JP2014531407A - アルブミン結合実体のホラートコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
Zは、プテロアートまたはその誘導体であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
L3は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−、および5員のアザ複素環(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
Y1、Y3は互いに独立に、O、N、またはSであり、
A1、A2、A3は互いに独立に、H、キャッピング基、またはアルブミンバインダーであり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であるが、ただし、
A1、A2、およびA3のうちの少なくとも1個、好ましくは1個は、アルブミンバインダーであることを条件とする]。
X1〜X5は互いに独立に、C、N、またはO、好ましくはNまたはOであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
L1、L2、L3、L4、Y1、Y3、A1、A2、A3、M、m1、m2、k、およびrは、上記で定義したとおりである]。
Y2、Y2’は互いに独立に、N、O、またはSであり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、またはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
破線は、L1、L2、またはL4に対する結合を表す]。
R”は、Hか、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、もしくはNO2によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、pおよびqは互いに独立に0、1、2、3、4、5、または6である]。
Zは、プテロアートまたはその誘導体であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
L3は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−、および5員のアザ複素環(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
Y1、Y3は互いに独立に、O、N、またはSであり、
A1、A2、A3は互いに独立に、H、キャッピング基、またはアルブミンバインダーであり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分、好ましくはM1またはM2であり、ここで、M1は、キレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であるが、
ただし、A1、A2、およびA3のうちの少なくとも1個、好ましくは1個は、アルブミンバインダーであることを条件とする]。
X1〜X5は互いに独立に、C、N、またはO、好ましくはNまたはOであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
L3は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−、および5員のアザ複素環(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
Y1、Y3は互いに独立に、O、N、またはSであり、
A1、A2、A3は互いに独立に、H、キャッピング基、またはアルブミンバインダーであり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分M1またはM2であり、ここで、M1は、キレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有するが、ただし、
A1、A2、およびA3のうちの少なくとも1個、好ましくは1個は、アルブミンバインダーであることを条件とする]。
Y2、Y2’は互いに独立に、N、O、またはSであり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、またはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
破線は、L1、L2、またはL4(本発明の化合物中の)への結合を表す]。
X1〜X5は互いに独立に、C、N、またはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y3は互いに独立に、N、O、またはSであり、
Y2、Y2’は互いに独立に、N、O、またはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
A1は、Hまたはキャッピング基であり、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
A3は、Hまたはキャッピング基であり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分M1またはM2であり、ここで、M1は、キレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
mは、1、2、または3であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
L3は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−、および5員のアザ複素環(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、またはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。
S1およびS2は互いに独立に、単結合か、あるいは非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−COO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−CH=CH−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルから選択されるスペーサー、好ましくは単結合か、あるいは直鎖または分枝C(1〜6)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、またはC(1〜12)アルキルから選択される基、好ましくはハロゲン、より好ましくはヨウ素であり、
D2は、−COOH、−SO3H、−SO2H、−NR’SO3H、好ましくは−COOHであり、破線は、L1またはL2(式IまたはIIの化合物中の)に対する結合を表す]。
