BR112019002560B1 - Composto, composição farmacêutica, seus usos e método de preparação do mesmo - Google Patents
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Abstract
São aqui providos os compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também são aqui providas as composições incluindo um composto da Fórmula (I) junto com um carreador farmaceuticamente aceitável e os métodos para formar por imagem as células cancerosas da próstata.
Description
[001] Este pedido foi apoiado pelo Contrato No.HHSN261201500074C concedido pelo National Institutes of Health. O governo dos Estados Unidos da América tem certos direitos na invenção. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere às moléculas pequenas tendo alta afinidade e especificidade ao antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) e aos métodos de usar estas para propósitos de diagnóstico e terapêuticos. Sumário da Técnica Relacionada
[003] O antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) é unicamente superexpresso na superfície das células cancerosas da próstata bem como na neovasculatura de uma variedade de tumores sólidos. Como um resultado, o PSMA tem atraído atenção como um marcador clínico para a detecção e controle do câncer da próstata. Geralmente, estes métodos utilizam um anticorpo especificamente alvejado ao PSMA para a imagiologia direta ou agentes terapêuticos. Por exemplo, ProstaScint (Cytogen, Filadélfia, PA), que foi aprovado pelo FDA para a detecção e imagiologia do câncer da próstata, utiliza um anticorpo para liberar um radioisótopo quelado (Índio-111). Não obstante, é agora reconhecido que a tecnologia ProstaScint é limitada à detecção das células mortas e, portanto, sua relevância clínica é questionável.
[004] O sucesso do diagnóstico e terapia do câncer usando anticorpos é limitado pelos desafios tais como imunogenicidade e permeabilidade vascular insuficientes. Além disso, anticorpos grandes que se ligam aos alvos da superfície celular apresentam uma barreira para a ligação subsequente dos anticorpos adicionais aos sítios de superfície celular vizinhos, resultando em uma rotulação de superfície celular diminuída.
[005] Além de servir como um alvo na superfície celular para os anticorpos que liberam agentes de diagnóstico ou terapêuticos, uma propriedade muito negligenciada e única do PSMA é sua atividade enzimática. Isto é, o PSMA é capaz de reconhecer e processar as moléculas tão pequenas quanto os dipeptídeos. Apesar da existência desta propriedade, esta tem sido muito inexplorada em termos do desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e terapêuticas. Existem alguns exemplos recentes na literatura que descreveram os resultados na detecção das células cancerosas da próstata usando inibidores de molécula pequena rotulados de PSMA.
[006] Alguns inibidores de PSMA de fosforamidato e fosfato foram descritos nas Patentes U.S. Nos. 7.696.185, 8.293.725, RE42.275 e nas Publicações de Pedido de Patente U.S. Nos.US-2014-0241985-A1 e US- 2016-0030605-A1.
[007] São aqui fornecidos agentes de diagnóstico por imagiologia e agentes terapêuticos para o câncer de próstata que tirem proveito da potência e afinidade específica dos inibidores de molécula pequena para PSMA.Os agentes de diagnóstico podem ser usados para monitorar e estratificar pacientes para o tratamento com os agentes terapêuticos apropriados.
[008] Portanto, em um aspecto, a presente descrição fornece os compostos da Fórmula (I*)
[009] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
[0010] L1e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; R é um agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI; cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção; e X é uma porção de ligação à albumina.
[0011] Em um outro aspecto, a presente descrição provê os compostos da Fórmula (I)
[0012] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que L1 e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; R é um agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI; e cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção.
[0013] Em um outro aspecto, a presente descrição provê as composições farmacêuticas que compreendem um composto do aspecto precedente e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0014] Em um outro aspecto, a presente descrição provê métodos para formar por imagem uma ou mais células cancerosas da próstata ou vasculatura associada ao tumor em um paciente, compreendo administrar ao paciente um composto ou uma composição farmacêutica de um dos aspectos precedentes.
[0015] Todos os documentos publicamente disponíveis citados neste pedido são aqui incorporados por referência na sua totalidade até o grau em que seus ensinamentos não sejam inconsistentes com a presente descrição. DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS
[0016] A Figura 1 mostra a absorção de CTT1403 nas células positivas para PC3-PSMA. A absorção específica foi determinada subtraindose a absorção nas células positivas para PC3-PSMA pré-incubadas com 2- PMPA como um agente de bloqueio a partir da absorção nas células não bloqueadas.
[0017] A Figura 2 mostra a biodistribuição de CTT1403 em camundongos que carregam tumor PC3-PIP e PC3-WT a 4 e 24 horas como determinado pela radioatividade por grama de tecido.
[0018] A figura 3 mostra a eficácia terapêutica de CTT1403 (9 animais) vs controle (7 animais) em camundongos que carregam xenoenxertos de tumor humano positivos para PSMA (PSMA+). Os camundongos foram injetados quando os volumes de tumor iniciais atingiram de 10 a 20 mm3.
[0019] A figura 4 mostra a eficácia terapêutica de CTT1403 (Comparação dos experimentos 1 e 2) vs controle em camundongos que carregam xenoenxertos de tumor humano PSMA+. Os camundongos foram injetados quando os volumes de tumor iniciais atingiram de 10 a 20 mm3.
[0020] A figura 5 mostra a escala expandida da figura 4. A Eficácia Terapêutica de CTT1403 (2 experimentos) vs controle em camundongos que carregam xenoenxertos de tumor humano PSMA+.
[0021] A figura 6 mostra as Representações Gráficas de Sobrevivência de Kaplan Meier de camundongos tratados com CTT1403. A comparação dos experimentos de terapia de repetição (8 animais) (como do dia 42 do experimento) se comparado aos camundongos de controle não tratados (17 animais). Os tempos de sobrevivência média são de 42 dias por grupo de controle e 55 dias para o grupo com CTT1403 exp 1, implante pós- tumoral. Isto representa um aumento de 14 % e 31 % na sobrevivência, respectivamente. Nenhum animal foi sacrificado para o grupo de tratamento com CTT1403 exp 2 como do dia 42 do experimento.
[0022] Em um aspecto, a presente descrição provê compostos úteis como agentes para diagnósticos PET por imagiologia e agentes radioterapêuticos para o câncer de próstata que tirem proveito da potência e afinidade específica de inibidores de molécula pequena para PSMA.
[0023] Na modalidade 1* do primeiro aspecto, os compostos têm a Fórmula estrutural (I*)
[0024] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que L1 e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; R é um agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI; cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção; e X é uma porção de ligação à albumina.
[0025] Várias porções de ligação à albumina úteis nos compostos e métodos da invenção são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as porções divulgadas e indicadas no seguinte (cada uma das quais são aqui incorporadas por referência): Ghuman et al., “Structural Basis of the Drug-binding Specifity of Human Serum Albumin,” Journal of Molecular Biology, 353(1), 14 de outubro de 2005, 38-52; Carter, D.C. and Ho, J. X. (1994) “Structure of serum albumin,” Adv. Protein Chem., 45, 153-203; Curry, S. (2009) “Lessons from the crystallographic analysis of small molecule binding to human serum albumin,” Drug Metab. Pharmacokinet., 24, 342-357; Kratochwil, N. A. et al. (2002) “Predicting plasma protein binding of drugs: a new approach,” Biochem. Pharmacol., 64, 1355-1374; Zsila et al. (2011) “Evaluation of drug-human serum albumin binding interactions with support vector machine aided online automated docking,” Bioimformatics 27(13), 1806-1813; Elsadek et al., J Control Release., “Impact of albumin on drug delivery-new applications on the horizon,” 10 de janeiro de 2012;157(1):4-28; Nemati et al., “Assessment of Binding Affinity between Drugs and Human Serum Albumin Using Nanoporous Anodic Alumina Photonic Crystals,” Anal Chem. 7 de junho de 2016; 88(11):5971-80; Larsen, M. T. et al., “Albuminbased drug delivery: harnessing nature to cure disease,” Mol Cell. Ther., 27 de fevereiro de 2016; 4:3; Howard, K. A., “Albumin: the next-generation delivery technology,” Ther. Deliv., 2015, Mar;6(3):265-8; Sleep D. et al., “Albumin as a versatile platform for drug half-life extension,” Biochim. Biophys.Acta., dezembro de 2013;1830(12):5526-34; Sleep, D., “Albumin and its application in drug delivery,” Expert Opin. Drug Deliv., maio de 2015;12(5):793-812; Qi, J et al., “Multidrug Delivery Systems Based on Human Serum Albumin for Combination Therapy with Three Anticancer Agents,” Mol. Pharm., 8 de agosto de 2016, Article ASAP Epub ahead of print (Artigo publicado eletronicamente antes da versão impressa); Karimi M. et al., “Albumin nanostructures as advanced drug delivery systems,” Expert Opin. Drug Deliv., 3 de junho de 2016:1-15, Article ASAP Epub ahead of print; Gou, Y. et al., “Developing Anticancer Copper(II) Pro-drugs Based on the Nature of Câncer Cells and the Human Serum Albumin Carrier IIA Subdomain,” Mol. Pharm., 5 de outubro de 2015;12(10):3597-609; Yang, F. et al., “Interactive associations of drug-drug and drug-drug-drug with IIA subdomain of human serum albumin,” Mol. Pharm. 5 de novembro de 2012;9(11):3259-65; Agudelo, D. et al., “A overview on the delivery of antitumor drug doxorubicin by carrier proteins,” Int. J. Biol. Macromol., julho de 2016;88:354-60; Durandin, N. A. et al., “Quantitative parameters of complexes of tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts with serum albumin: Relevance for the design of drug candidates,” J. Photochem. Photobiol. B., 18 de julho de 2016; 162:570-576; Khodaei, A. et al., “Interactions Between Sirolimus and Anti-Inflammatory Drugs: Competitive Binding for Human Serum Albumin,” Adv. Pharm. Bull., junho de 2016; 6(2):227-33; Gokara, M. et al., “Unravelling the Binding Mechanism and Protein Stability of Human Serum Albumin while Interacting with Nefopam Analogues: A Biophysical and Insilco approach,” J. Biomol. Struct. Dyn., 25 de julho de 2016: 1-44; Zhang, H. et al., “Affinity of miriplatin to human serum albumin and its effect on protein structure and stability,” Int. J. Biol. Macromol., 22 de julho de 2016;92:593-599; Bijelic, A. et al., “X-ray Structure Analysis of Indazolium trans-[Tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] (KP1019) Bound to Human Serum Albumin Reveals Two Ruthenium Binding Sites and Provides Insights into the Drug Binding Mechanism,” J. Med. Chem., 23 de junho de 2016; 59(12):5894-903; Fasano, M. et al., “The Extraordinary Ligand Binding Properties of Human Serum Albumin,” Life, 57(12): 787 - 796. A ligação de albumina também é utilizada em muitos fármacos conhecidos, tais como varfarina, lorazepam e ibuprofeno. Em algumas modalidades de acordo com a invenção, X é
[0026] Na modalidade I1 deste primeiro aspecto, os compostos têm a Fórmula estrutural (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
[0027] L1e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; R é um agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI; e cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção.
