JP7231536B2 - キレート化されたpsma阻害剤 - Google Patents
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Description
L1およびL2は、独立して、二価連結基であり、
Rは、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1~C6アルキルまたは保護基であり、
Xは、アルブミン結合部分である]
を提供する。
L1およびL2は、独立して、二価連結基であり、
Rは、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1~C6アルキルまたは保護基である]
を提供する。
L1およびL2は、独立して、二価連結基であり、
Rは、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1~C6アルキルまたは保護基であり、
Xは、アルブミン結合部分である]
を有する。
[式中、
L1およびL2は、独立して、二価連結基であり、
Rは、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1~C6アルキルまたは保護基である]
を有する。
(a) *-(OCH2CH2)n-[式中、nは、1~20(例えば、4~12、または4、または8、または12)である]、
(b) -(C(O)-(CH2)0~1-CH(R1)N(R2))m-*[式中、
mは、1~8であり、
各R1は、独立して、天然または非天然アミノ酸の側鎖であり(例えば、各R1は、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1~C6アルキルまたはヘテロアリールC1~C6アルキルであり、ここで、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、1、2、3、4または5つのR11基により必要に応じて置換されており、ここで、各R11は、独立して、ハロ、シアノ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(=NR12)N(R12)2またはC1~C6アルキルであり、ここで、各R12は、独立して、水素またはC1~C6アルキルである)、
各R2は、独立して、水素であるか、または同じ残基内のR1と一緒になって、ヘテロシクリル(例えば、5員を有する)を形成する]、
(c) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-*[式中、pは、1~30である(例えば、pは、1~7である)](例えば、6-アミノヘキサン酸、-C(O)(CH2)5NH-*)、
(d) -(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、Gは、-O-または-N(H)-であり、-rおよびqは、それぞれ独立して、0~30(例えば、0~20、または0~10、または0~6、または1~6)である]
(例えば、-(C(O)-フェニル-N(H)(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、qは、1~6である]、または-(C(O)-(CH2)r-フェニル-(CH2)q-NH)-*[式中、rおよびqは、それぞれ独立して、0~6であるか、またはフェニル上の2個の置換基は、rが0であり、qが1である場合、4-アミノメチル安息香酸
(e)
L2は、-(CH2)tN(H)-*であり、ここで、tは、1から30であり、
L3は、#-(CH2)u-C(O)-、#-(CH2)u-Z-Y-C(O)-、#-C(O)-(CH2)u-C(O)-または#-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-であり、ここで、
L3の#末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
uは、1から30であり、
Yは、-(CH2)u-または**-CH2CH2-(OCH2CH2)n-であり、ここで、
uは、1から30であり、
nは、1~20(例えば、4~12、または4、または8、または12)であり、
**-末端は、Zと結合しており、
Zは、-C(O)O-、-C(O)N(R00)-、-OC(O)-、-N(R00)C(O)-、-S(O)2N(R00)-、-N(R00)S(O)2-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R00)-、-N(R00)C(O)O-または-N(R00)C(O)N(R00)-であり、ここで、各R00は、独立して、水素またはC1~C6アルキルである]、
(f)
L2は、-(CH2)tN(H)-*であり、ここで、tは、1から30であり、
L3は、#-(CH2)u-C(O)-、#-(CH2)u-Z-Y-C(O)-、#-C(O)-(CH2)u-C(O)-または#-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-であり、ここで、
L3の#末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
uは、1から30であり、
Yは、-(CH2)u-または**-CH2CH2-(OCH2CH2)n-であり、ここで、
uは、1から30であり、
nは、1~20(例えば、4~12、または4、または8、または12)であり、
**-末端は、Zと結合しており、
Zは、-C(O)O-、-C(O)N(R00)-、-OC(O)-、-N(R00)C(O)-、-S(O)2N(R00)-、-N(R00)S(O)2-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R00)-、-N(R00)C(O)O-または-N(R00)C(O)N(R00)-であり、ここで、各R00は、独立して、水素またはC1~C6アルキルである]、
(g)
L2は、-(CH2)tN(H)-*であり、ここで、tは、1から30であり、
L3は、#-(CH2)u-C(O)-、#-(CH2)u-Z-Y-C(O)-、#-C(O)-(CH2)u-C(O)-または#-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-であり、ここで、
L3の#末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
uは、1から30であり、