X1〜X5は互いに独立に、C、N、またはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y3は互いに独立に、O、N、またはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
A1は、Hまたはキャッピング基であり、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
A3は、Hまたはキャッピング基であり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分M1またはM2であり、ここで、M1は、キレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
mは、1、2、または3であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
L3は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のHal、OR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、トリアゾリルもしくはテトラゾリル基から選択される5員のアザ複素環によって置き換えられていてよい(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−COO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−CH=CH−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルから選択されるスペーサー、好ましくは単結合、または直鎖もしく分枝C(1〜6)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、またはC(1〜12)アルキルから選択される基、好ましくはハロゲン、より好ましくはヨウ素であり、
D2は、−COOH、−SO3H、−SO2H、−NR’SO3H、好ましくは−COOHであり、破線は、L1またはL2(式IまたはIIの化合物中)に対する結合を表し、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。
点線は、L3内の隣接する−CH2−基への連結部位を表し、R”は、Hか、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、もしくはNO2によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルである]。
R”は、Hか、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、もしくはNO2によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、p、qは互いに独立に0、1、2、3、4、5、または6である]。
X1〜X5は互いに独立に、C、N、またはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y2、Y2’は互いに独立に、N、O、またはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5はH、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、またはハロ置換の−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
A1は、Hまたはキャッピング基であり、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
M1は、放射性イメージング金属イオンで錯化されているDTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートであり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、またはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
L3’は、非置換か、または少なくとも1個のHal、OR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。
X1〜X5は互いに独立に、C、N、またはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y2、Y2’は互いに独立に、N、O、またはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
A3は、Hまたはキャッピング基であり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分M1またはM2であり、ここで、M1は、金属放射性核種で錯化されたDTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、131Iから選択されるγ放出性または陽電子放出性放射性イメージング非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、またはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
L3’は、非置換か、または少なくとも1個のHal、OR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。
X1〜X5は互いに独立に、C、N、またはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y2、Y2’は互いに独立に、N、O、またはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
A1は、Hまたはキャッピング基であり、
A3は、Hまたはキャッピング基であり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用M1またはM2であり、ここで、M1は、放射性核種金属で錯化されているDTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性金属であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、131Iから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、またはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
L3’は、非置換か、または少なくとも1個のHal、OR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。
