CN105377838A - 新抗疟剂 - Google Patents

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M·维拉特
A·维迪雅
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A·K·查特吉
A·S·内格尔
T·加藤
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Drexel University
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Abstract

本发明涉及吡唑衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的用途。具体地，本发明涉及吡唑衍生物，所述吡唑衍生物用于制备抑制疟原虫增殖的药物制剂。

Description

新抗疟剂
技术领域
本发明涉及新的抗疟剂。具体地，本发明涉及制剂及它们的使用和制造的方法，所述制剂用于制备预防或治疗疟疾的药物制剂。
背景技术
由感染和破坏红细胞的疟原虫(Plasmodium)属的原生动物寄生虫(protozoanparasites)引起的疟疾导致发烧、严重的贫血、脑型疟，并且如果未治疗，导致死亡。恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)是撒哈拉以南非洲的主要种类，并且每年造成几乎一百万例死亡。对于小于5岁的非洲儿童和孕妇来说，这种疾病负担最重。间日疟原虫(Plasmodiumvivax)造成全球25～40％的疟疾负担，尤其是在南亚和东南亚，以及中南美洲。已知感染人类的其它三种主要种类为卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、诺氏疟原虫(Plasmodiumknowelsi)和三日疟原虫(Plasmodiummalariae)。
疟疾是在许多发展中国家流行的疾病。大约40％的世界人口生活在该病为地方性的国家；每年大约二亿四千七百万的人患该病。
目前各种药物用于治疗疟疾。然而，许多这样的药物价格昂贵，并且一些在人类中呈现显著的毒性及非期望的副作用。用于治疗疟疾的药物包括青蒿素及其衍生物(例如蒿甲醚或二氢青蒿素、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、伯氨喹、奎纳克林、多西环素、阿托伐醌、盐酸氯胍、哌喹、二茂铁氯喹、他非诺喹(tafenoquine)、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮(Spiro[3H-indole-3,1'-[1H]pyrido[3,4-b]indol]-2(1H)-one)(CAS注册号：1193314-23-6)、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-](5,7'-dichloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahydro-3'-methyl-,(1'R,3'S)-])、硫磺、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-]([4-[[2-(1,1-difluoroethyl)-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-]yl]amino]phenyl]pentafluoro-])(CAS注册号：1282041-94-4)、吗啉和4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三氧戊环-5',2”-三环[3.3.1.13,7]癸]-4-基苯氧基)乙基]-](4-[2-(4-cis-dispiro[cyclohexane-1,3'-[1,2,4]trioxolane-5',2"-tricyclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ylphenoxy)ethyl]-])(CAS注册号：1029939-86-3)。
然而，在许多热带国家广泛出现的疟原虫耐药性影响了许多目前的化学治疗，因此对新的化学治疗方法有持续的需要。
据说一些吡唑衍生物能够引起对恶性疟原虫菌株3D7和Dd2寄生虫生长的一些抑制(WO2009/065096)。然而，这些分子不具有足以在疟疾的鼠科疾病模型中显示充足的口服效力的效价强度(potency)、物理性质和药代动力学。
因此，本发明提供了新的有效的抗疟剂及使用新的有效的抗疟剂治疗疟疾的方法。
发明内容
本发明涉及新的吡唑衍生物、其药物制剂、用途和制造，所述吡唑衍生物用于治疗和/或预防疟疾。
本发明的第一方面提供了根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的第二方面涉及根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐用作药物。
本发明的第三方面涉及根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗疟疾的药物组合物的用途。
本发明的第四方面属于药物制剂，所述药物制剂包含至少一种根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，以及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第五方面涉及根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗疟疾。
