JP2019519467A - 前立腺がんの内部放射線療法のための前立腺特異的膜抗原を標的とした高親和性薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所(NIH)によって供与された K25CA148901-01A1 及び U54CA1346751 に基づく政府の支援によってなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
ある態様では、本明細書で開示されている発明は、式(I)の化合物:
ここで、Z はテトラゾール又は CO2Q であり;Q は H 又は保護基であり;m は 1, 2, 3, 4 及び 5 からなる群から選択される整数であり;R は独立して、H 又は -CH2-R1であり;R1は置換アリール、置換ピリジン、及び非置換イソキノリンからなる群から選択され;L は C1-C6 アルキレン及び C3-C6シクロアルキレン並びにアリーレンからなる群から選択されるリンカーであり;W は -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- 及び -(C=S)-NR2- からなる群から選択され;ここで、L 及び W の各出現は同じであっても異なっていても良く;R2は H 又は C1-C4アルキルであり;n は 1, 2 及び 3 からなる群から選択される整数であり;Ch は金属又は放射性金属を含むことができるキレート剤であり;並びにその薬学的に許容される塩、を提供する。
からなる群から選択される。
を含む、1 つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞を治療する方法を提供する。
本明細書で開示されている発明は、添付の図面を参照して、より完全に以下で説明されるが、その中では、本明細書に開示された発明のいくつかの実施形態が示されるが、すべてが示されるわけではない。同様の番号は、全体を通して同様の要素を指す。本明細書で開示されている発明は、多くの異なる形態で具体化されても良く、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない;むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供される。実際に、前述の説明及び添付する図面に提示された教示の利益を有し、本明細書で開示されている発明に関する当業者には、本明細書に記載された本明細書に開示された発明の多くの改変及び他の実施形態が思い浮かぶであろう。したがって、本明細書で開示された発明は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、改変及び他の実施形態も、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
を含む、1 つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞を治療するための方法を提供する。
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
を含む、1 つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞をイメージングする為の方法を提供する。
要旨
PSMA を発現する腫瘍のイメージング及び可能な放射線療法のために、キレート化した放射性金属に種々の連結基を介して結合させた PSMA 結合尿素を使用することは、以前にいくつかの特許出願及び刊行物に報告されている(Tykvart ら (2015) Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63; Banerjee ら (2015) Journal of nuclear medicine 56, 628-34;Benesova ら (2015) Journal of nuclear medicine 56, 914-20;Weineisen ら (2014) EJNMMI Res 4, 1-15;WO 2009002529 A2;WO 2009070302 A1)。新しいクラスの高親和性結合剤が、p-Br-ベンジル基を有するεアミン位置の尿素リンカーを修飾することによって調製されきている。本発明の化合物の構造を図1に示す。
材料と方法
1 の 化学合成。化合物 1 の合成をスキーム 1 に記載する。ブロモベンズアルデヒド(121.0 mg、0.654 mmol)を、氷冷浴した 5 ml のメタノール中の Boc 保護尿素 4(300.0 mg、0.615 mmol)の撹拌溶液に、ゆっくりと添加し、室温まで温めた。1時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(158.0 mg、2.5 mmol)を加え、反応物を一晩撹拌したままにした。粗反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、順相シリカ・クロマトグラフィー(95:5、塩化メチレン:メタノール)で精製し、真空中で乾燥して良好な収率で 5 を得た。収率:80 %。ESI-MS:656.56 [M+H]+、実測値:656.5。TSTU(32.6 mg、108 μmol)、Boc-5-アミノ吉草酸(23.5 mg、108 μmol)及び DIPEA(37.7 μL、216 μmol)を 300 μL の DMF に溶解し、室温で攪拌した。1 時間後、化合物 5(71.0 mg、108 μmol)を DMF(各 50 μL)で 3 回リンスをして加えた。前記反応混合物を 4 時間撹拌し、4 ℃で一晩保存した。粗反応混合物を C18 カラムのセミ分取 HPLC により精製した(40 %水(0.1 TFA)/60 % ACN(0.1 TFA)/5 分、60-90 %、20 分以上)。Rt は 21 分である。精製画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で 10 分間乾燥させた。ESI-MS:572.44 [M+H]+、実測値:572.4。化合物 6 をジクロロメタン(1.5 mL)に溶解し、氷浴で冷却した。平衡化後、TFA(1.5 mL)を添加し、混合物を 3 時間撹拌して、工程中に室温まで温めた。混合物を窒素気流下で乾燥させ 、水に溶解し、凍結乾燥して化合物 7 を 31.8 mg 得た。収率:54 μmol、54 %。40 ℃に平衡化した DMSO(130 μL)中の 6(12.2 mgの TFA 塩)及び DIPEA(15.2 μL、87.0 μmol)の撹拌溶液に、p-SCN-bn-DOTA(12.2 mg、17.7 μmol)を加えた。反応混合物を 40 ℃で 4 時間撹拌し、4 ℃で一晩保存した。反応混合物を逆相 HPLC によって精製した(20 % ACN を 5 分間保持した後、19 分かけて 20-40 %とした)。Rt は約 12 分とした。精製画分を合わせ、回転蒸発させて体積を減少させ、次いで凍結乾燥した。ESI-MS:1138.37 [M+H]+、実測値:1138.5。前記化合物 1 を、勾配法を用いた HPLC によりさらに精製した。前記 HPLC 法は、移動相 88 %水(0.1 % TFA 含有)及び 22 % CH3CN(0.1 % TFA)を 1 から 5 分間、次に 88 %水(0.1 % TFA を含む)及び 12 % CH3CN(0.1 % TFA)を 0 から 5 分間、及び 88 %水から 44 %水及び 12 %アセトニトリルから 56 %アセトニトリルを流速 8 mL/分で 5 から 25 分間を含む勾配法である。
