JP2022509220A

JP2022509220A - 新規腫瘍抗原結合剤及びその使用

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Publication number: JP2022509220A
Application number: JP2021530080A
Authority: JP
Inventors: マルティナ・ベネソヴァ; クリスティーナ・ミュラー; クリストフ・アンブリット; ロジャー・シブリ; コンスタンティン・ツェルノゼコフ; ルイーザ・マリア・ドゥベルル
Original assignee: Scherrer Paul Institut
Current assignee: Scherrer Paul Institut
Priority date: 2018-11-28
Filing date: 2019-11-28
Publication date: 2022-01-20
Also published as: CA3117763A1; WO2020109523A1; CN113573742A; WO2020108753A1; EP3886920A1; AU2019386997A1; US20220024882A1

Abstract

本発明は、一般式（１）（ｉ）又は（１）（ｉｉ）：
【化１】

（式中、Ａは、腫瘍抗原の結合部位を含む診断薬又は治療薬であり、スペーサーは少なくとも１つのＣ－Ｎ結合を含む。）で表される化合物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、好適なリンカー及びスペーサーを介して結合された腫瘍抗原結合部位（特に、ＰＳＭＡ結合体）とアルブミン結合体とを含む新規化合物及び放射性標識複合体に関し、これらは、診断用及び／又は治療用放射性医薬としての使用が想定される。具体的には、本発明に係る化合物及び複合体は、ＰＳＭＡ関連の癌（例えば、前立腺癌）におけるＰＳＭＡ発現標的細胞及び組織などの腫瘍抗原発現標的細胞及び組織を検出し、癌を治療及び診断するための（治療用）トレーサー、造影剤、及び治療剤として有用である。

前立腺癌は、男性で最も一般的な癌の種類であり、西欧諸国での癌による死因のうち３番目に多い癌となっている（非特許文献１及び非特許文献２）。西半球の少なくとも１００～２００万人の男性が前立腺癌に罹患しており、この疾患は、５５歳～８５歳の男性の６人に１人に発症すると推定されている。アメリカ癌協会によれば、米国では、約１６１，０００例が、毎年新たに前立腺癌と診断されている。第ＩＶステージの転移性前立腺癌患者の５年生存率は、僅か約２９％である。転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療は依然として困難であり、この疾患の当該ステージに達した患者に対する治療オプションは存在しない。したがって、効果的な治療法のための新たな概念の開発が喫緊の課題である。

転移性前立腺癌がホルモン抵抗性になると、治療の選択肢は僅かしか残っておらず、臨床成功率はかなり低いことが多い。現在の医療ガイドラインによれば、ドセタキセルによる有糸分裂阻害化学療法が通常推奨されている。しかし、治療はしばしば重篤な副作用を伴い、生存率はごく僅かに改善されるに留まる。したがって、早期診断と潜在的な再発の詳細なモニタリングが重要である。前立腺癌の診断は、前立腺からの組織病理学的又は細胞学的試料の検査に基づく。進行中又は再発性の前立腺癌の治療的モニタリングのための既存のイメージング技術としては、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴（ＭＲ）イメージング、及び超音波が挙げられるが、疾患の効果的なモニタリング及び管理には不十分な場合が多い。その結果として、前立腺癌の早期診断と治療の両方のためのより効果的なツールに対する臨床上の高い需要が存在する。

腫瘍細胞は、変異による改変構造を有する特有のタンパク質を発現する、又は非悪性細胞では通常は非常に少量しか産生されない正常な（即ち、変異していない）タンパク質を過剰発現することがあることがよく知られている。腫瘍抗原は、その発現パターンに基づいて大きく２つのカテゴリーに分類することができる。即ち、腫瘍細胞上にのみ存在し、非悪性細胞上には存在しない腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）と、一部の腫瘍細胞上と非悪性細胞上にも存在する腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＳＡは通常、異常なタンパク質産生を引き起こすプロトオンコジーンと腫瘍抑制因子の変異の結果として現れるが、ＴＡＡの発現は、通常、腫瘍形成と関係のない他の遺伝子の変異によって引き起こされる。

腫瘍細胞の表面上におけるそのようなタンパク質の発現は、そのような腫瘍マーカーを検出することによって疾患を診断及び特徴付けることを可能にする。可視化可能な標識を有し、そのような腫瘍マーカーを特異的に認識するタンパク質性結合剤又は低分子薬は、通常、非侵襲的条件下での癌の診断及びイメージングに使用される。