[0028] Os grupos de ligação bivalentes incluem os grupos da fórmula, -(alquila-Q C0-C10)0-1-alquila C0-C10, em que Q é uma ligação, arila (por exemplo, fenila), heteroarila, cicloalquila C3-C8 ou heterociclila; e não mais do que um metileno em cada grupo alquila é opcionalmente e independentemente substituído por -O-, -S-, -N(R00)-, -C(H)=C(H)-, -C=C-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)(OR00)-, -OP(O)(OR00)-, -P(O)(OR00)O-, -N(R00)P(O)(OR00)-, -P(O)(OR00)N(R00)-, -OP(O)(OR00)O-, 00 00 00 00 00 00 00 - OP(O)(OR )N(R )-, -N(R )P(O)-(OR )O-, -N(R )P(O)(OR )N(R )-, -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)N(R00)-, -N(R00)S(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R00)-, - N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)-C(O)O-, - N(R00)C(O)N(R00)-, -OS(O)O-, -OS(O)N(R00)-, -N(R00)S(O)O-, - N(R00)S(O)N(R00)-, -OS(O)2O-, -OS(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2O- ou -N(R00)S(O)2N(R00)- , em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6.
[0029] Em outras modalidades, os grupos de ligação bivalentes são selecionados de um dos seguintes grupos da fórmula, em que em cada exemplo, a terminação * é ligada ao agente quelante: (a) *-(OCH2CH2)n-, em que n é de 1 a 20 (por exemplo, de 4 a 12 ou 4 ou 8 ou 12); (b) -(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-*, em que m é de 1 a 8 ; cada R1 é independentemente a cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural
[0030] (por exemplo, cada R1 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, arila, heteroarila, alquila C1-C6 arila ou alquila C1-C6 heteroarila, em que os grupos alquila, arilalquila e heteroaril alquilas são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R11, em que cada R11 é independentemente halo, ciano, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(=NR12)-N(R12)2 ou alquila C1-C6, em que cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6); cada R2 é independentemente hidrogênio ou tomados em conjunto com R1 dentro do mesmo resíduo para formar um heterociclila (por exemplo, tendo 5 membros); (c) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, em que p é de 1 a 30 (por exemplo, p é de 1 a 7) (por exemplo, ácido 6-aminohexanoico, - C(O)(CH2)5NH-*); (d) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, em que G é -O- ou -N(H)-, -r e q são, cada um, independentemente de 0 a 30 (por exemplo, de 0 a 20; ou de 0 a 10 ou de 0 a 6 ou de 1 a 6)
[0031] (por exemplo, -(C(O)-fenil-N(H)(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, em que q é de 1 a 6; ou -(C(O)-(CH2)r-fenil-(CH2)q-NH)-*, em que r e q são cada um independentemente de 0 a 6; ou os dois substituintes no fenila são para com relação um ao outro, tal como no ácido 4-aminometilbenzoico
onde r é 0 e q é 1; ou como no ácido 4-aminoetilbenzoico, 
onde r é 0 e q é 2); ou 
em que L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é de 1 a 30; e L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)u- C(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que
[0032] A terminação # do L3 é ligada ao grupo dibenzociclooctina ou triazolila acima; u é de 1 a 30; Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que
[0033] u é de 1 a 30; n é de 1 a 20 (por exemplo, de 4 a 12 ou 4 ou 8 ou 12); e a terminação ** é ligada ao Z; e Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, -S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O- ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou onde r é 0 e q é 2); ou
[0034] L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é de 1 a 30; e L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)u- C(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que
[0035] a terminação # do L3 é ligada ao grupo dibenzociclooctina ou triazolila acima; u é de 1 a 30; Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que
[0036] u é de 1 a 30; n é de 1 a 20 (por exemplo, 4 a 12 ou 4 ou 8 ou 12); e a terminação ** é ligada a Z; e Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, -S(O)2N- (R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O- ou -N(R00)- C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila C1- C6;
em que L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é de 1 a 30; e L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)u- C(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que A terminação # do L3 é ligada ao grupo dibenzociclooctina ou triazolila acima; u é de 1 a 30; Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que
[0037] u é de 1 a 30; n é de 1 a 20 (por exemplo, de 4 a 12 ou 4 ou 8 ou 12); e a terminação ** é ligada ao Z; e Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, -S(O)2N- (R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O- ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila
em que
[0038] L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é de 1 a 30; e L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)u- C(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que
[0039] a terminação # de L3 é ligada ao grupo dibenzociclooctina ou triazolila acima;
[0040] u é de 1 a 30; Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que u é de 1 a 30; n é de 1 a 20 (por exemplo, de 4 a 12 ou 4 ou 8 ou 12); e a terminação ** é ligada a Z; e Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, -S(O)2N- (R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O- ou -N(R00)- C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila C1C6;
em que
[0041] L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é de 1 a 30; e L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)u- C(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que
[0042] a terminação # de L3 é ligada ao grupo dibenzociclooctina ou triazolila acima, u é de 1 a 30; Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que
[0043] u é de 1 a 30; n é de 1 a 20 (por exemplo, de 4 a 12 ou 4 ou 8 ou 12); e a terminação ** é ligada a Z; e Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, -S(O)2N- (R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O- ou -N(R00)- C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila C1- C6;
em que
[0044] L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é de 1 a 30; e L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)u- C(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que
[0045] a terminação # de L3 é ligada ao grupo dibenzociclooctina ou triazolila acima; u é de 1 a 30; Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que
[0046] u é de 1 a 30; n é de 1 a 20 (por exemplo, de 4 a 12 ou 4 ou 8 ou 12); e a terminação ** é ligada a Z; e Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, -S(O)2N- (R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O- ou -N(R00)- C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila C1C6; e (k) combinações do precedente, em que em cada exemplo, a terminação * é ligada ao agente quelante, tal como: (i) -(CH2CH2O)n-(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, onde n e p são como definidos acima (por exemplo, n é 4 e p é 6); (ii) -(CH2CH2O)n-(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-*, onde R1, R2, n e m são como definidos acima (por exemplo, n é 4 e m é 2); (iii) -(CH2CH2O)n-(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1- NH)-*, onde G, n, q e r são como definidos acima (por exemplo, n é 4, q é 1 e r é 0); (iv) -(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1- NH)-*, onde R1, R2, m e p são como definidos acima (por exemplo, m é 2 e p é 6); (v) -(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1- (CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, onde G, R1, R2, m, q e r são como definidos acima (por exemplo, m é 2, q é 1 e r é 0; ou m é 2, q é 2 e r é 0); (vi) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1- (CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, onde G, p , q e r são como definidos acima (por exemplo, p é 6, q é 1 e r é 0; p é 6, q é 2 e r é 0; p é 5, q é 1 e r é 0; ou p é 5, q é 2 ,e r é 0); (vii) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N- (R2))m-*, onde R1, R2, m e p são como definidos acima (por exemplo, m é 2 e p é 6); (viii) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)- (C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-*, onde G, R1, R2, m, q e r são como definidos acima (por exemplo, m é 2, q é 1 e r é 0; ou m é 2, q é 2 e r é 0); (ix) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-(C(O)- (CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, onde G, p, q e r são como definidos acima (por exemplo, p é 6, q é 1 e r é 0; p é 6, q é 2 e r é 0; p é 5, q é 1 e r é 0; ou p é 5, q é 2 e r é 0); (x) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-(CH2CH2O)n-*, onde n e p são como definidos acima (por exemplo, n é 4 e p é 6); (xi) -(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-(CH2CH2O)n-*, onde R1, R2, n e m são como definidos acima (por exemplo, n é 4 e m é 2); e (xii) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)- (CH2CH2O)n-*, onde G, n, q e r são como definidos acima (por exemplo, n é 4, q é 1 e r é 0; n é 4, q é 2 e r é 0); (xiii) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*, onde cada p é independentemente como definido acima (por exemplo, cada p é 5, - C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-*); (xiv) uma ligação covalente.
