CN116217505A - 用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原癌症的新型标记靶向剂 - Google Patents

用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原癌症的新型标记靶向剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)癌症的新型标记靶向剂，具体涉及通式Ⅰ所示的化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗中作为治疗表达PSMA癌症中的用途。
Figure DDA0004131276140000011

Description

用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原癌症的新型标记靶 向剂
技术领域
本发明涉及用于癌症选择性成像或治疗的放射性标记化合物，特别是前列腺特异性膜抗原靶向化合物。
背景技术
前列腺癌是全球范围内男性第二位最常见癌症，在中国是男性第六位最常见癌症。近十年来，中国前列腺癌发病率快速上升，年均增长率已达12.07％。老年男性是前列腺癌的高发人群，且年龄越大患病概率越高。前列腺癌被形容为“沉默的杀手”，早期不易被发现，约三分之二患者在确诊时已发展至晚期。数据表明，至少有65％～75％的前列腺癌患者发生骨转移，出现骨痛、病理性骨折、肢体活动障碍、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件，甚至是下肢瘫痪。同时，晚期前列腺癌患者还会出现情绪低落消沉、失眠、抑郁、全身乏力等症状。
根据目前的指南，超声引导下穿刺活检是公认的诊断前列腺癌的最常用方法。MRI是病理学检查结果为阴性的疑似早期前列腺癌检测的标准成像方法。通过MRI对疑似病变的定位来指导活检取样可提高诊断的符合率。即使使用MRI仍然存在疏漏。因此，可提供额外的细胞生物学信息的PET成像便获得了广泛关注。
使用以胆碱和葡萄糖代谢为基础的PET成像来对前列腺癌进行诊断和分期被广泛的研究和讨论，但效果并不理想。而使用前列腺特异性膜抗原(PSMA)为探针的PET成像已获得越来越多的关注，为改善前列腺癌的诊断和治疗增加了新的希望。
PSMA是II型跨膜蛋白，其由19个细胞内部氨基酸，24个跨膜氨基酸和707个细胞外氨基酸组成。PSMA在正常组织中的表达和定位与细胞质以及前列腺导管周围顶端的上皮细胞相关，与神经内分泌或基质细胞无关。发育不良或者癌变的组织中，PSMA则会从顶膜转移到导管的腔表面，且向非雄激素依赖性前列腺癌的转变的肿瘤组织中有更高的PSMA的表达。另外，PSMA在前列腺癌之外的肿瘤组织或新生血管组织中也有表达，并且在使用PSMA-PET对前列腺癌患者进行分期或再分期的检查时也偶有发现PSMA在不同癌症类型中的表达。PSMA由两个单体，3个基团(细胞内、跨膜氨基酸和细胞外氨基酸)组成，当有配体(例如小分子拮抗剂或特异性抗体)与PSMA结合后，细胞会发生内吞反应，这时PSMA或者会保留在溶酶体中，或者会被释放到细胞质中。基于以下生物学特性使PSMA成为前列腺癌分子成像的理想靶点：(1)在前列腺癌细胞中的表达是正常细胞的100至1000倍；(2)在癌症晚期和抗雄性激素治疗的癌细胞中的表达更高，一些研究表明PSMA在癌细胞中的表达随着肿瘤分级的升高而升高；(3)由于PSMA由细胞内和外的基团组成，外部基团可以连接含有不同功能的配体，内部基团含有内吞反应的功能因子，可以启动细胞内吞反应和细胞液内生化循环，从而增加放射性示踪剂在细胞内部的聚集，改善成像或疗效。这些特征使PSMA成为了一个非常有发展潜力的生物标靶，尤其是在开发小分子放射性药物方面(PSMA抑制剂)，这样的小分子药物通常具有从血液中洗脱速度快、周围正常组织摄取率低等特点。
从上世纪80年代开始，就陆续出现以核医学成像为目的，靶向PSMA细胞内或外部基团的一些小分子标记物的研究。目前为止，通过美国FDA批准进入临床使用。另外，对于PSMA配体的研究也一直处于白热化状态。其中，PSMA的抑制剂主要分为3大类：磷基(包括膦酸盐、磷酸盐和氨基磷酸盐)、硫醇基和尿素基。123I、99mTc、18F、111In和68Ga都可用来标记PSMA的小分子抑制剂。其中，68Ga标记的Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(68Ga-PSMA-HBED-CC)从2012年由Eder等介绍入大众视野成为当今最热门的PET显像剂。2015年另一种68Ga标记的PSMA配体EuK-Subkff-68Ga-DOTAGA[68Ga-PSMA Imaging&Therapy(I&T)]也问世了，因为这种小分子配体也可用177Lu和111In标记，所以可作为诊疗一体化的药物用于临床。其中，68Ga作为显像剂、111In作为外科手术引导标记物、177Lu作为放疗药物被广泛应用于临床。另外，使用18F对PSMA的配体进行标记是未来此类药物发展的趋势。因为，由回旋加速器生产的18F产量要比由发生器洗脱的68Ga大很多，可以接受更大的检查量，且18F的显像更优，对显像剂量的管理也更方便。但是目前针对18F标记的PSMA配体的研究不多，需要进一步的基础及临床试验来支持。
此外，在放射性标记的PSMA抑制剂的治疗应用中，具有生理学PSMA表达的器官证明是剂量限制性的，从而使治疗成功率降至最低。特别地，放射性标记的PSMA抑制剂物质的高肾和唾液腺摄取是显著的，这在治疗应用的情况下会引起相当大的副作用。改善PSMA抑制剂肾脏吸收的尝试导致开发PSMA-617，一种已在临床上与177Lu或225Ac一起用于前列腺癌体内放射治疗的化合物。然而，唾液和泪腺摄取的减少尚未实现，在早期临床工作中仍描述为关键和剂量限制。PSMA配体在唾液腺和泪腺中的大量积累，这在许多论文中都有描述，导致相当大的副作用。唾液腺和泪腺受到严重并且部分不可逆转的损伤，特别是在使用225Ac进行α治疗期间。因此，仍然需要改善的PSMA配体，其为表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌的检测、治疗和管理提供有利选择。本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新型PSMA标记抑制剂，经过PET显像，发现新的化合物作为示踪剂、显像剂用于核医学和用于治疗表达PSMA的癌症，特别是前列腺癌的各种病况。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物，该化合物可作为用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)癌症的新型标记靶向剂。
本发明的另一目的在于提供一种包含上述化合物的配合物。
本发明的又一目的在于提供一种包含上述配合物的药物组合物。
本发明发现了一种新的化合物，它们是有用和有利的放射性药物，并且可在核医学中用作示踪剂、显像剂和用于治疗表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌的各种疾病状态。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
Figure BDA0004131276120000031
其中：
Z1、Z2和Z3彼此独立地选自-COOH、-SO2H、-SO3H、-OSO3H、-OPO3H2和
Figure BDA0004131276120000032
X是C＝O、S＝O、
Figure BDA0004131276120000033
C＝NH、/>
Figure BDA0004131276120000034
R2为-CH3或H；
u和w彼此独立地为0、1或2(优选的u和w不同时为0)；i为1到3的整数(即i为1、2或3)；j为3到5的整数(即j为3、4或5)；
R1选自经取代或未经取代的烷基芳基(-烷基-芳基)、芳基、烷基杂芳基(-烷基-杂芳基)和杂芳基；
Y1和Y3彼此独立地选自经取代或未经取代的芳基、烷基芳基(-烷基-芳基)、环烷基、杂环烷基、杂芳基和烷基杂芳基(-烷基-杂芳基)；
Y2是C＝O、C＝S或
Figure BDA0004131276120000035
g、k、e、s和t彼此独立地为0或1；
A为核素、带有连接臂的核素或够抓取核素的螯合剂。
作为一种优选技术方案，R1选自经取代或未经取代的萘基、苯基、联苯基、吲哚基和苯并噻唑基的残基；进一步优选地，R1选自经取代或未经取代的萘基、烷基-萘基、苯基、苄基、联苯基、烷基-联苯基、吲哚基、烷基-吲哚基、苯并噻唑基和烷基-苯并噻唑基；更进一步优选的，R1选自
Figure BDA0004131276120000036
Figure BDA0004131276120000041
更进一步优选地，R1为/>
Figure BDA0004131276120000042
作为一种优选技术方案，Y1为
Figure BDA0004131276120000043
作为一种优选技术方案，Y3选自经取代或未经取代的芳基、烷芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和烷基杂芳基；优选地，Y3是芳基；更优选地，Y3为经取代的苯环；
更进一步优选地，Y3为
Figure BDA0004131276120000044
其中，R7、R8、R9和R10彼此独立地为H或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰氧基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、腈、胺，或在每种情况下经取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷酰氧基、环烷基、苄氧基或芳基，更优选R7、R8、R9和R10彼此独立地为烷基或H，更优选R7、R8、R9和R10为H。
作为一种优选技术方案，所述的Z1、Z2和Z3中至少一种为-COOH，R2为H。
作为一种优选技术方案，其中i优选为2，j优选为4，并且所述的化合物具有(Ia)所示的结构：
Figure BDA0004131276120000045