Yは、-(CH2)u-または**-CH2CH2-(OCH2CH2)n-であり、ここで、
uは、1から30であり、
nは、1~20(例えば、4~12、または4、または8、または12)であり、
**-末端は、Zと結合しており、
Zは、-C(O)O-、-C(O)N(R00)-、-OC(O)-、-N(R00)C(O)-、-S(O)2N(R00)-、-N(R00)S(O)2-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R00)-、-N(R00)C(O)O-または-N(R00)C(O)N(R00)-であり、ここで、各R00は、独立して、水素またはC1~C6アルキルである]、
(h)
L2は、-(CH2)tN(H)-*であり、ここで、tは、1から30であり、
L3は、#-(CH2)u-C(O)-、#-(CH2)u-Z-Y-C(O)-、#-C(O)-(CH2)u-C(O)-または#-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-であり、ここで、
L3の#末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
uは、1から30であり、
Yは、-(CH2)u-または**-CH2CH2-(OCH2CH2)n-であり、ここで、
uは、1から30であり、
nは、1~20(例えば、4~12、または4、または8、または12)であり、
**-末端は、Zと結合しており、
Zは、-C(O)O-、-C(O)N(R00)-、-OC(O)-、-N(R00)C(O)-、-S(O)2N(R00)-、-N(R00)S(O)2-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R00)-、-N(R00)C(O)O-または-N(R00)C(O)N(R00)-であり、ここで、各R00は、独立して、水素またはC1~C6アルキルである]、
(i)
L2は、-(CH2)tN(H)-*であり、ここで、tは、1から30であり、
L3は、#-(CH2)u-C(O)-、#-(CH2)u-Z-Y-C(O)-、#-C(O)-(CH2)u-C(O)-または#-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-であり、ここで、
L3の#末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
uは、1から30であり、
Yは、-(CH2)u-または**-CH2CH2-(OCH2CH2)n-であり、ここで、
uは、1から30であり、
nは、1~20(例えば、4~12、または4、または8、または12)であり、
**-末端は、Zと結合しており、
Zは、-C(O)O-、-C(O)N(R00)-、-OC(O)-、-N(R00)C(O)-、-S(O)2N(R00)-、-N(R00)S(O)2-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R00)-、-N(R00)C(O)O-または-N(R00)C(O)N(R00)-であり、ここで、各R00は、独立して、水素またはC1~C6アルキルである]、
(j)
L2は、-(CH2)tN(H)-*であり、ここで、tは、1から30であり、
L3は、#-(CH2)u-C(O)-、#-(CH2)u-Z-Y-C(O)-、#-C(O)-(CH2)u-C(O)-または#-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-であり、ここで、
L3の#末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
uは、1から30であり、
Yは、-(CH2)u-または**-CH2CH2-(OCH2CH2)n-であり、ここで、
uは、1から30であり、
nは、1~20(例えば、4~12、または4、または8、または12)であり、
**-末端は、Zと結合しており、
Zは、-C(O)O-、-C(O)N(R00)-、-OC(O)-、-N(R00)C(O)-、-S(O)2N(R00)-、-N(R00)S(O)2-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R00)-、-N(R00)C(O)O-または-N(R00)C(O)N(R00)-であり、ここで、各R00は、独立して、水素またはC1~C6アルキルである]、
ならびに(k) 各事例において、*-末端がキレート化剤と結合している前述の組合せ、例えば、
(i) -(CH2CH2O)n-(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-*[式中、nおよびpは、上記で定義されている通りである(例えば、nは、4であり、pは、6である)]、
(ii) -(CH2CH2O)n-(C(O)-(CH2)0~1-CH(R1)N(R2))m-*[式中、R1、R2、nおよびmは、上記で定義されている通りである(例えば、nは、4であり、mは、2である)]、
(iii) -(CH2CH2O)n-(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、G、n、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、nは、4であり、qは、1であり、rは、0である)]、
(iv) -(C(O)-(CH2)0~1-CH(R1)N(R2))m-(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-*[式中、R1、R2、mおよびpは、上記で定義されている通りである(例えば、mは、2であり、pは、6である)]、
(v) -(C(O)-(CH2)0~1-CH(R1)N(R2))m-(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、G、R1、R2、m、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、mは、2であり、qは、1であり、rは、0であるか、または、mは、2であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(vi) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、G、p、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、pは、6であり、qは、1であり、rは、0であるか、pは、6であり、qは、2であり、rは、0であるか、pは、5であり、qは、1であり、rは、0であるか、または、pは、5であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(vii) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-(C(O)-(CH2)0~1-CH(R1)N(R2))m-*[式中、R1、R2、mおよびpは、上記で定義されている通りである(例えば、mは、2であり、pは、6である)]、