[0047] Em outras modalidades, os grupos de ligação bivalentes são selecionados de um dos seguintes grupos da fórmula, em que em cada exemplo, a terminação * é ligada ao agente quelante: (xv) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, em que p é de 1 a 7, (por exemplo, ácido 6-aminoexanoico, -C(O)(CH2)5NH-*); (xvi) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, em que G é -N(H)-, r é de 0 a 6 (por exemplo, de 0 a 3 ou de 0 a 2 ou 0 ou 1 ou 2 ou de 1 a 6), q é de 1 a 6 (por exemplo, de 1 a 3 ou de 1 a 2 ou 1 ou 2) (por exemplo, os dois substituintes no fenila são para com relação um ao outro, tal como no ácido 4-aminometilbenzoico, / , onde r é 0 e q é 1; ^NH7 ou como no ácido 4-aminoetilbenzoico
onde r é 0 e q é ou como no ácido 4-aminoetilbenzoico, 
onde r é 0 e q é 2); ou (xvii) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1- (CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, onde G, p, q e r são como definidos acima (por exemplo, p é 6, q é 1 e r é 0; p é 6, q é 2 e r é 0; p é 5, q é 1 e r é 0; ou p é 5, q é 2 e r é 0); (xviii) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)- (C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, onde G, p, q e r são como definidos acima (por exemplo, p é 6, q é 1 e r é 0; p é 6, q é 2 e r é 0; p é 5, q é 1 e r é 0; ou p é 5, q é 2 e r é 0); (xix) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*, onde cada p é independentemente como definido acima (por exemplo, cada p é 5, - C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-); (xx) uma ligação covalente.
[0048] Em outras modalidades, os grupos de ligação bivalentes são selecionados de um dos seguintes grupos da fórmula, em que em cada exemplo, a terminação * é ligada ao agente quelante: (xxi) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, em que p é de 4 a 6, (por exemplo, ácido 6-aminohexanoico, -C(O)(CH2)5NH-*); (xxii) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, em que G é -N(H)-, r é de 0 a 6 e q é de 1 a 3 (por exemplo, os dois substituintes no fenila são para com relação um ao outro, tal como no ácido 4- aminometilbenzoico,
onde q é 1; ou como no ácido 4- aminoetilbenzoico,
onde q é 2); ou (xxiii) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1- (CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, onde p, q e r são como definidos acima (por exemplo, p é 6, q é 1 e r é 0; p é 6, q é 2 ou r é 0; p é 5, q é 1 e r é 0; ou p é 5, q é 2 e r é 0); (xxiv) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-(C(O)- (CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, onde G, p, q e r são como definidos acima (por exemplo, p é 6, q é 1 e r é 0; p é 6, q é 2 e r é 0; p é 5, q é 1 e r é 0; ou p é 5, q é 2 e r é 0); (xxv) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*, onde cada p é independentemente como definido acima (por exemplo, cada p é 5, - C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-*); (xxvi) uma ligação covalente.
[0049] Em outras modalidades, os grupos de ligação bivalentes são selecionados de um dos seguintes grupos da fórmula, em que em cada exemplo, a terminação * é ligada ao agente quelante:
(xxvii) -C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-*; (xxviii) alquila C1-C6; (xxix) alquila C1-C6-NH-; (xxx) uma ligação covalente.
[0050] Na modalidade I2, os compostos são da modalidade I1, em que L1 é um porção da fórmula L1A-NH-CH2CH2-(OCH2CH2-)y- C(O)-, em que
[0051] y é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; e L1A é um grupo de ligação bivalente.
[0052] Na modalidade I2a, os compostos são da modalidade I2 em que y é selecionado de um dos seguintes grupos de (1a) a (1x):
[0053] Na modalidade I3, os compostos são da modalidade I1 ou I2, em que
[0054] L2 é um grupo da fórmula
em que
[0055] m é 1, 2, 3 ou 4; cada n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; contanto que im (n+2) é maior do que ou igual a 3 e menos do que ou igual a 21.
[0056] Na modalidade I3a, os compostos são da modalidade I3 em que m é selecionado de um dos seguintes grupos de (2a) a (2o):
[0057] Na modalidade I3b, os compostos são da modalidade I3 ou I3a em que cada n é independentemente selecionado de um dos seguintes grupos (3a) a (3x):
[0058] Na modalidade I4, os compostos são de qualquer uma das modalidades de I1 a I3, em que o composto tem a estrutura da Fórmula I*: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que L1, L2, R, R1 e R2 são como aqui descritos.
[0059] Na Fórmula (I*), 1*, 2* e 3* são centros quirais que são independentemente racêmicos (rac) ou na estereoconfiguração S ou R. Deste modo, os compostos de acordo com este aspecto incluem aqueles com as seguintes combinações de estereoconfigurações e misturas destes:
[0060] Na modalidade I5, os compostos da modalidade I1 têm a estrutura da Fórmula (Ia):
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que L1, R, R1 e R2 são como aqui descritos.
[0061] Na modalidade I6, os compostos da modalidade I1 têm a
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
[0062] y é 2, 3, 4, 5 ou 6; L1A é um ligante bivalente; e R, R1 e R2 são como aqui descritos.
[0063] Na modalidade I6a, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A
em que
[0064] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0065] Na modalidade I6b, os compostos são da modalidade I6a em que L1B é: alquila C1-C6-NH.
[0066] Na modalidade I6c, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é:
em que
[0067] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0068] Na modalidade I6d, os compostos são da modalidade I6a em que L1B é: alquila C1-C6-NH.
[0069] Na modalidade I6e, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é:
em que
[0070] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0071] Na modalidade I6f, os compostos são da modalidade I6a em que L1B é: alquila C1-C6-NH.
[0072] Na modalidade I6g, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é:
em que
[0073] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0074] Na modalidade I6h, os compostos são da modalidade I6a em que L1B é: alquila C1-C6-NH.
[0075] Na modalidade I6i, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é: em que
[0076] x é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e o anel A1 é heterocíclico.
[0077] Na modalidade I6j, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é:
em que
[0078] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e o anel A1 é heterocíclico.
[0079] Na modalidade I6k, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é:
em que
[0080] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e o anel A1 é heterocíclico.
[0081] Na modalidade I6l, os compostos são de qualquer uma das modalidades de I6a a I6e, em que w é selecionado de um dos seguintes grupos de (4a) a (4p):
[0082] Na modalidade I6m, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é:
[0083] Na modalidade I6n, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é:
[0084] Na modalidade I6o, os compostos são da modalidade I1 tendo a estrutura da Fórmula (Ib) ou os compostos são da modalidade I2, em que L1A é:
[0085] Na modalidade I7, os compostos da modalidade I1 têm a COOR1 (Ic)
em que
[0086] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0087] Na modalidade I8, os compostos da modalidade I1 têm a
[0088] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0089] Na modalidade I9, os compostos da modalidade I1 têm a estrutura da Fórmula (Ic):
em que
[0090] w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0091] Na modalidade I10, os compostos da modalidade I1 têm a
em que
[0092] y é 2, 3, 4, 5 ou 6; w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0093] Na modalidade I11, os compostos da modalidade I1 têm a
em que
[0094] y é 2, 3, 4, 5 ou 6; w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0095] Na modalidade I12, os compostos da modalidade I1 têm a
em que
[0096] y é 2, 3, 4, 5 ou 6; w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
[0097] Na modalidade I13, os compostos da modalidade I1 têm a
em que
[0098] x é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e y é 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0099] Na modalidade I13’, os compostos da modalidade I1 têm a estrutura da Fórmula (Ie) em que x é 3.
[00100] Na modalidade I14, os compostos da modalidade I1 têm a estrutura da Fórmula (Se):
em que
[00101] y é 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00102] Na modalidade I14’, os compostos da modalidade I1 têm a estrutura da Fórmula (Se) em que x é 3.
[00103] Na modalidade I15, os compostos da modalidade I1 têm a estrutura da Fórmula (Ig):
em que
[00104] y é 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00105] Na modalidade I15’, os compostos da modalidade I1 têm a estrutura da Fórmula (Ig) em que x é 3.
[00106] Na modalidade I16, os compostos da modalidade I1 têm a estrutura da Fórmula (Ih):
[00107] y é 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00108] Na modalidade I17, os compostos são de qualquer uma das modalidades de I1 a I9, em que y é 4.
[00109] Na modalidade I18, os compostos são de qualquer uma das modalidades de I1 a I10, em que R é um agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI. O agente quelante pode compreender qualquer agente quelante conhecido na técnica, ver, por exemplo, Parus et al., “Chemistry and bifunctional Chelanting Agents for binding (177)Lu,” Curr Radiopharm. 2015;8(2):86-94; Wangler et al., “Chelanting Agents and their use in radiopharmaceutical sciences,” Mini Rev Med Chem. outubro de 2011;11(11):968-83; Liu, “Bifunctional Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides,” Adv Drug Deliv Rev. setembro de 2008; 60(12): 1347-1370. Os exemplos espcíficos incluem, por exemplo:
[00110] Por exemplo, na modalidade I18a, R pode ser DOTA, ligado através de qualquer um dos seus quatro grupos de ácido carboxílico:
[00111] Na modalidade I18b, R pode ser
[00112] Na modalidade I18c, R pode ser
[00113] Na modalidade I18d, pode ser
[00114] Na modalidade I18e, R pode ser
[00115] Na modalidade I18f, R pode ser
[00116] Na modalidade I18g, R pode ser
[00117] Na modalidade I18h, R pode ser
[00118] Na modalidade I18i, R pode ser
[00119] Na modalidade I18j, R pode ser
[00120] Na modalidade I18k, R pode ser
[00121] Na modalidade I18l, R pode ser
[00122] Se necessário, os agentes quelantes bifuncionais também podem ser prontamente preparados usando procedimentos da literatura.