Y6、Y7は互いに独立に、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、および−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)から選択され、
Y8は、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、およびハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜12)アルキルである)から選択され、
A1は、Hまたはカルボキシ保護基であり、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
M1は、放射性イメージング金属イオンで錯化されているDTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートであり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、好ましくはm1は0であり、m2は2であるか、またはm1は2であり、m2は0であり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個もしくは複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L4は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、好ましくはハロゲンから選択される基であり、
D2は、−COOH、−SO3H、−SO2H、−NR’SO3H、−P(O)(OH)2から選択される酸性基であり、
L3’は、非置換か、または少なくとも1個のHal、OR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個もしくは複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6である]。
Y6、Y7は互いに独立に、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、および−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)から選択され、
Y8は、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、およびハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜12)アルキルである)から選択され、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
A3は、Hまたはキャッピング基、例えば保護基であり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分M1またはM2であり、ここで、M1は、金属放射性核種で錯化されているDTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、131Iから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、好ましくはm1は0であり、m2は2であるか、またはm1は2であり、m2は0であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、好ましくはハロゲンから選択される基であり、
D2は、−COOH、−SO3H、−SO2H、−NR’SO3H、−P(O)(OH)2から選択される酸性基であり、
L1は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、L3’は、非置換か、または少なくとも1個のHal、OR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6である]。
Y6、Y7は互いに独立に、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、および−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)から選択され、
Y8は、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、およびハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜12)アルキルである)から選択され、
A1は、Hまたはカルボキシ保護基であり、
A3は、Hまたはカルボキシ保護基もしくはヒドロキシル保護基であり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分M1またはM2であり、ここで、M1は、金属放射性核種で錯化されているDTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって、補欠分子族と組み合わされている、好ましくは11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、131Iから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2、または3であり、好ましくはm1は0であり、m2は2であるか、またはm1は2であり、m2は0であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、好ましくはハロゲンから選択される基であり、
D2は、−COOH、−SO3H、−SO2H、−NR’SO3H、−P(O)(OH)2から選択される酸性基であり、
L2は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L3’は、非置換か、または少なくとも1個のHal、OR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6である]。
Y6、Y7は互いに独立に、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、および−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)から選択され、
Y8は、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、およびハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜12)アルキルである)から選択され、
Raは、HまたはC(1〜8)アルキルである];および下式の化合物:
Y6、Y7は互いに独立に、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、および−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)から選択され、