有望な新たな系列の低分子量造影剤は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とする。ＰＳＭＡは、葉酸加水分解酵素Ｉ（ＦＯＬＨ１）としても知られ、膜貫通型の７５０アミノ酸のＩＩ型糖タンパク質である。ＰＳＭＡ遺伝子は、１１番染色体の短腕に位置し、葉酸加水分解酵素とニューロペプチダーゼの両方として機能する。これは、「脳ＰＳＭＡ」と称されるグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）と同等のニューロペプチダーゼ機能を有し、Ｎ－アセチル－アスパルチル－グルタミン酸（ＮＡＡＧ）をＮ－アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）とグルタミン酸とに切断することによって、グルタミン酸作動性伝達を調節することができる（非特許文献３）。

前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、大多数の前立腺癌症例で過剰発現する（非特許文献４及び非特許文献５）。したがって、ｍＣＲＰＣの核イメージング及び放射性核種療法の有望な標的として浮上した（非特許文献６～非特許文献８）。ＰＳＭＡは、（ｉ）主に、前立腺に限定される（膀胱、膵臓、肺、腎臓の癌を含む多くの他の固形腫瘍の新生血管系でも少量検出されるが、正常な血管系では検出されない）、（ｉｉ）前立腺癌の全てのステージでタンパク質として豊富に発現する（癌細胞１個当たり最大１０^６個のＰＳＭＡ分子の量）、（ｉｉｉ）細胞表面に提示されるが、循環系には入らない、（ｉｖ）酵素又はシグナル伝達活性に関連する。更に、ＰＳＭＡの発現は、低分化型のアンドロゲン非感受性又は転移性の癌で更にアップレギュレートされ、その発現は通常、疾患の進行と相関する。

ＰＳＭＡの特有の発現により、ＰＳＭＡは、前立腺癌（及び他のいくつかの癌）の重要なマーカーとなっている。更に、ＰＳＭＡは、造影剤の大きな細胞外標的となる。ＰＳＭＡはリガンド結合後に内在化されるので、（粒子放出放射性核種を使用した）標的放射性核種療法の優れた標的であるだけでなく、免疫毒素の腫瘍細胞特異的送達、免疫細胞の再標的化、プロドラッグ活性化、ＰＳＭＡワクチン、プラスミドＤＮＡ、及びアデノウイルス免疫などの他の治療戦略の優れた標的でもある。健康な組織での発現レベルが低いので、ＰＳＭＡは更に、副作用を最小限に抑えた高用量療法の可能性を有している。

過去に、治療又は診断部分を有するいくつかのＰＳＭＡターゲティング剤が開発された。ＰＲＯＳＴＡＳＣＩＮＴ（登録商標）として知られる、抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体（ｍＡｂ）７Ｅ１１のＦＤＡが承認した放射性イムノコンジュゲートは、前立腺癌の転移と再発の診断に使用されている。この放射性医薬の成功は、この抗体が、ＰＳＭＡの細胞内ドメインに結合し、死細胞のみを標的とし得るという事実によって制限される。更に、モノクローナル抗体及び抗体断片の造影剤としての使用は、それらの緩慢な腎クリアランス、不均一な分布、不十分な腫瘍浸透、及び免疫原性の可能性によって制限されることが多い。

これらの問題点を克服するために、ＰＳＭＡの細胞外ドメインに結合できる様々な低分子ＰＳＭＡターゲティング剤が、ＰＥＴ／ＣＴ及びＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング用に開発され、その例として、放射性標識Ｎ－［Ｎ－［（Ｓ）－１，３－ジカルボキシプロピル］カルバモイル］－Ｓ－［１１Ｃ］メチル－１－システイン（ＤＣＦＢＣ）及びいくつかの尿素ベースのペプチド模倣ＰＳＭＡ阻害剤が挙げられる（非特許文献９参照）。これらは、ＭＩＰ－１０９５（非特許文献１０）、現在臨床評価中のＰＳＭＡリガンド、及びＢｅｎｅｓｏｖａらによって開発されたＤＯＴＡ－コンジュゲートＰＳＭＡ阻害剤ＰＳＭＡ－６１７（非特許文献１１及び特許文献１）を含み、体全体に分布し血液から迅速に消失する（非特許文献１２）。しかし、迅速且つ全身的なアクセスは、腫瘍の標的化と浸透を有利に促進するものの、現在利用可能なＰＳＭＡ標的化剤は、標的を発現する正常組織における非特異的な「オフターゲット」相互作用を媒介するリスク、及び排泄器官（例えば、腎臓）における放射性医薬の蓄積のリスクを伴う。それにより、非腫瘍組織が、最終的に不可逆的な組織損傷に至る放射線量に曝露されることがある。様々な放射性標識低分子ＰＳＭＡターゲティング剤（ＰＳＭＡ－６１７を含む）が、患者の涙腺及び唾液腺に蓄積し、特にアルファ放射性放射性核種と組み合わせて使用すると、腺組織に損傷を与え得ることが実証された（非特許文献１３及び非特許文献１４）。その問題に対する１つの可能な解決策は、ＰＳＭＡに対して高い親和性を有するＰＳＭＡ結合剤の使用を含む(非特許文献１５）。

