JP2020520902A - 新規psma結合剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
DF
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、及び試薬に、これらは変わる可能性があるので、限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。特段の断りがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
用語「ヒドロカルビル」は、炭化水素基の残基、即ち、炭化水素鎖基を意味し、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びアラルキルの群から独立して選択される。
本発明は、改善された腫瘍標的特性及び好ましい薬物動態プロファイルを有する新規な血漿タンパク質結合PSMAリガンドを提供する。本明細書で使用するとき、用語「薬物動態」は、好ましくは、被験体における治療薬又は診断薬の安定性、バイオアベイラビリティ、吸収、体内分布、生物学的半減期、及び/又はクリアランスを含む。本発明者らは、一方で治療/診断放射性核種と、他方でヒト血清アルブミン(HSA)結合体と複合化することができるキレーターに、PSMAペプチド模倣ウレアベース結合体を、適切なスペーサー及びリンカーを介して共有結合させることにより、新規コンジュゲートを提供した。結合体とキレーターとを結合するスペーサー及びリンカー基は、得られるコンジュゲートの標的及びと薬物動態特性に重要であることが分かった。新規コンジュゲートは、優れた特異的な細胞取り込み及び内在化特性を示すことが好ましい。本発明者らは、HSA結合体が、(1)血中のコンジュゲートの区画化(compartmentalization)(腫瘍血管系へのアクセスを損なうことなしに、健常組織でのオフターゲット効果が制限される)、(2)血液クリアランスの延長、及び(3)腫瘍の取り込みと保持の増大(腫瘍床を通過する回数を増やすことによる)を有利にもたらしたことを示した。HSA結合体の導入により、本発明の化合物の体内分布、及び最終的には治療効果が有利に改善される。
Dは、キレーターであり、好ましくは本明細書に定義され、
Abmは、アルブミン結合体であり、好ましくは本明細書に定義され、
Pbmは、PSMA結合体であり、好ましくは本明細書に定義され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、本明細書に定義される一般式(6)で特徴付けられ、
aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数であり、
一般式(1)の−CH−基は、PSMA結合体(Pbm)とアルブミン結合体(Abm)を接続する「分岐点」である。)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体に関する。
Abmは、アルブミン結合体であり、好ましくは本明細書に定義され、
Pbmは、PSMA結合体であり、好ましくは本明細書に定義され、
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N、N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C12ヒドロカルビル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択される、又はR1とR2が結合して、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C10ヒドロカルビル基を含む環状構造を形成し、前記ヒドロカルビル基は、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、及びSR7、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよく、
Yは、単結合、又は線状、分岐状、又は環状の任意に置換された、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよいC1−C12アルキル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択され、非隣接CH2基の1以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−COO−、−O−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、SR6−、SO3R6−で置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、本明細書で定義される一般式(6)で特徴付けられ、
a、b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体を提供する。
Abmは、アルブミン結合体であり、
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Xは、O、N、S、又はPから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、本明細書で定義される一般式(6)で特徴付けられ、
a、b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体を提供する。
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状の任意に置換されたC1−C12ヒドロカルビル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択される、又はR1とR2が結合して、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C10ヒドロカルビル基を含む環状構造を形成し、前記ヒドロカルビル基は、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、及びSR7、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよく、
Yは、単結合、又は線状、分岐状、又は環状の任意に置換された、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよいC1−C12アルキル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択され、非隣接CH2基の1以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−COO−、−O−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、SR6−、SO3R6−で置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、一般式(6):
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
Qは、置換又は非置換のアルキル、アルキルアリール、及びシクロアルキルから選択され、好ましくは置換又は非置換のC5−C14アリール、C5−C14アルキルアリール、又はC5−C14シクロアルキルから選択され、
Wは、−(CH2)c−アリール又は−(CH2)c−ヘテロアリールから選択され、cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は1から選択される整数である。)で特徴付けられ、
a、b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
で特徴付けられる特に好ましいコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体を提供する。
本発明のコンジュゲートは、本明細書に記載の(知られたPSMAリガンドと比較して追加の)アルブミン結合体(「アルブミン結合部分」とも呼ぶ)を含み、好ましくはヒト血清アルブミン(HSA)に選択的に結合することができる。用語「選択的に結合する」は、上に定義されている。
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C12ヒドロカルビル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択される、又はR1とR2が結合して、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C10ヒドロカルビル基を含む環状構造を形成し、前記ヒドロカルビル基は、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、及びSR7、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよい。
Yは、単結合、又は線状、分岐状、又は環状の任意に置換された、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよいC1−C12アルキル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択され、非隣接CH2基の1以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−COO−、−O−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、SR6−、SO3R6−で置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、