[00123] Na modalidade I19, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI selecionado de 68Ga, 64Cu, 89Zr, 186/188 90 177 153 213 225 223 e, , u, m, , c e a.
[00124] Na modalidade I19a, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 89Zr.
[00125] Na modalidade I19b, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 64Cu.
[00126] Na modalidade I19c, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é com 68Ga.
[00127] Na modalidade I19d, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 186/188Re.
[00128] Na modalidade I19e, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 90Y.
[00129] Na modalidade I19f, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 177Lu.
[00130] Na modalidade I19g, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 153Sm.
[00131] Na modalidade I19h, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 213Bi.
[00132] Na modalidade I19i, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 225Ac.
[00133] Na modalidade I19j, cada um dos compostos precedentes pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI que é 223Ra.
[00134] Na modalidade I20, os compostos são de qualquer uma das modalidades de I1 a I19j, em que R1 e R2 são independentemente selecionados de um dos grupos de (5a) a (5o): hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção. hidrogênio ou alquila C1-C6.
[00135] alquila C1-C6 ou um grupo de proteção.
[00136] alquila C1-C6
[00137] hidrogênio ou um grupo de proteção.
[00138] hidrogênio.
[00139] um grupo de proteção
[00140] Qualquer um dos grupos (5a) - (5d), onde alquila C1-C6 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila.
[00141] Qualquer um dos grupos de (5a) a (5d), onde o alquila C1-C6 é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila ou terc-butila.
[00142] Qualquer um dos grupos de (5a) a (5d), onde o alquila C1-C6 é metila, etila, n-propila ou terc-butila.
[00143] Qualquer um dos grupos de (5a) a (5d), onde o alquila C1-C6 é metila, etila ou terc-butila.
[00144] Qualquer um dos grupos de (5a) a (5d), onde o alquila C1-C6 é metila ou etila.
[00145] Qualquer um dos grupos de (5a) a (5d), onde o alquila C1-C6 é metila.
[00146] Qualquer um dos grupos de (5a) a (5d), onde alquila C1-C6 é etila.
[00147] Qualquer um dos grupos de (5a) a (5g), onde alquila C1-C6 é terc-butila.
[00148] Um “grupo de proteção” como aqui usado inclui, mas não é limitado a, benzila opcionalmente substituída, éster t-butílico, éster alílico, ésteres alquílicos (por exemplo, metila, etila), grupos fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) e amino, grupos de proteção de ácido carboxílico e ácido fosforoso descritos em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edição (que é incorporada por referência). Em algumas modalidades, R1 é um grupo de proteção de ácido carboxílico (por exemplo, um éster metílico ou t-butílico).Em algumas modalidades, R2 é um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, Boc ou benzila).
[00149] Opcionalmente os grupos benzila incluem, mas não são limitados a, benzila não substituída, trifenilmetila (tritila), difenilmetila, o- nitrobenzila, 2,4,6-trimetilbenzila, p-bromobenzila, p-nitrobenzila, p- metoxibenzila (PMB), 2,6-dimetoxibenzila, 4-(metilsulfinil)benzila, 4- sulfobenzila, 4-azidometóxi-benzila e piperonila e grupos de proteção de benzila para os ácidos carboxílicos e fosforosos divulgados em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (as partes relevantes as quais são incorporadas por referência).
[00150] Na modalidade I21, o composto da Fórmula (I) pode ser selecionado do seguinte:
[00151] Na modalidade I22, a presente descrição provê uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00152] Na modalidade I23, a presente descrição provê um método para formar por imagem uma ou mais células cancerosas da próstata em um paciente que compreende administrar ao paciente um composto da Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica do mesmo. O método também pode incluir formar por imagem o composto da Fórmula (I) in vivo. A formação por imagem pode ser realizada com qualquer técnica de formação por imagem de PET conhecida na técnica.
[00153] Na modalidade II1 deste aspecto, a descrição provê os compostos da Fórmula (II):
[00154] L1 e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; o anel B é heterocíclico; e cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção.
[00155] Na modalidade II2, L1, L2, R1 e R2 são como descritos acima.
[00156] Na modalidade II3, os compostos da modalidade II1 têm a estrutura da Fórmula (IIa):
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00157] Na modalidade II4, os compostos da modalidade II1 têm a estrutura da Fórmula (IIb):
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que y é 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00158] Na modalidade II4a, os compostos são da modalidade II4 em que o anel B é:
[00159] Na modalidade II5, os compostos da modalidade II1 têm a
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que y é 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00160] Na modalidade II6, os compostos são de qualquer uma das modalidades de II1 a II5, em que y é 4.
[00161] Na modalidade I7, o composto da Fórmula (II) pode ser
[00162] Na modalidade III1 deste aspecto, a descrição provê os compostos da estrutura:
[00163] Em um outro aspecto, a descrição provê um método para preparar um composto de acordo com Fórmula (I). Os compostos de acordo com a invenção podem ser fabricados usando as técnicas reconhecidas na prática combinadas com os métodos análogos àqueles divulgados abaixo.
[00164] Na modalidade IV1 deste aspecto, a descrição provê um método para preparar um composto de acordo com a Fórmula (I*) ou Fórmula (I), o método que compreende reagir um agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico com um inibidor de PMSA modificado em azida ou alcina da Fórmula (IV)
[00165] em que
[00166] L1 e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; AC1 compreende um grupo funcional azida ou alcina; cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção; e X é uma porção de ligação à albumina, contanto que quando AC1 compreende um grupo funcional azida este é reagido com um agente quelante contendo alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico e quando AC1 compreende um grupo funcional alcina este é reagido com um agente quelante contendo azida opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico.
[00167] Na modalidade IV2, o inibidor de PMSA modificado em azida
[00168] Na modalidade IV3, o inibidor de PMSA modificado em azida
[00169] Na modalidade IV4, o inibidor de PMSA modificado em azida ou alcina da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (IVc):
[00170] Na modalidade IV5, o inibidor de PMSA modificado em alcina
em que o anel AC é heterocíclico e w é como aqui descrito.
[00171] Na modalidade IV6, o inibidor de PMSA modificado em alcina da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (IVe):
[00172] Na modalidade IV7, o inibidor de PMSA modificado em alcina da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (IVf):
[00173] Na modalidade IV8, o inibidor de PMSA modificado em alcina da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (IVg):
[00174] Na modalidade IV9, o inibidor de PMSA modificado em alcina
[00175] Na modalidade IV10, o inibidor de PMSA modificado em alcina da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (IVi):
[00176] Na modalidade IV11, o agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade V1 tem a estrutura da Fórmula (V):
em que
[00177] R é um agente quelante opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico; L1B é um ligante bivalente; e AC2 é uma azida ou alcina.
[00178] Na modalidade IV12, o agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (Va):
em que x é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[00179] Na modalidade IV13, o agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado a um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (V) ou Fórmula (Va), em que R compreende DOTA, NOTA, PCTA, DO3A, HBED, NODAG, CB-TE2A, CB-TE1K1P ou desferrioxamino opcionalmente i d 89Z 64C 68G 186/188R 90Y 177L 153S 213Bi 225A associado com Zr, Cu, Ga, Re, Y, Lu, Sm, Bi, Ac ou 223Ra.
[00180] Na modalidade IV14, o agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (Vb):
[00181] Na modalidade IV15, o agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (Vc):
[00182] Na modalidade IV16, o agente quelante contendo azida opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (Vd):
[00183] Na modalidade IV17, o agente quelante contendo azida opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade IV1 é da Fórmula (IVd):
e o inibidor de PMSA modificado em alcina da modalidade 
[00184] Na modalidade IV18, o método é da modalidade IV17 em que
[00185] x é 3; y é 4; e w é 2.
[00186] Na modalidade IV19, o método é da modalidade IV1, em que o
[00187] o agente quelante contendo azida associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico tem a estrutura
[00188] e o inibidor de PMSA modificado em alcina tem a estrutura
[00189] Na modalidade VI, o método é da modalidade IV1 em que o composto da Fórmula (I) tem a estrutura
[00190] o agente quelante contendo azida associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico tem a estrutura
[00191] e o inibidor de PMSA modificado em alcina tem a estrutura
[00192] Na modalidade V1 deste aspecto, a descrição provê um método para preparar um composto da estrutura
[00193] o método compreendendo reagir um agente quelante contendo azida opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da estrutura
[00194] com um inibidor de PMSA modificado em alcina da estrutura
[00195] Na modalidade V2 deste aspecto, a descrição provê um método para preparar um composto da estrutura
[00196] o método compreendendo reagir um agente quelante contendo azida associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da estrutura
[00197] com um inibidor de PMSA modificado em alcina da estrutura
EXEMPLOS Exemplo 1 Preparação de CTT1402 
Detalhes da Síntese: Etapa 1: Síntese de 11-(4-(((benzilóxi)carbonil)amino)butil)-8-(3-(terc- butóxi)-3-oxopropil)-2,2-dimetil-6,9-dioxo-5-oxa-7,10-diaza-2-siladodecan- 12-oato de (8S,11S)-metila (6)
[00198] Etapa a: A uma solução agitada de Glu-(OtBu)-OH (2,089 g, 10,28 mmol) e trietilamino (0,2,15 ml, 15,43 mmol) em 1:1 de Dioxano:água (v/v) (31 ml) Teoc-OSu (3,2 g, 12,34 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com água (15 ml), acidificada com 4 N de HCl e 1 N de HCl e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 ml), secadas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo bruto (3,451 g, 96,6 % de rendimento) e secadas durante a noite.