Y8は、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、およびハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜12)アルキルである)から選択され、
Raは、HまたはC(1〜8)アルキルであり、
Rbは互いに独立に、−OH、−OC(1〜8)アルキル、または式(i)の基:
Y6、Y7は互いに独立に、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’、および−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)から選択され、
Y8は、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’、およびハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜12)アルキルである)から選択され、
Raは、HまたはC(1〜8)アルキルである]である。
全ての薬品をSigma−AldrichまたはFluka、Buchs、スイスから購入した。全ての薬品および溶媒は、試薬グレードのものであり、別段に述べられていない限り、さらに精製することなく使用した。Boc保護アミノ酸は、Bachem AG、Bubendorf、スイスから購入した。プテロイン酸前駆体は、Merck Eprova AG、Schaffhausen、スイスからの贈与であり、DOTAアジドおよびDOTA−NHSエステルは、Macrocyclics、Dallas、米国から得た。[Na][99mTcO4]は、99Mo/99mTc発生剤(Mallinckrodt−Tyco、Petten、オランダ)から、0.9%生理食塩水を用いて溶離した。67GaCl3は、Mallincrodt−Tyco、Petten、オランダから得、177LuCl3は、Nuclear Research and Consultancy Group、NRG、Petten、オランダから得た。
例1
(a)
LC−MS[M−C5H7O2(Boc)]H+=270.87(C17H26N2O7の計算値:370.17)。1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.3、7.17、4.36〜3.31、3.92〜3.87、3.57、3.55、3.24、2.8、2.52、2.15、1.87〜1.79/1.72〜1.62、1.3ppm。
LC−MS[M+H]+=270.84(C12H18N2O5の計算値:270.12)。1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.98、4.58、4.10、3.85、3.74、2.82、2.71、2.54、2.19。
LC−MS[M+H]+=647.93(C30H33N9O8の計算値:647.25)。
LC−MS[M−C3H7N(ジメチルホルムアミド保護基)]+=706.95(C34H43N13O8の計算値:761.34)。
LC−MS[M−C3H7N(ジメチルホルムアミド保護基]+=1093.02(C50H69N17O15の計算値:1147.52)。
LC−MS[M+Na]+=1059.44、(C44H60N16O14の計算値:1036.45)。
LC−MS[M+H]+=532.77(C22H33IN2O5の計算値:532.14)。1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.59、6.98、4.09、3.69、3.15、2.59、2.29、2.18、1.88、1.78/1.64、1.51、1.42ppm。
LC−MS[M+H]+=432.94、(C17H25IN2O3の計算値:432.09)。1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.60、6.99、3.96、3.80、3.17、2.58、2.19、1.88、1.53、1.4ppm。
LC−MS[M+H]+=627.86(C27H38IN3O6の計算値:627.18)。1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.98、6.99、4.42、4.25、3.69、3.15、2.68/2.63、2.58、2.38、2.18、1.87、1.72、1.45、1.45ppm。
LC−MS[M+H]+=527.87(C22H30IN3O4の計算値:527.13)。1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.6、6.99、4.45、3.7、3.59、3.15 2.59、2.44 1.28、1.88、1.76、1.51、1.41ppm。
LC−MS[M+H]+=771.02(C33H47IN4O9の計算値:770.24)。1H−NMR(CDCl3/MeOH−d4)δ 7.55、7.45、6.92、4.49、4.42、4.17、3.70、3.68、3.12、2.63、2.55、2.14、1.84、1.68、1.45、1.40、1.32ppm。
LC−MS[M+H]+=670.96(C28H39IN4O7の計算値:670.19)。1H−NMR(MeOH−d4)δ 7.6、6.99、4.58〜4.50、4.4、3.86、3.79、3.69、3.20〜3.09、2.73〜2.62、2.47、2.43〜2.41、2.18、2.14〜2〜0、1.93〜1.81、1.76〜1.67、1.53〜1.46、1.43〜1.34、1.33〜1.25、1.18ppm。
LC−MS[M+H]+=936.93(C40HtIN10O9の計算値:936.24)。
LC−MS[M+H]+=1050.95(C44H55IN14O9の計算値:1050.33)。
LC−MS[M+H]+=1437.76(C60H81IN18O16の計算値:1436.51)。
LC−MS[M+H]+=298.89(C15H26N2O4の計算値:298.19)。1H−NMR(CDCl3−d)δ 7.97、3.68、3.38〜3.36、3.35〜3.33、3.05、2.17、1.81、1.72〜1.53、1.48〜1.28、1.39ppm。
LC−MS[M+H]+=198.92(C10H18N2O2の計算値:198.14)。
例2
(a)
例3
LC−MS:[M+H]+=1356.8(C57H78IN18O16の計算値:1355.5)。
例4
LC−MS:[M+H]+=1356.6(C57H78IN18O16の計算値:1355.5)。
例5
(a)