本发明的第六方面属于预防和/或治疗患者疟疾的方法。所述方法包括对有需要的患者给药根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的第七方面提供了制备根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐及其中间体的方法。
本发明的第八方面提供了阻止寄生虫感染细胞的方法，包括使所述细胞与有效量的至少一种根据本发明的化合物接触的步骤。
具体实施方式
下面的段落提供了构成根据本发明的化合物的各种化学基团的定义，并且旨在统一地应用于说明书和权利要求书，除非另外表述解释的定义提供了更宽的定义。
术语“药学上可接受的盐或其复合物”是指根据本发明的化合物的盐或其复合物。这样的盐的实例包括但不限于本发明的吡唑衍生物与有机碱或无机碱反应形成的碱加成盐(baseadditionsalts)，所述有机碱或无机碱为例如选自由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(例如钙或镁)组成的组中的那些金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
还包括由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐形成的盐，以及与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯磺酸、甲烷磺酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。
“药学活性衍生物”是指当对接受者给药时能够直接或间接提供本文中公开的活性的任何化合物。术语“间接地”还包括可通过内源酶或代谢转变为活性形态药的前药。所述前药是根据本发明并表现出抗疟活性的化合物的衍生物，所述衍生物具有化学或代谢地可降解基团，以及在生理条件下通过溶剂解在体内转变成根据本发明的药学活性化合物的化合物。前药在活体内生理条件下通过与酶、胃酸等反应(例如通过均在酶解下进行的氧化、还原、水解等)转变为根据本发明的化合物。可根据已知的方法由本发明的化合物生产这些化合物。
术语“间接地”还包括根据本发明的化合物的代谢物。
术语“代谢物”是指根据本发明的任何化合物在细胞或有机体(优选哺乳动物)中衍生的全部分子。
术语“疟疾”包括与疟原虫感染相关的疾病和病症。
如文中使用，“治疗”和“处理”等通常意味着获得期望的药理和生理效果。效果可以为在防止或部分防止疾病、症状或其状况方面的预防，和/或在部分或完全治愈疾病、状况、症状或由疾病造成的副作用方面的治疗。文中使用的术语“治疗”包括哺乳动物，尤其是人类中疾病的任何治疗，包括：(a)防止易于患所述疾病但尚未诊断患有所述疾病的受试者患上所述疾病；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或缓解疾病，即促使疾病和/或其症状或状况衰退。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”，并且可指用作组合的一部分的量。
术语“预防有效量”是指本发明的组合物在感染前(即在暴露于疟原虫阶段前、期间和/或稍后)给药时，有效地抑制、减小疟原虫引起疾病的可能性或者防止疟疾感染或防止疟原虫引起疾病的延迟发作的浓度。
术语“预防”包括病因的预防，即包括预防寄生虫的红细胞前期发展的抗疟疾活性；抑制性预防，即包括抑制血液阶段感染发展的抗疟疾活性；和终末预防，即包括抑制肝内阶段感染发展的抗疟疾活性。该术语包括暴露于疟原虫阶段之前、期间和/或之后给药抗疟疾化合物的初级预防(即预防初始感染)和在暴露于疟疾寄生虫阶段结束和/或稍后但是在临床症状之前给药抗疟疾化合物的终末预防(即预防疟疾的临床症状复发或延迟发病)。典型地，对抗恶性疟原虫感染，使用抑制性预防，而对抗间日疟原虫或恶性疟原虫和间日疟原虫的组合，使用终末预防。根据一个实施方式，所述疟原虫为恶性疟原虫和间日疟原虫。
同样地，术语“治疗有效量”是指有效地处理疟疾感染的化合物的浓度，例如当发生感染后给药时导致显微镜检查血液中寄生虫数量的减少。
文中使用的术语“受试者”是指哺乳动物。例如，本发明包含的哺乳动物包括人类等。
化合物
根据一个实施方式，提供了根据化学式(I)的吡唑衍生物及其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、几何异构体或光学活性异构体：
其中，X1选自F和H；X2选自Cl和F；R1选自甲基和三氟甲基；R2选自下述基团：
在一个具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的吡唑衍生物，其中，R2为：
在一个具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的吡唑衍生物，其中，R2为：
在具体的实施方式中，提供了选自下面组中的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、几何异构体或光学活性异构体：
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺；
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺；
3-氨基-N-(3-(三氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-氟苯基)丁酰胺；和
3-氨基-4-(4-氟苯基)-N-(4-(4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺。
在一种更为具体的实施方式中，提供了选自下面的组中的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体：
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺；
