JP2019534846A

JP2019534846A - キレート化されたｐｓｍａ阻害剤

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Publication number: JP2019534846A
Application number: JP2019507095A
Authority: JP
Inventors: クリフォードバークマン，; シンディーチョイ，
Original assignee: キャンサーターゲテッドテクノロジーエルエルシー
Priority date: 2016-08-10
Filing date: 2017-08-10
Publication date: 2019-12-05
Anticipated expiration: 2037-08-10
Also published as: BR112019002560A2; US11225496B2; AU2017311510B2; US20220162241A1; CA3030907A1; BR112019002560B1; AU2017311510A1; WO2018031809A1; JP7231536B2; CN109803973B; JP2022176252A; AU2022201000A1; EP3497108A1; MX2019001053A; US20190309000A1; CN109803973A

Abstract

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書に提供される。式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む組成物および前立腺がん細胞をイメージングするための方法も提供される。ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を活用する、前立腺がんのための画像診断薬および治療薬が本明細書に提供される。診断剤を使用して、適切な治療剤による処置のために患者をモニターし階層化することができる。

Description

本出願は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈにより与えられた契約番号ＨＨＳＮ２６１２０１５０００７４Ｃによって援助された。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。

本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に対する高い親和性および特異性を有する小分子ならびに診断および治療目的のためにそれらを使用する方法に関する。

前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん細胞の表面上および様々な固形腫瘍の新生血管において独自に過剰発現される。結果として、ＰＳＭＡは、前立腺がんの検出および管理ための臨床バイオマーカーとして注目を集めている。概して、これらのアプローチは、ＰＳＭＡを特異的に標的とする抗体を利用して、イメージング剤または治療剤を指向する。例えば、前立腺がんの検出およびイメージング用にＦＤＡによって承認されているＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（Ｃｙｔｏｇｅｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）は、キレート化された放射性同位体（インジウム−１１１）を送達するための抗体を利用する。しかしながら、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ技術は死細胞の検出に限定されており、したがって、その臨床的関連性は疑わしいことが今や認識されている。

抗体を使用するがんの診断および治療の成功は、免疫原性および乏しい血管透過性等の課題によって限定される。加えて、細胞表面標的と結合している大きな抗体は、隣接する細胞表面部位において追加の抗体のその後の結合に対する障壁を生じさせ、細胞表面標識の減少をもたらす。

診断剤または治療剤を送達する抗体のための細胞表面標的として役立つことに加えて、ＰＳＭＡの大部分が見過ごされている独特の特性は、その酵素活性である。すなわち、ＰＳＭＡは、ジペプチドと同じくらい小さい分子を認識し処理することができる。この特性の存在にもかかわらず、ＰＳＭＡは、新規の診断および治療戦略の開発の観点から、大部分が調査されないままである。ＰＳＭＡの標識された小分子阻害剤を使用して前立腺がん細胞を検出することにつながるいくつかの最近の例が文献において記述されている。

ある特定のホスホロアミデートおよびホスフェートＰＳＭＡ阻害剤は、米国特許第７，６９６，１８５号、同第８，２９３，７２５号、ＲＥ４２，２７５において、ならびに、米国特許出願公開第ＵＳ−２０１４−０２４１９８５−Ａ１号および同第ＵＳ−２０１６−００３０６０５−Ａ１号において記載されている。

米国特許第７，６９６，１８５号明細書米国特許第８，２９３，７２５号明細書米国特許出願公開第２０１４／０２４１９８５号明細書米国特許出願公開第２０１６／００３０６０５号明細書

ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を活用する、前立腺がんのための画像診断薬および治療薬が本明細書に提供される。診断剤を使用して、適切な治療剤による処置のために患者をモニターし階層化することができる。

したがって、一態様では、本開示は、式（Ｉ^＊）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を提供する。

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基である］
を提供する。

別の態様では、本開示は、前述の態様の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

別の態様では、本開示は、患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞または腫瘍関連脈管構造をイメージングするための方法であって、患者に、前述の態様のいずれかの化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

本出願において列挙されているすべての公に入手可能な文書は、それらの教示が本開示と矛盾しない程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

図１は、ＰＣ３−ＰＳＭＡ陽性細胞におけるＣＴＴ１４０３の取り込みを示す。特異的取り込みは、ブロッキング剤としての２−ＰＭＰＡとともにプレインキュベートしたＰＣ３−ＰＳＭＡ陽性細胞における取り込みを、ブロックされていない細胞における取り込みから減じることによって決定した。

図２は、組織１グラム当たりの放射能によって決定された場合の、４および２４時間でのＰＣ３−ＰＩＰおよびＰＣ３−ＷＴ腫瘍保持マウスにおけるＣＴＴ１４０３の生体内分布を示す。

図３は、ＰＳＭＡ陽性（ＰＳＭＡ＋）ヒト腫瘍異種移植片を保持するマウスにおける、ＣＴＴ１４０３（９匹の動物）対対照（７匹の動物）の治療効能を示す。出発腫瘍体積が１０〜２０ｍｍ^３に達したら、マウスに注射した。

図４は、ＰＳＭＡ＋ヒト腫瘍異種移植片を保持するマウスにおける、ＣＴＴ１４０３（実験１および２の比較）対対照の治療効能を示す。出発腫瘍体積が１０〜２０ｍｍ^３に達したら、マウスに注射した。

図５は、図４の拡大スケールを示す。ＰＳＭＡ＋ヒト腫瘍異種移植片を保持するマウスにおける、ＣＴＴ１４０３（２つの実験）対対照の治療効能。

図６は、ＣＴＴ１４０３処置マウスのカプランマイヤー生存プロットを示す。未処置の対照マウス（１７匹の動物）と比較した反復治療（８匹の動物）実験（実験の４２日目現在）の比較。生存期間中央値は、腫瘍移植後、対照群については４２日、実験１のＣＴＴ１４０３群については５５日である。これは、それぞれ１４％および３１％の生存の増加を表す。実験の４２日目現在、実験２のＣＴＴ１４０３処置群について犠牲にした動物はいない。

一態様では、本開示は、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を活用する、前立腺がんのためのＰＥＴ画像診断薬および放射線治療剤として有用な化合物を提供する。

第１の態様の実施形態１^＊では、化合物は、構造式（Ｉ^＊）
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を有する。

本発明の化合物および方法において有用な多数のアルブミン結合部分が当技術分野において公知であり、例えば、下記（そのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる）において開示され参照されている部分を含む：Ghumanら、「Structural Basis of theDrug-binding Specificity of Human Serum Albumin」、Journalof Molecular Biology、３５３巻（１号）、２００５年１０月１４日、３８〜５２頁；Carter,D.C.およびHo, J. X.（１９９４年）「Structureof serum albumin」、Adv. Protein Chem.、４５巻、１５３〜２０３頁；Curry, S.（２００９年）「Lessons from thecrystallographic analysis of small molecule binding to human serum albumin」、Drug Metab. Pharmacokinet.、２４巻、３４２〜３５７頁；Kratochwil,N. A.ら（２００２年）「Predicting plasma protein binding ofdrugs: a new approach」、Biochem. Pharmacol.、６４巻、１３５５〜１３７４頁；Ｚｓｉｌａら（２０１１年）「Evaluation of drug-human serum albumin binding interactions withsupport vector machine aided online automated docking」、Bioimformatics、２７巻（１３号）、１８０６〜１８１３頁；Elsadekら、J Control Release.、「Impact of albumin on drug delivery--new applications on the horizon」、２０１２年１月１０日、１５７巻（１号）、４〜２８頁；Nematiら、「Assessment of Binding Affinitybetween Drugs and Human Serum Albumin Using Nanoporous Anodic Alumina PhotonicCrystals」、Anal Chem.、２０１６年６月７日、８８巻（１１号）、５９７１〜８０頁；Larsen, M. T.ら、「Albumin-based drug delivery:harnessing nature to cure disease」、Mol Cell. Ther.、２０１６年２月２７日、４巻、３頁；Howard, K. A.、「Albumin: the next-generationdelivery technology」、Ther. Deliv.、２０１５年３月、６巻（３号）、２６５〜８頁；Sleep D.ら、「Albumin as a versatile platformfor drug half-life extension」、Biochim. Biophys. Acta.、２０１３年１２月、１８３０巻（１２号）、５５２６〜３４頁；Sleep, D.、「Albumin and its application indrug delivery」、Expert Opin. Drug Deliv.、２０１５年５月、１２巻（５号）：７９３〜８１２頁；Qi, Jら、「Multidrug Delivery Systems Based onHuman Serum Albumin for Combination Therapy with Three Anticancer Agents」、Mol. Pharm., ２０１６年８月８日、Article ASAP Epubahead of print；Karimi Mら、「Albuminnanostructures as advanced drug delivery systems」、ExpertOpin. Drug Deliv.、２０１６年６月３日、１〜１５頁、Article ASAP Epubahead of print；Gou, Y.ら、「DevelopingAnticancer Copper(II) Pro-drugs Based on the Nature of Cancer Cells and theHuman Serum Albumin Carrier IIA Subdomain」、Mol. Pharm.、２０１５年１０月５日、１２巻（１０号）、３５９７〜６０９頁；Yang, F.ら、「Interactive associations of drug-drugand drug-drug-drug with IIA subdomain of human serum albumin」、Mol. Pharm.、２０１２年１１月５日、９巻（１１号）、３２５９〜６５頁；Agudelo,D.ら、「An overview on the delivery of antitumor drugdoxorubicin by carrier proteins」、Int. J. Biol.Macromol.、２０１６年７月、８８巻、３５４〜６０頁；Durandin, N. A.ら、「Quantitative parameters of complexes oftris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts with serum albumin: Relevance for thedesign of drug candidates」、J. Photochem. Photobiol. B.、２０１６年７月１８日、１６２巻、５７０〜５７６頁；Khodaei, A.ら、「Interactions Between Sirolimusand Anti-Inflammatory Drugs: Competitive Binding for Human Serum Albumin」、Adv. Pharm. Bull.、２０１６年６月、６巻（２号）、２２７〜３３頁；Gokara,M.ら、「Unravelling the Binding Mechanism and ProteinStability of Human Serum Albumin while Interacting with Nefopam Analogues: ABiophysical and Insilco approach」、J. Biomol. Struct.Dyn.、２０１６年７月２５日、１〜４４頁；Zhang, H.ら、「Affinity of miriplatin to human serum albumin and its effect onprotein structure and stability」、Int. J. Biol.Macromol.、２０１６年７月２２日、９２巻、５９３〜５９９頁；Bijelic, A.ら、「X-ray Structure Analysis of Indazoliumtrans-[Tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] (KP1019) Bound to Human SerumAlbumin Reveals Two Ruthenium Binding Sites and Provides Insights into the DrugBinding Mechanism」、J. Med. Chem.、２０１６年７月２３日、５９巻（１２号）、５８９４〜９０３頁；Fasano, M.ら、「The Extraordinary LigandBinding Properties of Human Serum Albumin」、Life、５７巻（１２号）、７８７〜７９６頁。アルブミン結合は、ワルファリン、ロラゼパムおよびイブプロフェン等の多くの公知の薬物においても利用される。本発明に従う一部の実施形態では、Ｘは、
である。