作为一种优选技术方案，所述的核素选自89Zr、44Sc、111In、99mTc、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、60Cu、6lCu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、153Sm、155Tb、161Tb、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、191Pt、Fe的放射性核素和Pb的放射性核素。
作为一种优选技术方案，所述的带有连接臂的核素选自以下结构：
Figure BDA0004131276120000051
/>
Figure BDA0004131276120000061
其中，Y4和Y5彼此独立地为H、烷基或任选经取代或未经取代的芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基；其中n为0至5的整数(即n为0、1、2、3、4或5)；
作为一种优选技术方案，所述的够抓取核素的螯合剂能够选择性地与放射性金属L结合，其结构选自(1a)、(1b)和(1c)：
Figure BDA0004131276120000062
其中，R3、R4、R5和R6彼此独立地选自H、-CH2-COOH和-CH2-C(＝O)-NH2，或其中R3和R5形成-(CH2)m-桥，m为1至3的整数(即m为1、2或3)，其中m优选为2；
其中r、v和q彼此独立地为0或1。
进一步优选的，所述的够抓取核素的螯合剂选自如下结构：
Figure BDA0004131276120000063
/>
Figure BDA0004131276120000071
Figure BDA0004131276120000072
等，但不限于此。
一种配合物，该配合物包含：(a)放射性核素，和(b)权利要求1至8中任意一项所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
作为一种优选技术方案，所述的放射性核素选自89Zr、44Sc、111In、99mTc、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、60Cu、6lCu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、153Sm、155Tb、161Tb、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、191Pt、Fe的放射性核素和Pb的放射性核素。
一种药物组合物，该药物组合物包含上述的化合物或上述的配合物。
上述的化合物或上述的配合物或上述的药物组合物在以下(1)或(2)中的应用：
(1)制备用于治疗、改善或预防表达PSMA的癌症和/或其转移瘤的药物；
(2)制备用于诊断表达PSMA的癌症和/或其转移瘤的试剂。
在本发明的含义内使用的术语"表达PSMA的癌症和/或其转移瘤"涉及其癌细胞表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)的任何癌症及其各自的转移瘤。优选地，可以根据本发明进行治疗的癌症(或癌细胞)选自前列腺癌、常规肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、睾丸.-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、脑肿瘤和乳腺癌。在本发明的特定优选的方面，所述表达PSMA的癌症是前列腺癌或乳腺癌，特别是前列腺癌。
如上所述，本发明的化合物或包含在配合物中的化合物具有以下结构：
Figure BDA0004131276120000081
应当理解化合物或包含在配合物中的化合物可以是阴离子形式的，或式(I)的化合物的盐形式的。
因此，本发明还涉及通式(I)的化合物或包含在配合物中的化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。本发明还涉及这些化合物的溶剂化物，包括盐及其活性代谢物，以及在适当的情况下，其互变异构体，包括前药制剂。
“药学上可接受的盐”是本发明的化合物的药学上可接受的有机酸或无机酸或碱式盐。代表性的药学上可接受的盐包括例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、碳酸盐、氯化物、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐。
术语“前药”是指药物的前体，其为化合物，一旦施用至患者则必须通过代谢过程经历化学转化，然后变成活性药剂。根据式(I)的说明性的化合物前药为酯和酰胺，优选烷基酯或脂肪酸酯。这里的前药制剂包括所有通过简单的转化形成的物质，所述转化包括酶促、代谢或以任何其它方式的水解、氧化或还原。合适的前药含有例如通式(I)的物质，其通过可酶切的接头(例如氨基甲酸酯、磷酸酯、N-糖苷或二硫化物基团)与改善溶解的物质(例如四甘醇、糖类、甲酸或葡糖醛酸等)连接。这种根据本发明的化合物的前药可以施用至患者，并日这种前药可以转化为通式(I)的物质，以获得期望的药理作用。
通式(I)的一些化合物可以以立体异构混合物的形式包括在内，例如外消旋混合物和/或顺式/反式异构体的混合物，或者作为单一对映异构体、非对映异构体和/或特定的顺式/反式异构体，包括其所有可能的混合物。
根据本发明，所有手性C原子都应该具有D构型和/或L构型；一种化合物内的组合也是可能的，即手性C原子中的一些可能是D构型而其他的可能是L构型。更优选地，化合物中存在的氨基酸残基具有L构型。
获得的化合物可以任选地通过已知的方法(例如，Allinger,N.L.und EllielE.L.in,Topics in Stereochemistry"Vol.6,Wiley Interscience,1971)在其对映异构体和/或非对映异构体中进行分离。对映体分离的一种可能的方法是使用色谱法。
尿素主链：
化合物(I)包含尿素构建单元(IA)。在化合物(I)的这种尿素构建单元(IA)中
Figure BDA0004131276120000091
/>
Z1、Z2和Z3彼此独立地选自-COOH、-SO2H、-SO3H、-OSO3H、-OPO3H2和
Figure BDA0004131276120000092
更优选Z1、Z2和Z3中至少一种为-COOH，更优选Z1、Z2和Z3均为-COOH。
构建单元(IA)可以存在于任何立体异构形式中，然而，优选(IA)具有结构(IAa)：
Figure BDA0004131276120000093
因此，优选本发明的化合物和包含在本发明的配合物中的化合物具有如下结构：
Figure BDA0004131276120000094
整数i和整数j如上所述。
优选i为2。因此，本发明还涉及式(I)，优选式(Ia)的化合物，并且涉及包含在本发明的配合物中的化合物，其中i为2。
优选j为4。因此，本发明还涉及式(I)，优选式(Ia)的化合物，并且涉及包含在本发明的配合物中的化合物，其中j为4。
R2优选为H。
X优选为
Figure BDA0004131276120000101
因此，尿素构建单元(IAa)最优选具有结构(IAa-1)
Figure BDA0004131276120000102
残基R1和构建单元(IB)：
Figure BDA0004131276120000103
如上所述，在该构建单元中，R1优选包括选自经取代或未经取代的萘基、苯基、联苯基、吲哚基和苯并噻唑基的残基。优选的，R1选自经取代或未经取代的萘基、烷基-萘基、苯基、苄基、联苯基、烷基-联苯基、吲哚基、烷基-吲哚基、苯并噻唑基和烷基-苯并噻唑基。
在本发明的含义中，术语萘基、苯基、联苯基、吲哚基和苯并噻唑基包括进一步被一种或多于一种合适的取代基取代的基团。在本发明的上下文中使用的术语"经取代的"优选指在任意位置被一种或多于一种取代基，优选1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基，更优选1个、2个或3个取代基取代的基团。如果存在两种或多于两种取代基，每种取代基可以相同或可以与至少一种其它取代基不同。优选地，该基团是未经取代的。
在本发明的含义中，术语"烷基"涉及非支化烷基残基和支化烷基残基。该术语还包括进一步被一种或多于一种合适的取代基取代的烷基。在本发明的上下文中使用的术语"经取代的烷基"优选指在任意位置被一种或多干一种取代基，优选1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基，更优选1个、2个或3个取代基取代的烷基。
更优选地，残基R1选自：
Figure BDA0004131276120000104
Figure BDA0004131276120000111
其中，这些基团可以被适当地取代。优选地，这些基团是未经取代的。
最优选地，R1如果存在的话(即e为1)，R1为
Figure BDA0004131276120000112
因此，构建单元(IB)如果存在的话，优选具有以下结构：
Figure BDA0004131276120000113
本发明的上下文中使用的术语"芳基"是指任选经取代的芳基，即特别是任选经取代的5元芳香环或6元芳香环，和经取代或未经取代的多环芳香基团(芳基)，例如三环芳基或二环芳基。可提及任选经取代的苯基或萘基作为实例。多环芳香基团还可以含有非芳香环。
本发明的上下文中使用的术语"杂芳基"指任选经取代的杂芳基，即特别是任选经取代的5元芳香环或6元芳香环，和经取代或未经取代的多环芳香基团，例如三环或二环芳基，其在环系中含有一种或多于一种，例如1个至4个，例如1个、2个、3个或4个杂原子。如果环系中存在多于一种杂原子，则存在的至少两种杂原子可以相同或不同。合适的杂芳基是技术人员已知的。可以提及以下任选经取代的杂芳基残基作为非限制性实例：苯并二噁茂烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异咳噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并中噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、苯并呋喃基、去氮杂嘌呤基、哒嗪基和吲哚嗪基。