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺；
(R)-3-氨基-N-(3-(三氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-氟苯基)丁酰胺；和
(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-N-(4-(4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺。
用于制备预防或治疗疟疾的药物的吡唑衍生物能够杀死和/或抑制疟原虫复制以及/或者阻断其传播。
组合物
本发明提供了用于预防和/或治疗疟疾的药物组合物。本发明还提供了治疗患有疟疾的哺乳动物患者(最优选人类患者)的方法。
在另一个具体的实施方式中，提供了药物制剂，所述药物制剂含有至少一种根据本发明的衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个具体的实施方式中，提供了药物制剂，所述药物制剂含有如具体实施方式中限定的根据化学式(I)的吡唑以及抗疟剂。
本发明的药物组合物可包含一种或多种本文中公开的任何形式的化合物。本发明的组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的其它成分，例如明矾、稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、佐剂等。
可将本发明的化合物以及常用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂放入药物组合物和其单位剂型的形式中，这样的形式可作为固体和液体使用，所述固体诸如片剂或填充的胶囊，所述液体诸如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或用它们填充的胶囊，它们全部用于口服用途，或者用于肠胃外(包括皮下)应用的无菌注射液的形式。该药物组合物以及其单元剂型可以包含为常规比例的成分，具有或不具有额外的活性化合物或要素，并且该单元剂量形式可以含有与待使用的预期剂量范围相当的任意适当有效量的活性成分。根据本发明的组合物优选为口服的。
本发明的组合物还可以是液体制剂，包括但不限于：水性的或油性的悬浮液、溶液、乳液、糖浆以及酏剂。适于口服给药的液体剂型可包括合适的配有缓冲液、悬浮剂和分配剂、着色剂、矫味剂等的水性或非水性的载体(vehicle)。还可将组合物配制成干燥的产品，用于在使用前与水或其它合适的载体再组成。这样的液体制剂可含有添加剂，添加剂包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水性载体和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯(sorbitanmonooleate)和阿拉伯胶。非水性载体包括但不限于食用油、杏仁油、分馏的椰子油、油酯类、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。在通过引用合并于此的TheScienceandPracticeofPharmacy(Remington:TheScience&PracticeofPharmacy),22ndEdition,2012,Lloyd,Ed.Allen,PharmaceuticalPress中说明了其它材料及加工技术等。
本发明的固体组合物可为以常规方式配制的片剂或锭剂形态。例如，用于口服给药的片剂和胶囊可包含常规的赋形剂，所述赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和润湿剂。粘合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶(accacia)、明胶、山梨糖醇、黄芪胶、淀粉浆和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和羧甲基淀粉钠(sodiumstarchglycollate)。润湿剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。片剂可用本领域中已知的方法来包衣。
可注射的组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域中已知的其它可注射的载体。
还可将本发明的组合物配制成栓剂，其含有栓剂基质(包括但不限于可可脂或甘油酯类)。
本发明的组合物还可配制成吸入剂，其形式包括但不限于可以作为干粉给药的溶液、悬浮液或乳剂的形式，或者使用推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的喷雾剂形式。本发明的组合物还可配制成包含水性的或非水性的载体的透皮制剂，包括但不限于霜剂、软膏剂、洗剂、糊剂、含药的膏药、贴剂或膜剂。
本发明的组合物还可以配制用于非肠道给药，包括但不限于通过注射或连续输注。注射用制剂可以是在油或水性载体中的悬浮液、溶液或乳剂形式，并且可以包含配制用试剂，所述配制用试剂包括但不限于悬浮剂、稳定剂和分散剂。还可以将组合物制成粉末形式以用合适载体(包括但不限于无菌无热原的水)再组成。
还可以将本发明的组合物配制成长效制剂，可以通过植入或通过肌内注射给药。组合物可以与合适的聚合的或疏水的材料(例如，作为在可接受油中的乳剂)、离子交换树脂配制，或作为微溶性衍生物(例如作为微溶性盐)。
还可以将本发明的组合物配制成脂质体制剂。该脂质体制剂可以包含穿透所关注的细胞或角质层并与细胞膜融合的脂质体，从而将脂质体中的内含物递送入细胞。其它适合的制剂可以使用类脂质体。类脂质体为与脂质体类似的脂质小泡(lipidvesicles)，它带有主要由非离子型脂质组成的膜，其中的某些形式有效地将化合物转运过角质层。