この第１の態様の実施形態Ｉ_１では、化合物は、構造式（Ｉ）：
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基である］
を有する。

二価連結基は、式−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキル−Ｑ）_０〜１−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキル−の基［式中、Ｑは、結合、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、各アルキル基中の１つ以下のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^００）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^００）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^００）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^００）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^００）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^００）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^００）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−によって必要に応じて独立して置きかえられており、ここで、各Ｒ^００は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］を含む。

他の実施形態では、二価連結基は、各事例において、^＊−末端がキレート化剤と結合している下記の式の基の１つから選択される：
（ａ） ^＊−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−［式中、ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）である］、
（ｂ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０〜１−ＣＨ（Ｒ^１）Ｎ（Ｒ^２））_ｍ−^＊［式中、
ｍは、１〜８であり、
各Ｒ^１は、独立して、天然または非天然アミノ酸の側鎖であり（例えば、各Ｒ^１は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、１、２、３、４または５つのＲ^１１基により必要に応じて置換されており、ここで、各Ｒ^１１は、独立して、ハロ、シアノ、−ＯＲ^１２、−ＳＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（＝ＮＲ^１２）Ｎ（Ｒ^１２）_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、各Ｒ^１２は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）、
各Ｒ^２は、独立して、水素であるか、または同じ残基内のＲ^１と一緒になって、ヘテロシクリル（例えば、５員を有する）を形成する］、
（ｃ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、ｐは、１〜３０である（例えば、ｐは、１〜７である）］（例えば、６−アミノヘキサン酸、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−^＊）、
（ｄ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、−ｒおよびｑは、それぞれ独立して、０〜３０（例えば、０〜２０、または０〜１０、または０〜６、または１〜６）である］
（例えば、−（Ｃ（Ｏ）−フェニル−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、ｑは、１〜６である］、または−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ）−^＊［式中、ｒおよびｑは、それぞれ独立して、０〜６であるか、またはフェニル上の２個の置換基は、ｒが０であり、ｑが１である場合、４−アミノメチル安息香酸
のように、またはｒが０であり、ｑが２である場合、４−アミノエチル安息香酸
のように、互いにパラである）、あるいは
（ｅ）
［式中、
Ｌ^２は、−（ＣＨ_２）_ｔＮ（Ｈ）−^＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ^３は、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ^３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｕ−または^＊＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
^＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−であり、ここで、各Ｒ^００は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
（ｆ）
［式中、
Ｌ^２は、−（ＣＨ_２）_ｔＮ（Ｈ）−^＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ^３は、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ^３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｕ−または^＊＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
^＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−であり、ここで、各Ｒ^００は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
（ｇ）
［式中、
Ｌ^２は、−（ＣＨ_２）_ｔＮ（Ｈ）−^＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ^３は、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ^３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｕ−または^＊＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
^＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−であり、ここで、各Ｒ^００は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
（ｈ）
［式中、
Ｌ^２は、−（ＣＨ_２）_ｔＮ（Ｈ）−^＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ^３は、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ^３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｕ−または^＊＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
^＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−であり、ここで、各Ｒ^００は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
（ｉ）
［式中、
Ｌ^２は、−（ＣＨ_２）_ｔＮ（Ｈ）−^＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ^３は、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ^３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｕ−または^＊＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
^＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−であり、ここで、各Ｒ^００は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
（ｊ）
［式中、
Ｌ^２は、−（ＣＨ_２）_ｔＮ（Ｈ）−^＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ^３は、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ^３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｕ−または^＊＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
^＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−、−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^００）−であり、ここで、各Ｒ^００は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
ならびに（ｋ）各事例において、^＊−末端がキレート化剤と結合している前述の組合せ、例えば、
（ｉ） −（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、ｎおよびｐは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｐは、６である）］、
（ｉｉ） −（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０〜１−ＣＨ（Ｒ^１）Ｎ（Ｒ^２））_ｍ−^＊［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎおよびｍは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｍは、２である）］、
（ｉｉｉ） −（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｑは、１であり、ｒは、０である）］、
（ｉｖ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０〜１−ＣＨ（Ｒ^１）Ｎ（Ｒ^２））_ｍ−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍおよびｐは、上記で定義されている通りである（例えば、ｍは、２であり、ｐは、６である）］、
（ｖ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０〜１−ＣＨ（Ｒ^１）Ｎ（Ｒ^２））_ｍ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｍは、２であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｍは、２であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｖｉ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｖｉｉ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０〜１−ＣＨ（Ｒ^１）Ｎ（Ｒ^２））_ｍ−^＊［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍおよびｐは、上記で定義されている通りである（例えば、ｍは、２であり、ｐは、６である）］、
（ｖｉｉｉ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０〜１−ＣＨ（Ｒ^１）Ｎ（Ｒ^２））_ｍ−^＊［式中、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｍは、２であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｍは、２であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｉｘ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−^＊［式中、ｎおよびｐは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｐは、６である）］、
（ｘｉ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０〜１−ＣＨ（Ｒ^１）Ｎ（Ｒ^２））_ｍ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−^＊［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎおよびｍは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｍは、２である）］、および
（ｘｉｉ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−^＊［式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｎは、４であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｉｉｉ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＨ−）^＊［式中、各ｐは、独立して、上記で定義されている通りである（例えば、各ｐは、５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−^＊である）］、
（ｘｉｖ）共有結合。

他の実施形態では、二価連結基は、各事例において、^＊−末端がキレート化剤と結合している下記の式の基の１つから選択される：
（ｘｖ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、ｐは、１〜７である］（例えば、６−アミノヘキサン酸、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−^＊）、
（ｘｖｉ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇは、−Ｎ（Ｈ）−であり、ｒは、０〜６（例えば、０〜３、または０〜２、または０、または１、または２、または１〜６）であり、ｑは、１〜６（例えば、１〜３、または１〜２、または１、または２）である］（例えば、フェニル上の２個の置換基は、ｒが０であり、ｑが１である場合、４−アミノメチル安息香酸
のように、またはｒが０であり、ｑが２である場合、４−アミノエチル安息香酸
のように、互いにパラである）、あるいは
（ｘｖｉｉ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｖｉｉｉ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｉｘ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＨ−）^＊［式中、各ｐは、独立して、上記で定義されている通りである（例えば、各ｐは、５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−である）］、
（ｘｘ）共有結合。