(viii) -(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-(C(O)-(CH2)0~1-CH(R1)N(R2))m-*[式中、G、R1、R2、m、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、mは、2であり、qは、1であり、rは、0であるか、または、mは、2であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(ix) -(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-*[式中、G、p、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、pは、6であり、qは、1であり、rは、0であるか、pは、6であり、qは、2であり、rは、0であるか、pは、5であり、qは、1であり、rは、0であるか、または、pは、5であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(x) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-(CH2CH2O)n-*[式中、nおよびpは、上記で定義されている通りである(例えば、nは、4であり、pは、6である)]、
(xi) -(C(O)-(CH2)0~1-CH(R1)N(R2))m-(CH2CH2O)n-*[式中、R1、R2、nおよびmは、上記で定義されている通りである(例えば、nは、4であり、mは、2である)]、および
(xii) -(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-(CH2CH2O)n-*[式中、G、n、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、nは、4であり、qは、1であり、rは、0であるか、nは、4であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(xiii) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*[式中、各pは、独立して、上記で定義されている通りである(例えば、各pは、5、-C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-*である)]、
(xiv) 共有結合。
(xv) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-*[式中、pは、1~7である](例えば、6-アミノヘキサン酸、-C(O)(CH2)5NH-*)、
(xvi) -(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、Gは、-N(H)-であり、rは、0~6(例えば、0~3、または0~2、または0、または1、または2、または1~6)であり、qは、1~6(例えば、1~3、または1~2、または1、または2)である](例えば、フェニル上の2個の置換基は、rが0であり、qが1である場合、4-アミノメチル安息香酸
(xvii) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、G、p、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、pは、6であり、qは、1であり、rは、0であるか、pは、6であり、qは、2であり、rは、0であるか、pは、5であり、qは、1であり、rは、0であるか、または、pは、5であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(xviii) -(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-*[式中、G、p、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、pは、6であり、qは、1であり、rは、0であるか、pは、6であり、qは、2であり、rは、0であるか、pは、5であり、qは、1であり、rは、0であるか、または、pは、5であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(xix) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*[式中、各pは、独立して、上記で定義されている通りである(例えば、各pは、5、-C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-である)]、
(xx) 共有結合。
(xxi) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-*[式中、pは、4~6である](例えば、6-アミノヘキサン酸、-C(O)(CH2)5NH-*)、
(xxii) -(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、Gは、-N(H)-であり、rは、0~6であり、qは、1~3である](例えば、フェニル上の2個の置換基は、qが1である場合、4-アミノメチル安息香酸
(xxiii) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-*[式中、p、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、pは、6であり、qは、1であり、rは、0であるか、pは、6であり、qは、2であり、もしくはrは、0であるか、pは、5であり、qは、1であり、rは、0であるか、または、pは、5であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(xxiv) -(C(O)-(CH2)r-フェニル-(G)0~1-(CH2)q-(C(O))0~1-NH)-(C(O)(CH2)p-(C(O))0~1-NH)-*[式中、G、p、qおよびrは、上記で定義されている通りである(例えば、pは、6であり、qは、1であり、rは、0であるか、pは、6であり、qは、2であり、rは、0であるか、pは、5であり、qは、1であり、rは、0であるか、または、pは、5であり、qは、2であり、rは、0である)]、