还可以将本发明的化合物以缓释剂型给药或从缓释递药系统中给药。代表性的缓释材料的描述还可以在Remington’sPharmaceuticalSciences中的结合的材料中发现。
给药方式
可以按照任何方式给予本发明的组合物，包括但不限于口服、非肠道、直肠或其组合。非肠道给药包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内。还可以以植入物以及缓慢受控静脉内输注的形式给予本发明的组合物，所述植入物能够使得所述组合物缓慢释放。在一个优选的实施方案中，通过口服给药根据本发明的吡唑衍生物。
在具体的实施方式中，以约1mg和1500mg之间(例如约50mg)的剂量对人类给药本发明的化合物。在更具体的实施方式中，以小于500mg的剂量给药本发明的化合物。
通过下面的实施例进一步描述了本发明，这些实施例无论如何也不旨在限制本发明的范围。
作为单剂量或多剂量给药个体的剂量将根据各种因素的不同而变化，所述因素包括药代动力学特性、患者病情和特征(性别、年龄、体重、健康状况、大小)、症状程度、同时进行的治疗、治疗频率和期望的作用。
本发明的组合物还可用于阻止寄生虫感染细胞的方法中，该方法包括使细胞接触有效量的至少一种根据本发明的化合物的步骤。根据具体的方面，所述细胞是灵长类细胞(primatecell)，例如红细胞(例如人类细胞)。
组合
根据本发明，本发明的吡唑衍生物及其药物制剂可单独或与用于治疗疟疾的助剂结合给药，助剂诸如用于治疗和/或预防疟疾的物质，例如助剂包括但不限于青蒿素或青蒿素及其衍生物(例如蒿甲醚或二氢青蒿素、氯喹、奎宁、甲氟喹，阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、伯氨喹、奎纳克林、多西环素、阿托伐醌、盐酸氯胍、哌喹、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮(CAS注册号：1193314-23-6)、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-]、硫磺、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS注册号：1282041-94-4)、吗啉和4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三氧戊环-5',2”-三环[3.3.1.13,7]癸]-4-基苯氧基)乙基]-](CAS注册号：1029939-86-3)。
本发明包括给予根据本发明的吡唑衍生物或其药物制剂，其中，在用于治疗疟疾的其它治疗方案或助剂(例如多种用药方案)之前、同时或者连续地给予有效量的根据本发明的所述吡唑衍生物或其药物制剂。与所述助剂同时给药的吡唑衍生物或其药物制剂可以以相同或不同的组合物并且以相同或不同的给药途径给药。
患者
在实施方式中，根据本发明的患者是患有疟疾的患者。
在另一个实施方式中，根据本发明的患者为被疟原虫感染的高危患者。
在另一个实施方式中，根据本发明的患者为被恶性疟原虫感染的高危患者。
在另一个实施方式中，根据本发明的患者为被间日疟原虫感染的高危患者。
根据本发明的用途
在一个实施方式中，本发明提供了根据文中描述的化学式(I)的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、几何异构体或光学活性异构体用于制备治疗或预防疟疾的药物组合物的用途。
在另一个实施方式中，本发明提供了预防或治疗患者疟疾的方法。所述方法包括对有需要的患者给药有效量的根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受盐或药学活性衍生物或药物制剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据本发明的吡唑衍生物及其药学上可接受盐或药学活性衍生物或药物制剂用于治疗或预防疟疾。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据本发明的吡唑衍生物或方法的用途，其中，所述吡唑衍生物与对治疗疟疾有益的助剂联合给药。
在另一个实施方式中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含与对治疗疟疾有益的助剂联合的根据本发明的吡唑衍生物。
将本文引述的参考文献完整地引入本文作为参考。本发明并不限于本文所述的具体实施方案的范围，这些实施方案只是作为本发明各个方面的单一例证，其功能等效的方法和成分也属于本发明的范围。实际上，除本文所示和所述的那些外，根据上述说明书描述，本发明的各种变化对本领域技术人员是显而易见的。这类变化旨在落入所附权利要求书的范围。下文中将通过一些实施例的方式描述本发明，这些实施例不应视作对本发明范围的限制。
实施例
下面的缩写词分别是指下面的定义:
DCM(二氯甲烷)、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)、LHM(低浓度次黄嘌呤培养基)、MS(质谱)、MHz(兆赫)、NMR(核磁共振)、MW(微波)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、RBC(红细胞)、THF(四氢呋喃)。
根据程序7.0中使用的IUPAC标准命名本发明的化合物。如下获得下述实施例中提供的MS和NMR数据：由Agilent1100LC/MSDTrap获得MS数据；在BrukerAV-500上在500MHz下记录质子NMR。所有未描述其合成的实际和中间体购自标准商购来源。
实施例1：合成根据本发明的化合物
使用本领域技术人员已知的方法和步骤由容易获得的原材料制备吡唑衍生物。应理解，当给予典型或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)时，还可使用其它实验条件，除非另外表明。优选的反应条件可根据使用的具体反应物或溶剂而变化，但是本领域普通技术人员使用常规的优化过程可确定这样的条件。