他の実施形態では、二価連結基は、各事例において、^＊−末端がキレート化剤と結合している下記の式の基の１つから選択される：
（ｘｘｉ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、ｐは、４〜６である］（例えば、６−アミノヘキサン酸、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−^＊）、
（ｘｘｉｉ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇは、−Ｎ（Ｈ）−であり、ｒは、０〜６であり、ｑは、１〜３である］（例えば、フェニル上の２個の置換基は、ｑが１である場合、４−アミノメチル安息香酸
のように、またはｑが２である場合、４−アミノエチル安息香酸
のように、互いにパラである）、あるいは
（ｘｘｉｉｉ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、もしくはｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｘｉｖ） −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｒ−フェニル−（Ｇ）_０〜１−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−（Ｃ（Ｏ））_０〜１−ＮＨ）−^＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｘｖ） −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＨ−）^＊［式中、各ｐは、独立して、上記で定義されている通りである（例えば、各ｐは、５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−^＊である）］、
（ｘｘｖｉ）共有結合。

他の実施形態では、二価連結基は、各事例において、^＊−末端がキレート化剤と結合している下記の式の基の１つから選択される：
（ｉ） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−^＊、
（ｉｉ）
（ｉｉｉ）
（ｉＶ）
（Ｖ）
（ｖｉ） −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＮＨ−^＊、
（ｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＨ−、
（ｉｘ）共有結合。

実施形態Ｉ_２では、化合物は、
Ｌ^１が、式Ｌ^１Ａ−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_ｙ−Ｃ（Ｏ）−の部分［式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｌ^１Ａは、二価連結基である］
である、実施形態Ｉ_１の化合物である。

実施形態Ｉ_２ａでは、化合物は、ｙが、下記の群（１ａ）〜（１ｘ）：
の１つから選択される、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_３では、化合物は、
Ｌ^２が、式
の基
［式中、
ｍは、１、２、３または４であり、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
ただし、ｍ・（ｎ＋２）は、３より大きいまたはそれと等しく、２１未満またはそれと等しい］
である、実施形態Ｉ_１またはＩ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_３ａでは、化合物は、ｍが、下記の群（２ａ）〜（２ｏ）：
の１つから選択される、実施形態Ｉ_３の化合物である。

実施形態Ｉ_３ｂでは、化合物は、各ｎが、下記の群（３ａ）〜（３ｘ）：
の１つから独立して選択される、実施形態Ｉ_３またはＩ_３ａの化合物である。

実施形態Ｉ_４では、化合物は、化合物が、式Ｉ^＊：
の構造［式中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書において記載されている通りである］
を有する、実施形態Ｉ_１〜Ｉ_３のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

式（Ｉ^＊）において、１^＊、２^＊および３^＊は、独立してラセミ（ｒａｃ）またはＳもしくはＲ立体配置（stereoconfiguration）である、キラル中心である。故に、この態様に従う化合物は、立体配置の下記の組合せを持つもの、およびそれらの混合物：
を含む。

実施形態Ｉ_５では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉａ）：
の構造、または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｌ^１、Ｒ、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書において記載されている通りである］を有する。

実施形態Ｉ_６では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｂ）：
の構造、または薬学的に許容されるその塩［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
Ｌ^１Ａは、二価のリンカーであり、
Ｒ、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書において記載されている通りである］を有する。

実施形態Ｉ_６ａでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａは、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｂでは、化合物は、Ｌ^１Ｂが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ_６ａの化合物である。

実施形態Ｉ_６ｃでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｄでは、化合物は、Ｌ^１Ｂが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ_６ａの化合物である。

実施形態Ｉ_６ｅでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｆでは、化合物は、Ｌ^１Ｂが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ_６ａの化合物である。

実施形態Ｉ_６ｇでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｈでは、化合物は、Ｌ^１Ｂが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ_６ａの化合物である。

実施形態Ｉ_６ｉでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式である］
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｊでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式である］
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｋでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式である］
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｌでは、化合物は、ｗが、下記の群（４ａ）〜（４ｐ）：
の１つから選択される、実施形態Ｉ_６ａ〜Ｉ_６ｅのいずれかの化合物である。

実施形態Ｉ_６ｍでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｎでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_６ｏでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ_１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ^１Ａが、
である、実施形態Ｉ_２の化合物である。

実施形態Ｉ_７では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｃ）：
の構造
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。

実施形態Ｉ_８では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｃ’）：
の構造
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。

実施形態Ｉ_９では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｃ）：
の構造
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。

実施形態Ｉ_１０では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｄ）：
の構造
［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。

実施形態Ｉ_１１では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｄ’）：
の構造
［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。

実施形態Ｉ_１２では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｄ”）：
の構造
［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。

実施形態Ｉ_１３では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｅ）：
の構造
［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。

実施形態Ｉ_１３’では、実施形態Ｉ_１の化合物は、ｘが、３である、式（Ｉｅ）の構造を有する。

実施形態Ｉ_１４では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｆ）：
の構造
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。

実施形態Ｉ_１４’では、実施形態Ｉ_１の化合物は、ｘが、３である、式（Ｉｆ）の構造を有する。

実施形態Ｉ_１５では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｇ）：
の構造
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。

実施形態Ｉ_１５’では、実施形態Ｉ_１の化合物は、ｘが、３である、式（Ｉｇ）の構造を有する。

実施形態Ｉ_１６では、実施形態Ｉ_１の化合物は、式（Ｉｈ）：
の構造
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。

実施形態Ｉ_１７では、化合物は、ｙが、４である、実施形態Ｉ_１〜Ｉ_９のいずれかの化合物である。

実施形態Ｉ_１８では、化合物は、Ｒが、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤である、実施形態Ｉ_１〜Ｉ_１０のいずれかの化合物である。キレート化剤は、当技術分野において公知のあらゆるキレーターを含むことができ、例えば、Parusら、「Chemistry and bifunctional chelatingagents for binding (177)Lu」、Curr Radiopharm.、２０１５年、８巻（２号）、８６〜９４頁；Waenglerら、「Chelating agents and their use inradiopharmaceutical sciences」、Mini Rev Med Chem.、２０１１年１０月、１１巻（１１号）、９６８〜８３頁；Liu、「Bifunctional Coupling Agents forRadiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of MetallicRadionuclides」、Adv Drug Deliv Rev.、２００８年９月、６０巻（１２号）、１３４７〜１３７０頁を参照されたい。具体例は、例えば、
を含む。

例えば、実施形態Ｉ_１８ａでは、Ｒは、その４つのカルボン酸基：
のいずれかを介して結合している、ＤＯＴＡであり得る。

実施形態Ｉ_１８ｂでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｃでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｄでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｅでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｆでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｇでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｈでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｉでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｊでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｋでは、Ｒは、
であり得る。

実施形態Ｉ_１８ｌでは、Ｒは、
であり得る。

必要ならば、文献の手順を使用して、追加の二官能性キレーターを容易に調製することもできる。

実施形態Ｉ_１９では、前述の化合物のそれぞれは、^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^８９Ｚｒ、^{１８６／１８８}Ｒｅ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１５３Ｓｍ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃおよび^２２３Ｒａから選択される、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ａでは、前述の化合物のそれぞれは、^８９Ｚｒである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｂでは、前述の化合物のそれぞれは、^６４Ｃｕである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｃでは、前述の化合物のそれぞれは、^６８Ｇａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｄでは、前述の化合物のそれぞれは、^{１８６／１８８}Ｒｅである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｅでは、前述の化合物のそれぞれは、^９０Ｙである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｆでは、前述の化合物のそれぞれは、^１７７Ｌｕである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｇでは、前述の化合物のそれぞれは、^１５３Ｓｍである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｈでは、前述の化合物のそれぞれは、^２１３Ｂｉである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｉでは、前述の化合物のそれぞれは、^２２５Ａｃである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_１９ｊでは、前述の化合物のそれぞれは、^２２３Ｒａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。

実施形態Ｉ_２０では、化合物は、Ｒ^１およびＲ^２が、基（５ａ）〜（５ｏ）：
（５ａ）水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基、
（５ｂ）水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、
（５ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基、
（５ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（５ｅ）水素または保護基、
（５ｆ）水素、
（５ｇ）保護基、
（５ｈ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｊ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｋ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｌ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが、メチルまたはエチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｍ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが、メチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｎ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが、エチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが、ｔｅｒｔ−ブチルである、基（５ａ）〜（５ｇ）のいずれか
の１つから独立して選択される、実施形態Ｉ_１〜Ｉ_１９ｊのいずれかの化合物である。