(xxv) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*[式中、各pは、独立して、上記で定義されている通りである(例えば、各pは、5、-C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-*である)]、
(xxvi) 共有結合。
(i) -C(O)(CH2)5NH-*、
(ii)
(vii) C1~C6アルキル、
(viii) C1~C6アルキル-NH-、
(ix) 共有結合。
L1が、式L1A-NH-CH2CH2-(OCH2CH2-)y-C(O)-の部分[式中、
yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり、
L1Aは、二価連結基である]
である、実施形態I1の化合物である。
L2が、式
[式中、
mは、1、2、3または4であり、
各nは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり、
ただし、m・(n+2)は、3より大きいまたはそれと等しく、21未満またはそれと等しい]
である、実施形態I1またはI2の化合物である。
を有する、実施形態I1~I3のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
yは、2、3、4、5または6であり、
L1Aは、二価のリンカーであり、
R、R1およびR2は、本明細書において記載されている通りである]を有する。
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環Aは、複素環式であり、
L1Bは、二価のリンカーである]
である、実施形態I2の化合物である。
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式であり、
L1Bは、二価のリンカーである]
である、実施形態I2の化合物である。
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式であり、
L1Bは、二価のリンカーである]
である、実施形態I2の化合物である。
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式であり、
L1Bは、二価のリンカーである]
である、実施形態I2の化合物である。
xは、0、1、2、3、4、5または6であり、
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式である]
である、実施形態I2の化合物である。
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式である]
である、実施形態I2の化合物である。
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式である]
である、実施形態I2の化合物である。
[式中、
yは、2、3、4、5または6であり、
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式であり、
L1Bは、二価のリンカーである]
を有する。
[式中、
yは、2、3、4、5または6であり、
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式であり、
L1Bは、二価のリンカーである]
を有する。
[式中、
yは、2、3、4、5または6であり、
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A1は、複素環式であり、
L1Bは、二価のリンカーである]
を有する。
(5a)水素、C1~C6アルキルまたは保護基、
(5b)水素またはC1~C6アルキル、
(5c)C1~C6アルキルまたは保護基、
(5d)C1~C6アルキル、
(5e)水素または保護基、
(5f)水素、
(5g)保護基、
(5h)C1~C6アルキルが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシルである、基(5a)~(5d)のいずれか、
(5i)C1~C6アルキルが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである、基(5a)~(5d)のいずれか、
(5j)C1~C6アルキルが、メチル、エチル、n-プロピルまたはtert-ブチルである、基(5a)~(5d)のいずれか、
(5k)C1~C6アルキルが、メチル、エチルまたはtert-ブチルである、基(5a)~(5d)のいずれか、
(5l)C1~C6アルキルが、メチルまたはエチルである、基(5a)~(5d)のいずれか、
(5m)C1~C6アルキルが、メチルである、基(5a)~(5d)のいずれか、
(5n)C1~C6アルキルが、エチルである、基(5a)~(5d)のいずれか、
(5o)C1~C6アルキルが、tert-ブチルである、基(5a)~(5g)のいずれか
の1つから独立して選択される、実施形態I1~I19jのいずれかの化合物である。
L1およびL2は、独立して、二価連結基であり、
環Bは、複素環式であり、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1~C6アルキルまたは保護基である]
を提供する。
[式中、
L1およびL2は、独立して、二価連結基であり、
AC1は、アジド官能基またはアルキン官能基を含み、
各R1およびR2は、独立して、水素、C1~C6アルキルまたは保護基であり、
Xは、アルブミン結合部分である]
と反応させるステップを含み、
ただし、AC1がアジド官能基を含む場合、これは、PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、AC1がアルキン官能基を含む場合、これは、PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法を提供する。
[式中、