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺(化合物(1))
如下面的方案1合成本发明的标题化合物。
方案1
试剂和条件：(a)EtONa，EtOH，回流；(b)CH3NHNH2，HCl，EtOH，MW，100℃，40分钟；(c)2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸，向山试剂(Mukaiyama'sreagent)，TEA，DCM，THF，MW，75℃，30分钟。将1.8ml(15mmol)的2,2,2-三氟乙酸乙酯(1b)和1.2g(7.1mmol)的2-(4-氯-2-氟苯基)乙腈(1a)在10ml乙醇中的混合物缓慢滴加到1.2g的钠在20ml的乙醇中的热溶液中。回流混合物过夜。溶液变红。在冷却后，倾倒所得溶液到250ml用10ml浓HCl酸化的冷水中。用乙酸乙酯萃取混合物。用水、盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，用MgSO4干燥。去除乙酸乙酯，获得剩余的1.2g的2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-氰基丙酮(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanenitrile)(1c)略红的油。原料溶于10ml的乙醇中，并用在下面的步骤中，不用进一步的纯化。在100℃于微波炉中照射混有0.14ml的浓HCl的2ml的上述乙醇溶液和72μl的甲基肼的混合物40分钟。用饱和的NaHCO3处理溶液，并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。用MeOH/DCM快速层析(flashchromatography)纯化黄色的残渣，产生120mg的4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1d)的浅黄色固体。M/Z＝294.6(M+1)。加入上述获得的4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1d，0.12mmol)、三乙胺(0.40mmol)和0.5ml的无水THF到2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(0.16mmol，从恒桥(ChemBridge)获得)和向山试剂(0.38mmol)在1.5ml的无水DCM中的混合物中。涡旋混合物，并在75℃经微波照射30分钟，产生深绿色的清液。然后加入80ml的乙酸乙酯，并用80ml的饱和NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。在去除溶剂后，用快速层析纯化，获得浅棕色的固体。在乙酸乙酯/己烷中重结晶，产生45mg的白色粉状固体化合物(1)。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(dt,J＝15.8,8.2Hz,3H),7.36–7.15(m,3H),5.55(s,2H),3.89(s,3H),3.55–3.44(m,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,6H)；M/Z＝494.9(M+1).
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺(化合物(2))
如下面的方案2描述，合成本发明的标题化合物。
方案2
试剂和条件：与方案1相同。将1.47ml(15mmol)的无水乙酸乙酯(2b)和1.2g(7.1mmol)的2-(4-氯-2-氟苯基)乙腈(1a)在10ml的乙醇中的混合物缓慢滴加到1.2g的钠在20ml的乙醇中的热溶液。回流所得混合物过夜。溶液变红。在冷却后，倾倒所得溶液到250ml的用10ml浓HCl酸化的冷水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水、盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，并用MgSO4干燥。去除乙酸乙酯，获得1.1g的残余的2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氰基丙酮(2c)淡红色的油。原料溶于10ml的乙醇中，并用在下一步骤中，不用进一步纯化。在100℃于微波炉中照射混有0.2ml的浓HCl的2ml的上述乙醇溶液和125μl的甲基肼的混合物。用饱和的NaHCO3处理溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。用MeOH/DCM快速层析纯化黄色的残渣，产生105mg的4-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(2d)白色固体。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.34–7.16(m,3H),3.58(s,3H),2.03(s,3H)；M/Z＝240.7(M+1)。加入上述获得的4-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(0.12mmol)、三乙胺(0.40mmol)和0.5ml的无水THF到2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸(0.16mmol)和向山试剂(0.38mmol)在1.5ml的无水DCM中的混合物中。涡旋上述混合物，并在75℃经微波照射30分钟，以产生深绿色的清液。然后加入80ml的乙酸乙酯，并用饱和的NaHCO3洗涤2次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥。在去除溶剂后，快速层析纯化，产生42mg化合物(2)的白色粉状固体。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.60(dd,J＝6.6Hz,1.9Hz,1H),7.35-7.13(m,6H),5.13(s,2H),3.70(s,3H),3.17(dt,J＝13.7Hz,6.9Hz,1H),2.14(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H)；M/Z＝440.9(M+1)。