無水18F−フルオリド−クリプタート複合体に、無水アセトニトリル0.30mL中の前駆体、3,4,6−トリ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタンスルホニル−β−D−マンノピラノシルアジド(3.0mg、6.5μmol)を加えた。混合物を80℃で5分間撹拌して、放射性UPLC分析によると最大75%の18F導入を得た。5分間冷却し、水8mLを加えた後に、混合物を逆相カートリッジ(Sep−Pak C18 Plus;Waters;MeOHおよびH2Oで前処理)に通した。カートリッジを水5mlで洗浄した。18F標識された保護中間体、3,4,6−トリ−O−アセチル−2−デオキシ−2−[18F]フルオログルコピラノシルアジドをアセトニトリル2.0mLで別の10ml密閉反応容器に溶離し、減圧および窒素流下、80℃で乾燥させた。加水分解のために、60mMの水酸化ナトリウム溶液0.25mlを加え、混合物を65℃に5分間加熱して、脱アセチル化を完了した。冷却後に、混合物を60mMの塩化水素溶液0.25mlで中和し、さらに精製することなく、クリック反応のためにそのまま使用した。
ステップ(b)で得られた脱保護された2−デオキシ−2−[18F]フルオログルコピラノシルアジド33を、DMF300μl中のホラートアルキン14を含有する他の反応容器に移し、続いて、0.1MのCu(OAc)2溶液10μlおよび0.1Mのアスコルビン酸ナトリウム溶液20μlを加えた。反応混合物を50℃で15分間撹拌した。0.05MのNH4HCO3溶液3mlを加えた後に、混合物を半分取放射性HPLCシステムに掛けた。生成物画分[18F]FDG−アルブミンバインダーホラート(RT=19.3分)を水20ml中に収集し、混合物を逆相カートリッジ(Sep−Pak C18 light;Waters;EtOH(5ml)およびH2O(5ml)で前処理)に通した。カートリッジを水10mlで洗浄し、18F標識生成物[18F]FDG−アルブミンバインダーホラート34をエタノール1.0mlで滅菌された発熱物質不含のバイアルに溶離した。エタノールを蒸発させた後に、注入のために、最終生成物溶液をPBS2mlで希釈した。
例6
(a)67Gaおよび177Luでの放射標識
化合物16および6(1mM)15μl体積を、酢酸Na緩衝液(0.4M、pH5)250μlおよび67GaCl3溶液(40MBq、2.7×10−11mol)または177LuCl3溶液(50MBq、30nmol化合物では0.7×10−11mol)と混合した。混合物を90℃で30分間インキュベートし、次いで、室温に冷却した。潜在的痕跡量の未反応の67Gaまたは177Luを個々に錯化させるために、DTPA溶液(10μl、5mM、pH5)を加えた。HPLCによって、品質管理を行った。HPLCシステムは、チューナブル吸光度検出器およびUnispecマルチチャンネルアナライザーγ−検出器およびWaters XTerraR MS C18(5μm、4.6mm×150mm)を備えたWatersシステムを、30分掛けて80%のメタノールになる直線状勾配を伴う0.05Mのトリエチルアンモニウムホスファート水性緩衝液(pH2.25またはpH7.5)およびメタノールからなる溶離剤と共に含んだ。in vitro細胞実験およびアルブミン結合アッセイのために、化合物67Ga−16および67Ga−6、または177Lu−16および177Lu−6を個々に、HPLCによって精製した。全てのin vitro実験のために、放射性化合物をHPLCを介して精製した。放射性ピークを収集し、PBSで希釈した。MeOHをN2流下で除去した。
0.9%生理食塩水(1ml、2〜10GBq)中の溶離された[Na][99mTcO4]を、Isolink Kit(BC4.5mg、2.9Borax、Na2(CO)37.8mg、酒石酸Na−K9mg)に、N2雰囲気下で加えた。溶液を100℃に20分間加熱し、次いで室温に冷却し、酸性HCl/リン酸塩緩衝液を使用して中和した。PBS(1×の250μl、pH7.4)、50nmolの化合物FA2、FA4または22、および99mTc(CO)3(H2O)3(約0.8GBq)200μlをペニシリンバイアル中で混合し、80℃に45分間加熱した。上記のプロトコルに従って、HPLCを介して放射標識の品質を分析した。
例7
177Lu放射標識されたDOTA−AB−ホラート16は、ヒト血漿およびPBSにおいて、対照化合物よりも高い安定性を示した(図1、中実の四角:PBS中の177Lu−DOTA−ホラート、中実の三角:血漿中の177Lu−DOTA−ホラート、中実の円:PBS中の177Lu−DOTA−AB−ホラート、中実の菱形:血漿中の177Lu−DOTA−AB−ホラート)。対照化合物177Lu−DOTA−ホラートがPBS中で比較的急速に分解した理由は、まだ分かっていない。放射性ホラートは両方とも、KB腫瘍細胞(FRを過剰発現しているヒト子宮頸癌細胞系)へのFR特異的結合を示した。両方の化合物について、取り込みは高く、匹敵した。細胞タンパク質0.5mg当たり、加えられた放射性トレーサー全体のうちの約75%が、定常状態で結合し(37℃で2時間のインキュベーションの後に)、そのうち、177Lu−DOTA−AB−ホラートの場合には約30%が内部移行し、対照化合物の場合には、15%が内部移行した。
例8
オクタノール/PBS pH7.4分布係数(logD値)の決定によって、高い負値が示された(177Lu−DOTA−AB−ホラート16では−4.04±0.01、177Lu−DOTA−ホラートでは−4.44±0.29)。放射性トレーサーのアルブミン結合画分を決定するために行われたフィルター試験によって、177Lu−DOTA−AB−ホラートの約90%の結合が判明した一方で、対照化合物は、アルブミンへの結合を示さなかった(図2(左から右へ):カラム1(縦縞)および3(斜め縞):それぞれ2時間目および4時間目での177Lu−DOTA−ホラート;カラム2(横縞)および4(中実):それぞれ2時間目および4時間目での177Lu−DOTA−AB−ホラート)。
例9
KB腫瘍異種移植片を有する雌のヌードマウスで、in vivo実験を行った。177Lu放射標識されたDOTA−AB−ホラート16または対照化合物177Lu−DOTA−ホラートのいずれかをそれぞれ注射した後の種々の時点で、マウスを安楽死させた。予測されたとおり、我々は、対照化合物(注射後4時間目および24時間目で約0.2%ID/gおよび約0.05ID/g)と比較して、血液中における177Lu−DOTA−AB−ホラート16の循環時間の上昇(注射後4時間目および24時間目で>4%ID/gおよび>1%ID/g)を見出した。177Lu−DOTA−AB−ホラート16の腫瘍取り込みは、既に注射から4時間後には非常に高く(18.12±1.80%ID/g)、経時的に保持された。これは、対照化合物で達成された取り込み(注射後4時間目で4.98±1.21%ID/g)よりも約4倍高かった。対照的に、腎臓取り込みは、対照化合物での70%ID/g超と比較して、177Lu−DOTA−AB−ホラートの注射後4時間目および24時間目で約30%ID/gでしかなかった。アルブミン結合部分のおかげで、DOTA−ホラートの組織分布が、有意に改善され得て、腫瘍対腎臓比が数倍上昇した(図3を参照されたい:177Lu−DOTA−AB−ホラート(左から右へ白色および黒色のカラム3および4)および対照化合物177Lu−DOTA−ホラート(左から右へ点付きおよび縞のカラム1および2)を注射してから4時間および24時間後のKB腫瘍を有するマウスにおける生体内分布)。図4(A)は、59MBq量での注射後3時間目(左の画像)での、および注射後24時間目(右の画像)でのKB腫瘍異種移植片(T)への、および腎臓(K)への177Lu放射標識されたDOTA−AB−ホラート16の取り込みを示している。図4(B)は、58MBq量での注射後2時間目(左の画像)での、および注射後48時間目(右の画像)でのKB腫瘍異種移植片(T)への、かつ腎臓(K)への161Tb放射標識されたDOTA−AB−ホラート16の取り込みを示している。