b. BocNH(CH2)4CO2H, HATU, DIEA, DMF; c. TFA/CH2Cl2;
d. DOTA-Bn-SCN, DMSO, DIEA
結果と考察
化学合成及び放射化学合成及び特性評価。文献手順(Tykvart ら (2015) Journal of medicinal Chemistry 58, 4357-63)に従って、Glu-Lys 尿素(2)の p-ブロモベンジル基で修飾されたものを、メタノール中、ナトリウム・シアノボロヒドリドの存在下、p-ブロモベンズアルデヒドで 2 を還元的なアルキル化をすることにより良好な収率で調製し、4 を得た。小さな脂肪族リンカーである Boc-5-アミノ吉草酸を 4 の同じ ε-Lys アミンに結合させ、続いて BOC 基を除去し、市販の DOTA-Bn-SCN と 6 とを結合させ、中程度の収率で 1 を得た。前記化合物 2 は、DOTA-NHS エステルを前記キレート剤として使用し、同じ中間体 6 とカップリングさせることによって合成した。化合物 3 は、p-ブロモベンジル基を全く用いずに対照剤として合成した。3 剤すべてを、80 ℃の酢酸アンモニウム緩衝液中、pH 4 で良好な収率及び純度で 177Lu で放射性標識した。前記新規化合物の結合親和性を表1に示す。p-ブロモ‐ベンジル基で修飾した 1 及び 2 の両方が、3 と比較して高い結合親和性を示した。
本明細書において言及された全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、本明細書に開示される発明に関係する当業者のレベルを示すものである。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献(例えば、ウェブサイト、データベースなど)は、個々の刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献が、具体的かつ個々に、参照により取込まれることが示されているかのような程度において、その全体が本明細書に参照により取込まれる。多数の特許出願、特許及び他の参考文献が本明細書で参照されているが、そのような参照が、これらの文献のどれもが当該技術分野において共通する一般知識の一部をなすことを認めるものではないことと理解される。本明細書と何れの組込まれた参考文献との間に矛盾がある場合、本明細書(組込まれた参考文献に基づくかもしれない、そのいかなる修正を含む)が優先するものとする。本明細書では、特に明記しない限り、標準的な技術的に受け入れられた用語の意味が用いられる。本明細書では、様々な用語の標準的な略語を使用する。
2.International PCT Patent Application Publication No. PCT/US2008/013158 to Chandran S.S., Ray S., Denmeade S.R., Pomper M.G., Mease R.C. for Prostate specific membrane antigen targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer, published 2009/06/04 (WO 2009070302 A1);
3.International PCT Patent Application Publication No. PCT/US2010/028020 to Pomper M.G., Mease R.C.; Ray S., Chen Y. for PSMA-targeting compounds and uses thereof, published 2010/09/23 (WO 2010108125 A2);
4.Banerjee, S. R., Foss, C. A., Pullambhatla, M., Wang, Y., Srinivasan, S., Hobbs, R. F., Baidoo, K. E., Brechbiel, M. W., Nimmagadda, S., Mease, R. C., Sgouros, G., and Pomper, M. G. (2015) Preclinical evaluation of 86Y-labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen for dosimetry estimates. Journal of nuclear medicine 56, 628-34;
5.Benesova, M., Schafer, M., Bauder-Wust, U., Afshar-Oromieh, A., Kratochwil, C., Mier, W., Haberkorn, U., Kopka, K., and Eder, M. (2015) Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. Journal of nuclear medicine 56, 914-20;
6.Tykvart, J., Schimer, J., Jancarik, A., Barinkova, J., Navratil, V., Starkova, J., Sramkova, K., Konvalinka, J., Majer, P., and Sacha, P. (2015) Design of Highly Potent Urea-Based, Exosite-Binding Inhibitors Selective for Glutamate Carboxypeptidase II. Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63;
7.Weineisen, M., Simecek, J., Schottelius, M., Schwaiger, M., and Wester, H.-J. (2014) Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. EJNMMI Res 4, 1-15.