本发明的含义内使用的术语"烷基芳基"或"烷基杂芳基"是指其中芳基或杂芳基通过烷基与构建单元各自剩余的部分连接的基团。因此，在R1是例如C主链的情况下，本情况下的"烷基芳基"是指-烷基-芳基基团，"烷基杂芳基"是指-烷基-杂烷基基团。在Y1的情况下，芳基或杂芳基通过烷基来与羰基连接，即因此在此情况下"烷基芳基""是指-烷基-芳基-基团，"烷基杂芳基"是指-烷基-杂芳基-基才。在Y3的情况下，芳基或杂芳基通过烷基来与NH基团连接，即因此在此情况下，"烷基芳基"是指-烷基-芳基-基团，"烷基杂芳基"是指-烷基-杂芳基-基团。
在本发明的上下文中，术语"环烷基"，是指任选经取代的环烷基残基，其中它们可以是单环基团或多环基团。可以提及任选经取代的环己基作为环烷基残基的优选实例。
本发明的上下文中使用的术语"杂环烷基"是指任选经取代的环烷基残基，其在环中具有至少一个杂原子，例如O、N或S，其中它们可以是单环基团或多环基团。
本发明的上下文中使用的术语"经取代的环烷基残基"或"环杂烷基"是指环烷基残基或环杂烷基残基，其中至少一个H被合适的取代基所取代。
优选地，Y1是
Figure BDA0004131276120000121
因此，构建单元(IC)如果存在的话(即k为1)，优选具有以下结构：
Figure BDA0004131276120000122
基团Y2
如上所述，Y2优选为C＝O、C＝S、
Figure BDA0004131276120000123
放射性核苷酸
根据本发明的化合物是被用作放射显像剂还是放射性药物，不同的放射性核素与螯合剂络合。
说明性的放射性核素包括例如89Zr、44Sc、111In、99mTc、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、60Cu、6lCu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、153Sm、155Tb、161Tb、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、191Pt、Fe的放射性核素(例如52Fe和59Fe)和Pb的放射性核素(例如203Pb和212Pb、211Pb、213Pb、214Pb、209Pb、198Pb、197Pb)。
放射性核素Pb更优选为203Pb和212Pb。
放射性核素Cu更优选为64Cu和67Cu。
根据本发明的化合物的配合物可能含有一种或多于一种放射性核素，优选一种放射性核素。这些放射性核素优选适合用作放射显像剂或用作治疗增殖细胞，例如表达PSMA的癌细胞，特别是表达PSMA的前列腺癌细胞的疗法。根据本发明，它们被称为"金属配合物"或"放射性药物"。
优选的成像方法是正电子发射断层显像(PET)。
实施方案(A)
根据本发明优选的实施方案，s、t、u和w为1。根据此实施方案，因此本发明的化合物具有以下结构。
Figure BDA0004131276120000131
在这种情况下，Y2最优选为C＝S。因此，本发明的化合物更优选具有以下结构。
Figure BDA0004131276120000132
如上所述，Y3选自经取代或未经取代的芳基、烷芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和烷基杂芳基。更优选地，Y3是芳基，更优选地，Y3包含任选经取代的苯环，甚至更优选Y3为
Figure BDA0004131276120000133
其中，R7、R8、R9和R10彼此独立，为H或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰氧基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、腈、胺，或在每种情况下任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷酰氧基、环烷基、苄氧基或芳基，更优选R7、R8、R9和R10彼此独立，为烷基或H，更优选R7、R8、R9和R10为H。
因此，本发明的化合物优选包括以下结构：
Figure BDA0004131276120000134
利用这种化合物，可以优化与PSMA的相互作用。利用根据本发明的化合物，可以达到改善的肿瘤-非靶组织的积累和组织的值并且可以在非靶组织中获得改善的分布模式。
而且，根据本发明施用的整合剂允许不能用于靶向表达PSMA的肿瘤的放射性核素与实际已知的示踪剂稳定结合。
在实施方案A的情况下，如上和如下所述，
若A为够抓取核素的螯合剂，则选自(1a)、(1b)和(1c)。
在实施方案A的情况下，如上和如下所述，整数r优选为0。更优选地，A是螯合剂，其选自
Figure BDA0004131276120000141
Figure BDA0004131276120000142
但不限于此。
因此，本发明还涉及如上和如下所述的化合物和包含所述化合物的配合物，本发明的化合物优选包括以下结构：
Figure BDA0004131276120000143
其中A是够抓取核素的螯合剂，其选自
Figure BDA0004131276120000144
Figure BDA0004131276120000145
但不限于此。
根据本实施方案的优选化合物的结构选自ZT-006、ZT-007、ZT-008、ZT-018和ZT-019(见表1)，其中更优选化合物ZT-019。
实验结果表明，这些化合物显示出对PSMA的告结合亲和力并且被有效地内化。
实验方案(B)
根据本发明另一个优选的实施方案，s为0并且t为1，u和w为1。根据此实施方案，因此本发明的化合物具有以下结构
Figure BDA0004131276120000151
根据该实施方案，A具有结构
Figure BDA0004131276120000152
Figure BDA0004131276120000153
或结构(1a)、结构(1b)、结构(1c)。
Figure BDA0004131276120000161
/>
Figure BDA0004131276120000162
但不限于此。
如上所述，Y3选自经取代或未经取代的芳基、烷芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和烷基杂芳基。更优选地，Y3是经取代或未经取代的芳基或杂芳基，更优选地，Y3包含经取代的苯环，甚至更优选Y3为
Figure BDA0004131276120000163
其中，R7、R8、R9和R10彼此独立地为H或烷基，最优选H。
Y4和Y5各自独立的选自H、烷基或任选经取代或未经取代的芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，或在每种情况下任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷酰氧基、环烷基、苄氧基或芳基。更优选地，Y4为H，Y5为烷基。
整数n优选为1、2、3或4。
因此本发明还涉及如上和如下所述的化合物和包含所述化合物的配合物，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0004131276120000164
其中A具有结构(1a)或结构(1b)或结构(1c)。更优选地，在这种情况下，Y2为C＝O。
作为上下文中的优选基团A，提到了以下基团：
Figure BDA0004131276120000171
更优选地，A选自
Figure BDA0004131276120000181
并且，最优选地A为
Figure BDA0004131276120000182
根据本实施方案的优选的化合物结构选自ZT-001、ZT-002、ZT-003、ZT-011、ZT-012、ZT-013、ZT-014、ZT-015、ZT-016、ZT-017、ZT-020、ZT-021、ZT-022、ZT-023、ZT-024、ZT-025、ZT-026、ZT-027、ZT-028、ZT-029、ZT-030、ZT-031、ZT-035、ZT-037、ZT-038、ZT-039、ZT-040、ZT-041、ZT-042、ZT-044、ZT-045、ZT-046、ZT-047、ZT-048、ZT-049和ZT-050。更优选地，该化合物的结构选自ZT-021、ZT-025、ZT-028、ZT-031、ZT-035、ZT-037、ZT-038和ZT-039等。
已经出人意料地表明，这些化合物显示出对PSMA的高结合亲和力并且被有效地内化。
实施方案(C)
根据本发明优选的实施方案，s和t为0，u和w为1。根据此实施方案，因此本发明的化合物具有以下结构。
Figure BDA0004131276120000191
在这种情况下，Y2最优选为
Figure BDA0004131276120000192
因此，本发明的化合物更优选具有以下结构：
Figure BDA0004131276120000193
利用这种化合物，可以优化与PSMA的相互作用。利用根据本发明的化合物，可以达到改善的肿瘤-非靶组织的积累和组织的值并且可以在非靶组织中获得改善的分布模式。
而且，根据本发明施用的整合剂允许不能用于靶向表达PSMA的肿瘤的放射性核素与实际已知的示踪剂稳定结合。
在实施方案A的情况下，如上和如下所述，
若A为螯合剂，则选自(1a)、(1b)和(1c)。
在实施方案A的情况下，如上和如下所述，整数r优选为0。更优选地，A是螯合剂，其选自
Figure BDA0004131276120000194
作为上下文中的优选基团A，还提到了以下基团：
Figure BDA0004131276120000201
根据本实施方案的优选化合物的结构选自ZT-004、ZT-005、ZT-009、ZT-010、ZT-032、ZT-033、ZT-034、ZT-036和ZT-043(见表1A)，其中更优选地化合物ZT-033。
实验结果表明，这些化合物显示出对PSMA的高结合亲和力并且被有效地内化。
实施方案(D)
根据本发明另一个优选的实施方案，A不是
Figure BDA0004131276120000202
优选地，根据本实施方案，A选自：
Figure BDA0004131276120000203
出人意料地发现，包含这些螯合剂构建单元的本发明的化合物与铅和/或铜的放射性核素形成稳定的配合物，并具有有利的肿瘤靶向性质。新的化合物提供了根据所用的相应放射性核素对药代动力学特征进行微调的可能性。并且，这些化合物允许用特定放射性核素进行稳定标记。
铜结合化合物：
在将化合物用作铜结合PSMA配体的情况下，如上所述，A优选选自
Figure BDA0004131276120000211