例10
KB腫瘍異種移植片を有する雌のヌードマウスで、in vivo実験を行った。
Claims (34)
- 式Iの化合物:
Zは、プテロアートまたはその誘導体であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のOR’、NHR’もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
L3は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−および5員のアザ複素環(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
Y1、Y3は互いに独立に、O、NまたはSであり、
A1、A2、A3は互いに独立に、H、キャッピング基またはアルブミンバインダーであり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2または3であり、
ただし、A1、A2およびA3のうちの少なくとも1個、好ましくは1個は、アルブミンバインダーであることを条件とする]。 - 式IIを有する、請求項1に記載の化合物:
X1〜X5は互いに独立に、C、NまたはO、好ましくはNまたはOであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のOR’、NHR’もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
L3は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−および5員のアザ複素環(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
Y1、Y3は互いに独立に、O、NまたはSであり、
A1、A2、A3は互いに独立に、H、キャッピング基またはアルブミンバインダーであり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分、好ましくはイメージング部分M1またはM2であり、ここで、M1は、キレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2または3であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有し、
ただし、A1、A2およびA3のうちの少なくとも1個、好ましくは1個は、アルブミンバインダーであることを条件とする]。 - アルブミンバインダーが、式IIIの化合物などの、12〜40個の炭素原子および遠位酸性基を有する直鎖または分枝親油性基である、請求項1または2に記載の化合物:
Y2、Y2’は互いに独立に、N、OまたはSであり、
S1、S2は互いに独立に、単結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3HもしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニルまたはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
破線は、L1、L2またはL4に対する結合を表す]。 - 式IVa、IVbおよびIVcを有する、請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物:
X1〜X5は互いに独立に、C、NまたはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y3は互いに独立に、N、OまたはSであり、
Y2、Y2’は互いに独立に、N、OまたはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
A1は、Hまたはキャッピング基であり、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
A3は、Hまたはキャッピング基であり、
Mは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分、好ましくはイメージング部分M1またはM2であり、ここで、M1は、キレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のOR’、NHR’もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
L3は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−および5員のアザ複素環(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3HもしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニルまたはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。 - 酸性基が、好ましくは−COOH、−SO3H、−SO2H、−NR’SO3H、−P(O)(OH)2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)からなる群から選択される、イオン化して水素イオンを塩基に供与し、塩を形成し得る基である、請求項4に記載の化合物。
- S1およびS2が互いに独立に、単結合であるか、あるいは非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−COO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−CH=CH−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルから選択されるスペーサーである、請求項..に記載の化合物。
- m1が2であり、m2が0であるか、またはm1が0であり、m2が2である、請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物。
- Mが、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分M1またはM2であり、ここで、M1は、キレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種である、請求項1〜7のいずれか一つに記載の化合物。
- A2がアルブミンバインダーである場合に、Mがキレート化金属放射性核種M1であることを条件とする、請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。