Xは、O、N、S、又はPから選択され、
R1及びR2は、オルト、メタ、又はパラ位であり得る。)
(式中、D、スペーサー、リンカー、X、R1〜R5、a、及びbは、一般式(11)について定義された通りである。)
本発明コンジュゲートにおいて、アルブミン結合体は、「スペーサー」を介して−CH−「分岐点」にコンジュゲート(即ち、共有結合又は連結)される。本明細書において、用語「スペーサー」は、具体的には、アルブミン結合体と−CH−「分岐点」とを接続して、その距離に亘る、及び/又はこれらの基をコンジュゲートの残りの基/エンティティから「離間」する基を意味するために使用される。
mは、1又は2から選択される整数であり、
nは、1、2、3、4、又は5、好ましくは2又は3から選択される整数である。)
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。好ましくは、oは、5であることができる。)
本発明コンジュゲートは、キレーターを更に含む。
本発明コンジュゲートは、本明細書のPSMA結合体(「PSMA結合部分」とも呼ばれる)を含み、これは好ましくはヒトPSMAに選択的に結合することができる。用語「選択的に結合する」は、上に定義される。
Pbmは、PSMA結合体であり、
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Xは、O、N、S、又はPから選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C12ヒドロカルビル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択される、又はR1とR2が結合して、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C10ヒドロカルビル基を含む環状構造を形成し、前記ヒドロカルビル基は、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、及びSR7、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよく、
Yは、単結合、又は線状、分岐状、又は環状の任意に置換された、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよいC1−C12アルキル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択され、非隣接CH2基の1以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−COO−、−O−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、SR6−、SO3R6−で置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、本明細書で定義される一般式(6)で特徴付けられ、
a、b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体を提供する。
Xは、O、N、S、又はPから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
好ましいPSMA結合体では、bは、1、2、3、4、又は5から選択される整数であることができ、R3、R4、及びR5は、それぞれCO2Hであることができ、Xは、Oであることができる。
本発明コンジュゲートにおいて、PSMA結合体は、適切なリンカーを介して−CH−「分岐点」に結合/接続される。本明細書で使用される用語「リンカー」は、具体的には、PSMA結合体と−CH−「分岐点」とを接続又は結合して、その距離に亘る、及び/又はPSMA結合体を残りのコンジュゲートから「離間」する基を意味するために使用される。
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
Qは、置換又は非置換のアリール、アルキルアリール、及びシクロアルキルから選択され、好ましくは置換又は非置換のC5−C14アリール、C5−C14アルキルアリール、又はC5−C14シクロアルキルから選択され、
Wは、−(CH2)c−アリール又は−(CH2)c−ヘテロアリールから選択され、cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は1から選択される整数である。)
mは、好ましくは、0又は1であることができる。
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C12ヒドロカルビル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択される、又はR1とR2が結合して、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C10ヒドロカルビル基を含む環状構造を形成し、前記ヒドロカルビル基は、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、及びSR7、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよく、
Yは、単結合、又は線状、分岐状、又は環状の任意に置換された、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよいC1−C12アルキル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択され、非隣接CH2基の1以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−COO−、−O−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、SR6−、SO3R6−で置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、本明細書に定義される一般式(6)で特徴付けられ、
a、b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
R1及びR2は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン(好ましくは、ヨウ素又は臭素)、及びC1−6アルキル、好ましくはC1−3アルキル、更により好ましくはメチルから選択され、
リンカーは、上に定義される一般式(6)で特徴付けられ、より好ましくは、上に定義される一般式(6a)で特徴付けられ、
a、b、d、m、nは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数であり、より好ましくは、a及びbは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、又は6から選択される整数であり、b、d、及びmは、1、2、3、4、5、又は6から選択される整数である。)
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Qは、置換又は非置換のアリール、アルキルアリール、及びシクロアルキルから選択され、
Wは、−(CH2)d−アリール又は−(CH2)d−ヘテロアリールから選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、線状、又は環状のC1−C12ヒドロカルビルから選択され、前記ヒドロカルビルは、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C12ヒドロカルビル、OR7、OCOR7、COOR7、CHO、COR7 CH2OR7、NR7R8、CH2NR7R8、及びSR8、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよく、R7及びR8は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、好ましくは、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、Br、I、及び線状C1−C12アルキルから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
a、b、d、p、q、r、s、及びtは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数であり、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含む。)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。
以下の定義のいずれか1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは少なくとも3つ、又は最も好ましくは全てが、「D」、「a」、「R1」、及び/又は「R2」に適用することができ、
Dは、DOTA、DOTA、HBED−CC、NOTA、NODAGA、DOTAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、又はそれらの誘導体から選択することができる。最も好ましくは、Dは、DOTA、NODAGA、DO3AP、DO3APPrA、又はDO3APABnから選択することができる、