出人意料地发现，用这些化合物可以与铜放射性核素形成稳定和有效的配合物。因此，本发明还涉及如上或如下所述的化合物，或如上或如下所述的配合物，其中A是
Figure BDA0004131276120000212
其中放射性核素是铜放射性核素，更优选64Cu和/或67Cu。
例如，应该提及以下铜结合化合物，ZT-001、ZT-002、ZT-003、ZT-004、ZT-005、ZT-011、ZT-012、ZT-013、ZT-014和ZT-015。
更优选地，在将化合物与Cu一起用作放射性核素的情况下，该化合物选自ZT-003、ZT-005、ZT-011和ZT-012。
最优选为ZT-003。
出人意料地发现，利用这些化合物，可以满足PSMA靶向的两个尚未满足的需要∶a)利用有利的生物分布特性——特别是显著改善的肾清除率实现肿瘤中的高度特异性富集；和b)能够使用铜和铅两种金属的同位素，其中存在优选的放射性同位素。
铅结合化合物：
在将化合物与例如铅一起用作放射性核素的情况下，如上所述，A优选选自
Figure BDA0004131276120000221
出人意料地发现，利用这种组合物，可以形成具有铅的有利的配合物，其显示有利的PSMA靶向性质。
因此，本发明还涉及如上或如下所述的化合物，或如上或如下所述的配合物，其中A是
Figure BDA0004131276120000222
其中放射性核素是铅的放射性核素，更优选203Pb或212Pb。
例如，应提到以下的铅结合化合物，ZT-006、ZT-007、ZT-008、ZT-009和ZT-010，更优选地，该化合物是ZT-008和ZT-010。并且其中放射性核素优选为铅的放射性核素，更优选203Pb或212Pb。
出人意料地发现，这些化合物在人的血清中表现出48小时的高稳定性。此外，该化合物显示出抑制PSMA的高亲和力。
药物组合物：
如上所述，本发明还涉及药物组合物，其包含如上或如下所述的化合物，或如上或如下所述的配合物。应当理解，药物组合物分别包含治疗有效量的化合物和/或配合物。组合物可能还包含至少一种有机或无机固体或液体和/或至少一种药学上可接受的载体。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并具有合理的获益/风险上的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“患者”包括动物，例如人、猴子、牛、马、猫或狗。动物可以是哺乳动物，例如非灵长类动物和灵长类动物(例如，猴和人)。在一个实施方案中，患者为人类。
通常，式(I)的化合物或其药物组合物可以口服给药或通过肠胃外途径，通常是注射或输注给药。
“肠胃外给约途径”表示除肠内和局部给药之外的给药模式，通常通用讨注射。并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
根据本发明的化合物的剂量(指载体分子的量)通过医生基于患者具体参数，例如年龄、体重、性别、疾病的严重程度等来确定。该剂量取决于施用模式∶通常，用于分子成像目的的化合物以示踪剂的量来施用，即通过使用每名患者1纳摩尔至100纳摩尔的总剂量，优选的剂量为每名患者5纳摩尔至20纳摩尔。对干治疗应用(内放射疗法)，需要更高剂量来实现达到治疗效果所需的辐射量吸收剂量(灰色)数。对于治疗应用，剂量优选为0.1毫摩尔/千克体重至10毫摩尔/千克体重，优选0.2毫摩尔/千克体重至5毫摩尔/千克体重，最优选0.5毫摩尔/干克体重至2毫摩尔/千克体重。对应于给药类型，药物被合适地配制，例如以溶液或混悬剂、简单的片剂或糖衣丸、硬或软明胶胶囊、栓剂、胚珠、注射用制剂的形式，其是根据常见的盖伦方法制备的。
根据本发明的化合物可以在合适的情况下与其它活性物质和药物组合物中常见的赋形剂以及载体一起配制，例如，根据要制备的制剂-滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性和非水性载体、动物或植物来源的脂肪体、石蜡衍生物、二醇(特别是聚乙二醇)、各种增塑剂、分散剂或乳化剂、药学相容性气体(例如空气、氧气、二氧化碳等)、防腐剂。
为了制备液体制剂，可以使用添加剂例如氯化钠溶液、乙醇、山梨醇、甘油、橄榄油、杏仁油、丙二醇或乙二醇。
当使用用于输注或注射的溶液时，它们优选为水溶液或悬浮液，有可能在使用前制备它们，例如由含有活性物质本身或活性物质与载体如甘露醇、乳糖、葡萄糖、白蛋白等起的冻干制剂来制备。将现成溶液灭菌，并在合适的情况、下与赋形剂混合，例如与防腐剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂和/或调节渗透压的盐混合。灭菌可以通过使用具有小孔径的过滤器进行无菌过滤来实现，这种情况下，组合物可以在合适的情况下冻干。还可以添加少量的抗生素以确保无菌状态的维持。
本文使用的短语“有效量”或“治疗有效量”是指化合物、材料或包含本发明的化合物的组合物或其它活性成分的用量，所述用量能以适用于任何医学治疗的合理受益/风险-比在患者的至少一个细胞亚群中有效地产生一些期望的治疗效果。关于本发明的组合物的治疗有效量是指单独的治疗剂的量，或与在治疗或预防疾病中提供了治疗益处的其它疗法组合的量。与本发明的化合物结合使用时，该术语可以包括改善整体治疗、减少或避免疾病的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗功效或与其他治疗剂的协同作用的量。
进一步地，本发明还涉及如上或如下所述的化合物，或如上或如下所述的配合物，或所述药物组合物，其用于治疗、改善或预防细胞增殖性疾病或病症，特别是前列腺癌和/或其转移瘤。
进一步地，本发明涉及如上或如下所述的化合物，或如上或如下所述的配合物，或药物组合物，其用于诊断。
另外，本发明涉及如上或如下所述的，或如上或下文所述的复合物，或药物组合物，其用于诊断癌症，特别是前列腺癌和/或其转移瘤。
如本文所使用的，术语“治疗”旨在还包括诊断、预防、防止、治疗和治愈。
术语“防止”是指防止由于施用预防剂或治疗剂而在患者中引起的疾病的发作、复发或传播。
优选地，将如上或如下所述的，或如上或如下所述的配合物，或药物组合物用于体内成像和放射治疗。合适的药物组合物可以含有放射显像剂，或放射治疗剂，其具有作为元素的放射性核素，即放射性碘，或足以用于成像的量的式(I)化合物的放射性金属鳌合复合物，以及药学上可接受的放射性载体。放射性载体应该适合注射或抽吸，例如人血清白蛋白；水性缓冲溶液，例如三(羟甲基)-氨基甲烷(及其盐)、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等；无菌水生理盐水；以及含有氯化物和/或碳酸氢盐或正常血浆阳离子如钙、钾、钠和镁的平衡离子溶液。
放射性载体中显像剂或治疗剂的浓度应足以提供令人满意的图像。例如，当使用水溶液时，剂量为0.1毫居里至300毫居里，这一宽范韦是由发射a的同位素具有非常强的细胞毒性作用这一事实引起，因此在钢标记的PSMA-617的情况下，以低剂量例如每个治疗周期0.135毫居里225Ac来应用。对于发射β的放射性同位素如177Lu，通常在一个治疗周期内施用最高为216毫居里的剂量。这些剂量由技术人员确定。然而，施用至患者用于成像或治疗目的的实际剂量由实施治疗的医生决定。应施用显像剂或治疗剂以在患者中维持约1小时至10天，即使更长或更短的时间段也是可接受的。因此，可以制备含有l mL至10mL水溶液的方便安瓿。
成像可以以正常方式进行，例如通过注射足够量的成像组合物以提供充分的成像，然后用合适的成像机器或扫描机器如断层扫描仪或伽马相机进行扫描。在某些实施方案中，对患者体内的区域进行成像的方法包括以下步骤；(i)将诊断有效量的与放射性核素络合的化合物施用至患者；将患者的区域暴露于扫描装置并(ii)获得患者该区域的图像在某些实施方案中，成像的区域是头或胸。在其他实施方案中，式(I)的化合物或配合物靶向PSMA蛋白。
因此，在一些实施方案中，提供了使组织如脾组织、肾组织或表达PSMA的肿瘤组织成像的方法，所述方法包括使组织与配合物接触，所述配合物通过将放射性核素和式(I)的化合物接触来合成。
施用至患者的本发明的化合物或含有化合物的配合物的制剂或其盐、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体的量取决于几种生理因素。这些因素是医生已知的，包括要执行的成像的性质、要用于成像或治疗的目标组织以及要使用放射性药物成像或治疗的患者的体重和病史。
根据另一个方面，本发明提供了一种治疗患者的方法，通过给予患者治疗有效量的如上所述的复合物来治疗患有细胞增殖性疾病或病症的患者。特别地，使用根据本发明的化合物、药物组合物或放射性药物治疗或成像的细胞增殖性疾病或病症是癌症，例如，前列腺癌和/或在例如肺、肝脏、肾脏、骨、脑、脊髓、膀胱等中的前列腺癌转移瘤。
本发明的化合物可例如在溶液中以及在固相中使用例如标准肽偶联程序、如Fmoc固相偶联程序来合成。优选地，螯合剂在最后的偶联步骤中偶联到分子的剩余部分，然后是脱保护步骤，以及在固相化学的情况下，从树脂上裂解。然而，其他合成程序是可能的并且是本领域技术人员已知的。在实施例部分中详细描述本发明化合物的优选合成。
例如，本发明特别优选的化合物示于表1中：
表1为优选的化合物
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本发明的有益效果：
本发明人发现了新的化合物，它们是有用和有利的放射性药物，并且可在核医学中用作示踪剂、显像剂和用于治疗表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌的各种疾病状态。
附图说明
图1为ZT-042的PET成像图。
图2为ZT-046的PET成像图。
图3为ZT-047的PET成像图。
图4为ZT-035的PET成像图。
图5为ZT-039的PET成像图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
实施例1：
一、材料和方法
所有可商购获得的化学品均为分析级，无需进一步纯化即可使用。体外实验进行三次，每次进行实验至少获得三组独立数据。
二、螯合剂部分的合成