「保護基」は、本明細書において使用される場合、Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis、第４版（参照により組み込まれる）において記載されている、必要に応じて置換されているベンジル基、ｔ−ブチルエステル基、アリルエステル基、アルキルエステル基（例えば、メチル、エチル）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ならびにアミノ保護基、カルボン酸保護基およびリン酸（phosphorus acid）保護基を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、Ｒ^１は、カルボン酸保護基（例えば、メチルまたはｔ−ブチルエステル）である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃまたはベンジル）である。

必要に応じて、ベンジル基は、非置換ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ジフェニルメチル、ｏ−ニトロベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドメトキシベンジルおよびピペロニル、ならびに、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（その該当部分は、参照により組み込まれる）において開示されているカルボン酸およびリン酸のためのベンジル保護基を含むがこれらに限定されない。

実施形態Ｉ_２１では、式（Ｉ）の化合物は、下記：
または薬学的に許容されるその塩から選択されてよい。

実施形態Ｉ_２２では、本開示は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

実施形態Ｉ_２３では、本開示は、患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。方法は、式（Ｉ）の化合物をｉｎｖｉｖｏでイメージングするステップをさらに含んでよい。イメージングは、当技術分野において公知である任意のＰＥＴイメージング技法で実施され得る。

この態様の実施形態ＩＩ_１では、本開示は、式（ＩＩ）：
の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
環Ｂは、複素環式であり、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基である］
を提供する。

実施形態ＩＩ_２では、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の通りである。

実施形態ＩＩ_３では、実施形態ＩＩ_１の化合物は、式（ＩＩａ）：
の構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。

実施形態ＩＩ_４では、実施形態ＩＩ_１の化合物は、式（ＩＩｂ）：
の構造、または薬学的に許容されるその塩［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］を有する。

実施形態ＩＩ_４ａでは、化合物は、環Ｂが、
である、実施形態ＩＩ_４の化合物である。

実施形態ＩＩ_５では、実施形態ＩＩ_１の化合物は、式（ＩＩｃ）：
の構造、または薬学的に許容されるその塩［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］を有する。

実施形態ＩＩ_６では、化合物は、ｙが、４である、実施形態ＩＩ_１〜ＩＩ_５のいずれかの化合物である。

実施形態Ｉ_７では、式（ＩＩ）の化合物は、
または薬学的に許容されるその塩であってよい。

この態様の実施形態ＩＩＩ_１では、本開示は、構造：
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）に従う化合物を調製するための方法を提供する。本発明に従う化合物は、以下で開示するものに類似の方法と組み合わせた、当技術分野において認められている技法を使用して作製され得る。

この態様の実施形態ＩＶ_１では、本開示は、式（Ｉ^＊）または式（Ｉ）に従う化合物を調製するための方法であって、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤を、式（ＩＶ）
のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤
［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ａ^Ｃ１は、アジド官能基またはアルキン官能基を含み、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
と反応させるステップを含み、
ただし、Ａ^Ｃ１がアジド官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、Ａ^Ｃ１がアルキン官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法を提供する。

実施形態ＩＶ_２では、実施形態ＩＶ_１のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶａ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_３では、実施形態ＩＶ_１のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｂ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_４では、実施形態ＩＶ_１のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｃ）：
の構造
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。

実施形態ＩＶ_５では、実施形態ＩＶ_１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｄ）：
の構造
［式中、環Ａ_Ｃは、複素環式であり、ｗは、本明細書において記載されている通りである］
を有する。

実施形態ＩＶ_６では、実施形態ＩＶ_１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｅ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_７では、実施形態ＩＶ_１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｆ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_８では、実施形態ＩＶ_１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｇ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_９では、実施形態ＩＶ_１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｈ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_１０では、実施形態ＩＶ_１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｉ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_１１では、実施形態Ｖ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖ）：
の構造
［式中、
Ｒは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーであり、
Ａ^Ｃ２は、アジドまたはアルキンである］
を有する。

実施形態ＩＶ_１２では、実施形態ＩＶ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖａ）：
の構造
［式中、ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
を有する。

実施形態ＩＶ_１３では、実施形態ＩＶ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖ）または式（Ｖａ）の構造［式中、Ｒは、^８９Ｚｒ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^{１８６／１８８}Ｒｅ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１５３Ｓｍ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃまたは^２２３Ｒａと必要に応じて会合している、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む］を有する。

実施形態ＩＶ_１４では、実施形態ＩＶ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖｂ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_１５では、実施形態ＩＶ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖｃ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_１６では、実施形態ＩＶ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤は、式（Ｖｄ）：
の構造を有する。

実施形態ＩＶ_１７では、実施形態ＩＶ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤は、式（ＩＶｄ）：
の構造であり、実施形態ＩＶ_１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｉ）：
の構造である。

実施形態ＩＶ_１８では、方法は、
ｘが、３であり、
ｙが、４であり、
ｗが、２である、
実施形態ＩＶ_１７の方法である。

実施形態ＩＶ_１９では、方法は、式（Ｉ）の化合物が、構造
を有し、
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と会合しているアジド含有キレート化剤が、構造
を有し、アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、構造
を有する、実施形態ＩＶ_１の方法である。

実施形態ＶＩでは、方法は、式（Ｉ）の化合物が、構造
を有し、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と会合しているアジド含有キレート化剤が、構造
を有し、アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、構造
を有する、実施形態ＩＶ_１の方法である。

この態様の実施形態Ｖ_１では、本開示は、構造
の化合物を調製するための方法であって、
構造
のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤を、構造
のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤と反応させるステップを含む、方法を提供する。

この態様の実施形態Ｖ_２では、本開示は、構造
の化合物を調製するための方法であって、
構造
のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と結合しているアジド含有キレート化剤を、構造
のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤と反応させるステップを含む、方法を提供する。

（実施例１）
ＣＴＴ１４０２の調製
合成の詳細：

ステップ１：（８Ｓ，１１Ｓ）−メチル１１−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）−８−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−６，９−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラドデカン−１２−オエート（６）の合成

ステップａ：１：１ジオキサン：水（ｖ／ｖ）（３１ｍＬ）中のＧｌｕ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．０８９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２．１５ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ（３．２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、４ＮＨＣｌおよび１ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製油状物（３．４５１ｇ、９６．６％収率）を得、終夜乾燥させた。

ステップｂ：２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の結果として生じた粗溶液（３．４５１、９．９２９ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３．７６５ｇ、９．９２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、不活性雰囲気下、室温で３０分間にわたって撹拌した。３０分後、反応混合物に、３０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＨＣｌ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＭｅ（３．９４１ｇ、１１．９１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３２３ｍＬ、２４．８２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、不活性雰囲気下、室温で終夜撹拌した。終夜撹拌したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、有機層を、１ＮＨＣｌ（２×、７５ｍＬ）、続いて１０％ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}（ｗｔ／ｖ）（２×、７５ｍＬ）、次いでブライン（１×、７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の化合物６を、１：１ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（Ｒｆ＝０．３３）を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ４０ｇカートリッジ）を介して得た（４．６９８ｇ、７５．９％；２ステップで７３．２％）。

ステップ２：（８Ｓ，１１Ｓ）−メチル１１−（４−アミノブチル）−８−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−６，９−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラドデカン−１２−オエート（７）の合成。

１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７９７ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬのメタノール中の６（４．６９０ｇ、７．５１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。結果として生じた溶液を、二層バルーンを用いてＨ_２（ｇ）雰囲気に供し、終夜撹拌した。終夜撹拌したら、反応は完了し、セライト（cellite）プラグに通して濾過し、濃縮して、７を定量的収率（３．６７０ｇ、９９．７％）で得た。

ステップ３：（８Ｓ，１１Ｓ）−メチル８−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１１−（４−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）ブチル）−２，２−ジメチル−６，９−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラドデカン−１２−オエート（８）の合成。

７ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−（４−ヨードフェニル）ブタン酸（０．５４７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．７１６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、不活性雰囲気下、室温で３０分間にわたって撹拌した。３０分後、反応混合物に、８ｍＬの無水ＤＭＦ中の７（０．７７０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、不活性雰囲気下、室温で終夜撹拌した。終夜撹拌したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、有機層を、１ＮＨＣｌ（２×、７５ｍＬ）、続いて１０％ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}（ｗｔ／ｖ）（２×、７５ｍＬ）、次いでブライン（１×、７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の化合物８を、６５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを溶離液として用いるシリカクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ４０ｇカートリッジ）を介して得た（ＴＬＣは７５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、Ｒｆ＝０．３３で展開した）（０．９０５ｇ、７５．６％）。
アルブミン結合剤

ステップ４：（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−６−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）ヘキサノエート（９）の合成。

ＴＨＦ中１ＭＴＢＡＦ（１．８６４ｍＬ、１．８６４ｍｍｏｌ）を、９ｍＬの無水ＴＨＦ中の８（０．７１０ｇ、０．９３２）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で添加した。結果として生じた溶液を４４℃に加熱し、完了するまでおよそ５時間撹拌した。完了したら、反応物を室温に冷却し、５％ＫＨＣＯ_{３（ａｑ）}（ｗｔ／ｖ）（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×、２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した（ＴＬＣは２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３３で展開した）（０．５５３８ｇ、９６．１％）。