aは、0、1、2、3、4、5、又は6から選択される整数であることができる。
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ヨウ素、又はC1−C3アルキルから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含む。)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。
aは、0であることができ、
スペーサーは、−[CHR10]u−NR11−であることができ、
ここで、R10とR11は、それぞれ独立して、H及び分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C12ヒドロカルビルから選択でき、uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数であることができる。一般式(1a)の好ましいコンジュゲートにおいては、スペーサーは、式(3a)で特徴付けられる。したがって、そのような好ましいコンジュゲートは、一般式(7a)で特徴付けることができる。
Dは、DOTA、DOTA、HBED−CC、NOTA、NODAGA、DOTAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、又はそれらの誘導体から選択することができ、最も好ましくは、Dは、DOTA、NODAGA、DO3AP、DO3APPrA、又はDO3APABnから選択することができ、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ヨウ素、又はC1−C3アルキルから選択することができる。)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。
Dは、DOTA、DOTA、HBED−CC、NOTA、NODAGA、DOTAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、又はそれらの誘導体から選択することができ、最も好ましくは、Dは、DOTA、NODAGA、DO3AP、DO3APPrA、又はDO3APABnから選択することができ、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ヨウ素、及びC1−C3アルキルから選択され、
Aは、好ましくは(D−)アスパラギン酸、(D−)グルタミン酸、又は(L−リジン)から選択されるアミノ酸残基であり、
Vは、単結合、N、又は最大3個のヘテロ原子を含む任意に置換されたC1−C12ヒドロカルビルから選択され、前記ヘテロ原子は、好ましくはNから選択され、
nは、1、2、3、4、又は5、好ましくは1、2、又は3から選択される整数であり、
aは、1、2、3、4、5、又は6から選択される整数である。)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。
本発明は、更に、本明細書に記載されるコンジュゲートの薬学的に許容される塩を包含する。
本発明は、更に、キレーターDが金属イオン(放射性核種など)と錯体化されていても錯体化されていなくてもよい、本明細書に記載のコンジュゲートを包含する。
本発明は、更に、特に遊離カルボン酸基がエステル化されている、それらのエステル化形態の本発明コンジュゲートを包含する。そのようなエステル化化合物は、本発明コンジュゲートの製品形態であり得る。適切なエステルプロドラッグは、飽和及び不飽和C8−C18脂肪酸を含む様々なアルキルエステルを含む。
本明細書に開示されるコンジュゲートは、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在し得る。更に、化合物は光学的に活性であってもよい。本発明コンジュゲートは、シス及びトランス異性体、R−及びS−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物も含み得る。更なる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在していてもよい。例えば、基又はコンジュゲートの特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成によって、又はキラル助剤による誘導体化によって調製することができ、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーがもたらされる。或いは、基又はコンジュゲートがアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸又は塩基でジアステレオマー塩を形成した後、形成されたジアステレオマーを、当技術分野でよく知られた分別結晶化又はクロマトグラフィー手段により分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
更なる態様によれば、本発明は、放射標識錯体の調製のための本発明コンジュゲートの使用に関する。そのような放射標識錯体は、好ましくは、本発明に係るコンジュゲートと放射性核種を含む。キレーターDは、好ましくは、放射性核種に配位し、放射標識錯体を形成する。適切な放射性核種は、治療診断用金属同位体から選択でき、限定するものではないが、94Tc、99mTc、90In、111In、67Ga、68Ga、86Y、90Y、177Lu、151Tb、186Re、188Re、64Cu、67Cu、55Co、57Co、43Sc、44Sc、47Sc、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、227Th、153Sm、166Ho、152Gd、153Gd、157Gd、又は166Dyを含む。
更なる態様によれば、本発明は、更に、本発明コンジュゲート(本明細書に記載の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射標識錯体を含む)、及び薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
薬学的に許容される賦形剤は、様々な機能的役割を発揮することができ、限定するものではないが、希釈剤、充填剤、増量剤、担体、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、溶媒及び共溶媒、緩衝剤、防腐剤、アジュバント、抗酸化剤、湿潤剤、消泡剤、増粘剤、甘味剤、香料、及び保湿剤を含む。
更なる態様によれば、本発明は、本発明コンジュゲート(その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射標識錯体を含む)及び/又は本発明の医薬組成物を含むキットに関する。
更なる態様によれば、本発明は、医薬及び/又は診断薬における使用のための本発明コンジュゲート(その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び放射標識錯体を含む)、医薬組成物、又はキットに関する。好ましくは、前記本発明コンジュゲート、医薬組成物、又はキットは、ヒトの医療目的に使用される。したがって、本発明は、更に、医薬として使用するための、これらの本発明コンジュゲート、医薬組成物、又はキットを包含する。
実施例1:DOTA官能化アルブミン結合PSMAリガンドの設計及びin vitro評価
1.1 材料及び方法
1.1.1 新規PSMAリガンド(概要):
ポータブルアルブミン結合部分を有する7種の提案されたPSMAリガンドはいずれも、固相プラットフォームにより合成した。固相プラットフォームは、前記したアルブミン−アフィンPSMAリガンドの開発に非常に有用であることが示された。
PSMA−ALB−01の合成では、遊離アジド基を有する精製済みPSMA前駆体とプロパルギル−Glyを有する精製済みアルブミン結合部分[4−(p−ヨードフェニル)酪酸−L−Lys]との高時間効率「ヘッド−ツー−テール」クリックカップリング(“head−to−tail” click coupling)(ステップ11〜17)を用いた。トリアゾール環を介したこれら2つの前駆体の効率的なカップリング(ステップ18)の後、更なる精製を行って過剰のCuSO4・5H2Oを除去した。最後に、DOTAキレーターをその活性エステルの形態でコンジュゲートすること(DOTA−NHSエステル;ステップ19)によりPSMA−ALB−01を得た。
PSMA−ALB−03の調製では、樹脂支持体上でのストレートワンウェイ合成(straight one−way synthesis)を用いた。PSMA前駆体へのFmoc−L−Lys(Alloc)−OHカップリングの後、Fmoc脱保護、DOTAトリス(tBu)−エステルコンジュゲーション、Alloc脱保護、及び4−(p−ヨードフェニル)酪酸コンジュゲーションを行った(ステップ11〜16)。最後に、TFA:TIPS:H2O混合物と攪拌し、樹脂から切断することにより、PSMA−ALB−03を得た(ステップ17)。
PSMA−ALB−04の合成では、DOTAコンジュゲートL−Lysを有する樹脂被覆PSMA前駆体と精製済みアルブミン結合部分[4−(p−ヨードフェニル)酪酸−L−Lys]との、2つの第二級アミンの直接コンジュゲーションによる高時間効率「ヘッド−ツー−テール」カップリング(ステップ11〜18)を用いた。スベリン酸ビス(N−ヒドロキシスクシンイミド)エステルを使用したこれらの2つの前駆体の効率的なカップリング(ステップ19)の後、TFA:TIPS:H2O混合物と攪拌し、樹脂から切断することにより、PSMA−ALB−04を得た(ステップ20)。