[00199] Etapa b: À solução bruta resultante (3,451, 9,929 mmol) em 20 ml de DMF anidro foi adicionado HBTU (3,765 g, 9,929 mmol) em uma porção e esta foi agitada na temperatura ambiente por 30 min sob uma atmosfera inerte. Depois de 30 min, à mistura de reação, uma solução de HCl- Lys(Z)-OMe (3,941 g, 11,914 mmol) e di-isopropiletilamino (4,323 ml, 24,822 mmol) em 30 ml de DMF anidro foram adicionados às gotas e agitados durante a noite na temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. Na agitação durante a noite, a mistura de reação foi coletada em acetato de etila (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com 1 N de HCl (2x, 75 ml), seguido por NaHCO3(aq) a 10% (p/v) (2x, 75 ml) e então com salmoura (1x, 75 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O composto desejado 6 foi obtido por intermédio de cromatografia em sílica (cartucho de 40 g de Silicicle) com 1:1 de EtOAc:Hex (Rf = 0,33) como o eluente (4,698 g, 75,9 %; 73,2 % em 2 etapas).
Etapa 2: Síntese de 11-(4-aminobutil)-8-(3-(terc-butóxi)-3-oxopropil)-2,2- dimetil-6,9-dioxo-5-oxa-7,10-diaza-2-siladodecan-12-oato de (8S,11S)-metila (7).
[00200] Pd/C a 10% (0,797 g, 0,751 mmol) foi adicionado a uma solução de agitação de 6 (4,690 g, 7,518 mmol) em 70 ml de metanol na temperatura ambiente. A solução resultante foi submetida a uma atmosfera de H2(g) com um balão de duas camadas e agitada durante a noite. Na agitação durante a noite, a reação foi completada e filtrada através de um tampão de celite e concentrada para fornecer 7 em rendimento quantitativo (3,670 g, 99,7 %).
Etapa 3: Síntese de 8-(3-(terc-butóxi)-3-oxopropil)-11-(4-(4-(4- iodofenil)butanamido)butil)-2,2-dimetil-6,9-dioxo-5-oxa-7,10-diaza-2-silado- decan-12-oato de (8S,11S)-metila (8).
[00201] A uma solução de ácido 4-(4-iodofenil)butanoico (0,547 g, 1,89 mmol) em 7 ml de DMF anidro foi adicionado HBTU (0,716 g, 1,89 mmol) em uma porção e agitada na temperatura ambiente por 30 min sob uma atmosfera inerte. Depois de 30 min, à mistura de reação, uma solução de 7 (0,770 g, 1,57 mmol) e N,N-di-isopropiletilamino (0,410 ml, 2,35 mmol) em 8 ml de DMF anidro foram adicionados às gotas e agitados durante a noite na temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. Na agitação durante a noite, a mistura de reação foi coletada em acetato de etila (100 ml) e a camada orgânica foi lavada com 1 N de HCl (2X, 75 ml), seguido por NaHCO3(aq) a 10 % (p/v) (2X, 75 ml) e então salmoura (1X, 75 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O composto desejado 8 foi obtido por intermédio de cromatografia em sílica (cartucho de 40 g de Silicicle) com 65 % de EtOAc:Hex como o eluente (TLC desenvolvido com
Etapa 4: Síntese de 2-((S)-2-amino-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanamido)-6-(4- (4-iodofenil)butanamido)hexanoato de (S)-metila (9).
[00202] 1 M de TBAF em THF (1,864 ml, 1,864 mmol) foi adicionado à solução de agitação de 8 (0,710 g, 0,932) em 9 ml de THF anidro na temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. A solução resultante foi aquecida até 44°C e agitada até o término, aproximadamente 5 horas. No término, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e extinta com KHCO3(aq) a 5 % (p/v) (15 ml) e extraída com acetato de etila (2X, 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2X, 25 ml), secadas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas e o bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (TLC desenvolvido em 20 % de MeOH:EtOAc, Rf = 0,33) (0,5538 g, 96,1 %).
Etapa 5: Síntese do ácido DBCO-PEG4-(S)-4-amino-5-(((S)-6-(4-(4- iodofenil)butanamido)-1-metóxi-1-oxohexan-2-il)amino)-5-oxopentanoico (11).
[00203] Etapa a: 4 N de HCl em Dioxano (5,0 ml, 20,08 mmol) foram adicionados às gotas a uma solução de 9 (0,310 g, 0,502 mmol) em 5,0 ml de Dioxano anidro a 4 °C por 30 mins e depois deixados aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 3 horas, outra alíquota de 4 N de HCl em Dioxano (2,5 ml, 10,04 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente. No término (aproximadamente 30 minutos adicionais), a reação foi concentrada e secada durante a noite sob alto vácuo e usada na etapa seguinte sem outra purificação.
[00204] Etapa b: DBCO-PEG4-NHS (0,300 g, 0,462 mmol) em 2 ml de Dioxano anidro foi adicionado às gotas à mistura de ácido carboxílico bruto (0,502 mmol) da etapa 1 e TEA (0,104, 0,753 mmol) em 1,0 ml de DMSO anidro e 4 ml de Dioxano anidro sob uma atmosfera inerte. A solução resultante foi agitada durante a noite. Na agitação durante à noite, a reação foi coletada em 100 ml de EtOAc e lavada com 1 N de HCl (50 ml). A camada orgânica combinada foi coletada e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc (100 ml). A camada orgânica combinada foi secada com MgSO4, filtrada e evaporada. O Composto 11 foi isolado com um gradiente de 0 a 4 % de H2O em 3:7 de ACN:MeOH para produzir um sólido laranja rosado espumoso (0,228 g, 41,5 %, em 2 etapas). m/Z calculada para C52H66IN5NaO13 [M+Na] 1118,36; encontrado [M+Na] 1118,56 (low-Res MALDI).
Etapa 6: Síntese de CTT-1402-OMe.
[00205] Etapa a: EDCI-HCl (0,029 g, 0,153 mmol) seguido por N- hidroxissuccinamida (0,014 g, 0,122 mmol) foi adicionado a uma solução de 11 (0,067 g, 0,061 mmol) em 1,0 ml de DMF anidro sob uma atmosfera inerte. A reação foi agitada por 1 hora a 50 °C e outra alíquota de EDCI-HCl (0,029 g, 0,153 mmol) e N-hidroxissuccinamida (0,014 g, 0,122 mmol) foi adicionada e agitada até o término. A mistura bruta foi diluída com 20 ml de EtOAc e lavada com 1 N de HCl (aq) para remover o EDCI-HCl não reagido. A camada orgânica foi secada através de uma almofada de sulfato de sódio anidro e concentrada para produzir um sólido rosa vítreo. O sólido, 12, foi secado sob alto vácuo por uma hora e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00206] Etapa b: O Composto 12 em 1 ml de DMF anidro foi adicionado às gotas a uma solução de agitação de CTT 1298 (0,419 ml, 0,108 mmol) em 0,839 ml de 1 M de TEA-Bicarbonato a 4 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite a 4 °C. O composto desejado CTT-1402-OMe foi obtido por intermédio de HPLC RP-Prep com um ACN de 10 a 85 % (29,6 mg, 30,9 %). Bicarbonato de sódio (1,2 eq) foi adicionado para neutralizar o acetato de amônio nas frações. O ACN foi removido por evaporação rotatória com aquecimento mínimo e a água restante foi liofilizada. O rendimento foi determinado com um espectrofotômetro a 310 nm, ε310 = 11.000 M-1Lcm-1. A pureza para CTT-1402 foi determinada ser maior do que 96 % por HPLC para todas as porções com base na área em por cento. Os picos grandes a 4,8 ppm e 1,8 ppm são os picos de HOD e Acetato, respectivamente.