最近になって、様々なグループが、アルブミン結合体で放射性医薬を修飾するという概念を、ＰＳＭＡ標的放射性リガンドに適用した（非特許文献１６～１９）。実際に、そのような放射性リガンドは、上昇した血液循環を示すので、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７などのアルブミン結合体を有しないＰＳＭＡ結合放射性リガンドと比較して、腫瘍組織における蓄積量の増大と、より良好な保持とが示された（非特許文献１８及び非特許文献１９）。放射能の血中での保持が高かったので、腎臓を含む他の臓器及び組織への取り込みは、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７などのアルブミン結合体を有しないＰＳＭＡ結合放射性リガンドの場合よりも高かった（非特許文献１８）。

例えば、非特許文献２０は、アルブミン結合体を有する^１７７Ｌｕ－標識ホスホロアミダートベースのＰＳＭＡ阻害剤を評価した。^１７７Ｌｕ放射性核種を錯体化するＤＯＴＡキレーターが、不可逆的ＰＳＭＡ阻害剤ＣＴＴ１２９８にエーテル結合された（特許文献２）。しかし、ホスホロアミダートベースのＰＳＭＡ結合モチーフ（ｍｏｔｉｖｅ）は、ＤＯＴＡなどのキレーターを介した協調的（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｖｅ）放射性標識反応に必要な高温では（長時間の酸性条件下での高温は、ホスホロアミダートＰ－Ｎ結合の加水分解をもたらす）、低い安定性を示すだけである。したがって、直接的放射性標識化反応を適用することはできず、多段階プレ標識化アプローチ（ｍｕｌｔｉ－ｓｔｅｐｐｒｅ－ｌａｂｅｌｉｎｇａｐｐｒｏａｃｈ）を使用する必要がある。したがって、前駆体として^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－アジドを調製する必要があり、続いて、前駆体を、ジベンゾシクロオクチン誘導体化ＰＳＭＡモチーフに結合される必要がある。最後に、結合した化合物の精巧なＨＰＬＣ精製を行う必要があり、ＨＰＬＣ溶離液の蒸発（Ｎ_２雰囲気下）による再生成と生理学的媒体への溶解を行う必要がある。この手順は、高い活性が生成されている臨床用途では不可能である可能性がある。前臨床生体内分布データによれば、放射性標識剤の性能が低く、特に腫瘍と腎臓との比が１を大きく超えていないことが示されている。

別のアプローチがＫｅｌｌｙらによって行われ（非特許文献１７）、Ｋｅｌｌｙらは、ＰＳＭＡとヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）との両方に親和性を示す剤を評価した。Ｋｅｌｌｙらによって開発されたリガンドは、ＨＳＡ結合用のｐ－（ヨードフェニル）酪酸体と尿素ベースのＰＳＭＡ結合体とを含む。Ｋｅｌｌｙらによって開発された化合物では、放射線治療用ヨウ素（^１３１Ｉ）がＨＳＡ結合部分に共有結合し、ＨＳＡ結合部分は、ヒドロカルビル鎖を介してＰＳＭＡ結合体に直接結合されている。しかし、評価した化合物は、適用した放射性核種がヨウ素に限定している点で、大幅に制限される。更に、評価した化合物に関し、標的細胞における内在化／取り込みの改善は示されなかった。