ステップ５：ＤＢＣＯ−ＰＥＧ_４−（Ｓ）−４−アミノ−５−（（（Ｓ）−６−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）−１−メトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（１１）の合成。

ステップａ：ジオキサン中４ＮＨＣｌ（５．０ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ジオキサン中の９（０．３１０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、４℃で３０分間にわたって滴下添加し、次いで、室温に加温した。３時間後、別のアリコートのジオキサン中４ＮＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。完了したら（およそ追加で３０分）、反応物を濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

ステップｂ：２ｍＬの無水ジオキサン中のＤＢＣＯ−ＰＥＧ_４−ＮＨＳ（０．３００ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬの無水ＤＭＳＯおよび４ｍＬの無水ジオキサン中の、ステップ１からの粗カルボン酸（０．５０２ｍｍｏｌ）混合物およびＴＥＡ（０．１０４、０．７５３ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下で滴下添加した。得られた溶液を終夜撹拌した。終夜撹拌したら、反応物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を収集し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。化合物１１を、３：７ＡＣＮ：ＭｅＯＨ中０〜４％Ｈ_２Ｏ勾配で単離して、泡状の桃橙色固体（０．２２８ｇ、４１．５％、２ステップで）を得た。ｍ／ＺＣ_５２Ｈ_６６ＩＮ_５ＮａＯ_１３［Ｍ＋Ｎａ］の計算値１１１８．３６；実測値［Ｍ＋Ｎａ］１１１８．５６（低分解能ＭＡＬＤＩ）。

ステップ６：ＣＴＴ−１４０２−ＯＭｅの合成。

ステップａ：ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンアミド（０．０１４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１１（０．０６７ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で添加した。反応物を５０℃で１時間にわたって撹拌し、別のアリコートのＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンアミド（０．０１４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、完了するまで撹拌した。粗混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ（水溶液）で洗浄して、未反応のＥＤＣＩ−ＨＣｌを除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥させ、濃縮して、ガラス状桃色固体を得た。固体１２を高真空下で１時間にわたって（for an hr）乾燥させ、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

ステップｂ：１ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物１２を、０．８３９ｍＬの１ＭＴＥＡ−ビカーボネート中のＣＴＴ１２９８（０．４１９ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４℃で滴下添加した。得られた溶液を４℃で終夜撹拌した。所望の化合物ＣＴＴ−１４０２−ＯＭｅを、１０〜８５％ＡＣＮを用いるＲＰ−分取ＨＰＬＣを介して得た（２９．６ｍｇ、３０．９％）。重炭酸ナトリウム（１．２当量）を添加して、画分中の酢酸アンモニウムを中和した。ＡＣＮを、最小限の加熱で回転蒸発によって除去し、残った水を凍結乾燥した。収率は、分光光度計を用いて、３１０ｎｍ、ε_３１０＝１１，０００Ｍ^−１Ｌｃｍ^−１で決定した。ＣＴＴ−１４０２についての純度は、面積パーセントに基づくすべてのバッチについてＨＰＬＣにより、９６％より大きいと決定された。４．８ｐｐｍおよび１．８ｐｐｍにおける大きなピークは、それぞれＨＯＤおよびアセテートピークである。

ステップ７：ＣＴＴ−１４０２の合成

ＣＴＴ−１４０２−ＯＭｅを、０．９ｍＬのＭＱ水に溶解した。水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｎ）を、溶液のｐＨが１２．５になるまで添加し、室温で終夜撹拌した。最終化合物ＣＴＴ−１４０２を、１０〜８５％ＡＣＮを用いるＲＰ−分取ＨＰＬＣを介して得た（１６．３ｍｇ、５４．７％）。重炭酸ナトリウム（１．２当量）を添加して、画分中の酢酸アンモニウムを中和した。ＡＣＮを、最小限の加熱で回転蒸発によって除去し、残った水を凍結乾燥した。収率は、分光光度計を用いて、３１０ｎｍ、ε_３１０＝１１，０００Ｍ^−１Ｌｃｍ^−１で決定した。
ＣＴＴ１４０２の分析的分析（Analytical）（純度および同一性）

最後から２番目のステップにおいて、ＣＴＴ−１４０２を、^１ＨＮＭＲ、^３１ＰＮＭＲ、ＨＲＭＳ−ＭＡＬＤＩおよびＨＰＬＣを介して分析した。
ＨＰＬＣ条件
分析ＨＰＬＣ：

カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Lｕｎａ５ｕｍＣ１８（２）

１００Å（カタログ番号００Ｆ−４２５２−Ｅ０）

寸法：１５０×４．６ｍｍ

波長：３１０ｎＭ
分取ＨＰＬＣ：

カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Lｕｎａ１０ｕｍＣ１８（２）１００Å（カタログ番号００Ｂ−４２５３−Ｐ０−ＡＸ）

寸法：５０×２１．２ｍｍ

波長：３１０ｎＭ

分析ＨＰＬＣおよびＭＳ方法を開発して、ＣＴＴ１４０２化合物を特徴付け、ＣＴＴ１４０２構造を確認し純度が９６％より大きいことを確認した。
ＣＴＴ１４０２の最終的な構造および組成

¹H NMR(600 MHz, D₂O) δ 8.46 (s, 1H), 7.51 (d, J =7.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.12 (m, 8H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.8Hz, 2H), 4.87 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (dddd, J =17.6, 13.5, 8.7, 4.9 Hz, 3H), 3.76 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 5.9 Hz,2H), 3.54 - 3.40 (m, 12H), 3.31 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 31.2, 7.2Hz, 5H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.17 (m, 12H),2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 7H), 1.74 - 1.56 (m, 8H), 1.54 - 1.40 (m,5H), 1.36 - 1.27 (m, 5H)。 ³¹P NMR (243 MHz, D₂O) δ 7.47。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚＣ_７２Ｈ_９８ＩＮ_９Ｏ_２５Ｐ［Ｍ−Ｈ］の計算値１６４６．５４５６；実測値１６４６．５３８１
放射性標識されたＣＴＴ１４０３の調製

溶液Ａ：０．４ＭＮＨ_４ＯＡｃ中２０ｍＭＣＴＴ１４０２（ｐＨ＝７）

溶液Ｂ：０．４ＭＮＨ_４ＯＡｃ中５．３ｍＭＤＯＴＡ−アジド（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ、Ｂ−２８８）

溶液Ｃ：０．４ＭＮＨ_４ＯＡｃ中５６ｍＭゲンチジン酸（ｐＨ＝７）

^１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジドの調製

溶液Ｂ（１０μＬ、５３ｎｍｏｌＤＯＴＡ−アジド）、溶液Ｃ（１０μＬ、０．５６μｍｏｌゲンチジン酸）および^１７７ＬｕＣｌ_３（１０μＬ、１４．６ｍＣｉ）を、０．５ＭＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ＝４．８５）中で混合する。得られた混合物を９５℃で１時間にわたって加熱した。

品質管理のために、小アリコート（１μＬ）の混合物を０．５ＭＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（２０μＬ、ｐＨ＝４．８５）で希釈した後、ＨＰＬＣ分析のために注入した。高い放射性標識収率（９５％超）、高い放射性標識純度（９５％超）および比放射能（１０．２Ｇｂｑ／μｍｏｌ）が観察された。

ＨＰＬＣ条件を以下に列挙する：
治療研究のための^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３の調製

溶液Ａ（１７μＬ、０．３４μｍｏｌＣＴＴ１４０２）を、^１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジド混合物に添加した。得られた混合物を３７℃で１時間にわたって加熱した後、ＨＰＬＣ分離を行った。最も高い放射能を含有する画分を合わせ、窒素流を使用して４２℃で０．４１ｍＬ前後（９．０７ｍＣｉ）まで蒸発させた。食塩水（７２０μＬ）を使用して、残りの溶液の塩濃度を調整した。

品質管理のために、小アリコート（１０μＬ）の混合物をＨＰＬＣ分析に使用した。ＨＰＬＣ結果によれば、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジドの高い変換率（９５％超）、高い放射性標識収率（９５％超）および高い放射性標識純度（９５％超）が観察された。
非放射能のＬｕ−ＣＴＴ１４０３標準物質の調製

溶液Ｃ：０．４ＭＮＨ４ＯＡｃ中２０ｍＭＬｕＣｌ_３（ｐＨ＝７）
非放射能のＬｕ−ＤＯＴＡ−アジドの調製

溶液Ｂ（１０μＬ、５３ｎｍｏｌＤＯＴＡ−アジド）および溶液Ｃ（１０μＬ、０．２μｍｏｌＬｕＣｌ_３）を、０．５ＭＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ＝４．８５）中で混合する。得られた混合物を９５℃で１時間にわたって加熱した。
非放射能のＬｕ−ＣＴＴ１４０３標準物質の調製