Etapa 7: Síntese de CTT-1402
[00207] O CTT-1402-OMe foi dissolvido em 0,9 ml de água MQ. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N) foi adicionada até o pH da solução ser de 12,5 e agitada durante a noite na temperatura ambiente. o composto final, CTT-1402, foi obtido por intermédio de HPLC RP-Prep com um ACN de 10 a 85 % (16,3 mg, 54,7 %). Bicarbonato de sódio (1,2 eq) foi adicionado para neutralizar o acetato de amônio nas frações. O ACN foi removido através da evaporação rotatória com aquecimento mínimo e a água restante foi liofilizada. O rendimento foi determinado com um espectrofotômetro a 310 nm, ε310=11,000 M-1Lcm-1. Analíticos do CTT1402 (Pureza e Identidade)
[00208] Na penúltima etapa, o CTT-1402 foi analisado por intermédio de 1H RMN, 31P RMN, HRMS-MALDI e HPLC. Condições de HPLC HPLC Analítico:
[00209] Coluna: Fenomenex Luna 5 um C18(2) 100 Â (cat. No. 00F- 4252-E0) Dimensões: 150 x 4,6 mm Comprimento de onda: 310 nM
HPLC Prep:
[00210] Coluna: Fenomenex Luna 10 um C18(2) 100 Â (cat. No. 00B- 4253-P0-AX) Dimensões: 50 x 21,2 mm Comprimento de onda: 310 nM
[00211] Os métodos de HPLC e MS analíticos foram desenvolvidos para caracterizar o composto CTT1402 e confirmaram a estrutura e pureza de CTT1402 como maior do que 96 %. Estrutura e Composição Finais do CTT1402
1H RMN (600 MHz, D2O) δ 8,46 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36 - 7,12 (m, 8H), 7,05 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,87 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,13 (dddd, J = 17,6, 13,5, 8,7, 4,9 Hz, 3H), 3,76 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,66 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,54 - 3,40 (m, 12H), 3,31 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,12 (dt, J = 31,2, 7,2 Hz, 5H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,48 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,40 - 2,17 (m, 12H), 2,15 - 2,04 (m, 4H), 1,88 - 1,78 (m, 7H), 1,74 - 1,56 (m, 8H), 1,54 - 1,40 (m, 5H), 1,36 - 1,27 (m, 5H). 31P RMN (243 MHz, D2O) δ 7,47. HRMS (MALDI): m/z calculado para C72H98IN9O25P [M-H] 1646,5456; encontrado 1646,5381 Preparação do CTT1403 Radiorrotulado 
[00212] Solução A: 20 mM de CTT1402 em 0,4 M de NH4OAc (pH = 7) Solução B: 5,3 mM de DOTA-azida (Macrociclics, Dallas, TX, B-288) em 0,4 M NH4OAc Solução C: 56 mM de ácido gentísico em 0,4 M de NH4OAc (pH = 7) Preparação de 177Lu-DOTA-Azida
[00213] Misturar a solução B (10 μl, 53 nmol de DOTA-azida), solução C (10 μl, 0,56 μmol de ácido gentísico) e 177LuCl3 (10 μl, 14,6 mCi) em 0,5 M de tampão de NH4OAc (150 μl, pH = 4,85). A mistura resultante foi aquecida a 95 °C por 1 hora.
[00214] Para o controle de qualidade, uma pequena alíquota (1 μl) da mistura foi diluída com 0,5 M de tampão de NH4OAc (20 μl, pH = 4,85) antes da injeção para a Análise por HPLC. Alto rendimento de radiorrotulação (>95 %), alta pureza de radiorrotulação (>95 %) e atividade específica (10,2 Gbq/μmol) foram observados.
[00215] As condições de HPLC são listadas abaixo:
Preparação de 177Lu-CTT1403 para o estudo na terapia. 
[00216] A solução A (17 μl, 0,34 μmol de CTT1402) foi adicionada à mistura de 177Lu-DOTA-Azida. A mistura resultante foi aquecida a 37 °C por 1 hora antes da separação por HPLC. As frações contendo as radio atividades mais altas foram combinadas e evaporadas usando fluxo de nitrogênio a 42 °C para em torno de 0,41 ml (9,07 mCi). A concentração de sais da solução restante foi ajustada usando solução salina (720 μl).
[00217] Para o controle de qualidade, uma pequena alíquota (10 μl) da mistura foi usada para a Análise por HPLC. De acordo com os resultados da HPLC, a alta taxa de conversão de 177Lu-DOTA-Azida (>95 %), alto rendimento de radiorrotulação (>95 %) e alta pureza de radiorrotulação (>95 %) foram observados.
Preparação de Lu-CTT1403 frio padrão
[00218] Solução A: 20 mM de CTT1402 em 0,4 M de NH4OAc (pH = 7) Solução B: 5,3 mM de DOTA-azida (Macrociclics, Dallas, TX, B-288) em 0,4 M NH4OAc Solução C: 20 mM de LuCl3 em 0,4 M de NH4OAc (pH = 7) Preparação de Lu-DOTA-Azida frio
[00219] Misturar a solução B (10 μl, 53 nmol de DOTA-azida) e a solução C (10 μl, 0,2 μmol de LuCl3) em um tampão 0,5 M de NH4OAc (150 μl, pH = 4,85). A mistura resultante foi aquecida a 95 °C por 1 hora.
[00220] Preparação de Lu-CTT1403 frio padrão
[00221] A solução A (17 μl, 0,34 μmol de CTT1402) foi adicionada à mistura de Lu-DOTA-Azida. A mistura resultante foi aquecida a 37 °C por 1 hora antes da separação por HPLC. Uma pequena amostra foi diluída com água para ESI-MS. Encontrado m/z = 1165,35408, calculado para C91H131ILuN17NaO32P2+ m/z (M + H + Na)2+ = 1165,36282.
[00222] O CTT1403 sem Lu foi preparado de modo similar usando apenas DOTA-Azida. Analíticos do CTT1403 (Pureza e Identidade) Condições Analíticas da HPLC:
Estrutura e Composição Finais do CTT1403 
[00223] O CTT1400 foi sintetizado a partir de CTT1298 com um
[00224] O CTT1298 foi dissolvido em ddH2O para fazer uma solução 0,43M. 125 μl desta solução foram adicionados a um frasco cônico de 1 ml. Um tampão 1M de TEA-Bicarb foi adicionado ao frasco cônico de 1 ml contendo a solução de CTT1298. 1,8 equivalente de DBCO-PEG4-NHS foi dissolvido em DMSO (para fabricar uma solução 0,26M) e adicionado ao frasco às gotas. Esta reação foi agitada vigorosamente durante a noite a 4 °C. A reação foi depois purificada por intermédio de HPLC preparativa e secada através da liofilização. Antes da liofilização, 1,2 equivalente de NaHCO3 foi adicionado para neutralizar o pH. O produto foi quantificado por absorvência de UV. A confirmação do produto desejado foi obtida através de métodos de MS e HPLC analítica. Peso: 20,43 mg, rendimento: 42,65 %. Análise Analítica do CTT1400 (Pureza e Identidade)
[00225] Os métodos de HPLC analítico, 1H & 31P RMN e MS foram desenvolvidos para caracterizar o composto CTT1400 e confirmaram a estrutura do CTT1400 e a pureza foi confirmada a >99 % para cada um dos lotes produzidos.
[00226] A preparação do DOTA Azida rotulado com CTT1401177Lu radiorrotulado foi preparada e combinada com CTT1400 para criar o CTT1401.
[00227] Solução A: 20 mM de CTT1400 em 0,4 M NH4OAc (pH = 7) Solução B: 5,3 mM de DOTA-azida (Macrociclics, Dallas, TX, B-288) em 0,4 M NH4OAc Solução C: 56 mM de ácido gentísico em 0,4 M de NH4OAc (pH = 7)
[00228] A solução A (17 μl, 0,34 μmol de CTT1400) foi adicionada à mistura de 177Lu-DOTA-Azida. A mistura resultante foi aquecida a 37 °C por 1 hora antes da separação por HPLC. As frações de 177Lu-CTT1401 foram coletadas em porções de 200 μl. As frações com as radio atividades mais altas foram consolidadas nestas três amostras. A primeira amostra (2,24 mCi) foi concentrada usando um fluxo de nitrogênio a 41 °C até aproximadamente 130 μl restante. A mistura foi depois separada em quatro tubos (30 μl, 500 μCi). Cada tubo foi diluído com solução salina até 1,0 ml para injeção (50 μCi/100 μl). A segunda amostra (2,22 mCi) foi similarmente processada para gerar outros dois tubos para injeção e HPLC para o controle de qualidade. A última amostra (2,49 mCi) foi minimizada e separada em cinco tubos. Cada tubo foi ajustado até 250 μl e foram adicionados ascorbato de sódio (3,5 mM), ácido gentísico (3,5 mM) e etanol (10 %) para minimizar a radiólise. De acordo com os resultados de HPLC, a alta taxa de conversão de 177Lu-DOTA-Azida (>95 %), alto rendimento de radiorrotulação (> 95 %) e alta pureza de radiorrotulação (>95 %) foram observados. Padrão Frio de CTT1401 (Pureza e Identidade) Condições Analíticas de HPLC:
[00229] MS (ESI) do CTT1401 frio: Encontrado m/z = 1777,4727, calculado para C70H104LuN14O27P+ m/z (M + H)+ = 1777,6257. Encontrado m/z = 889,2218, calculado para C70H104LuN14O27P2+ m/z (M + 2H)2+ = 889,3165. Estrutura e Composição Finais do CTT1401 0
Purificação dos Radioagentes Terapêuticos com Resina de Azida
[00230] De modo a remover quaisquer plataformas que alvejam o PSMA não rotulado, as misturas de reação foram aplicadas a um cartucho SepPak embalado com uma resina que carrega azida. É esperado que todas as plataformas que alvejam o PSMA “não-clicadas” serão descontaminadas pela resina de azida. Esta etapa de limpeza foi otimizada para a remoção eficaz da plataforma que alveja o PSMA não-clicado sem a perda dos radioagentes terapêuticos alvejados para PSMA montados desejados. Protocolo de Estudo da Resina de Azida-Agarose: Informação do Produto:
[00231] Companhia: Click Chemistry Tools Nome do Produto: Produto de Azida-Agarose No: 1038 Nível de Ativação: 22,0 μmol de grupos alcina por ml de resina, fornecidos em uma pasta fluida a 50 % Suporte: Agarose Reticulada a 6 % Tamanho de Grânulo: Esférico, 50 a 150 μm Aparência: Pasta Fluida Esbranquiçada Conservante: 20 % de Etanol em Água Procedimento: Dissolver 5 mg de éster DBCO-PEG4-NHS em 800 μl de DDH2O e 200 μl de DMSO (para melhorar a solubilidade). Dividir a solução em 5 frascos, cada com 200 μl de solução. Adicionar diferentes quantidades de resina a cada frasco: Padrão = 0 μl de resina 5 equivalentes = 350 μl de resina 10 equivalentes = 700 μl de resina 15 equivalentes = 1045 μl de resina 20 equivalentes = 1400 μl de resina
[00232] Os frascos de oscilação em um oscilador orbital (nenhuma barra de agitação).Remover alíquotas de 15 μl de cada frasco depois de 15, 30 e 60 minutos. Pressionar a alíquota de 15 μl através de um filtro de 0,2 μm que foi ativado com metanol. Operar todas as amostras purificadas na HPLC analítica, com 5 μl injeções
[00233] Este procedimento pode remover até 99 % de até 20 equivalentes da estrutura de PSMA do éster de NHS não reagido a 30 min e pode ser usado para remover o CTT1402 não clicado do produto radiorrotulado final. Estudos de Internalização e Especificidade Celular Captação e Internalização de CTT1403
[00234] As células de controle positivo PC3-PIP (PIP), que expressam o PSMA humano de modo estável, foram comparadas contra uma linhagem celular PC3 (PSMA-) de controle negativo. As células PIP e PC3 foram semeadas separadamente em placas de 12 poços (4,0 x 105 células/poço) e incubadas durante a noite. As células foram lavadas com tampão de internalização (50 mM de HEPES, 100 mM de NaCl, FBS a 1 %) x1 e incubadas por 30 min em tampão de internalização ou tampão de internalização com 2 μg de 2-PMPA como um agente de bloqueio. Os poços foram lavados x 1 seguido pela adição de 177Lu-CTT1403 (8 ng) e incubados por 15, 30, 60, 120 e 240 minutos a 37 °C. Para coletar as frações de ligação em superfície em cada ponto de tempo, as amostras foram lavadas x2 com tampão de internalização seguido por 10 min de incubação com 20 mM de acetato de sódio em HBSS (pH 4,0). A solução foi removida e guardada, seguido por uma lavagem de 20 mM de acetato de sódio em HBSS sem incubação e a reunião das duas soluções. As células foram depois lisadas lavando-se cada poço com 0,5 % de SDS em ddH2O x 2. Todas as amostras foram contadas usando um contador de gama Cobra II automatizado.