螯合剂部分以高产率合成，并通过LC-MS进行表征。螯合剂双官能大环环拉胺类似物4-[(1,4,8,11-四氮杂环十四烷胺-1-基)-甲基]苯甲酸的合成由Studer和Kaden进行了描述(Studer M,and Kadan,T.A.0ne-step synthesis of mono-N-substitutedazamacrocycles with acarboxylic group in the side-chain and their complexeswith Cu2+and Ni2+.Helvetica.1986；69:2081-2086)，而交联桥戊二酸由Boswel1等人进行了报导(Boswel1 CA，Regino CA，Baidoo KE等人螯合剂4-羧甲基-11-(1,3-二羧基丙基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-，Synthesis of a cross-bridged cyclamderivative for peptide conjugation and 64Cu radiolabeling.Bioconjug Chem.2008；19:1476-1484)。
Ⅰ.一般步骤：新PSMA配体的合成
PSMA结合模体在2-氯三苯甲基树脂(2CT-树脂)上通过固相合成来制备。制备过程参见如下流程图：
Figure BDA0004131276120000411
将Fmoc-Lys(Alloc)-OH固定在等摩尔量的2-氯三苯甲基树脂上，使用N,N'-硫酰二咪唑生成谷氨酰胺部分的氨基硫酰咪唑(2)。添加固定在2-氯三苯甲基树脂上的苄氧基羰基保护的赖氨酸，并伴随着搅拌反应20h来产生化合物(3)。滤出树脂并切割苄氧基羰基保护基团以获得(4)。为了获得化合物ZT-001、ZT-016、ZT-020、ZT-023、ZT-026和ZT-029，将相应的螯合剂或18F标记基团与该中间体偶联。随后，将与螯合剂或18F标记基团偶联的PSMA从树脂上切割。或者，进行Fmoc-2-吲哚基丙氨酸的偶联以获得(5)。为了获得化合物ZT-002、ZT-004、ZT-007、ZT-009、ZT-021、ZT-024、ZT-027和ZT-030，将相应的鳌合剂或18F标记基团与该中间体偶联。随后，从树脂上切割与螯合剂或18F标记基团偶联的PSMA。或者，使反式-4-(Fmoc-氨甲基)环己烷甲酸偶联以获得(6)，将相应螯合剂或18F标记基团偶联至该化合物以获得化合物ZT-003、ZT-005、ZT-008、ZT-010、ZT-011、ZT-012、ZT-013、ZT-014、ZT-015、ZT-017、ZT-018、ZT-019、ZT-022、ZT-025、ZT-028和ZT-031。随后，从树脂上切割与螯合剂或18F标记基团偶联的PSMA下来。通过HPLC和MS-LC证实该结构。通过预备的HPLC使用含有三氟乙酸的水-乙腈梯度来分离物质。为此，使用体积分数20％至50％的乙腈水溶液梯度来纯化化合物15分钟。经纯化的化合物通过分析型HPLC进行分析，其中化合物在含有体积分数为1‰的三氟乙酸的乙腈水溶液(乙腈的体积分数从0％至100％ HPLC梯度洗脱)处理5分钟、使用100×3mm的Monolith RP HPLC色谱柱和LC/MS法进行分析。合并产物级分并冻干。
对于ZT-034-ZT-039以及ZT-049和ZT-050的合成见如下流程图：
Figure BDA0004131276120000421
将Fmoc-Lys(Alloc)-OH固定在等摩尔量的2-氯三苯甲基树脂上。然后，使用三光气生成谷氨酰部分的异氰酸酯(7)。添加固定在2-氯三苯甲基树脂上的苄氧基羰基保护的赖氨酸，并伴随着小心搅拌反应16h来产生化合物(8)。滤出树脂并切割烯丙氧羰基保护基团以获得(9)。进行Fmoc-2-萘基丙氨酸的偶联以获得(10)。随后，使反式-4-(Fmoc-氨甲基)环己烷甲酸偶联以获得(11)，将相应18F标记基团偶联至该化合物以获得化合物ZT-034、ZT-035、ZT-036、ZT-037、ZT-038、ZT-039、ZT-049和ZT-050。随后，从树脂上切割与18F标记基团偶联的PSMA下来。通过HPLC和MS-LC证实该结构。通过预备的HPLC使用含有三氟乙酸的水-乙腈梯度来分离物质。为此，使用20％至50％的乙腈水溶液梯度来纯化化合物15分钟。经纯化的化合物通过分析型HPLC进行分析，其中化合物在含有三氟乙酸的(0％至100％)乙腈水溶液处理5分钟、使用100×3mm的Monolith RPHPLC色谱柱和LC/MS法进行分析。合并产物并存于冷冻层。
II.用于铜同位素成像和治疗的配体
ZT-001的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物4)与1.5当量的CTPA-NHS-酯(4-[(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)-甲基]苯甲酸)和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：1.68分钟；ESI-MS(m/z)[M+H]:672.34[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000431
螯合剂CTPA-NHS-酯的化学结构，用于合成ZT-001、ZT-002和ZT-003的化合物。
ZT-002的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物5)与1.5当量的CTPA-NHS-酯(4-[(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)-甲基]苯甲酸)和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.39分钟；ESI-MS(m/z):858.42
[M+H]+。
ZT-003的说明
通过在500μL的二甲基甲酰胺DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的CTPA-NHS-酯(4-[(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)-甲基]苯甲酸)和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.50分钟；ESI-MS(m/z):997.52[M+H]+。
ZT-004的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物5)与1.5当量的交联桥-TE2A螯合剂、0.98×n螯合剂HBTU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.38分钟；ESI-MS(m/z):938.45[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000432
螯合剂8-羧甲基-交联桥-TE2A的化学结构，用于合成ZT-004和ZT-005的化合物。
ZT-005的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的交联桥-TE2A螯合剂、0.98×n螯合剂HBTU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.55分钟；ESI-MS(m/z):1077.62[M+H]+。
ZT-011的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的交联桥-CTPA螯合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.72分钟；ESI-MS(m/z):1023.56[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000441
螯合剂交联桥-CTPA的化学结构，螯合剂交联桥-CTPA中的NHS结构起到催化作用，NHS会在反应过程中脱落，用于合成ZT-011的化合物。
ZT-012的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的8-羧甲基-CTPA螯合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.54分钟；ESI-MS(m/z):1055.55[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000442
螯合剂8-羧甲基-CTPA的化学结构，8-羧甲基-CTPA中的NHS结构起到催化作用，NHS会在反应过程中脱落，用于合成ZT-012的化合物。
ZT-013的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的8-羧甲基-交联桥-CTPA螯合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.60分钟；ESI-MS(m/z):1081.56[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000443
螯合剂8-羧甲基-交联桥-CTPA的化学结构，8-羧甲基-交联桥-CTPA中的NHS结构起到催化作用，NHS会在反应过程中脱落，用于合成ZT-013的化合物。
ZT-014的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的8,11-双(羧甲基)-CTPA螯合剂[CPTA＝4-[(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基]苯甲酸]和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.60分钟；ESI-MS(m/z):1113.55[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000451
螯合剂8，11-双(羧甲基)-CTPA的化学结构，8，11-双(羧甲基)-CTPA中的NHS结构起到催化作用，NHS会在反应过程中脱落，用于合成ZT-014的化合物。
ZT-015的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的8,11-双(羧甲基)-CTPA螯合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.53分钟；ESI-MS(m/z):1171.56[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000452