(R)-3-氨基-N-(3-(三氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-氟苯基)丁酰胺(化合物(3))
如下面的方案3描述，合成本发明的标题化合物。
方案3
试剂和条件：(a)EtONa，EtOH，回流；(b)CH3NHNH2，HCl，EtOH，MW，100℃，40分钟；(c)Fmoc-(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰氯(Fmoc-(R)-3-amino-4-(4-fluorophenyl)butanoylchloride)，DCM，然后是DBU。将1.8ml(15mmol)的2,2,2-三氟乙酸乙酯(1b)和0.96g(7.1mmol)的2-(4-氯-2-氟苯基)乙腈(3a)在10ml的乙醇中的混合物缓慢滴加到1.2g的钠在20ml乙醇的热溶液中。回流混合物过夜。溶液变红。在冷却后，倾倒所得溶液到250ml的10ml的用浓HCl酸化的冷水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水、盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，用MgSO4干燥。去除乙酸乙酯，获得1.3g的4,4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-氰基丙酮(3c)浅红色的油。原料溶于10ml的乙醇中，并用在下一步中，不需要进一步的纯化。在100℃于微波炉中照射混有0.2ml的浓HCl的2.8ml的上述乙醇溶液和125μl的甲基肼的混合物。用饱和的NaHCO3处理所得溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。用MeOH/DCM快速层析纯化黄色的残渣，产生165mg3-(三氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(3d)的浅黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(s,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,2H),3.76(d,J＝33.5Hz,3H),3.65(s,2H).M/Z＝260.6(M+1)。缓慢加入在5ml无水DCM中的上述获得的3-(三氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(39mg，0.15mmol)到由Fmoc-(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酸(来自ChemImpexInternational)和氯化亚砜生产的Fmoc-(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰氯(43mg，0.20mmol)在10ml的无水DCM中的溶液中。室温搅拌反应混合物过夜。用甲醇猝灭反应混合物，并去除溶剂。用MeOH/DCM通过二氧化硅凝胶纯化残渣，获得Fmoc保护的产物。Fmoc保护的产物溶于10ml的乙酸乙酯中，并加入0.15mmol的DBU。20分钟后，加入20ml的乙酸乙酯，并用20ml的水洗涤混合物。收集有机层，并去除溶剂。残渣溶于MeOH中，并用0.2NHCl酸化。通过制备RP-HPLC纯化溶液，用H2O/CH3CN梯度(+0.05％TFA)洗脱。收集产物部分，并浓缩。残渣溶于少量的2MHCl在甲醇中的溶液中，真空浓缩后，获得50mg的化合物(3)的HCl盐。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.40–7.08(m,6H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),3.77(d,J＝15.4Hz,3H),3.37(dt,J＝7.9,6.6Hz,1H),2.64(m,2H),2.42(m,2H).M/Z＝439.4(M+1)。
(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-N-(4-(4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺(化合物(4))
如下面的方案4描述，合成本发明的标题化合物。
方案4