溶液Ａ（１７μＬ、０．３４μｍｏｌＣＴＴ１４０２）を、Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジド混合物に添加した。得られた混合物を３７℃で１時間にわたって加熱した後、ＨＰＬＣ分離を行った。小試料を、ＥＳＩ−ＭＳのために水で希釈した。実測値ｍ／ｚ＝１１６５．３５４０８、Ｃ９１Ｈ１３１ＩＬｕＮ１７ＮａＯ３２Ｐ２＋ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）２＋の計算値＝１１６５．３６２８２。

ＬｕのないＣＴＴ１４０３を、ＤＯＴＡ−アジドのみを使用して同様に調製した。
ＣＴＴ１４０３の分析的分析（純度および同一性）

ＨＰＬＣ分析条件：
ＣＴＴ１４０３の最終的な構造および組成

ＣＴＴ１４００を、ＣＴＴ１２９８から、４２．６５％の全収率で合成した。

ＣＴＴ１２９８をｄｄＨ_２Ｏに溶解して、０．４３Ｍ溶液を作製した。１２５μＬのこの溶液を、１ｍＬのコニカルバイアルに添加した。１ＭＴＥＡ−重炭酸塩緩衝液を、ＣＴＴ１２９８溶液を含有する１ｍＬのコニカルバイアルに添加した。１．８当量のＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＮＨＳをＤＭＳＯに溶解して（０．２６Ｍ溶液を作製し）、バイアルに滴下添加した。この反応物を４℃で終夜激しく撹拌した。次いで、反応物を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥によって乾燥させた。凍結乾燥の前に、１．２当量のＮａＨＣＯ_３を添加して、ｐＨを中和した。生成物をＵＶ吸光度によって定量した。所望生成物の確認は、ＭＳおよび分析ＨＰＬＣ方法によって達成した。重量：２０．４３ｍｇ、収率：４２．６５％。
ＣＴＴ１４００の分析的分析（純度および同一性）

分析ＨＰＬＣ、^１Ｈおよび^３１ＰＮＭＲならびにＭＳ方法を開発して、ＣＴＴ１４００化合物を特徴付け、ＣＴＴ１４００構造を確認し、純度が、生成されたバッチのそれぞれについて９９％超であることを確認した。

¹H NMR(400 MHz, D₂O) δ 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.36- 7.20 (m, 6H), 7.16 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.95(ddd, J = 13.9, 8.5, 4.9 Hz, 2H), 3.58 (ddd, J = 9.6, 5.6, 3.3 Hz, 5H), 3.51 -3.38 (m, 12H), 3.33 (dt, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.07 ? 2.88 (m, 4H), 2.32 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.26 - 2.01 (m, 10H), 1.91 (d, J = 0.7 Hz, 2H) 。 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.62 - 1.27 (m, 8H), 1.15 (p, J = 7.6, 7.1 Hz,2H). ³¹P NMR (162 MHz, D₂O) δ7.39。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚＣ_５１Ｈ_７２Ｎ_６Ｏ_２０Ｐ［Ｍ＋Ｈ］の計算値１１１９．４５３９；実測値１１１９．４５４２。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ＣＴＴ１４００のスペクトルＣ_５１Ｈ_７０Ｎ_６Ｏ_２０Ｐ⁻ ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］の計算値＝１１１７．４３８８；実測値ｍ／ｚ＝．１１１７．１６２４

前駆体ＣＴＴ１４００の最終的な構造および組成

放射性標識されたＣＴＴ１４０１の調製
^１７７Ｌｕ標識ＤＯＴＡアジドを調製し、ＣＴＴ１４００と組み合わせて、ＣＴＴ１４０１を作製した。
溶液Ａ：０．４ＭＮＨ_４ＯＡｃ中２０ｍＭＣＴＴ１４００（ｐＨ＝７）
溶液Ｂ：０．４ＭＮＨ_４ＯＡｃ中５．３ｍＭＤＯＴＡ−アジド（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ、Ｂ−２８８）
溶液Ｃ：０．４ＭＮＨ_４ＯＡｃ中５６ｍＭゲンチジン酸（ｐＨ＝７）

溶液Ａ（１７μＬ、０．３４μｍｏｌＣＴＴ１４００）を、^１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジド混合物に添加した。得られた混合物を３７℃で１時間にわたって加熱した後、ＨＰＬＣ分離を行った。^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０１画分を２００μＬずつ収集した。最も高い放射能を持つ画分を、３つの試料にまとめた。第１の試料（２．２４ｍＣｉ）を、窒素流を使用して、４１℃で残りおよそ１３０μＬまで濃縮した。次いで、混合物を４つの管（３０μＬ、５００μＣｉ）に分けた。各管を、注入のために食塩水で１．０ｍＬに希釈した（５０μＣｉ／１００μＬ）。第２の試料（２．２２ｍＣｉ）を同様に処理して、注入および品質管理ＨＰＬＣのために別の２つの管を作成した。最後の試料（２．４９ｍＣｉ）を最小化し、５つの管に分けた。各管を２５０μＬに調整し、アスコルビン酸ナトリウム（３．５ｍＭ）、ゲンチジン酸（３．５ｍＭ）およびエタノール（１０％）を添加して、放射線分解を最小化した。ＨＰＬＣ結果によれば、^１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジドの高い変換率（９５％超）、高い放射性標識収率（９５％超）および高い放射性標識純度（９５％超）が観察された。

ＣＴＴ１４０１非放射能の標準物質（純度および同一性）
ＨＰＬＣ分析条件：

非放射能のＣＴＴ１４０１のＭＳ（ＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝１７７７．４７２７、Ｃ_７０Ｈ_１０４ＬｕＮ_１４Ｏ_２７Ｐ^＋ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値＝１７７７．６２５７。実測値ｍ／ｚ＝８８９．２２１８、Ｃ_７０Ｈ_１０４ＬｕＮ_１４Ｏ_２７Ｐ^２＋ｍ／ｚ（Ｍ＋２Ｈ）^２＋の計算値＝８８９．３１６５。

ＣＴＴ１４０１の最終的な構造および組成
アジド樹脂を用いる放射線治療剤の精製

あらゆる非標識ＰＳＭＡ標的化プラットフォームを除去するために、アジド保持樹脂を詰めたＳｅｐＰａｋカートリッジに、反応混合物を適用した。すべての「アンクリック」ＰＳＭＡ標的化プラットフォームは、アジド樹脂によって排除されることが期待される。この浄化ステップを、所望の組み立てたＰＳＭＡ標的放射線治療剤の損失なしでアンクリックＰＳＭＡ標的化プラットフォームの効率的な除去に関して最適化した。
アジド−アガロース樹脂研究プロトコール：

製品情報：

会社ＣｌｉｃｋＣｈｅｍｉｓｔｒｙＴｏｏｌｓ

製品名：アジド−アガロース製品番号：１０３８

活性化レベル：５０％スラリーで供給される、樹脂１ｍＬ当たり２２．０μｍｏｌのアルキン基

支持体：６％架橋アガロース

ビーズサイズ：球状、５０〜１５０μｍ

外観：オフホワイトのスラリー

保存料：水中２０％エタノール

手順：５ｍｇのＤＢＣＯ−ＰＥＧ_４−ＮＨＳエステルを、８００μＬのＤＤＨ_２Ｏおよび２００μＬのＤＭＳＯに溶解する（溶解度を改善するため）。溶液を、５つのバイアルに分割し、各バイアルは２００μＬの溶液を含む。異なる量の樹脂を各バイアルに添加した。

標準物質＝０μＬの樹脂

５当量＝３５０μＬの樹脂

１０当量＝７００μＬの樹脂

１５当量＝１０４５μＬの樹脂

２０当量＝１４００μＬの樹脂

バイアルをオービタルロッカー（撹拌子なし）上で振動させる。１５、３０および６０分後、各バイアルから１５μＬのアリコートを取り出す。１５μＬのアリコートを、メタノールで活性化した０．２μｍのフィルターに押し通す。すべての精製された試料を、５μＬ注入して分析ＨＰＬＣに流す。

この手順は、３０分で最大２０当量の未反応のＮＨＳエステルＰＳＭＡ骨格の最大９９％を除去することができ、放射性標識された最終生成物からアンクリックＣＴＴ１４０２を除去するために使用することができる。
内部移行研究および細胞特異性