螯合剂4,8,11-三(羧甲基)-CTPA的化学结构，4,8,11-三(羧甲基)-CTPA中的NHS结构起到催化作用，NHS会在反应过程中脱落，用于合成ZT-015的化合物。
III.用于α疗法的铅同位素(203Pb/212Pb)的PSMA配体
ZT-006的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物5)与1.5当量的p-SCN-Bn-TCMC螯合剂[TCMC＝1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四(2-氨甲酰基甲基)环十二烷]和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.41分钟；ESI-MS(m/z):903.49[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000461
螯合剂p-SCN-Bn-TCMC的化学结构，用于合成ZT-006、ZT-007和ZT-008的化合物。
ZT-008的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的p-SCN-Bn-TCMC螯合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。ESI-MS(m/z):1228.24[M+H]+。
ZT-009的说明
通过在500μL的DMP中将树脂(化合物5)与1.5当量的2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸、螯合剂1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酰胺(DO3AM)的单羧酸酯衍生物、0.98×n螯合剂HBTU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.07分钟；ESI-MS(m/z):925.23[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000462
螯合剂的化学结构
2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸，螯合剂1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酰胺(DO3AM)的单羧酸酯衍生物，用于合成ZT-009和ZT-010的化合物。
ZT-010的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的DO3AM螯合剂、0.98×n螯合剂HBTU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPIC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.21分钟；ESI-MS(m/z):1064.35[M+H]+。
IV.增强PSMA-617药代动力学性质的鳌合剂间隔子部分
ZT-016的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物4)与1.5当量的p-NHS-Bn-DOTA螯合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：1.47分钟；ESI-MS(m/z):818.32[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000471
p-NHIS酯-Bn-DOTA的化学结构，p-NHIS酯-Bn-DOTA中的NHS结构起到催化作用，NHS会在反应过程中脱落，用于合成ZT-016和ZT-017的螯合剂。
ZT-017的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的p-NHS-Bn-DOTA整合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.36分钟；ESI-MS(m/z):1143.45[M+H]+。
ZT-018的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的p-SCN-Bn-DOTA螯合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.49分钟；ESI-MS(m/z):1174.49[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000472
螯合剂p-SCN-Bn-DOTA的化学结构，用于合成ZT-018的化合物。
ZT-019的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的p-NCS-苄基-DOTA-GA螯合剂和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：2.50分钟；ESI-MS(m/z):1303.42[M+H]+。
Figure BDA0004131276120000481
螯合剂p-NCS-苄基-DOTA-GA的化学结构，用于合成ZT-019的化合物。
V放射性标记配合物的合成
V.1 64Cu-PSMA-衍生物的放射化学合成
将缀合物(水中的1mM，5μL，5纳摩尔)添加至400μL醋酸钠缓冲液(水中的0.4M，pH5.0)、10μl含20％质量分数的抗坏血酸水溶液和282μL[64Cu]CuCl2(于0.1M的HCl(200MBq))的混合物中。在95℃下加热混合物5分钟。通过放射-HPLC(体积分数为0％至100％的MeCN水溶液HPLC梯度洗脱5分钟，Monolith色谱柱)控制标记，流速为2毫升/分钟，保留时间为2.3分钟。
该标记导致10分钟内放射标记产率>98％。例如，64Cu-PSMA-ZT-003的比放射性约为40兆贝可/纳摩尔。将相同的方案用于67Cu的标记。
V.2 203/212Pb-PSMA-配体的放射化学合成
80纳摩尔缀合物(水中的1mM,80μL，80纳摩尔)添加至400μl醋酸钠缓冲液(水中的0.4M，pH 5.0)、10μl含20％质量分数的抗坏血酸水溶液和140μl203Pb-氯化物溶液(0.04MHC1)中，其中比放射性约为102.6TBq。(Lantheus Medical Imaging，美国)。然后，在95℃下将混合物加热5分钟。通过放射-HPLC控制标记。
V.3 68Ga-PSMA-ZT-017(ZT-016、ZT-018、ZT-019)的放射化学合成
从68Ge/Ga生成器(iThemba LABS,南非)中洗脱68Ga。将缀合物(1mM在DMSO，20μL，20纳摩尔)添加到320μL醋酸钠缓冲液(水中的0.4M，pH 4至5)、10μL抗坏血酸(20％的水溶液)和400MBq68Ga(0.6M的HCl)中。在95℃下加热混合物5分钟。通过放射-HPLC(0％至100％MeCN进行5分钟，Monolith色谱柱)控制标记，其中流速为2毫升/分钟，保留时间为2.4分钟。
V.4 177Lu-PSMA-ZT-017(ZT-016、ZT-018、ZT-019)的放射化学合成对于177Lu标记，将约20MBq与200μL含有Chelex的0.4M醋酸钠缓冲液(pH＝5)混合。将2μL在10％(v/v)DMSO的水溶液中的1mM化合物溶液、2μL抗坏血酸饱和溶液和40μL[177Lu]LuCl3溶液进行混合，并加热至95℃并保持10分钟。通过放射-HPLC(水中的0％至100％ ACN进行5分钟，Monolith色谱柱)检查标记。
VI.用于18F成像和治疗的配体
Figure BDA0004131276120000491
18F标记配体4-(二氟(氟18)甲基)苯甲酸，用于合成ZT-020、ZT-021、ZT-022、ZT-035和ZT-042的化合物。
ZT-020的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物4)与1.5当量的4-(二氟(氟18)甲基)苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：15.60分钟；ESI-MS(m/z):527.13[M+H]+。
ZT-021的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物5)与1.5当量的4-(二氟(氟18)甲基)苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：18.40分钟；ESI-MS(m/z):713.23[M+H]+。
ZT-022的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的4-(二氟(氟18)甲基)苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：19.30分钟；ESI-MS(m/z):852.34[M+H]+。
ZT-035的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物11)与1.5当量的4-(二氟(氟18)甲基)苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：16.40分钟；ESI-MS(m/z):827.43[M+H]+。
ZT-042的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物9)与1.5当量的4-(二氟(氟18)甲基)苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：13.20分钟；ESI-MS(m/z):491.24[M+H]+。
18F标记配体三氟甲基苯基-Tz-d-TCO苯甲酸(下图所示)，用于合成ZT-023、ZT-024、ZT-025、ZT-037和ZT-044的化合物。
Figure BDA0004131276120000492