- イメージング部分Mが、金属放射性核種および金属キレーターを含むキレート化金属放射性核種M1である、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物。
- 金属放射性核種が、99Tc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Auおよび199Auから選択される、請求項9に記載の化合物。
- 金属キレーターが、二座、三座または四座の、直鎖、三脚または大環状リガンド、好ましくはDTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAM、MECAMなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートキレーター、より好ましくは大環状ポリアミノカルボキシラートから選択される、請求項9に記載の化合物。
- イメージング部分Mが、場合によって補欠分子族と組み合わされている11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、131Iから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種M2である、請求項1〜12のいずれか一つに記載の化合物。
- L1が共有結合であるか、あるいは直鎖または分枝C(1〜6)アルキルである、請求項1〜13のいずれか一つに記載の化合物。
- L2が共有結合であるか、あるいは直鎖または分枝C(1〜6)アルキルである、請求項4〜14のいずれか一つに記載の化合物。
- Y2がOであり、かつ/またはY2’がNである、請求項3〜14のいずれか一つに記載の化合物。
- Y1がOまたはNであり、かつ/またはY3がNである、請求項1〜16のいずれか一つに記載の化合物。
- L3が、非置換かまたは少なくとも1個のHal、OR’、NHR’もしくはCO2Rによって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−およびトリアゾリルもしくはテトラゾリル基から選択される5員のアザ複素環(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルである、請求項1〜17のいずれか一つに記載の化合物。
- L3が、非置換かまたは少なくとも1個のHal、OR’、NHR’もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルである基L3’であるか、あるいはL3が、式(a)、(b)または(c)の基である、請求項1〜18のいずれか一つに記載の化合物:
R”は、Hであるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、HalもしくはNO2によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5または6である]。 - 式VIa〜eを有する、請求項1〜19のいずれか一つに記載の化合物:
X1〜X5は互いに独立に、C、NまたはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y2、Y2’は互いに独立に、N、OまたはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5はH、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニルまたはC(2〜12)アルキニルであり、
A1は、Hまたはキャッピング基であり、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
M1は、放射性イメージング金属イオンで錯化されている、DTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートであり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3HもしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C□C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニルまたはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
L3’は、非置換かまたは少なくとも1個のHal、OR’、NHR’もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5または6であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。 - 式VIIa〜eを有する、請求項1〜20のいずれか一つに記載の化合物:
X1〜X5は互いに独立に、C、NまたはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y2、Y2’は互いに独立に、N、OまたはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
A2は、Hまたはキャッピング基であり、
A3は、Hまたはキャッピング基であり、
Mは、イメージング部分M1またはM2であり、ここで、M1は、金属放射性核種イオンで錯化された、DTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、131Iから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のOR’、NHR’もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3HもしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニルまたはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
L3’は、非置換かまたは少なくとも1個のHal、OR’、NHR’もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5または6であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。 - 式VIIIa〜eを有する、請求項1〜21のいずれか一つに記載の化合物:
X1〜X5は互いに独立に、C、NまたはO、好ましくはNまたはOであり、
Y1、Y2、Y2’は互いに独立に、N、OまたはSであり、
R1、R2は互いに独立に、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、ハロ、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR’、−COR’、−COOR’または−NHR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルである)を表す)であり、