ＣＴＴ１４０３の取り込みおよび内部移行

ヒトＰＳＭＡを安定的に発現している陽性対照ＰＣ３−ＰＩＰ（ＰＩＰ）細胞を、陰性対照ＰＣ３（ＰＳＭＡ−）細胞株に対して比較した。ＰＩＰ細胞およびＰＣ３細胞を、１２ウェルプレート（４．０×１０^５細胞／ウェル）に別々に播種し、終夜インキュベートした。細胞を内部移行緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１００ｍＭＮａＣｌ、１％ＦＢＳ）で１回洗浄し、内部移行緩衝液またはブロッキング剤として２μｇの２−ＰＭＰＡを有する内部移行緩衝液中、３０分間にわたってインキュベートした。ウェルを１回洗浄し、続いて、^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３（８ｎｇ）を添加し、３７℃で、１５、３０、６０、１２０および２４０分間にわたってインキュベートした。各時点における表面に結合した画分を収集するために、試料を内部移行緩衝液で２回洗浄し、続いて、ＨＢＳＳ中２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）とともに１０分間インキュベーションした。溶液を取り出し、保存し、続いて、インキュベーションなしにＨＢＳＳ中２０ｍＭ酢酸ナトリウムによる洗浄を行い、２つの溶液をプールした。次いで、各ウェルを、_ｄｄＨ_２Ｏ中０．５％ＳＤＳで２回すすぐことにより、細胞を溶解した。ＣｏｂｒａＩＩ自動ガンマカウンターを使用して、すべての試料をカウントした。

ＣＴＴ１４０３の取り込みおよび内部移行は時間とともに増加し、非特異的取り込みは非常に低かった（以下を参照）。標的細胞と結合したＣＴＴ１４０３のほぼ１００％が内部移行した（以下の表を参照）。これらの結果は、ＣＴＴ１４０３は、ＰＳＭＡ発現細胞上のその標的と成功裏に結合し、急速に内部移行し、４時間を超えて増加し続けることを示す（図１）。
アルブミン結合モチーフを含有するＰＳＭＡ標的放射線治療プラットフォームのｉｎｖｉｖｏ性能。

ＰＳＭＡ標的放射線治療剤ＣＴＴ１４０３の生体内分布

３０匹のＮＣｒヌードマウスの右肩に、１×１０^６ＰＣ３（ＰＳＭＡ＋）細胞を皮下注射した。腫瘍を、最長軸の測定値がおよそ０．８ｃｍになるまで（注射後２１日）成長させた。マウスに、尾静脈を介して５０μＣｉ（±２μＣｉ）の^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３を注射した。^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３の注射の３０分前に、マウスを２−（ホスホノメチル）ペンタン−１，５−二酸（ＰＭＰＡ）で前処置することによって、ブロッキングを実施した。注射後１時間、４時間、４時間（ブロックされたもの）、２４時間、４８時間および７２時間に、動物を安楽死させ、組織を収集した。加えて、ＣＴＴ１４０３の生体内分布も、１２０時間および１６８時間に決定した。血液、腎臓、肝臓、肺、脾臓、筋肉、心臓、骨、腫瘍、前立腺、小腸、大腸、胃および涙腺を収集した。組織試料を、ガンマカウンターでそれぞれ３分間にわたってカウントした。後重量（post-weight）を測定して、組織の質量を決定した。組織重量およびＣＰＭ^１７７Ｌｕを使用して、生体内分布を算出した。

対照実験として、１０匹のＮＣｒヌードマウスの右肩に、１×１０^６ＰＣ３（ＰＳＭＡ−）細胞を皮下注射した。腫瘍を、最長軸の測定値がおよそ０．８ｃｍになるまで（注射後３４日）成長させた。マウスに、尾静脈を介して５０μＣｉ（±２μＣｉ）の^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３トレーサーを注射した。動物を安楽死させ、注射後４および２４時間で組織を収集した。血液、腎臓、肝臓、肺、脾臓、筋肉、心臓、骨、腫瘍、前立腺、小腸、大腸、胃および涙腺を収集した。組織試料を、ガンマカウンターでそれぞれ３分間にわたってカウントした。後重量を測定して、組織の質量を決定した。組織重量およびｃｐｍを使用して、生体内分布を算出した（図２）。

^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３は、腎臓、肺、前立腺、胃腸管、涙腺およびＰＣ３（＋）腫瘍において顕著な取り込みを示した。前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現していないＰＣ３（−）腫瘍は、低〜無視できる程度の取り込みを有していた。正常マウス前立腺は、トレーサーの若干の取り込みを示した。^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３の腫瘍および腎臓取り込みは、注射後４８〜７２時間前後で最大になり、腫瘍：バックグラウンド比は７２時間で上昇し続ける。^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３についての腫瘍：腎臓比は、他の公知のトレーサーよりも２〜４倍高い。^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３のより遅いクリアランスは、Ｌｕ−１７７のより長い半減期とはるかに良好に連携している。
ＰＣ３−ＰＩＰ細胞における^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３についての生体内分布データ

上記の生体内分布データは、ＣＴＴ１４０３の特異的腫瘍取り込みが、４および２４時間までに観察されること、ならびにＰＳＭＡ陰性腫瘍が最小の取り込みを有することを示す。腫瘍取り込みおよび腎臓取り込みは、天然基質ＰＭＰＡを使用して、最大５０％ブロックされる。ＰＭＰＡは、ＰＳＭＡの可逆的阻害剤であり、すべての特異的ＰＳＭＡ依存性取り込みを完全にブロックすることは期待されていない。ヒト腎臓とは異なり、げっ歯類腎臓は、実質的なレベルのＰＳＭＡ発現を明らかに示し、腎臓クリアランス動態は、この特異的ＰＳＭＡ取り込みによっていくらか不明瞭になることに留意すべきである。

ＣＴＴ１４０３腫瘍取り込みは、時間とともに増加し続け（４時間で１７％）、注射後４８〜７２時間で最大に達する（７２時間で３５％）。この同じ時間をかけて、腎臓結合は、期待されるクリアランスを示す。腫瘍対血液比および腫瘍対筋肉比は、ＣＴＴ１４０３の注射後最初の７２時間にわたって増加し続ける。
ＣＴＴ１４０３（単回用量）の治療効能

^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３（１０匹のマウス）を使用する治療の開始７日前、１５匹のＮＣｒヌードマウスの右肩に、３×１０^５ＰＣ３（ＰＳＭＡ＋）細胞を皮下注射した。処置（treatement）開始時の平均出発腫瘍体積は、１０〜２０ｍｍ^３であった。各マウスに、尾静脈を介して７９０μＣｉ（±１０μＣｉ）のＣＴＴ１４０３トレーサーを注射した。対照マウス（２匹）に、尾静脈を介して食塩水を注射した。体重および腫瘍体積を、７日目として注射前に測定し、続いて、週に３回測定した。腫瘍体積（Ｖ）は、方程式［Ｖ＝（π÷６）×Ｌ×Ｗ×Ｈ］（式中、Ｌは、最長軸であり、Ｗは、Ｌに垂直な軸であり、Ｈは、ＬおよびＷ平面に垂直な軸である）に従って決定した。エンドポイント基準は、腫瘍の最長軸の測定値が１．５ｃｍまたは腫瘍の活動性潰瘍を超えることとして定義された（図３）。マウス重量も記録したが、重量のいずれにおいても異常な変化は観察されなかった（正常な発育の低減なし）。

ＣＴＴ１４０３（純度は、第１の実験についての８５〜９０％純度［ＣＴＴ１４０３治療］と比較して、この第２の実験については９５％に増加した［ＣＴＴ１４０３治療２］）を用いて治療実験を繰り返して、結果を確認した。^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３を使用する治療の開始１０日前、１５匹のＮＣｒヌードマウスの右肩に、３×１０^５ＰＣ３（ＰＳＭＡ＋）細胞を皮下注射した。８匹の対照動物に、尾静脈を介して食塩水のみを注射した。８匹のマウスに、尾静脈を介して７９０μＣｉ（±１０μＣｉ）の^１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３トレーサーを注射した。体重および腫瘍体積を、０日目として注射前に測定し、続いて、週に３回測定した。腫瘍体積（Ｖ）は、方程式［Ｖ＝π÷６×Ｌ×Ｗ×Ｈ］（式中、Ｌは、最長軸であり、Ｗは、Ｌに垂直な軸であり、Ｈは、ＬおよびＷ平面に垂直な軸である）に従って決定した。エンドポイント基準は、腫瘍の最長軸の測定値が１．５ｃｍまたは腫瘍の活動性潰瘍を超えることとして定義された。

ＣＴＴ１４０３についての生体内分布実験（アルブミン結合モチーフを用いる）において観察された腫瘍取り込みの増加は、図５および６において実証される通りのカプランマイヤー生存プロットに基づき、有意に増加した腫瘍倍加時間、腫瘍成長の最初の３週間以内の腫瘍体積における９０〜９５％低減、ならびに最初の１４０３処置実験に基づく生存期間中央値における３１％増加（第２の１４０３処置実験についての生存期間中央値は、実験の４２日目のように依然として１００％である）によって実証される通り、ＰＳＭＡ＋ヒト異種移植片腫瘍モデルにおけるＣＴＴ１４０３の優れた治療効能に置き換える。
定義