PSMA−ALB−05の調製では、樹脂支持体上でのストレートワンウェイ合成を用いた。PSMA前駆体へのFmoc−L−Lys(Alloc)−OHのカップリングの後、Fmoc脱保護、Fmoc−D−Asp−OtBuコンジュゲーション、Fmoc脱保護、第2のFmoc−D−Asp−OtBuコンジュゲーション、Fmoc脱保護、4−(p−ヨードフェニル)酪酸コンジュゲーション、Alloc脱保護、DOTAトリス(tBu)−エステルコンジュゲーションを行った(ステップ11〜19)。TFA:TIPS:H2O混合物と攪拌し、樹脂から切断することにより、PSMA−ALB−05を得た(ステップ20)。
PSMA−ALB−06の合成では、樹脂支持体上でのストレートワンウェイ合成を用いた。PSMA前駆体へのFmoc−L−Lys(Alloc)−OHのカップリングの後、Fmoc脱保護、DOTAトリス(tBu)−エステルコンジュゲーション、Alloc脱保護、及びp−(トリル)酪酸コンジュゲーションを行った(ステップ11〜16)。最後に、TFA:TIPS:H2O混合物と攪拌し、樹脂から切断することにより、PSMA−ALB−06を得た(ステップ17)。
PSMA−ALB−07の調製では、樹脂支持体上でのストレートワンウェイ合成を用いた。PSMA前駆体へのFmoc−L−Lys(Alloc)−OHのカップリングの後、Fmoc脱保護、Fmoc−D−Asp−OtBuコンジュゲーション、Fmoc脱保護、第2のFmoc−D−Asp−OtBuコンジュゲーション、Fmoc脱保護、第3のFmoc−D−Asp−OtBuコンジュゲーション、Fmoc脱保護、4−(p−ヨードフェニル)酪酸コンジュゲーション、Alloc脱保護、DOTAトリス(tBu)−エステルコンジュゲーションを行った(ステップ11〜22)。TFA:TIPS:H2O混合物と攪拌し、樹脂から切断することにより、PSMA−ALB−07を得た(ステップ23)。
PSMA−ALB−08の調製では、樹脂支持体上でのストレートワンウェイ合成を用いた。PSMA前駆体へのFmoc−L−Lys(Alloc)−OHのカップリングの後、Fmoc脱保護、Fmoc−D−Asp−OtBuコンジュゲーション、Fmoc脱保護、第2のFmoc−D−Asp−OtBuコンジュゲーション、Fmoc脱保護、第3のFmoc−D−Asp−OtBuコンジュゲーション、Fmoc脱保護、p−(トリル)酪酸コンジュゲーション、Alloc脱保護、DOTAトリス(tBu)−エステルコンジュゲーションを行った(ステップ11〜22)。TFA:TIPS:H2O混合物と攪拌し、樹脂から切断することにより、PSMA−ALB−08を得た(ステップ23)。
a)グルタミン酸−ウレア−リジン結合体の合成
フィルターとコンビストッパー(combi stopper)を備えた5mLシリンジ中の2−クロロトリチルクロリド樹脂{(2−CT−Resin;Merck;カタログ番号8550170005)、0.30mmol、置換容量1.63mmol/g、100〜200MESH、1%DVB、CH2Cl2での合計膨潤体積>4.2mL/g、[184mg]}を、まず、無水ジクロロメタン(DCM)中で45分間攪拌した。
樹脂に対して(0.1mmol)、リンカー領域の第1のビルディングブロックに対応する4当量のFmoc保護2−ナフチル−L−アラニン{(Fmoc−2Nal−OH;Bachem;カタログ番号B−2100)、0.40mmol、437.50g/mol、[175.0mg]}を、無水DMF中、4当量のDIPEA{0.40mmol、129.24g/mol、0.742g/mL、[71μL]}の存在下にて、3.96当量のHBTU{(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルホスファート;Sigma;カタログ番号12804−25G−F)、0.39mmol、379.24g/mol、[147.9mg]}で活性化させた。
リジン被覆PSMA前駆体(9B)に対して、4当量のFmoc及びAlloc保護L−リジン{(Fmoc−Lys(Alloc)−OH;Merck;カタログ番号8521240005)、0.40mmol、452.50g/mol、[181mg]}を、無水DMF中、4当量のDIPEA{0.40mmol、129.24g/mol、0.742g/mL、[70μL]}の存在下で、3.96当量のHBTU{(Sigma;カタログ番号12804−25G−F)、0.396mmol、379.24g/mol、[149mg]}で活性化させた。DIPEAの添加2分間後、溶液を、DMFで予め膨潤させた固定化ビス(tBu)保護PSMA前駆体(9B)に添加し、1時間攪拌した。
リジン被覆PSMA前駆体(9B)に対して、4当量のDde及びFmoc保護L−リジン{(Dde−Lys(Fmoc)−OH;Merck;カタログ番号8540000001)、0.40mmol、532.63g/mol、[213mg]}を、無水DMF中、4当量のDIPEA{0.40mmol、129.24g/mol、0.742g/mL、[70μL]}の存在下で、3.96当量のHBTU{(Sigma;カタログ番号12804−25G−F)、0.396mmol、379.24g/mol、[149mg]}で活性化させた。DIPEAの添加2分間後、溶液を、DMFで事前に膨潤させた固定化ビス(tBu)保護PSMA前駆体(9B)に添加し、1時間攪拌した。
リジン被覆PSMA前駆体(9B)に対して、4当量のFmoc及びAlloc保護L−リジン{(Fmoc−Lys(Alloc)−OH;Merck;カタログ番号8521240005)、0.40mmol、452.50g/mol、[181mg]}を、無水DMF中、4当量のDIPEA{0.40mmol、129.24g/mol、0.742g/mL、[70μL]}の存在下で、3.96当量のHBTU{(Sigma;カタログ番号12804−25G−F)、0.396mmol、379.24g/mol、[149mg]}で活性化された。DIPEAの添加2分間後、溶液を、DMFで予め膨潤させた固定化ビス(tBu)保護PSMA前駆体(9B)に添加し、1時間攪拌した。
リジン被覆PSMA前駆体(9B)に対して、4当量のFmoc及びAlloc保護L−リジン{(Fmoc−Lys(Alloc)−OH;Merck;カタログ番号8521240005)、0.40mmol、452.50g/mol、[181mg]}を、無水DMF中、4当量のDIPEA{0.40mmol、129.24g/mol、0.742g/mL、[70μL]}の存在下で、3.96当量のHBTU{(Sigma;カタログ番号12804−25G−F)、0.396mmol、379.24g/mol、[149mg]}で活性化させた。DIPEAの添加2分間後、溶液を、DMFで予め膨潤させた固定化ビス(tBu)保護PSMA前駆体(9B)に添加し、1時間攪拌した。
リジン被覆PSMA前駆体(9B)に対して、4当量のFmoc及びAlloc保護L−リジン{(Fmoc−Lys(Alloc)−OH;Merck;カタログ番号8521240005)、0.40mmol、452.50g/mol、[181mg]}を、無水DMF中、4当量のDIPEA{0.40mmol、129.24g/mol、0.742g/mL、[70μL]}の存在下で、3.96当量のHBTU{(Sigma;カタログ番号12804−25G−F)、0.396mmol、379.24g/mol、[149mg]}で活性化させた。DIPEAの添加2分間後、溶液を、DMFで予め膨潤させた固定化ビス(tBu)保護PSMA前駆体(9B)に添加し、1時間攪拌した。
177Lu−PSMA−ALB−01/−03/−04/−05/−06/−07/−08を使用して、in vitro試験を行った。これは、標識効率、n−オクタノール/PBS分配係数、及び血清タンパク質結合試験の予備的評価を含んだ。更に、取り込み及び内在化実験を、PSMAをトランスフェクトしたPSMApos PC−3 PIP細胞株(ポジティブコントロール)及びモックをトランスフェクトしたPSMAneg PC−3 flu細胞株(ネガティブコントロール)を使用して行った。
PSMAリガンド177Lu−PSMA−ALB−01/−03/−04/−05/−06/−07/−08は、前記したように合成した。参照化合物(PSMA−617)は、Advanced Biochemical Compound(ABX GmbH、Radeberg、ドイツ)から購入した。0.05M HCl中の担体無添加(No−carrier added)177Luは、Isotope Technologies Garching(ITG GmbH、ドイツ)から得た。
PSMA−617のストック溶液は、MilliQ水に最終濃度1mMに希釈することにより調製した。177Lu−PSMA−ALB−01/−03/−04/−05/−06/−07/−08を、MilliQ水/DMSOに希釈して、最終濃度1mMにした。いずれの化合物も、pH3.5〜4.5の酢酸ナトリウム(0.5M、pH8)とHCl(0.05M、pH〜1)の1:5混合物中にて177Luで標識した。実験条件に応じて、化合物を、5〜50MBq/nmolの比放射能にて177Luで標識した。反応混合物を95℃で15分間インキュベートした後、C−18逆相カラム(XterraTM MS、C18、5μm、150×4.6mm;Waters)を用いる高速液体クロマトグラフィーを使用した品質管理を行った。移動相は、0.1%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル(B)を含むMilliQ水からなり、95%A及び5%B〜20%A及び80%Bの勾配で、1.0mL/分の流量で15分間行った。HPLCに注入する前に、放射性リガンドをNa−DTPA(50μM(マイクロモル))を含むMilliQ水に希釈した。