试剂和条件：与方案3相同。将1.47ml(15mmol)的无水乙酸乙酯(2b)和0.96g(7.1mmol)的2-(4-氯-2-氟苯基)乙腈(3a)在10ml的乙醇中的混合物缓慢滴加到1.2g的钠在20ml的乙醇中的热溶液。回流所得混合物过夜。溶液变红。在冷却后，倾倒所得溶液到250ml的用10ml浓HCl酸化的冷水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水、盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，并用MgSO4干燥。去除乙酸乙酯，获得1.1g的残余的2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氰基丙酮(4c)浅红色的油。原料溶于10ml的乙醇中，并用在下一步骤中，不用进一步纯化。在100℃于微波炉中照射混有0.2ml的浓HCl的2.55ml的上述乙醇溶液和125μl的甲基肼的混合物。用饱和的NaHCO3处理溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。用MeOH/DCM快速层析纯化黄色的残渣，产生165mg4-(4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(4d)的浅黄色固体；M/Z＝206.3(M+1)。将5ml无水DCM中的上述获得的4-(4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(31mg，0.15mmol)缓慢加到由Fmoc-(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酸和氯化亚砜生产的Fmoc-(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰氯(43mg,0.20mmol)在10ml的无水DCM中的溶液。室温搅拌反应混合物过夜。用甲醇猝灭反应混合物，并去除溶剂。用MeOH/DCM通过二氧化硅凝胶纯化残渣，获得Fmoc保护的产物。Fmoc保护的产物溶于10ml的乙酸乙酯中，并加入0.20mmol的DBU。20分钟后，加入20ml的乙酸乙酯，并用20ml的水洗涤混合物。收集有机层，并去除溶剂。残渣溶于MeOH中，并用0.2NHCl酸化。通过制备RP-HPLC纯化溶液，用H2O/CH3CN梯度(+0.05％TFA)洗脱。收集产物部分，并浓缩。残渣溶于少量的2MHCl在甲醇的溶液中，真空浓缩后，获得48mg的化合物(4)的HCl盐。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.35–6.97(m,8H),3.74–3.59(m,3H),3.46–3.35(m,1H),2.77–2.57(m,2H),2.45(m,2H),2.21(d,J＝2.5Hz,3H)；M/Z＝385.5(M+1)。
如果上述方法不适于获得根据本发明的吡唑衍生物和/或必要的中间体，那么应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。通常，对于任何单独衍生物的合成方法将依赖于每个分子的具体取代基以及必需中间体的即时可用性；同样，本领域普通技术人员了解这样的因素。对于所有的保护和脱保护方法，参见PhilipJ.Kocienski,in“ProtectingGroups”,GeorgThiemeVerlagStuttgart,2005andTheodoraW.GreeneandPeterG.M.Wutsin“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,WileyInterscience,4thEdition2006。通过从合适溶剂的蒸发结晶可分离得到与溶剂分子缔合的本发明的化合物。可以常规方式制备吡唑衍生物的药学上可接受的酸加成盐。例如，可在无溶剂或合适的溶液中用合适的酸处理游离碱的溶液，并且通过真空下过滤或蒸发反应溶剂而分离生成的盐。可通过用合适的碱处理吡唑衍生物的溶液而以相似的方式获得药学上可接受碱的加成盐。可使用离子交换树脂技术形成或转变两种类型的盐。
实施例2:本发明化合物的抗疟活性
通过3H-次黄嘌呤掺入测定抑制恶性疟原虫生长的性能，从而检测根据本发明的吡唑衍生物杀死恶性疟原虫寄生虫和/或抑制其增殖的性能。检测源自通过Desjardinetal.,1979,Antimicrob.AgentsChemother,16:710-718最初描述的改进的方法。该方法评价寄生虫的生长，所述寄生虫的生长由通过在培养基中暴露恶性疟原虫于检测化合物的稀释梯度48小时而掺入放射性标记的次黄嘌呤并通过液体闪烁谱测定在过去24小时掺入寄生虫核酸中的3H-次黄嘌呤所反映。下面描述了具体的方法：在无菌平底96孔板中，以三个复孔，使用低次黄嘌呤培养基(LHM)RPMI(RoswellParkMemorialInstitutemedium)、1640，0.5％Albumax、0.2％的碳酸氢钠、0.025M的HEPES、2mM的谷氨酰胺、50μg/ml的庆大霉素、2.5μg/ml的次黄嘌呤，pH7.35)连续三倍稀释检测化合物。每个孔的终体积为100μl。三个对照复孔含有100μl的LHM，没有任何抑制剂。
使用未感染的RBCs稀释包含大于50％的环阶段寄生虫的混合阶段的寄生感染红细胞(RBCs)至1％的寄生虫血症，用LHM洗涤两次，用LHM稀释至3％的红细胞比容。加入100μl稀释的寄生虫到每个孔。因此，在检测的开始，最终的红细胞比容为1.5％，具有0.5％的寄生虫血症。
含有检测孔的板放在湿化室中，湿化室供应5％的CO2、5％的O2、90％的N2，并放在36.5℃的保温箱中24小时。在培养24小时后，加入在20μLLHM中的0.25μCi的3H-次黄嘌呤到每个孔。将板放回到室中，脱气，并另外培养24小时。在第二个24小时培养结束时，转移板到-80℃的冰箱，并存储最少2小时。然后，将板解冻，并使用PackardFiltermate196CellHarvester转移裂解材料(lysedmaterial)到EasyTabC玻璃纤维过滤器(PerkinElmer；PE)。干燥过滤器，放在OmnifilterCassette(PerkinElmer)中，并加入30μl的Microscint-O-高效液态闪烁混合物(PE)到每3个孔中。用Top-Seal密封96孔微孔板(PerkinElmer)，并使用PackardTopCount-1微型版液体闪烁计数器计数。将结果制成表格，并使用PrismGraphPad软件作图，以确定有效的EC50值(抑制50％的寄生虫的生长发生的浓度)。下表1显示了多重耐药性的恶性疟原虫系Dd2的EC50s(nM)。