構造体である（ｐ－ヨードフェニル）酪酸は、血清アルブミンに高親和性で結合することが、過去に発見された（非特許文献２１）。これは、短時間で排除される抗体断片を修飾して、血液循環時間を延ばし、薬物動態を改善するために使用された（非特許文献２２）。葉酸放射性コンジュゲートの場合、この同一のアルブミン結合剤による修飾により、腫瘍による取り込みを著しく上昇させ、腎臓での放射能の保持が劇的に減少した（非特許文献２３及び非特許文献２４）。

これらのＰＳＭＡ放射性リガンドのアルブミン結合特性は、同一のｐ－ヨードフェニルベースのアルブミン結合体を含む葉酸放射性コンジュゲートで過去に確認されたものよりも顕著であった。したがって、ＰＳＭＡリガンドの血清アルブミンへの結合が弱い方が有益であると推測された。放射性リガンドの設計に関して、これは、強力なアルブミン結合剤（ｐ－ヨードフェニル）酪酸を、低いアルブミン結合親和性アルブミンを示すことが過去に示された（ｐ－トリル）酪酸で置き換えることによって対処された（非特許文献２１）。したがって、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６、即ち、ｐ－ヨードフェニルベースのアルブミン結合体に代えてアルブミン結合体としてｐ－トリル部分を備えたＰＳＭＡ結合放射性リガンドは、ｐ－ヨードフェニル部分を有する^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５３よりも好ましい腫瘍対バックグラウンド比を示した（非特許文献１９）。しかし、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６の場合、血中放射能レベルは依然として比較的高かった。これは、アルブミン結合親和性が依然として強すぎることの示唆であり得る。

これは、高い腫瘍取り込みを伴う最適な組織分布プロファイルと、健康な組織に対する望ましくない副作用のリスクを伴うことから極端に高くはない血中放射能レベルとを達成するために、ＰＳＭＡ結合放射性リガンドのアルブミンへの結合をバランスさせる必要性を示す。

長年に亘る進歩にもかかわらず、前立腺癌の診断と管理は依然として困難である。癌の早期発見と治療を可能にするためには、癌腫瘍細胞を高度に選択的に標的とし、迅速且つ非侵襲的な腫瘍の可視化と治療のための好ましい薬物動態特性を示し得る新たな診断薬又は造影剤が必要とされる。