ZT-023的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物4)与1.5当量的三氟甲基苯基-Tz-d-TCO苯甲酸(n＝1)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：13.20分钟；ESI-MS(m/z):885.29[M+H]+。
ZT-024的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物5)与1.5当量的三氟甲基苯基-Tz-d-TCO苯甲酸(n＝1)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：16.10分钟；ESI-MS(m/z):1071.37[M+H]+。
ZT-025的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的三氟甲基苯基-Tz-d-TCO苯甲酸(n＝3)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：17.20分钟；ESI-MS(m/z):1210.45[M+H]+。
ZT-037的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物11)与1.5当量的三氟甲基苯基-Tz-d-TCO苯甲酸(n＝1)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：17.80分钟；ESI-MS(m/z):1185.56[M+H]+。
ZT-044的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物9)与1.5当量的三氟甲基苯基-Tz-d-TCO苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：16.50分钟；ESI-MS(m/z):849.40[M+H]+。
18F标记配体甲基-Tz-s-TCO苯甲酸(见下图)，用于合成ZT-026、ZT-027、ZT-028、ZT-038和ZT-045的化合物。
Figure BDA0004131276120000501
ZT-026的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物4)与1.5当量的甲基-Tz-s-TCO苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：14.40分钟；ESI-MS(m/z):723.31[M+H]+。
ZT-027的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物5)与1.5当量的甲基-Tz-s-TCO苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：15.80分钟；ESI-MS(m/z):909.42[M+H]+。
ZT-028的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的甲基-Tz-s-TCO苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：18.10分钟；ESI-MS(m/z):1048.36[M+H]+。
ZT-038的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物11)与1.5当量的甲基-Tz-s-TCO苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：17.90分钟；ESI-MS(m/z):1023.44[M+H]+。
ZT-045的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物9)与1.5当量的甲基-Tz-s-TCO苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：16.70分钟；ESI-MS(m/z):687.45[M+H]+。
18F标记配体甲基-Tz-TCO苯甲酸(见下图)，用于合成ZT-029、ZT-030、ZT-031、ZT-039和ZT-046的化合物。
Figure BDA0004131276120000511
ZT-029的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物4)与1.5当量的甲基-Tz-TCO苯甲酸(n＝3)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：13.70分钟；ESI-MS(m/z):697.27[M+H]+。
ZT-030的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物5)与1.5当量的甲基-Tz-TCO苯甲酸(n＝3)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：16.20分钟；ESI-MS(m/z):883.35[M+H]+。
ZT-031的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的甲基-Tz-TCO苯甲酸(n＝3)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：17.50分钟；ESI-MS(m/z):1022.54[M+H]+。
ZT-039的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物11)与1.5当量的甲基-Tz-TCO苯甲酸(n＝1)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：18.10分钟；ESI-MS(m/z):997.32[M+H]+。
ZT-046的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物9)与1.5当量的甲基-Tz-TCO苯甲酸(n＝1)、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：17.30分钟；ESI-MS(m/z):660.35[M+H]+。
131I标记配体甲基-Tz-TCO苯甲酸，用于合成ZT-049的化合物
Figure BDA0004131276120000521
ZT-049的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物11)与1.5当量的甲基-Tz-TCO苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：17.30分钟；ESI-MS(m/z):1109.40[M+H]+。
211At标记配体甲基-Tz-TCO苯甲酸，用于合成ZT-50的化合物
Figure BDA0004131276120000522
ZT-050的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物11)与1.5当量的甲基-Tz-TCO苯甲酸、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：16.30分钟；ESI-MS(m/z):1189.48[M+H]+。
18F标记配体HEPES，用于合成ZT-032、ZT-033、ZT-034和ZT-036的化合物。
Figure BDA0004131276120000523
ZT-032的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物4)与1.5当量的HEPES、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：14.70分钟；ESI-MS(m/z):577.23[M+H]+。
ZT-033的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物5)与1.5当量的HEPES、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：15.60分钟；ESI-MS(m/z):763.35[M+H]+。
ZT-034的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物6)与1.5当量的HEPES、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：17.40分钟；ESI-MS(m/z):874.52[M+H]+。
ZT-036的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物11)与1.5当量的HEPES、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：18.30分钟；ESI-MS(m/z):849.03[M+H]+。
ZT-043的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物9)与1.5当量的HEPES、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：15.10分钟；ESI-MS(m/z):513.22[M+H]+。
18F标记配体甲基-Tz-oxo-TCO苯甲酸，用于合成ZT-047的化合物。
Figure BDA0004131276120000531
ZT-047的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物9)与1.5当量的HEPES、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：17.60分钟；ESI-MS(m/z):807.43[M+H]+。
18F标记配体甲基-Tz-aza-TCO苯甲酸，用于合成ZT-048的化合物。
Figure BDA0004131276120000541
ZT-048的说明