Rは、PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
L1Bは、二価のリンカーであり、
AC2は、アジドまたはアルキンである]
を有する。
[式中、xは、0、1、2、3、4、5または6である]
を有する。
xが、3であり、
yが、4であり、
wが、2である、
実施形態IV17の方法である。
PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と会合しているアジド含有キレート化剤が、構造
構造
構造
CTT1402の分析的分析(Analytical)(純度および同一性)
HPLC条件
分析HPLC:
放射性標識されたCTT1403の調製
非放射能のLu-CTT1403標準物質の調製
CTT1403の分析的分析(純度および同一性)
CTT1400の分析的分析(純度および同一性)
177Lu標識DOTAアジドを調製し、CTT1400と組み合わせて、CTT1401を作製した。
溶液A:0.4M NH4OAc中20mM CTT1400(pH=7)
溶液B:0.4M NH4OAc中5.3mM DOTA-アジド(Macrocyclics、Dallas、TX、B-288)
溶液C:0.4M NH4OAc中56mMゲンチジン酸(pH=7)
アジド-アガロース樹脂研究プロトコール:
内部移行研究および細胞特異性
PC3-PIP細胞における177Lu-CTT1403についての生体内分布データ
CTT1403(単回用量)の治療効能
定義
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I * )
の化合物[式中、
L 1 およびL 2 は、独立して、二価連結基であり、
Rは、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各R 1 およびR 2 は、独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキルまたは保護基であり、
Xは、アルブミン結合部分である]、または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式(I)
の化合物である、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
L 1 およびL 2 は、独立して、二価連結基であり、
Rは、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各R 1 およびR 2 は、独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキルまたは保護基である]。
(項目3)
L 1 が、式L 1A -NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 -) y -C(O)-の部分[式中、
yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり、
L 1A は、二価連結基である]
である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
式(Ia):
の化合物である、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
式(Ib):
の化合物である、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、yは、2、3、4、5または6である]。
(項目6)
式(Ic):
の化合物である、項目1に記載の化合物[式中、
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A 1 は、複素環式であり、
L 1B は、二価のリンカーである]。
(項目7)
式(Id):
の化合物である、項目1に記載の化合物[式中、
yは、2、3、4、5または6であり、
wは、1、2、3、4、5または6であり、
環A 1 は、複素環式であり、
L 1B は、二価のリンカーである]。
(項目8)
式(Ie):
の化合物である、項目1に記載の化合物[式中、
xは、0、1、2、3、4、5または6であり、
yは、2、3、4、5または6である]。
(項目9)
yが、4である、項目1から8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
Rが、DOTA、NOTA、PCTA、DO3A、HBED、NODAG、CB-TE2A、CB-TE1K1Pまたはデスフェリオキサミンを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Rが、DOTAを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
前記キレート化剤が、 89 Zr、 64 Cu、 68 Ga、 186/188 Re、 90 Y、 177 Lu、 153 Sm、 213 Bi、 225 Acまたは 223 Raである、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体をキレート化している、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
項目1から13のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目15)
患者における1つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、該患者に、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または項目14に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目16)
式(I * )の化合物
または薬学的に許容されるその塩[式中、
L 1 およびL 2 は、独立して、二価連結基であり、
Rは、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各R 1 およびR 2 は、独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキルまたは保護基であり、
Xは、アルブミン結合部分である]
を調製するための方法であって、
PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤を、式(IV)
のアジド修飾PMSA阻害剤またはアルキン修飾PMSA阻害剤