[00235] A captação e a internalização do CTT1403 aumentaram com o tempo, com uma captação não específica muito baixa (ver abaixo). Quase 100 % do CTT1403 que ligou às células alvo foram internalizados (ver a tabela abaixo). Estes resultados indicam que o CTT1403 liga com sucesso ao seu alvo nas células que expressam PSMA, é rapidamente internalizado e continua a aumentar além das 4 horas (figura 1).
[00236] Desempenho in vivo de uma Plataforma radioterapêutica alvejada em PSMA contendo um motivo de ligação à albumina. Biodistribuição de CTT1403 do agente radioterapêutico alvejado em PSMA
[00237] 30 camundongos NCr nus foram injetados com 1 x 106 de células PC3 (PSMA+) subcutaneamente no ombro direito. Os tumores foram deixados crescer até aproximadamente 0,8 cm através do eixo mais longo de medição (21 dias após a injeção). Os camundongos foram injetados com 50 μCi (± 2 μCi) de 177Lu-CTT1403 por intermédio da veia da cauda. O bloqueio foi realizado através do pré-tratamento dos camundongos com o ácido 2- (fosfonometil)pentano-1,5-dioico (PMPA) 30 minutos antes da injeção de 177Lu-CTT1403. Os animais foram submetidos à eutanásia e os tecidos coletados a 1 h, 4 h, 4 h (bloqueados), 24 horas, 48 horas e 72 horas após a injeção. Além disso, a biodistribuição de CTT1403 também foi determinada a 120 horas e 168 horas. O sangue, rins, fígado, pulmão, baço, músculos, coração, ossos, tumor, próstata, intestino pequeno, intestino grande, estômago e glândulas lacrimais foram coletados. As amostras tissulares foram contadas em um contador de gama por 3 min. cada. As pós-pesagens foram tomadas para determinar a massa do tecido. Os pesos tissulares e CPM 177Lu foram usados para calcular a biodistribuição.
[00238] Como um experimento de controle, 10 camundongos NCr nus foram injetados com 1 x 106 de células PC3 (PSMA-) subcutaneamente no ombro direito. Os tumores foram deixados crescer até aproximadamente 0,8 cm através do eixo mais longo de medição (34 dias após a injeção). Os camundongos foram injetados com 50 μCi (± 2 μCi) de traçador 177Lu- CTT1403 por intermédio da veia da cauda. Os animais foram submetidos à eutanásia e os tecidos coletados a 4 e 24 horas após a injeção. Sangue, rins, fígado, pulmão, baço, músculo, coração, ossos, tumor, próstata, intestino pequeno, intestino grande, estômago e glândulas lacrimais foram coletadas. As amostras tissulares foram contadas em um contador de gama por 3 min. cada. As pós-pesagens foram tomadas para determinar a massa do tecido. Os pesos dos tecidos e o cpm foram usados para calcular a biodistribuição (figura 2).
[00239] 177Lu-CTT1403 apresentou uma absorção notável nos rins, pulmão, próstata, trato GI, glândulas lacrimais e tumores PC3 (+). Os tumores PC3(-), que não expressam o antígeno de membrana específico da próstata (PSMA), teve uma absorção de baixa para negligenciável. A próstata de um camundongo normal apresentou um pouco de absorção do traçador. A absorção do tumor e dos rins de 177Lu-CTT1403 são máximas em torno de 48 a 72 horas após a injeção, com razões de tumor:fundo continuando a se elevar a 72 horas. As razões de tumor:rins para 177Lu-CTT1403 são de 2 a 4 vezes maiores do que os outros traçadores conhecidos. A depuração mais lenta de 177Lu-CTT1403 é muito mais bem alinhada à meia vida mais longa de Lu- 177. Dados de biodistribuição para 177Lu-CTT1403 nas células PC3-PIP:
[00240] Os dados de biodistribuição acima indicam que a captação específica de tumor do CTT1403 é observada em 4 e 24 horas e que os tumores negativos em PSMA têm captação mínima. A captação do tumor e a captação dos rins é bloqueada em até 50 % usando o PMPA de substrato natural. O PMPA é um inibidor reversível de PSMA e não é esperado bloquear completamente toda a captação dependente de PSMA específica.Deve ser notado que diferente dos rins humanos, os rins dos roedores demonstram níveis substanciais de expressão de PSMA e as cinéticas de depuração renal são de algum modo obscuras para esta captação de PSMA específica.
[00241] A captação do tumor de CTT1403 continua a aumentar com o tempo (17 % a 4 horas) atingindo um máximo a 48 a 72 horas após a injeção (35 % a 72 horas). Durante este mesmo período de tempo, a ligação aos rins apresentou a depuração esperada. As razões de tumor para sangue e tumor para músculos continuam a aumentar durante as primeiras 72 horas após a injeção de CTT1403.
[00242] Quinze camundongos NCr nus foram injetados com 3 x 105 células PC3 (PSMA+) subcutaneamente no ombro direito 7 dias antes do início da terapia usando 177Lu-CTT1403 (10 camundongos). O volume de tumor inicial médio no início do tratamento foi de 10 a 20 mm3. Cada camundongo foi injetado com 790 μCi (± 10 μCi) de traçador de CTT1403 por intermédio da veia da cauda.Os camundongos de controle (2) foram injetados com solução salina por intermédio da veia da cauda. Os pesos corporais e os volumes de tumor foram medidos antes da injeção como no dia 7 seguido por medições três vezes por semana. O volume de tumor (V) foi determinado de acordo com a equação [V = (π ^ 6) x L x W x H], onde L é o eixo mais longo e W é o eixo perpendicular ao L e H é o eixo perpendicular ao plano L e W. Os critérios de referência foram definidos conforme o eixo mais longo da medição do tumor excede 1,5 cm ou a ulceração ativa do tumor (figura 3). Os pesos dos camundongos também foram registrados, mas nenhuma mudança anormal foi observada em qualquer um dos pesos (nenhuma redução no peso normal).