Claims (17)
- 式(I)の化合物:
ここで、
Z はテトラゾール又は CO2Q であり;
Q は H 又は保護基であり;
mは、1, 2, 3, 4 及び 5 からなる群から選択される整数であり;
Rは、独立して、H 又は -CH2-R1であり;
R1は、置換アリール、置換ピリジン、及び非置換イソキノリンからなる群から選択され;
Lは、C1-C6アルキレン及び C3-C6シクロアルキレン並びにアリーレンからなる群から選択されるリンカーであり;
Wは -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2-, 及び -(C=S)-NR2- からなる群から選択され;ここで、L 及び W の各出現は同じであっても異なっていても良く;
R2は H 又は C1-C4アルキルであり;
nは、1, 2 及び 3 からなる群から選択される整数であり;
Ch は、金属又は放射性金属を含むことができるキレート剤である;
並びにその薬学的に許容される塩である。 - R1 が、以下:
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記キレート剤が、以下:
- 前記金属キレート剤が、以下:Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho 及び Sc からなる群から選択される金属を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記金属が放射性金属であり、以下:68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu,212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc 及び 166Ho からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、以下:
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 1 つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞を、有効量の式(I)の化合物に接触させることを含む方法であって、前記式(I)の化合物が、以下:
Z はテトラゾール又は CO2Q であり;
Q は H 又は保護基であり;
mは、1, 2, 3, 4 及び 5 からなる群から選択される整数であり;
Rは、独立して、H 又は -CH2-R1であり;
R1は、置換アリール、置換ピリジン、及び非置換イソキノリンからなる群から選択され;
Lは、C1-C6アルキレン及び C3-C6シクロアルキレン並びにアリーレンからなる群から選択されるリンカーであり;
Wは -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2-, 及び -(C=S)-NR2- からなる群から選択され;ここで、L 及び W の各出現は同じであっても異なっていても良く;
R2は H 又は C1-C4アルキルであり;
nは、1, 2 及び 3 からなる群から選択される整数であり;
Ch は、放射線療法に適した放射性金属を含むキレート剤である;
並びにその薬学的に許容される塩、
を含む、1 つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞を治療するための方法。 - R1 が、以下:
からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。 - 前記キレート剤が、以下:
- 前記放射性金属が、以下:90Y, 177Lu, 211At, 111In, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb 及び 67Ga からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が、以下:
からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。 - 前記1つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞が、以下:前立腺腫瘍又は細胞、転移した前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、膠芽細胞腫、膵臓腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、メラノーマ、乳房腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、生殖細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は 細胞、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記 1 つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞が前立腺腫瘍又は細胞である、請求項7に記載の方法。
- 前記 1 つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞が in vitro、in vivo 又は ex vivo にある、請求項7に記載の方法。
- 前記 1 つ以上の PSMA を発現する腫瘍又は細胞が被験体に存在する、請求項7に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項15に記載の方法。
- 前記方法が前記腫瘍の増殖の阻害をもたらす、請求項7に記載の方法。
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