表1
化合物 EC50(nM)
1 0.7
2 5.4
3 0.2
4 8
对照1 150
对照2 50
阿托伐醌 1
青蒿素 12
已经比较了本发明的化合物的抗疟活性与其它两种据说显示对恶性疟原虫的一些抑制活性的具有下述结构的其它两种吡唑(WO2009/065096)：
这些数据显示根据本发明的吡唑衍生物能够抑制寄生虫在感染的人类红细胞中的增殖，并且比上述对照化合物的任一种更有效。
如Marfurtetal.,2011,AntimicrobAgentsChemother.,55(3):961中描述，已经使用体外寄生虫生长抑制实验检测化合物2抗恶性疟原虫(15个分离株)和间日疟原虫(15个分离株)的野外分离株。对于恶性疟原虫和间日疟原虫，抗这些分离株的平均EC50值分别为15nM和10nM。
实施例3：根据本发明的化合物体内抗疟效力
可使用Jimenez-Diazetal.,2009,Antimicrob.AgentsChemother.,53:4533-4536描述的方案检测根据本发明的吡唑衍生物显示的体内抗疟效力的性能。本发明化合物的治疗效力阻止恶性疟原虫Pf3D70087/N9在移植人类红细胞的NOD-scidIL2Rγ基因敲除(NOD-scidiL2Rynull)小鼠的外周血中生长。通过连续4天(4天检测)每天给予各种量的单次口服剂量的化合物，然后通过流式细胞术测量它们对血液寄生虫血症的效果，而测量效力。该检测提供了能够抑制寄生虫血症的50％(ED50)和90％(ED90)水平的化合物的有效剂量。下表2给出了本发明化合物的结果。
表2
化合物 ED50(每天mg/kg) ED90(每天mg/kg)
1 0.53 0.94
2 1.7 2.5
3 1.8 3.0
4 3.0 4.1
氯喹 4.3

Claims (12)

1.根据化学式(I)的吡唑衍生物、及其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、几何异构体或光学活性异构体，
其中，X1选自F和H；X2选自Cl和F；R1选自甲基和三氟甲基；R2选自下述基团：
2.根据权利要求1所述的吡唑衍生物，其中，R2为：
3.根据权利要求1所述的吡唑衍生物，其中，R2为：
4.根据权利要求1或2所述的吡唑衍生物及其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、几何异构体或光学活性异构体，所述吡唑衍生物选自下面的组中：
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺；
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酰胺；
(R)-3-氨基-N-(3-(三氟甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-氟苯基)丁酰胺；以及
(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-N-(4-(4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺。
5.根据权利要求1-4中的任意一项所述的吡唑衍生物用作药物。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1-4中的任意一项的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，以及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含抗疟助剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述助剂选自青蒿素或青蒿素及其衍生物(例如蒿甲醚或二氢青蒿素、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛、伯氨喹、奎纳克林、多西环素、阿托伐醌、盐酸氯胍、哌喹、二茂铁氯喹、他非诺喹、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮(CAS注册号：1193314-23-6)、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-]、硫磺、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS注册号：1282041-94-4)、吗啉和4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三氧戊环-5',2”-三环[3.3.1.13,7]癸]-4-基苯氧基)乙基]-](CAS注册号：1029939-86-3)。
9.根据权利要求1-4中的任意一项所述的吡唑衍生物用于治疗或预防疟疾。
10.一种预防和/或治疗患者疟疾的方法，所述方法包括对有需要的患者给药根据权利要求1-4中的任意一项所述的吡唑衍生物或者根据权利要求6-8中的任意一项所述的药物组合物。
11.一种阻止寄生虫感染细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的至少一种根据权利要求1-4中的任意一项所述的化合物接触的步骤。
12.根据权利要求1-4中的任意一项所述的吡唑衍生物或根据权利要求10所述的方法，其中，所述吡唑衍生物与对治疗疟疾有益的助剂联合给药。
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