R3、R4は互いに独立に、H、ニトロソ、C(1〜12)アルキル、−OR’、−COR’またはハロ置換−COR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)であり、
A1は、Hまたはキャッピング基であり、
A3は、Hまたはキャッピング基であり、
Mは、イメージング部分M1またはM2であり、ここで、M1は、放射性イメージング金属イオンで錯化されている、DTPA、DOTA、DO3A、HP−DO3A、EDTA、TETA、NOTA、DOTMAなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、M2は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、131Iから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
m1、m2は互いに独立に、0、1、2または3であり、
L1、L4は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’もしくはNO2(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置換されている直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
L2は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも1個のOR’、NHR’、もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルなどの連結基であり、
S1、S2は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも1個のCN、Hal、OR’、NHR’、CO2R’、SH、SO3H、もしくはNO2によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR’−、−NR’−CO−、−CO−NR’−、−NR’−CO−O−、−O−CO−NR’−、−NR’−CO−NR’−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、−S−R’−、−SO3R’−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜12)アルキルから選択されるスペーサーであり、
D1は、H、ハロゲン、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニル、C(2〜12)アルキニル、−OR5、−COR5、−COOR5、−NHR5、−CONHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニルまたはC(2〜12)アルキニルを表す)から選択される基であり、
D2は、酸性基であり、
L3’は、非置換であるか、または少なくとも1個のHal、OR’、NHR’もしくはCO2R’によって置換されていて、非隣接のCH2基のうちの1個または複数が独立に、−O−、−CO−、−CO−O−、−NR’−、−NR’−CO−(ここで、R’は、HまたはC(1〜8)アルキルを表す)から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝C(1〜8)アルキルであり、
p、qは互いに独立に、0、1、2、3、4、5または6であり、
kは、0または1であり、
rは、1〜7の値を有する]。 - R3が、H、C(1〜12)アルキルまたは−CO−C(1〜8)アルキルである、請求項2〜22のいずれか一つに記載の化合物。
- R4が、H、ニトロソ、−O−C(1〜8)アルキルまたは−CO−C(1〜8)アルキルである、請求項2〜23のいずれか一つに記載の化合物。
- R1およびR2が互いに独立に、H、C(1〜12)アルキル、−OR5、−NHR5(ここで、R5は、H、C(1〜12)アルキル、C(2〜12)アルケニルまたはC(2〜12)アルキニルである)である、請求項2〜24のいずれか一つに記載の化合物。
- 少なくとも1種の、請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物を含む、医薬組成物。
- ホラート受容体を発現している細胞または細胞集団をin vitroまたはin vivoで診断イメージングするための請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- 診断イメージングを必要とする対象に、簡便かつ有効に投与するための請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- ホラート受容体を発現している細胞または細胞集団を診断イメージングする方法であって、少なくとも1種の、請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物を診断イメージング量で投与するステップと、前記細胞または細胞集団の診断イメージを得るステップとを含む方法。
- 診断イメージングを、ホラート受容体を発現している細胞または細胞集団でin vitroまたはin vivoで行う、請求項29に記載の方法。
- 組織試料においてホラート受容体を発現している細胞をin vitroで検出する方法であって、前記組織試料を、結合を生じさせるために有効な量の請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物と十分な時間および条件で接触させるステップと、PETイメージングによってそのような結合を検出するステップとを包含する方法。
- 対象を診断イメージングもしくはモニタリングする方法であって、(i)少なくとも1種の、請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物を診断イメージング量で投与するステップと、(ii)前記少なくとも1種の化合物からのシグナルを検出することによって、PETを使用する診断イメージングを行うステップとを含む方法。
- 対象において癌療法をモニタリングする方法であって、(i)それを必要とする対象に、少なくとも1種の、請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物を診断イメージング量で、治療活性な作用物質と組み合わせて投与するステップと、(ii)癌療法の経過に従うように、前記少なくとも1種の化合物からのシグナルを検出することによって、PETを使用する診断イメージングを行うステップとを含む方法。
- 任意の他の癌診断方法または癌療法と組み合わせて使用される、請求項32または33に記載の方法。
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