177Lu−PSMA−ALB−01/−03/−04/−05/−06/−07/−08及びPSMA−617を、50MBq/nmolの比活性にて177Luで標識した。次に、放射性リガンド(0.5MBq;10pmol、25μL)を、1475μLのPBS(pH7.4)と1500μLのn−オクタノールを含む試薬チューブに添加した。バイアルを激しくボルテックスした後、相分離のための遠心分離ステップを行った。最後に、規定量のPBSとn−オクタノールの放射能をガンマカウンター(Perkin Elmer、Wallac Wizard 1480)で測定し、n−オクタノール相中で測定された1分間当たりのカウント(cpm)のPBS相中のcpm測定値に対する比の対数として表される分布係数を計算した。
177Lu−PSMA−ALB−01/−03/−04/−05/−06/−07/−08及び177Lu−PSMA−617の血漿結合を、限外ろ過アッセイを使用して決定した。
PSMAをトランスフェクトしたPSMApos PC−3 PIP細胞及びモックをトランスフェクトしたPSMAneg PC−3 flu細胞を用いて、177Lu−PSMA−ALB−01/−03/−04/−05/−06/−07/−08及び参照化合物177Lu−PSMA−617で、細胞取り込み及び内在化実験を行い、新規化合物の特異性を調べた。
1.2.1 標識化効率
PSMA−ALB−01及び−03は、最大100MBq/nmolの比活性で、>98%の優れた放射化学収率にて177Luで成功裏に標識化された。PSMA−ALB−04、−05、−06、−07、及び−08は、予備試験において、最大50MBq/nmolの比活性で、>97%の優れた放射化学収率にて177Luで標識化された。実験に使用した比活性は(特段の断りがない限り)50MBq/nmolであった。in vitro及びin vivoの試験に使用される化合物の放射化学的純度は、常に>97%であった(図1)。
177Lu−PSMA−ALB−01、−03、−04、及び−06は、同様のn−オクタノール/PBS分配係数(LogD値)を示したが、177Lu−PSMA−ALB−05、−07、及び−08の係数は、僅かにより親水性の化合物であることを示した。一般に、データは、アルブミン結合体の導入により、参照化合物177Lu−PSMA−617と比較して親水性を低下させることを示したが、化合物はいずれも依然として親水性であり、logD値は>2.7である(図2)。
177Lu−PSMA−ALB−01、−03、−04、−05、−06、−07の限外ろ過実験では、ヒト血漿中でインキュベートしたときに94%を超える化合物がフィルターを浸透せず、高い血清タンパク質結合能が明らかとなった。タンパク質が存在しないPBSで化合物をインキュベートすると、化合物をろ過し易い可能性が示された(図3)。新たに設計された化合物はいずれも、アルブミン結合画分が僅か約44%であった177Lu−PSMA−617と比較して血清タンパク質結合能の増加を示した(図3)。
PSMAリガンド177Lu−PSMA−ALB−01、−03、−04、−05、−06、−07、及び−08の細胞取り込みと内在化を調べ、PC−3 PIP/flu細胞を使用して参照化合物177Lu−PSMA−617と比較した(図4)。PC−3 PIP細胞(PSMApos)への化合物の取り込みはいずれも、それぞれ2時間又は4時間で177Lu−PSMA−617に同等であった。興味深いことに、PSMAリガンドの内在化された割合は、2時間及び4時間の時点で177Lu−PSMA−617の場合よりも高かった。177Lu−PSMA−ALB−06と177Lu−PSMA−ALB−08の内在化率は、177Lu−PSMA−617と同等であった。PC−3 flu細胞(PSMAneg)中における放射性リガンドの取り込みはいずれも、<0.5%であり、全ての化合物においてPSMA特異的な取り込み/内在化が高いことが示された。
177Lu−PSMA−ALB−01、−03、−04、−05、−06、−07、及び−08を、in vivoで特性評価した。そのため、免疫不全Balb/cヌードマウスにPSMApos PC−3 PIP細胞及びPSMAneg PC−3 flu細胞を接種した。リガンドの静脈内(i.v.)適用後、広範な体内分布及びSPECT/CT試験を行った。177Lu−PSMA−ALB−01−08の腫瘍の取り込み、腫瘍/血液比、腫瘍/腎臓比、及び腫瘍/肝臓比を、図5及び図6にまとめる。
2.1.1 腫瘍マウスモデル
マウスは、Charles River Laboratories(ズルツフェルト、ドイツ)から5〜6週齢で入手した。雌の無胸腺ヌードBalb/cマウスの右肩部にPC−3 PIP細胞(Ca2+/Mg2+を含む100μLハンクス平衡塩溶液(HBSS)中の6×106個の細胞)を、左肩部にPC−3 flu細胞(Ca2+/Mg2+を含む100μLのHBSS中の5×106個の細胞)に皮下接種した。2週間後、腫瘍は、体内分布とイメージング試験の実施に適した約200〜300mm3のサイズに達した。
PSMAリガンドの注射の2週間前に腫瘍細胞を接種したPC−3 PIP/flu担腫瘍マウスを使用して、体内分布試験を行った。放射性リガンドを0.9%NaClに希釈し、100〜200μLの容量でi.v.注射した。マウスを、放射性リガンドの注射後(p.i.)の様々な時点で安楽死させた。選択した組織と臓器を収集し、重量を測定し、ガンマカウンターを使用して測定を行った。結果を減衰補正し、組織質量1グラム当たりの注入された活性の割合(%IA/g)として記載した。
SPECT/CT実験は、専用の小型動物SPECT/CTカメラ(NanoSPECT/CTTM、Mediso Medical Imaging Systems、ブダペスト、ハンガリー)を使用して行った。PSMAリガンドは、25MBq/nmolの比活性で標識し、0.05%BSAを含む生理食塩水で希釈した。スキャンは、放射性リガンド(25MBq、1nmol、100μL)の注射後4時間、24時間、及び72時間に取得した。NanoSPECT/CTTMソフトウェアを使用してデータを再構成し、VivoQuant(バージョン3.0、inviCRO Imaging Services and Software、ボストン、米国)を使用して後処理した。ガウスポスト再構成フィルター(FWHM=1mm)を適用し、放射能のスケールが画像上に表示されるように設定した(最小値=0.095Bq/ボクセル(voxel)〜最大値=95Bq/ボクセル)。
統計的に類似した体重と腫瘍体積を有するマウスの5つの群(群A〜E、n=6)に、ビヒクルのみ(BSA 0.05%を含む生理食塩水、群A)、177Lu−PSMA−617(群B及びC)、及び177Lu−PSMA−ALB−06(群D及びE)を、治療試験の0日目にそれぞれ注射した(表2.1)。群B及びDのマウスには、2MBqの放射性リガンド(1nmol/マウス)を投与し、群C及びEのマウスには、5MBqの放射性リガンド(1nmol/マウス)を投与した。体重と腫瘍サイズを12週間に亘って1日間おきに測定することにより、マウスをモニターした。定義したエンドポイント基準に達したとき、又は84日目に試験が終了したときに、マウスを安楽死させた。相対体重(RBW)を[BWx/BW0]と定義し、ここで、BWxは、x日目の体重(グラム)であり、BW0は、0日目の体重(グラム)である。腫瘍の大きさは、デジタルノギスで最長の腫瘍軸(L)とその垂直軸(W)を測定することにより決定した。腫瘍体積(V)は、式[V=0.5*(L*W2)]にしたがって計算した。相対腫瘍体積(RTV)は、[TVx/TV0]と定義し、ここで、TVxは、所定のx日目の腫瘍体積(mm3)であり、TV0は、0日目の腫瘍体積(mm3)である。
2.2.1 177Lu−PSMA−ALB−01、177Lu−PSMA−ALB−03の体内分布
177Lu−PSMA−ALB−01及び177Lu−PSMA−ALB−03の組織分布を8日間に亘って調べた。化合物177Lu−PSMA−ALB−01及び177Lu−PSMA−ALB−03は、非常に類似した組織分布プロファイルを示した(図5A)。
177Lu−PSMA−ALB−04及び177Lu−PSMA−ALB−05の組織分布を8日間に亘って調べた(図5B)。
177Lu−PSMA−ALB−06、−07、及び−08の組織分布を、注射後3日間まで調べた(図5C)。
PC−3 PIP/flu担腫瘍マウスのSPECT/CT画像を、177Lu−PSMA−ALB−03及び177Lu−PSMA−ALB−06の注入後の様々な時点で行った。177Lu−PSMA−ALB−03及び177Lu−PSMA−ALB−06の正確な注入活性は、それぞれ25MBq及び23MBqであった。177Lu−PSMA−ALB−03及び177Lu−PSMA−ALB−06の好ましいin vivo挙動を図26に示す。
コントロールマウス(群A)は、経時で一定の腫瘍成長を示した。これは、低活性の177Lu−PSMA−617で処理したマウス(群B:2MBq/マウス)の腫瘍成長と同等であった。したがって、群Bのマウスの腫瘍成長遅延指数(TGDI2=0.8、TGDI5=1.4、表2.9)は、TGDIを1と定義したコントロール動物の値と同様であった。最初のコントロールマウスが16日目にエンドポイントに達した一方で、群Bでは、12日目に既に1頭のマウスを安楽死させる必要があった(表2.9)。より高活性の177Lu−PSMA−617(群C:5MBq/マウス)又はより低活性の177Lu−PSMA−ALB−06(群D:2MBq/マウス)を使用したときに、マウスは効果的に治療された。TGDI2とTGDI5は、両群(群CとD)のマウスで類似しており、その結果、同じ時間範囲でマウスを安楽死させる必要があった(群C:26日目〜40日目、群D:28日目〜44日目、データは示さず)。より高活性の177Lu−PSMA−ALB−06(群E:5MBq/マウス)で処理したマウスでは、腫瘍の成長が効果的に阻害された。群Eの4頭のマウスでは、腫瘍が完全に消失し、84日目の試験終了まで再成長が観察されなかった。