通过在500μL的DMF中将树脂(化合物9)与1.5当量的HEPES、1.5当量的HATU和10当量的DIPEA搅拌得到产物。如上所述，纯化该化合物并通过HPLC分析最终产物。HPLC-保留时间：18.10分钟；ESI-MS(m/z):832.56[M+H]+。
VI.体外竞争性结合试验和内化率
在室温下，使用每个孔含1％BSA的100μl PBS对MultiScreenHTS-DV滤板培养30分钟。去除PBS/BSA溶液之后，向Opti-MEM的每个孔添加1×105个C4-2细胞。使用0.75nM的68Ga标记的PSMA-HBED-CC二聚体(68Ga-PSMA-10)(
Figure BDA0004131276120000542
M，Bauder-Wüst U，Leotta K，et al.Adimerized urea-based inhibitor of the prostate-specific membrane antigenfor68Ga-PET imaging of prostate cancer.EJNMMI research.2012；2:23-23.)作为标准品测定合成的化合物的抑制效力。将所有未标记的化合物以300μL的体积以下列浓度溶于Opti-MEM中:0nM、0.5nM、1nM、2.5nM、5nM、10nM、25nM、50nM、100nM、500nM、1000nM和5000nM。然后，加入3μL放射标记的化合物。取50μL的这种混合物以获得0.75nM浓度的放射标记的配体。在37℃下孵育45分钟后，在多屏真空歧管(Millipore,Billerica,马萨诸塞州)上用PBS将细胞清洗两次，用γ计数器(Packard Cobra II，GMI,美国明尼苏达州)测量细胞结合放射性。使用68Ga标记的PSMA-HBED-CC二聚体(例如IPSMA-11)作为参考来测定抑制效力。使用非线性回归算法(Graph Pad Prism 5.01软件)来计算Ki。实验进行四次。对于测定特定的内化率，在室温下用在PBS中质量分数0.1％的多聚-L-赖氨酸对24孔板孵育20分钟，并使用PBS清洗一次。在下一步，向每个孔添加含有1×105个C4-2细胞的1mL RPMI介质并培养过夜。实验期间每种化合物的条件是∶在37℃或4℃下通过终浓度为500μM的2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA；Axxora)阻断或不阻断受体的条件下孵育。然后，用250u 1的30nM标记化合物溶液孵育细胞。将板在37℃的水浴中或在4℃的冰上孵育45分钟。然后，用lmL冰冷的PBS将细胞清洗3次，并用甘氨酸(于HCl中的50mM，pH2.8)孵育5分钟。利用l mL冰冷的PBS进行额外的清洗步骤之后，用0.5mL的0.3MNaOH使细胞溶解，收集并用γ计数器测量放射性1分钟。通过减去阻断条件下的相应摄取量，以结合至10°个细胞(％IA/106个细胞)的初始添加放射性的百分比测定特定细胞摄取。所有实验进行三次。结果示于表2。Ki测定显示合成配体对PSMA的纳摩尔结合亲和力。
表2：化合物Ki及细胞表面结合和内化数据
Figure BDA0004131276120000551
/>
Figure BDA0004131276120000561
数据为平均值±SD(n＝3),n.d.＝未测定
VII.体内PET成像研究
取荷瘤裸鼠置于麻醉箱中，以体积分数3％的异氟烷－氧气混合气体预麻醉5-10min。将小鼠置于扫描床上，用医用胶布固定四肢，并使用异氟烷－氧气混合气体维持麻醉。调整位置使其位于micro-PET扫描仪视野中心。采用1mL胰岛素注射器吸取生理盐水稀释过的18F标记的目标探针溶液，测定放射性活度，记录测定时间。尾静脉注入荷瘤鼠体内后，记录注射时间，而后测定胰岛素注射器中残留放射性活度，记录测定时间。注射探针后30、90、180min时进行10min静态扫描，采集模式为三维模式。采用三维有序子集期望最大化(3D OSEM)算法进行图像重建。结果示于图1、图2、图3、图4和图5。

Claims (12)

1.通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
Figure FDA0004131276110000011
其中：
Z1、Z2和Z3彼此独立地选自-COOH、-SO2H、-SO3H、-OSO3H、-OPO3H2和
Figure FDA0004131276110000012
X是
Figure FDA0004131276110000013
R2为-CH3或H；
u和w彼此独立地为0、1或2；i为1到3的整数；j为3到5的整数；
R1选自经取代或未经取代的烷基芳基、芳基、烷基杂芳基和杂芳基；
Y1和Y3彼此独立地选自经取代或未经取代的芳基、烷基芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和烷基杂芳基；
Y2是
Figure FDA0004131276110000014
g、k、e、s和t彼此独立地为0或1；
A为核素、带有连接臂的核素或够抓取核素的螯合剂。
2.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，R1选自经取代或未经取代的萘基、苯基、联苯基、吲哚基和苯并噻唑基的残基；优选地，R1选自经取代或未经取代的萘基、烷基-萘基、苯基、苄基、联苯基、烷基-联苯基、吲哚基、烷基-吲哚基、苯并噻唑基和烷基-苯并噻唑基；进一步优选的，R1选自
Figure FDA0004131276110000015
Figure FDA0004131276110000021
更进一步优选地，R1为/>
Figure FDA0004131276110000022
3.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，
Y1为
Figure FDA0004131276110000023
/>
4.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，Y3选自经取代或未经取代的芳基、烷芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和烷基杂芳基；优选地，Y3是芳基；更优选地，Y3为经取代的苯环；
更进一步优选地，Y3为
Figure FDA0004131276110000024
其中，R7、R8、R9和R10彼此独立地为H或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰氧基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、腈、胺，或在每种情况下经取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷酰氧基、环烷基、苄氧基或芳基，更优选R7、R8、R9和R10彼此独立地为烷基或H，更优选R7、R8、R9和R10为H。
5.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，所述的核素选自89Zr、44Sc、111In、99mTc、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、60Cu、6lCu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、153Sm、155Tb、161Tb、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、191Pt、Fe的放射性核素和Pb的放射性核素。
6.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，所述的带有连接臂的核素选自以下结构：
Figure FDA0004131276110000025
/>
Figure FDA0004131276110000031
其中，Y4和Y5彼此独立地为H、烷基或任选经取代或未经取代的芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基；其中n为0至5的整数。
7.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，所述的够抓取核素的螯合剂的结构选自(1a)、(1b)和(1c)：
Figure FDA0004131276110000041
其中，R3、R4、R5和R6彼此独立地选自H、-CH2-COOH和-CH2-C(＝O)-NH2，或其中R3和R5形成-(CH2)m-桥，m为1至3的整数，其中m优选为2；
其中r、v和q彼此独立地为0或1。
8.根据权利要求7所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，所述的够抓取核素的螯合剂选自如下结构：
Figure FDA0004131276110000042
/>
Figure FDA0004131276110000051
9.一种配合物，其特征在于，该配合物包含：
(a)放射性核素，和
(b)权利要求1至8中任意一项所述的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
10.根据权利要求9所述的配合物，其特征在于，所述的放射性核素选自89Zr、44Sc、111In、99mTc、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、60Cu、6lCu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、153Sm、155Tb、161Tb、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、191Pt、Fe的放射性核素和Pb的放射性核素。
11.一种药物组合物，其中在于，该药物组合物包含权利要求1至9中任意一项所述的化合物或权利要求9至10中任意一项所述的配合物。
12.权利要求1至9中任意一项所述的化合物或权利要求9至10中任意一项所述的配合物或权利要求11中所述的药物组合物在以下(1)或(2)中的应用：
(1)制备用于治疗、改善或预防表达PSMA的癌症和/或其转移瘤的药物；
(2)制备用于诊断表达PSMA的癌症和/或其转移瘤的试剂。
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