[00243] O experimento terapêutico foi repetido com CTT1403 (a pureza foi aumentada para este segundo experimento até 95 % [Terapia 2de CTT1403] se comparado aos 85 a 90 % de pureza para o primeiro experimento [Terapia de CTT1403]) para confirmar os resultados. Quinze camundongos NCr nus foram injetados com 3 x 105 células PC3 (PSMA+) subcutaneamente no ombro direito 10 dias antes do início da terapia usando 177Lu-CTT1403. 8 animais de controle foram injetados somente com solução salina por intermédio da veia da cauda.8 camundongos foram injetados com 790 μCi (± 10 μCi) de 177Lu-CTT1403 traçador por intermédio da veia da cauda. Os pesos corporais e volumes de tumor foram medidos antes da injeção como no dia 0 seguido através de medições de três vezes por semana. O volume do tumor (V) foi determinado de acordo com a equação [V = π ^ 6 x L x W x H], onde L é o eixo mais longo e W é o eixo perpendicular ao L e H é o eixo perpendicular ao plano L e W. Os critérios de referência foram definidos conforme o eixo mais longo da medição do tumor excede 1,5 cm ou a ulceração ativa do tumor
[00244] A captação do tumor aumentada observada nos experimentos de biodistribuição para CTT1403 (com o motivo de ligação de albumina) traduz para a eficácia terapêutica superior de CTT1403 nos modelos de xenoenxerto de tumor humano de PSMA+ como demonstrado aumentando-se significantemente os tempos de duplicação do tumor, 90 a 95 % de redução no volume do tumor dentro das primeiras 3 semanas do crescimento do tumor e 31 % de aumento no tempo de sobrevivência médio com base no primeiro experimento de tratamento 1403 (tempo de sobrevivência médio para o segundo experimento de tratamento 1403 ainda é de 100 % como do dia 42 do experimento) com base nas representações gráficas de sobrevivência de Kaplan Meier como demonstrado nas figuras 5 e 6.
[00245] Como aqui usado, o termo “célula” é intencionado se refere a uma célula que é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido extirpada de um organismo tal como de um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura celular. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula viva em um organismo tal como de um mamífero.
[00246] Como aqui usado, o termo “comunicar” se refere à união das porções indicadas em um sistema in vitro ou em um sistema in vivo. Por exemplo, “comunicar” PSMA com um composto, inclui a administração de um composto aqui descrito a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, bem como, por exemplo, introduzindo um composto em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo PSMA.
[00247] Como aqui usado, os termos “indivíduo” ou “paciente”, permutavelmente usados, se referem a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelhas, cavalos ou primatas e mais preferivelmente seres humanos.
[00248] Como aqui usado, a frase “sal farmaceuticamente aceitável” se refere tanto aos sais quanto aos solvatos de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos tais como clorídrico, fosfórico, bromídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenossulfônico, metanossulfônico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maléico, iodídrico, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2)n- COOH onde n é de 0 a 4 e os semelhantes. Os sais de adição de base não tóxicos incluem os sais de base tais como sódio, potássio, cálcio, amônio e os semelhantes. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão uma ampla variedade de sais de adição não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
[00249] As composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral, tal como, por exemplo, através das vias intra-articulares (nas juntas), intravenosas, intramusculares, intradérmicas, intraperitoneais e subcutâneas, incluem as soluções de injeção aquosas e não aquosas, injeção estéril isotônica, que pode conter antioxidantes, tampões, bacteriostato e solutos que produzem a formulação isotônica com o sangue do recipiente intencionado e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes de engrossamento, estabilizantes e conservantes. As composições podem ser administradas, por exemplo, através da infusão intravenosa, oralmente, topicamente, intraperitonealmente, intravesicalmente ou intratecalmente.
[00250] O termo “alquila” como aqui usado, significa um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que de outro modo especificado. Os exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n- propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3- dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila. Quando um grupo “alquila” é um grupo de ligação entre duas outras porções, então este também pode ser uma cadeia reta ou ramificada; os exemplos incluem, mas não são limitados a -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
[00251] O termo “heterociclila” como aqui usado, significa um heterociclo monocíclico ou um heterociclo bicíclico. O heterociclo monocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado do grupo que consiste de O, N e S onde o anel é saturado ou insaturado, mas não aromático. O anel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo selecionado do grupo que consiste de O, N e S. o anel de 5 membros pode conter zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, N e S. O anel de 6 ou 7 membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, N e S. O heterociclo monocíclico é conectado à porção molecular precursora através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro do heterociclo monocíclico. Os exemplos representativos de heterociclo monocíclico incluem, mas não são limitados a, azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila (tiomorfolino sulfona), tiopiranila e tritianila. O heterociclo bicíclico é um heterociclo monocíclico fundido a um fenila, um cicloalquila monocíclico, um cicloalquenila monocíclico, um heterociclo monocíclico ou um heteroarila monocíclico. O heterociclo bicíclico é conectado à porção molecular precursora através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro da porção de heterociclo monocíclico do sistema de anéis bicíclicos. Os exemplos representativos de heterociclilas bicíclicas incluem, mas não são limitadas a, 2,3-di-hidrobenzofuran-2-ila, 2,3-di-hidrobenzofuran-3-ila, indolin-1-ila, indolin-2-ila, indolin-3-ila, 2,3-di-hidrobenzotien-2-ila, deca-hidroquinolinila, deca-hidro-isoquinolinila, octa-hidro-1H-indolila e octa-hidrobenzofuranila. Os grupos heterociclila são opcionalmente substituídos com um ou dois grupos que são independentemente oxo ou tia. Em algumas modalidades, a heterociclila bicíclica é um anel heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros fundido ao anel de fenila, uma cicloalquila monocíclica de 5 ou 6 membros, uma cicloalquenila monocíclica de 5 ou 6 membros, uma heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila bicíclica é opcionalmente substituída por um ou dois grupos que são independentemente oxo ou tia.
[00252] O termo “oxo” como aqui usado significa um grupo =O.
[00253] O termo “saturado” como aqui usado significa que a estrutura química indicada não contém quaisquer ligações múltiplas de carbono- carbono. Por exemplo, um grupo cicloalquila saturado como aqui definido inclui ciclohexila, ciclopropila e os semelhantes.
[00254] O termo “tia” como aqui usado significa um grupo =S.
[00255] O termo “insaturado” como aqui usado significa que a estrutura química indicada contém pelo menos uma ligação múltipla de carbono-carbono, mas não é aromática. Por exemplo, um grupo cicloalquila insaturado como aqui definido inclui ciclohexenila, ciclopentenila, ciclohexadienila e os semelhantes.
Claims (26)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (I*)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; R compreende um agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI, e em que agente quelante é selecionado de DOTA, NOTA, PCTA, DO3A, HBED, NODAG, CB-TE2A, CB-TE1K1P ou desferrioxamino; cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção; e R3 é hidrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L1 é um porção da fórmula L1A-NH-CH2CH2-(OCH2CH2-)y- C(O)-, em que y é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; e L1A é um grupo de ligação bivalente.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Ia):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Ib):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que y é 2, 3, 4, 5 ou 6.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Ic):
em que w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Id):
em que y é 2, 3, 4, 5 ou 6; w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; o anel A1 é heterocíclico; e L1B é um ligante bivalente.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Ie):
em que x é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e y é 2, 3, 4, 5 ou 6.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que y é 4.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R compreende DOTA.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente quelante está quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT 89 64 68 186/188 90 177 153 213 ou ativo em MRI que é Zr, Cu, Ga, Re, Y, Lu, Sm, Bi, 225Ac ou 223Ra.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é:
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso na formação de imagem de uma ou mais células cancerosas de próstata em um paciente.
14. Método, caracterizado pelo fato de que é para preparar um composto da Fórmula (I*)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; R compreende um agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo ativo em PET, ativo em SPECT ou ativo em MRI, e em que agente quelante é selecionado de DOTA, NOTA, PCTA, DO3A, HBED, NODAG, CB-TE2A, CB-TE1K1P ou desferrioxamino; e cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção; e R3 é hidrogênio, o método compreendendo reagir um agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico com um inibidor de PMSA modificado em azida ou alcina da Fórmula (IV) 
em que L1 e L2 são independentemente um grupo de ligação bivalente; AC1 compreende uma azida ou alcina; cada R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 ou um grupo de proteção; e R3 é hidrogênio, contanto que quando AC1 compreende um grupo funcional azida este é reagido com um agente quelante contendo alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico e quando AC1 compreende um grupo funcional alcina este é reagido com um agente quelante contendo azida opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PMSA modificado em azida ou alcina tem a estrutura da Fórmula (IVa):
16. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PMSA modificado em alcina tem a estrutura da
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que o agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (V):
em que R é um agente quelante opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico; L1B é um ligante bivalente; e AC2 é um azida ou alcina.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que o agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico da modalidade IV1 tem a estrutura da Fórmula (Va):
em que x é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
19. Método de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que R é opcionalmente associado com 89Zr, 64Cu, 68 186/188 90 177 153 213 225 223 Ga, Re, Y, Lu, Sm, Bi, Ac ou Ra.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que o agente quelante contendo azida ou alcina opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico tem a estrutura da Fórmula (Vb):
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que o agente quelante contendo azida opcionalmente associado com um radioisótopo ativo em PET ou terapêutico tem a estrutura da Fórmula (Vd):
e o inibidor de PMSA modificado em alcina é da Fórmula 
22. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o agente quelante contendo azida ou alcina é associado com 89Zr, 64Cu, 68Ga, 186/188Re, 90Y, 177Lu, 153Sm, 213Bi, 225Ac ou 223Ra.
23. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o agente quelante contendo azida ou alcina é i d 89Z 64C 68G 186/188R 90Y 177L 153S 213Bi 225A associado com Zr, Cu, Ga, Re, Y, Lu, Sm, Bi, Ac ou 223Ra.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para formar imagem de uma ou mais células cancerosas da próstata em um paciente.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser para uso para formar imagem de uma ou mais células cancerosas da próstata em um paciente.
26. Uso de uma composição farmacêuticcomo definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para formar imagem de uma ou mais células cancerosas da próstata em um paciente.
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