3.1:ケース1
治療用放射性核種であるルテチウム177で放射標識した化合物PSMA−ALB−06は、広範な両葉肝転移、播種性骨芽細胞転移(骨盤領域)、及び多発性の膨大なリンパ節転移を伴う軽度に分化した前立腺癌患者の個々の治療試験の範囲で使用した。放射能標識化合物PSMA−ALB−06の体内分布と生体内挙動の評価は、SPECT−CT測定によって行った。
ポジトロン放出放射性核種ガリウム68で放射標識された化合物PSMA−ALB−06を、PET−CTの診断薬として、転移性去勢抵抗性前立腺癌患者の個々の治療試験で使用した。悪性組織は、特異性の高いPETによって視覚化できたが、標的ではない健常臓器のバックグラウンド放射能は中程度に留まっている(図9)。画像の高コントラストは、注射後、経時間で上昇し、腫瘍における長期の血液クリアランスと高い特異的取り込みを裏付ける。
4.1 44 Sc−PSMA−ALBの体内分布データ
44Scは、以前に報告されたように2、PSIのインジェクター2施設で製造した。PSMA−ALB−06の放射標識は、臨床的に確立されたPSMA−617リガンドを使用して、本発明者らのグループが以前報告したように行った5。PSMA陽性PC−3 PIP腫瘍細胞(右肩部)とPSMA陰性PC−3 flu腫瘍(左肩部)を有する雌Balb/cヌードマウスで体内分布試験を行った。この目的のために、放射性リガンドの注射の12〜14日間前にマウスに腫瘍細胞を接種した。マウスを安楽死させ、注射後(p.i.)1時間、4時間、及び6時間で解剖した(図10A、表4.1)。Cave:44Sc−PSMA−ALB−06を6時間に亘って調べ、データは、177Lu−PSMA−ALB−06について24hp.i.の期間に亘って利用可能である(図10B)。
PET/CT実験を、小型動物PET/CTカメラ(G8、Perkin Elmer、US)を使用して、本発明者らのグループが以前報告したように行った5。画像は、5MBqの44Sc−PSMA−ALB−06の注射後1時間、4時間、及び20時間に撮影した。図11は、同一スケールで得たスキャンを示す。更なる画像を、臓器と組織ができるだけ見えるように調整したスケールで作成した。図12は、放射能が主に血中を循環しており、PSMA陽性腫瘍に特異的に蓄積していない1時間後のスキャンを示す。
PSMA−ALB−06の標識化は、少なくとも5MBq/nmolの比活性にて44Scで成功裏に行った。得られた体内分布試験とPETイメージング結果は、177Lu−PSMA−ALB−06で以前に決定されたように、44Sc−PSMA−ALB−06の類似の特性を示す。44Sc−PSMA−ALB−06の高い腫瘍取り込みのため、この放射性リガンドは、バックグラウンド活性が排出された後期の時点(>4hp.i.)で、小さな病変でもイメージングするのに役立つツールであると考えられる。このアプローチの臨床的トランスレーションは最も有望であり、提案されたコンセプトの可能性を確認するための次のステップの1つとなろう。
銅の安定した錯体形成に適した長期循環PSMA標的化剤を設計した。これは、延長された時点での前立腺癌のPETイメージングを可能にする。したがって、PSMA−ALB−06のDOTAキレーターに代えて、NODAGAキレーターを用いPSMA−ALB−89を得た。PSMA−ALB−89及びPSMA−ALB−06を64Cuで標識し、放射線分解安定性、血清アルブミンへの結合、及びPSMA陽性PC−3 PIP腫瘍細胞及びPSMA陰性PC−3flu腫瘍細胞への取り込みについて試験した。体内分布及びPET/CTイメージング試験を、PC−3 PIP/flu担腫瘍マウスで行った。
PSMAリガンドの固相合成。PSMA−ALB−89と呼ばれるNODAGA官能化PSMAリガンドを、PSMA−ALB−06について報告された固相プラットフォームを使用して合成した(実施例1を参照)。唯一の相違点は、合成の最終ステップでのキレーターのコンジュゲーションに関連した(スキーム5.1)。コンジュゲーションは、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、4当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下で、2.97当量のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)で活性化した3当量のNODAGA−トリス(t−Bu)エステル[4−(4,7−ビス(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン−1−イル)−5(tert−ブトキシ)−5−オキソペンタン酸]で行った。NODAGAキレーターのカップリングは、穏やかに攪拌しながら3時間に亘って進行した。最終生成物を樹脂から切断し、続いて、95:2.5:2.5(v/v)の比のトリフルオロ酢酸(TFA)、トリイソプロピルシラン(TIPS)、及びH2Oからなる混合物を使用して2時間以内脱保護した。
スキーム5.1:NODAGA官能化PSMAリガンドの合成
PSMAリガンドの合成。PSMA−ALB−89を、PSMA−ALB−06の合成(実施例1)と同様に、固相支持体を使用して合成した。DOTAキレーターをコンジュゲートする代わりに、NODAGAキレーターを使用した(スキーム5.1)。このマルチステップ合成(17ステップ)により、セミ分取HPLC精製後に、8.7%の全体収率で高純度化合物(>98%)を得た。
ここでは、放射性リガンドの適用後1日間後でもPETを可能とするために、64Cuで標識化した長期循環PSMAリガンドを合成した。PSMA−ALB−89は、PSMA−ALB−06について前述したように合成したが、DOTAキレーターを結合させることに代えて、他の標的剤について本発明者らのグループにおいて行ったようにNODAGAキレーターを使用した。
この実施例では、PETイメージングのための64Cuの安定した配位を可能にするために、PSMA−ALB−06のDOTAキレーターに代えて、NODAGAキレーターを用いた。64Cu−PSMA−ALB−89は、in vivoでの安定性向上を示し、これは、腫瘍蓄積の増加と64Cu−PSMA−ALB−89の肝臓保持の低下とによって明らかとされた。
6.1 材料及び方法
アルブミン結合PSMAリガンドの固相合成。それぞれPSMA−ALB−02、PSMA−ALB−05、及びPSMA−ALB−07と呼ばれるPSMAリガンドを、固相プラットフォームを使用して設計、合成した。PSMA標的ウレアベースファーマコフォア(L−Glu−NH−CO−NH−L−Lys)を、Ederら(2012)によって記載された方法と同様に、塩化2−クロロトリチル(2−CT)樹脂上で調製した。2−ナフチル−L−Alaとトランス−シクロヘキシル部分からなるリンカー領域を、実施例1に記載したように合成した。そのような樹脂固定化及びビス(t−Bu)保護前駆体(L−Glu−NH−CO−NH−L−Lys−2−Nal−L−Ala−NH2−Me−1,4−トランス−CHX)(化合物1と呼ばれる)を、3種類全てのアルブミン結合PSMAリガンドの合成の基礎として使用した(図18)。
PSMAリガンドの合成。アルブミン結合部分を有するPSMAリガンドは、標準的なFmoc(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)プロトコルを使用した固相プラットフォームを介して合成した(図19)。合成は、最初のアミノ酸のC末端から2−CT樹脂への固定化から始め、C→N方向に組み立てた。最後のステップとして、化合物を樹脂から切断した後、完全に脱保護した。これらはいずれも酸性条件下で行った。このPSMA−ALB−02(17ステップ)、PSMA−ALB−05(20ステップ)、及びPSMA−ALB−07(22ステップ)のマルステップ合成により、セミ分取HPLC精製後に12.9〜21.2%の総収率で高純度(>98%)の化合物を得た(表6.1)。3種類全てPSMAリガンドを、凍結乾燥粉末として−18℃で少なくとも4ヶ月間安定であることが分かった。
Claims (42)
- 一般式(1)(i)又は(1)(ii):
Abmは、アルブミン結合体であり、
Pbmは、PSMA結合体であり、
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N、N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C12ヒドロカルビル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択される、又はR1とR2が結合して、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C10ヒドロカルビル基を含む環状構造を形成し、前記ヒドロカルビル基は、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、及びSR7、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよく、
