
Los datos en la tabla se indican por media ± error estándar.
Como se muestra en la tabla 5, el compuesto A' mejoró notablemente la oclusión de la arteria pulmonar a los 28 días después de la administración de MCT.
Ejemplo 2: Efecto terapéutico del compuesto A' sobre la hipertensión pulmonar en un modelo animal con hipertensión pulmonar (tasa de supervivencia)
(1) Procedimiento experimental
Se inyectó por vía subcutánea monocrotalina (MCT) a 50 mg/kg (en solución de dimetilsulfóxido al 50 %) a ratas Sprague-Dawley macho que tenían un peso corporal de 230 g ± 10 g para preparar modelos de rata con hipertensión pulmonar. Se administraron por vía oral el compuesto A' y la misma cantidad de un vehículo a un grupo de administración de compuesto A' (dosis: 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg) y un grupo de control, respectivamente, una vez al día durante 14 días a partir del día 14 después de la administración de MCT. Este experimento se llevó a cabo usando estos grupos, implicando cada uno 12 ratas.
(2) Efecto sobre la tasa de supervivencia
La figura 1 muestra una curva de supervivencia de Kaplan-Meier obtenida del experimento anterior.
Como se muestra en la figura 1, el compuesto A' mejoró notablemente la tasa de supervivencia de los animales después de su administración.
Ejemplo 3: Efecto sobre la interacción de CHP1-NHE1
Además de CaSR, se ha demostrado que la proteína NHE (intercambio Na+-H+) es una molécula importante implicada en la patología de la hipertensión pulmonar en experimentos o similares que implican la administración de diversos compuestos inhibidores de NHE a modelos animales de hipertensión pulmonar inducida, por ejemplo, por monocrotalina e hipoxia, así como animales inactivados para NHE (Chen et al., 2001; Huetsch et al., 2016; Huetsch y Shimoda, 2015; Yu et al., 2008). La CHP es un cofactor esencial para la localización del NHE en una membrana celular y la función del mismo (Matsushita et al., 2007; Mishima et al., 2007; Pang et al., 2001). En consecuencia, se investigó si el compuesto A' inhibe la interacción de NHE1-CHP1.
(1) Procedimiento experimental
La actividad inhibidora del compuesto A' sobre la interacción entre NHE1 humano y CHP1 humana se evaluó en un sistema de medición de interacción entre proteínas usando un ensayo homogéneo de proximidad con luminiscencia amplificada (AlphaScreen™ (PerkinElmer)). Se preparó una fracción microsómica de NHE1 humano de longitud completa con marca FLAG (n.° de acceso NM_003047) al expresarse en células FreeStyle™ 293 derivadas de células de riñón embrionario humano. Además, se expresó CHP1 humana de longitud completa biotinilada (n.° de acceso NM_007236) en un sistema de traducción libre de células de germen de trigo y se purificó. Se diluyeron la fracción microsómica de NHE1 y CHP1 con un tampón de ensayo (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, BSA al 0,1 %, DTT 1 mM) y se añadió el compuesto A' a los mismos. A continuación, se añadió la mezcla a un pocillo poco profundo de Alpha Plate-384 (Perkin Elmer) en una cantidad de 2 |jl/pocillo y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadieron al mismo microesferas aceptoras y microesferas donantes que acompañaban a un kit de detección AlphaScreen FLAG(M2) (PerkinElmer), cada una en una cantidad de 2 jl/pocillo, y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de esto, se midió la intensidad de la señal de AlphaScreen usando un lector EnSpire Multilabel (PerkinElmer). Se evaluaron diferentes concentraciones del compuesto A' (concentración: de 50,0 nM a 0,8 nM) en este sistema de prueba.
(2) Resultados
Los resultados se muestran en la tabla 6.
[Tabla 6]
Como se muestra en la tabla 6, el compuesto A' mostró una notable actividad inhibidora sobre CHP1-NHE1.
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar y, por tanto, es útil.
Claims (4)
1. Un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (5R)-N-[1-etiM-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etiM-(4-metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etiM-(4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida y una sal de los mismos.
2. El medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-metoxifenil)propil]-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, (5R)-N-[1-etil-1-(4-etilfenil)propil]-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, y una sal de los mismos, para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
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