[式中、
L 1 およびL 2 は、独立して、二価連結基であり、
A C1 は、アジドまたはアルキンを含み、
各R 1 およびR 2 は、独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキルまたは保護基であり、
Xは、アルブミン結合部分である]
と反応させるステップを含み、
ただし、A C1 がアジド官能基を含む場合、これは、PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、A C1 がアルキン官能基を含む場合、これは、PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法。
(項目17)
前記アジド修飾PMSA阻害剤またはアルキン修飾PMSA阻害剤が、式(IVa):
の構造を有する、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記アルキン修飾PMSA阻害剤が、式(IVh):
の構造を有する、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記アルキン修飾PMSA阻害剤が、式(IVi):
の構造を有する、項目16に記載の方法。
(項目20)
実施形態IV 1 のPET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式(V):
の構造
[式中、
Rは、PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
L 1B は、二価のリンカーであり、
A C2 は、アジドまたはアルキンである]
を有する、項目16から19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
実施形態IV 1 のPET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式(Va):
の構造
[式中、xは、0、1、2、3、4、5または6である]
を有する、項目16から19のいずれかに記載の方法。
(項目22)
Rが、 89 Zr、 64 Cu、 68 Ga、 186/188 Re、 90 Y、 177 Lu、 153 Sm、 213 Bi、 225 Acまたは 223 Raと必要に応じて会合している、DOTA、NOTA、PCTA、DO3A、HBED、NODAG、CB-TE2A、CB-TE1K1Pまたはデスフェリオキサミンを含む、項目20または21に記載の方法。
(項目23)
PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式(Vb):
の構造を有する、項目16から19のいずれかに記載の方法。
(項目24)
PET活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤が、式(Vd):
の構造を有し、
前記アルキン修飾PMSA阻害剤が、式(IVi):
の構造である、項目16から19のいずれかに記載の方法。
(項目25)
前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、 89 Zr、 64 Cu、 68 Ga、 186/188 Re、 90 Y、 177 Lu、 153 Sm、 213 Bi、 225 Acまたは 223 Raと会合している、項目23または24に記載の方法。
Claims (12)
- yが、4である、請求項1に記載の化合物。
- Rが、DOTAである、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記キレート化剤が、177Luである、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体をキレート化している、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 患者における1つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、
該細胞を請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または請求項6に記載の医薬組成物でイメージするステップを含み、該患者は該化合物または該医薬組成物を投与されていることを特徴とする、方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
式(V):
Rは、DOTA、NOTA、PCTA、DO3A、HBED、NODAG、CB-TE2A、CB-TE1K1Pおよびデスフェリオキサミンから選択されるキレート化剤であり、該キレート化剤が、治療用放射性同位体またはPET活性、SPECT活性もしくはMRI活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しており、該治療用放射性同位体が、89Zr、64Cu、68Ga、186/188Re、90Y、177Lu、153Sm、213Bi、225Acまたは223Raであり、
L1Bは、NH(CH2)xであり、xは、1、2、3、4、5または6であり、AC2は、アジドである]を、式(IVh)
のアルキン修飾PSMA阻害剤と反応させて、請求項1に記載の化合物を生成するステップを含む、
方法。 - 前記キレート化剤が、89Zr、64Cu、68Ga、186/188Re、90Y、177Lu、153Sm、213Bi、225Acまたは223Raを必要に応じてキレート化する、請求項8に記載の方法。
- 前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、89Zr、64Cu、68Ga、186/188Re、90Y、177Lu、153Sm、213Bi、225Acまたは223Raと会合している、請求項10に記載の方法。
- 患者における1つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項6に記載の医薬組成物であって、該組成物または該医薬組成物が該患者に投与されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
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---|---|---|---|
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