Yは、単結合、又は線状、分岐状、又は環状の任意に置換された、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよいC1−C12アルキル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択され、非隣接CH2基の1以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−COO−、−O−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、SR6−、SO3R6−で置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、本明細書で定義される一般式(6)で特徴付けられ、
a、b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
で表されることを特徴とする化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。 - 一般式(1a):
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状の任意に置換されたC1−C12ヒドロカルビル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択される、又はR1とR2が結合して、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C10ヒドロカルビル基を含む環状構造を形成し、前記ヒドロカルビル基は、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、及びSR7、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよく、
Yは、単結合、又は線状、分岐状、又は環状の任意に置換された、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよいC1−C12アルキル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択され、非隣接CH2基の1以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−COO−、−O−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、SR6−、SO3R6−で置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、一般式(6):
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
Qは、置換又は非置換のアルキル、アルキルアリール、及びシクロアルキルから選択され、好ましくは置換又は非置換のC5−C14アリール、C5−C14アルキルアリール、又はC5−C14シクロアルキルから選択され、
Wは、−(CH2)c−アリール又は−(CH2)c−ヘテロアリールから選択され、cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は1から選択される整数である。)で特徴付けられ、
a、b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
で特徴付けられる請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。 - 一般式(11):
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、分岐状、非分岐状、又は環状の任意に置換されたC1−C12ヒドロカルビル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CONR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択される、又はR1とR2が結合して、分岐状、非分岐状、又は環状のC1−C10ヒドロカルビル基を含む環状構造を形成し、前記ヒドロカルビル基は、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよく、F、Cl、Br、I、OR6、OCOR6、COOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、CH2NR6R7、及びSR7、=O、=S、及び=NHから独立して選択される最大3個の基で置換されていてもよく、
Yは、単結合、又は線状、分岐状、又は環状の任意に置換された、最大2個のヘテロ原子が介在していてもよいC1−C12アルキル、OR6、OCOR6、CHO、COR6、CH2OR6、NR6R7、COOR6、CH2NR6R7、SR6、=O、=S、又は=NHから選択され、非隣接CH2基の1以上は、独立して、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−COO−、−O−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CO−O−、SR6−、SO3R6−で置き換えられていてもよく、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H又は分岐状、非分岐状、又は環状のC1−12ヒドロカルビルから選択され、
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2、−C(O)−(C1−C10)アルキル、−C(O)−O(C1−C10)アルキル、−C(O)−NHR8、又は−C(O)−NR8R9から選択され、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、結合、(C1−C10)アルキレン、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、−C(S)−NH−ベンジル−、−C(O)−NH−ベンジル、−C(O)−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH、−(CH2)p−(C1−C10)アルキレン、−(CH2)p−NH−C(O)−(CH2)q、−(CHrCH2)t−NH−C(O)−(CH2)p、−(CH2)p−CO−COH、−(CH2)p−CO−CO2H、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−COH]3、−C[(CH2)p−COH]3、−(CH2)p−C(O)NH−C[(CH2)q−CO2H]3、−C[(CH2)p−CO2H]3、又は−(CH2)p−(C5−C14)ヘテロアリールから選択され、
スペーサーは、少なくとも1つのC−N結合を含み、
リンカーは、一般式(6):
Xは、それぞれ独立して、O、N、S、又はPから選択され、
Qは、置換又は非置換のアルキル、アルキルアリール、及びシクロアルキルから選択され、好ましくは置換又は非置換のC5−C14アリール、C5−C14アルキルアリール、又はC5−C14シクロアルキルから選択され、
Wは、−(CH2)c−アリール又は−(CH2)c−ヘテロアリールから選択され、cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は1から選択される整数である。)で特徴付けられ、
a、b、p、q、r、tは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)
で特徴付けられる請求項1から2のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。 - 前記Dが、DOTA、DOTA、HBED−CC、NOTA、NODAGA、DOTAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、又はそれらの誘導体から選択され、最も好ましくは、DOTA、NODAGA、DO3AP、DO3APPrA、又はDO3APABnから選択される請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 各Xが、Oである請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- Yが、線状又は分岐状の任意に置換されたC1−C12ヒドロカルビル、より好ましくは線状又は分岐状の任意に置換されたC1−C10ヒドロカルビル、更により好ましくは線状又は分岐状の任意に置換されたC1−C6ヒドロカルビル、更により好ましくは線状又は分岐状の任意に置換されたC1−C3ヒドロカルビルである請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- Yが、線状のC1−C3ヒドロカルビルである請求項6に記載の化合物。
- R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、好ましくはヨウ素又は臭素、及びC1−6アルキル、好ましくはC1−3アルキル、更により好ましくはメチルから選択される請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- 一般式(1)において、以下の基:
- R3、R4、及びR5が、それぞれ独立して、−COH、−CO2H、−SO2H、−SO3H、−SO4H、−PO2H、−PO3H、−PO4H2から選択される請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- R3、R4、及びR5が、それぞれ−CO2Hから選択される請求項10に記載の化合物。
- 一般式(11.1)〜(11.3):