欧州特許出願公開第２８６２８５７Ａ１号欧州特許出願公開第２９７０３４５Ａ１号

Ｆｅｒｌａｙ，Ｊ．；Ｓｔｅｌｉａｒｏｖａ－Ｆｏｕｃｈｅｒ，Ｅ．；Ｌｏｒｔｅｔ－Ｔｉｅｕｌｅｎｔ，Ｊ．；Ｒｏｓｓｏ，Ｓ．；Ｃｏｅｂｅｒｇｈ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｏｍｂｅｒ，Ｈ．；Ｆｏｒｍａｎ，Ｄ．；Ｂｒａｙ，Ｆ．ＣａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｐａｔｔｅｒｎｓｉｎＥｕｒｏｐｅ：ｅｓｔｉｍａｔｅｓｆｏｒ４０ｃｏｕｎｔｒｉｅｓｉｎ２０１２．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ２０１３，４９，（６），１３７４－４０３Ｍｉｌｌｅｒ，Ｋ．Ｄ．；Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ．Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｃ．Ｃ．；Ｍａｒｉｏｔｔｏ，Ａ．Ｂ．；Ｋｒａｍｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｒｏｗｌａｎｄ，Ｊ．Ｈ．；Ｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｄ．；Ａｌｔｅｒｉ，Ｒ．；Ｊｅｍａｌ，Ａ．Ｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｓｕｒｖｉｖｏｒｓｈｉｐｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１６．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ２０１６，６６，（４），２７１－８９Ｎａｎ，Ｆ．；ｅｔａｌ．ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０００，４３，７７２－７７４Ｓｉｌｖｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｐｅｌｌｉｃｅｒ，Ｉ．；Ｆａｉｒ，Ｗ．Ｒ．；Ｈｅｓｔｏｎ，Ｗ．Ｄ．；Ｃｏｒｄｏｎ－Ｃａｒｄｏ，Ｃ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅｓ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ１９９７，３，（１），８１－５Ｃｕｎｈａ，Ａ．Ｃ．；Ｗｅｉｇｌｅ，Ｂ．；Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ａ．；Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｍ．；Ｒｉｅｂｅｒ，Ｅ．Ｐ．Ｔｉｓｓｕｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎｓ：ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｌｅｖｅｌｓｉｎｐｒｏｓｔａｔｅａｎｄｎｏｎ－ｐｒｏｓｔａｔｉｃｔｉｓｓｕｅｓ．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ２００６，２３６，（２），２２９－３８Ｂｏｕｃｈｅｌｏｕｃｈｅ，Ｋ．；Ｃｈｏｙｋｅ，Ｐ．Ｌ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ａｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｎｃｏｌ２０１６，２８，（３），２１６－２１Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ，Ｕ．；Ｅｄｅｒ，Ｍ．；Ｋｏｐｋａ，Ｋ．；Ｂａｂｉｃｈ，Ｊ．Ｗ．；Ｅｉｓｅｎｈｕｔ，Ｍ．Ｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ｌｉｇａｎｄｓｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１６，２２，（１），９－１５Ｅｉｂｅｒ，Ｍ．；Ｆｅｎｄｌｅｒ，Ｗ．Ｐ．；Ｒｏｗｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｃａｌａｉｓ，Ｊ．；Ｈｏｆｍａｎ，Ｍ．Ｓ．；Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．；Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｏｅｃｋ，Ｓ．Ｍ．；Ｋｒａｔｏｗｃｈｉｌ，Ｃ．；Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｋ．；Ｇｉｅｓｅｌ，Ｆ．Ｌ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎｌｉｇａｎｄｓｆｏｒｉｍａｇｉｎｇａｎｄｔｈｅｒａｐｙ．ＪＮｕｃｌＭｅｄ２０１７，５８，（Ｓｕｐｐｌ２），６７Ｓ－７６ＳＢｏｕｃｈｅｌｏｕｃｈｅｅｔａｌ．ＤｉｓｃｏｖＭｅｄ．２０１０Ｊａｎ；９（４４）：５５－６１Ｈｉｌｌｉｅｒｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００９Ｓｅｐ１；６９（１７）：６９３２－４０ＪＮＭ２０１５，５６：９１４－９２０ＪＮｕｃｌＭｅｄ．２０１５；５６（１１）：１６９７－７０５Ｚｅｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．ＥｕｒＪＮｕｃｌＭｅｄＭｏｌＩｍａｇｉｎｇ．２０１４；４１（７）：１２８０－９２Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌｅｔａｌ．ＪＮｕｃｌＭｅｄ．２０１７Ａｐｒ１３．ｐｉｉ：ｊｎｕｍｅｄ．１１７．１９１３９５．ｄｏｉ：１０．２９６７／ｊｎｕｍｅｄ．１１７．１９１３９５［Ｅｐｕｂ］Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌｅｔａｌ．ＪＮｕｃｌＭｅｄ．２０１５；２９３－２９８ａｎｄＣｈａｔａｌｉｃｅｔａｌ．Ｔｈｅｒａｇｎｏｓｔｉｃｓ．２０１６；６：８４９－８６１Ｃｈｏｙ，Ｃ．Ｊ．；Ｌｉｎｇ，Ｘ．；Ｇｅｒｕｎｔｈｏ，Ｊ．Ｊ．；Ｂｅｙｅｒ，Ｓ．Ｋ．；Ｌａｔｏｃｈｅ，Ｊ．Ｄ．；Ｌａｎｇｔｏｎ－Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｂ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｂｅｒｋｍａｎ，Ｃ．Ｅ．