本明細書において使用される場合、用語「細胞」は、ｉｎｖｉｔｒｏ、ｅｘｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｖｏである細胞を指すことを意味する。一部の実施形態では、ｅｘｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物等の生物から摘出された組織試料の一部であり得る。一部の実施形態では、ｉｎｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。一部の実施形態では、ｉｎｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物等の生物中で生きている細胞である。

本明細書において使用される場合、用語「接触させること（contacting）」は、示されている部分を、ｉｎｖｉｔｒｏシステムまたはｉｎｖｉｖｏシステム内で接触させること（the bringing together）を指す。例えば、ＰＳＭＡを化合物と「接触させること」は、ヒト等の個体または患者への本明細書において記載されている化合物の投与、および、例えば、ＰＳＭＡを含有する細胞のまたは精製された調製物を含有する試料に化合物を導入することを含む。

本明細書において使用される場合、用語「個体」または「患者」は、交換可能に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書において使用される場合、語句「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩ならびに溶媒和物の両方を指す。そのような薬学的に許容される塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ［式中、ｎは、０〜４である］等の酸の塩を含む。非毒性医薬塩基付加塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩基の塩を含む。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。当業者であれば、多種多様な非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識する。

例えば、関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による等の非経口投与に好適な医薬組成物は、水性および非水性、等張滅菌注射溶液を含み、これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、ならびに製剤を意図されているレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存料を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含有する。組成物は、例えば、静脈内注入によって、経口的に、局所的に、腹腔内に、膀胱内にまたは髄腔内に、投与され得る。

用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを含むがこれらに限定されない。「アルキル」基が２つの他の部分間の連結基である場合、これは、直鎖または分枝鎖であってもよく、例は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＣ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−を含むがこれらに限定されない。

用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用される場合、単環式ヘテロ環または二環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員環であり、ここで、環は、飽和または不飽和であるが芳香族ではない。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し得る。６または７員環は、ゼロ、１または２つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環は、単環式ヘテロ環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分と接続されている。単環式ヘテロ環の代表例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含むがこれらに限定されない。二環式ヘテロ環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロ環または単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合している単環式ヘテロ環である。二環式ヘテロ環は、二環式環系の単環式ヘテロ環部内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分と接続されている。二環式ヘテロシクリルの代表例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１または２つの基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環と縮合している５もしくは６員単環式ヘテロシクリル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリルまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１または２つの基によって必要に応じて置換されている。

用語「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ基を意味する。

用語「飽和」は、本明細書において使用される場合、参照されている化学構造が、いかなる多重炭素−炭素結合も含有しないことを意味する。例えば、本明細書において定義されている通りの飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピル等を含む。

用語「チア」は、本明細書において使用される場合、＝Ｓ基を意味する。

用語「不飽和」は、本明細書において使用される場合、参照されている化学構造が、少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書において定義されている通りの不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含む。

用語「不飽和」は、本明細書において使用される場合、参照されている化学構造が、少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書において定義されている通りの不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ ^＊）

の化合物［式中、
Ｌ ^１およびＬ ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ ^１およびＲ ^２は、独立して、水素、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式（Ｉ）

の化合物である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ ^１およびＬ ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ ^１およびＲ ^２は、独立して、水素、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたは保護基である］。
（項目３）
Ｌ ^１が、式Ｌ ^１Ａ −ＮＨ−ＣＨ _２ＣＨ _２ −（ＯＣＨ _２ＣＨ _２ −） _ｙ −Ｃ（Ｏ）−の部分［式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｌ ^１Ａは、二価連結基である］
である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
式（Ｉａ）：

の化合物である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
式（Ｉｂ）：

の化合物である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］。
（項目６）
式（Ｉｃ）：

の化合物である、項目１に記載の化合物［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ _１は、複素環式であり、
Ｌ ^１Ｂは、二価のリンカーである］。
（項目７）
式（Ｉｄ）：

の化合物である、項目１に記載の化合物［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ _１は、複素環式であり、
Ｌ ^１Ｂは、二価のリンカーである］。
（項目８）
式（Ｉｅ）：

の化合物である、項目１に記載の化合物［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｙは、２、３、４、５または６である］。
（項目９）
ｙが、４である、項目１から８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ｒが、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒが、ＤＯＴＡを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記キレート化剤が、 ^８９Ｚｒ、 ^６４Ｃｕ、 ^６８Ｇａ、 ^{１８６／１８８} Ｒｅ、 ^９０Ｙ、 ^１７７Ｌｕ、 ^１５３Ｓｍ、 ^２１３Ｂｉ、 ^２２５Ａｃまたは ^２２３Ｒａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化している、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）

である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目１５）
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、該患者に、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物または項目１４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目１６）
式（Ｉ ^＊）の化合物

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ ^１およびＬ ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ ^１およびＲ ^２は、独立して、水素、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を調製するための方法であって、
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤を、式（ＩＶ）

のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤
［式中、
Ｌ ^１およびＬ ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ａ ^Ｃ１は、アジドまたはアルキンを含み、
各Ｒ ^１およびＲ ^２は、独立して、水素、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
と反応させるステップを含み、
ただし、Ａ ^Ｃ１がアジド官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、Ａ ^Ｃ１がアルキン官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法。
（項目１７）
前記アジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶａ）：

の構造を有する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｈ）：

の構造を有する、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：

の構造を有する、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
実施形態ＩＶ _１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖ）：

の構造
［式中、
Ｒは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
Ｌ ^１Ｂは、二価のリンカーであり、
Ａ ^Ｃ２は、アジドまたはアルキンである］
を有する、項目１６から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
実施形態ＩＶ _１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖａ）：
の構造

［式中、ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
を有する、項目１６から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
Ｒが、 ^８９Ｚｒ、 ^６４Ｃｕ、 ^６８Ｇａ、 ^{１８６／１８８} Ｒｅ、 ^９０Ｙ、 ^１７７Ｌｕ、 ^１５３Ｓｍ、 ^２１３Ｂｉ、 ^２２５Ａｃまたは ^２２３Ｒａと必要に応じて会合している、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖｂ）：

の構造を有する、項目１６から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤が、式（Ｖｄ）：

の構造を有し、
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：

の構造である、項目１６から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、 ^８９Ｚｒ、 ^６４Ｃｕ、 ^６８Ｇａ、 ^{１８６／１８８} Ｒｅ、 ^９０Ｙ、 ^１７７Ｌｕ、 ^１５３Ｓｍ、 ^２１３Ｂｉ、 ^２２５Ａｃまたは ^２２３Ｒａと会合している、項目２３または２４に記載の方法。

Claims

式（Ｉ^＊）
の化合物［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］、または薬学的に許容されるその塩。
式（Ｉ）
の化合物である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基である］。
Ｌ^１が、式Ｌ^１Ａ−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_ｙ−Ｃ（Ｏ）−の部分［式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｌ^１Ａは、二価連結基である］
である、請求項１または２に記載の化合物。
式（Ｉａ）：
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
式（Ｉｂ）：
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］。
式（Ｉｃ）：
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］。
式（Ｉｄ）：
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ_１は、複素環式であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーである］。
式（Ｉｅ）：
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｙは、２、３、４、５または６である］。
ｙが、４である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
Ｒが、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒが、ＤＯＴＡを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
前記キレート化剤が、^８９Ｚｒ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^{１８６／１８８}Ｒｅ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１５３Ｓｍ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃまたは^２２３Ｒａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
である、請求項１に記載の化合物。
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、該患者に、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
式（Ｉ^＊）の化合物
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を調製するための方法であって、
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤を、式（ＩＶ）
のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤
［式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立して、二価連結基であり、
Ａ^Ｃ１は、アジドまたはアルキンを含み、
各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
と反応させるステップを含み、
ただし、Ａ^Ｃ１がアジド官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、Ａ^Ｃ１がアルキン官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法。
前記アジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶａ）：
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｈ）：
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
実施形態ＩＶ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖ）：
の構造
［式中、
Ｒは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
Ｌ^１Ｂは、二価のリンカーであり、
Ａ^Ｃ２は、アジドまたはアルキンである］
を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
実施形態ＩＶ_１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖａ）：
の構造
［式中、ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
Ｒが、^８９Ｚｒ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^{１８６／１８８}Ｒｅ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１５３Ｓｍ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃまたは^２２３Ｒａと必要に応じて会合している、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、請求項２０または２１に記載の方法。
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖｂ）：
の構造を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤が、式（Ｖｄ）：
の構造を有し、
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：
の構造である、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、^８９Ｚｒ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^{１８６／１８８}Ｒｅ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１５３Ｓｍ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃまたは^２２３Ｒａと会合している、請求項２３または２４に記載の方法。