のいずれかで特徴付けられる請求項3から11のいずれかに記載の化合物。 - 前記スペーサーが、線状又は分岐状の任意に置換されたC1−C20ヒドロカルビル、より好ましくはC1−C12ヒドロカルビル、更により好ましくはC2−C6ヒドロカルビル、更により好ましくはC2−C4ヒドロカルビルを含み、前記ヒドロカルビルが、好ましくはNから選択される少なくとも1個、任意に最大4個のヘテロ原子を含む請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- 前記スペーサーが、−[CHR10]u−NR11−(式中、R10及びR11は、それぞれ独立して、H及び分岐状、非分岐状、又は環状C1−C12ヒドロカルビルから選択され、uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である。)を含む請求項13に記載の化合物。
- 一般式(12.1)〜(12.4)又は(13.1)〜(13.4):
Dは、キレーターであり、好ましくは1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、N,N”−ビス[2−ヒドロキシ−5−(カルボキシエチル)−ベンジル]エチレンジアミン−N,N”−二酢酸(HBED−CC)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、2−(4,7−ビス(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタン二酸(NODAGA)、2−(4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル)−ペンタン二酸(DOTAGA)、1,4,7−トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1−[メチル(2−カルボキシエチル)−ホスフィン酸]−4,7−ビス[メチル(2−ヒドロキシメチル)ホスフィン酸](NOPO)、3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,1.]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−三酢酸(PCTA)、N’−{5−[アセチル(ヒドロキシ)アミノ]ペンチル}−N−[5−({4−[(5−アミノペンチル)(ヒドロキシ)アミノ]−4−オキソブタノイル}アミノ)ペンチル]−N−ヒドロキシスクシンアミド(DFO)、及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、又はそれらの誘導体から選択され、
R1及びR2は、それぞれ独立して、好ましくはH、ハロゲン、好ましくはヨウ素又は臭素、及びC1−6アルキル、好ましくはC1−3アルキル、更により好ましくはメチルから選択され、
リンカーは、上に定義される一般式(6)で特徴付けられ、より好ましくは、リンカーは、上に定義される一般式(6a)で特徴付けられ、
a、b、d、m、nは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数であり、より好ましくは、a及びbは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、又は6から選択される整数であり、b、d、及びmは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、又は6から選択される整数である。)のいずれかで特徴付けられる請求項3から14のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体。 - Qが、C5−C7シクロアルキルから選択される請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- Qが、シクロヘキシルである請求項16に記載の化合物。
- Wが、−(CH2)c−ナフチル、−(CH2)c−フェニル、−(CH2)c−ビフェニル、−(CH2)c−インドリル、−(CH2)c−ベンゾチアゾリルから選択され、cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10から選択される整数である請求項1から17のいずれかに記載の化合物。
- Wが、−(CH2)c−ナフチルである請求項18に記載の化合物。
- 前記リンカーが、一般式(6a):
- 一般式(1c):
- 一般式(7a):
- 構造式(7a)(i)、(7a)(ii)、又は(7a)(iii):
- 前記スペーサーが、少なくとも1つのアミノ酸残基を含む請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
- 一般式(7b):
Aは、アミノ酸残基であり、
Vは、単結合、N、又は最大3個のヘテロ原子を含む任意に置換されたC1−C12ヒドロカルビルから選択され、前記ヘテロ原子は、好ましくはNから選択され、
nは、1、2、3、4、又は5から選択される整数である。)
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射標識錯体で特徴付けられる請求項24に記載の化合物。 - 前記アミノ酸残基が、(D−/L−)アスパラギン酸、グルタミン酸、又はリジンから選択される請求項24から25のいずれかに記載の化合物。
- 前記スペーサーが、式(3b)又は式(3c):
- 構造式(7b)(i)、(7b)(ii)、又は(7b)(iii):
- 放射標識錯体の調製のための、請求項1から28のいずれかに記載の化合物の使用。
- 放射性核種と、請求項1から29のいずれかに記載の化合物とを含むことを特徴とする放射標識錯体。
- 金属が、94Tc、99mTc、90In、111In、67Ga、68Ga、86Y、90Y、177Lu、151Tb、186Re、188Re、64Cu、67Cu、55Co、57Co、43Sc、44Sc、47Sc、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、227Th、153Sm、166Ho、152Gd、153Gd、157Gd、又は166Dyからなる群から選択される請求項30に記載の放射標識錯体。
- 請求項1から28のいずれかに記載の化合物又は請求項29から30のいずれかに記載の放射標識錯体と、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1から28のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射標識錯体、請求項30から31のいずれかに記載の放射標識錯体、又は請求項32に記載の医薬組成物を含むことを特徴とするキット。
- 医薬及び/又は診断薬における使用のための、請求項1から28のいずれかに記載の化合物、請求項30から31のいずれかに記載の放射標識錯体、請求項32に記載の医薬組成物、又は請求項33に記載のキット。
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)を発現する細胞及び/又は組織の存在を検出する方法における使用のための、請求項1から28のいずれかに記載の化合物、請求項30から31のいずれかに記載の放射標識錯体、請求項32に記載の医薬組成物、又は請求項33に記載のキット。
- 前立腺癌、膵臓癌、腎癌、又は膀胱癌を診断、治療、及び/又は予防する方法における使用のための、請求項1から28のいずれかに記載の化合物、請求項30から31のいずれかに記載の放射標識錯体、請求項32 29に記載の医薬組成物、又は請求項33に記載のキット。
- 請求項34から36のいずれかに記載の使用のための化合物、放射標識錯体、医薬組成物、又はキットにおいて、前記使用が、
(a)前記化合物、放射標識錯体、又は医薬組成物を患者に投与することと、
(b)前記患者から放射線画像を取得することとを含む化合物、放射標識錯体、医薬組成物、又はキット。 - 前立腺特異的膜抗原(PSMA)を発現する細胞及び/又は組織の存在を検出するin vitro法であって、
(a)前記PSMA発現細胞及び/又は組織を、請求項1から37のいずれかに記載の化合物、放射標識錯体、医薬組成物、又はキットと接触させることと、
(b)検出手段、任意に放射線イメージングを適用し、前記細胞及び/又は組織を検出することとを含むことを特徴とするin vitro法。 - 請求項34から36のいずれかに記載の使用のための化合物、放射標識錯体、医薬組成物、若しくはキット、又は請求項38に記載の方法において、放射線イメージングが、陽電子放出断層撮影(PET)又は単一光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)を含む化合物、放射標識錯体、医薬組成物、キット、又は方法。
- 請求項34から36又は39のいずれかに記載の使用のための化合物、放射標識錯体、若しくは医薬組成物、又は請求項38に記載の方法において、前記1以上の細胞又は組織が、(任意に癌性の)前立腺細胞又は組織、(任意に癌性の)脾臓細胞又は組織、又は(任意に癌性の)腎臓細胞又は組織を含む化合物、放射標識錯体、若しくは医薬組成物、又は方法。
- 請求項34から36又は39のいずれかに記載の使用のための化合物、放射標識錯体、若しくは医薬組成物、又は請求項38から40のいずれかに記載の方法において、PSMA発現細胞又は組織の存在が、前立腺腫瘍(細胞)、転移した前立腺腫瘍(細胞)、腎腫瘍(細胞)、膵臓腫瘍(細胞)、膀胱腫瘍(細胞)、及びそれらの組合せの指標である化合物、放射標識錯体、若しくは医薬組成物、又は方法。
- 構造式(14)、(15)、又は(16):
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