１７７Ｌｕ－Ｌａｂｅｌｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ－ｂａｓｅｄＰＳＭＡｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｎａｌｂｕｍｉｎｂｉｎｄｅｒｏｎｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇｍｉｃｅ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ２０１７，７，（７），１９２８－１９３９Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｍ．；Ａｍｏｒ－Ｃｏａｒａｓａ，Ａ．；Ｎｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕ，Ａ．；Ｗｕｓｔｅｍａｎｎ，Ｔ．；Ｂａｒｅｌｌｉ，Ｐ．；Ｋｉｍ，Ｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．，Ｊｒ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｘ．；Ｂｉ，Ｃ．；Ｈｕ，Ｂ．；Ｗａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｄ．；Ｈａｇｅ，Ｄ．Ｓ．；ＤｉＭａｇｎｏ，Ｓ．Ｇ．；Ｂａｂｉｃｈ，Ｊ．Ｗ．Ｄｏｕｂｌｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｌｉｇａｎｄｓｗｉｔｈｍｏｄｕｌａｔｅｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｆｏｒｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＪＮｕｃｌＭｅｄ２０１７Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｃ．Ａ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇＰＳＭＡｌｉｇａｎｄｓ：ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（３），９３４－９４６Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｃ．Ａ．；Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｖｅｌＰＳＭＡ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（６），２２９７－２３０６Ｃｈｏｙｅｔａｌ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ２０１７；７（７）：１９２８－１９３９Ｄｕｍｅｌｉｎ，Ｃ．Ｅ．；Ｔｒｕｓｓｅｌ，Ｓ．；Ｂｕｌｌｅｒ，Ｆ．；Ｔｒａｃｈｓｅｌ，Ｅ．；Ｂｏｏｔｚ，Ｆ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｍａｎｎｏｃｃｉ，Ｌ．；Ｂｅｃｋ，Ｓ．Ｃ．；Ｄｒｕｍｅａ－Ｍｉｒａｎｃｅａ，Ｍ．；Ｓｅｅｌｉｇｅｒ，Ｍ．Ｗ．；Ｂａｌｔｅｓ，Ｃ．；Ｍｕｇｇｌｅｒ，Ｔ．；Ｋｒａｎｚ，Ｆ．；Ｒｕｄｉｎ，Ｍ．；Ｍｅｌｋｋｏ，Ｓ．；Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ，Ｊ．；Ｎｅｒｉ，Ｄ．ＡｐｏｒｔａｂｌｅａｌｂｕｍｉｎｂｉｎｄｅｒｆｒｏｍａＤＮＡ－ｅｎｃｏｄｅｄｃｈｅｍｉｃａｌｌｉｂｒａｒｙ．ＡｎｇｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ２００８，４７，（１７），３１９６－２０１Ｔｒｕｓｓｅｌ，Ｓ．；Ｄｕｍｅｌｉｎ，Ｃ．；Ｆｒｅｙ，Ｋ．；Ｖｉｌｌａ，Ａ．；Ｂｕｌｌｅｒ，Ｆ．；Ｎｅｒｉ，Ｄ．Ｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｔｈｅｅｘｔｅｎｓｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｒｕｍｈａｌｆ－ｌｉｆｅｏｆａｎｔｉｂｏｄｙｆｒａｇｍｅｎｔｓ．ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍ２００９，２０，（１２），２２８６－９２Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．；Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ，Ｈ．；Ｗｉｎｉｇｅｒ，Ｃ．；Ｚｈｅｒｎｏｓｅｋｏｖ，Ｋ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．ＤＯＴＡｃｏｎｊｕｇａｔｅｗｉｔｈａｎａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇｅｎｔｉｔｙｅｎａｂｌｅｓｔｈｅｆｉｒｓｔｆｏｌｉｃａｃｉｄ－ｔａｒｇｅｔｅｄ１７７Ｌｕ－ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｉｃｅ．ＪＮｕｃｌＭｅｄ２０１３，５４，（１），１２４－３１Ｓｉｗｏｗｓｋａ，Ｋ．；Ｈａｌｌｅｒ，Ｓ．；Ｂｏｒｔｏｌｉ，Ｆ．；Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｇｒｏｅｈｎ，Ｖ．；Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ，Ｐ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇｒａｄｉｏｆｏｌａｔｅｓ：ｉｍｐａｃｔｏｆｌｉｎｋｅｒｅｎｔｉｔｉｅｓｏｎｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１７，１４，（２），５２３－５３２

したがって、本発明の課題は、先行技術の欠点を克服し、当技術分野における必要性を充足することにある。

この課題は、本明細書に開示される主題によって、より具体的には、添付の特許請求の範囲によって示される主題によって解決される。

本発明は、アルブミン結合体としてのイブプロフェンと、ＰＳＭＡ結合部分と、及びキレーター部分とを含むことによって三機能性化合物を形成する、新たなクラスのＰＳＭＡ結合放射性リガンドを提供する。

以下、本発明を詳細に説明するが、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、及び試薬は変化し得るので、本発明は、これらに限定されないことを理解されたい。本明細書中で使用される用語は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。特段の定義がない限り、本明細書中で使用される技術的及び科学的用語はいずれも、当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。

以下、本発明の要素について記載する。これらの要素は、特定の実施形態と共に言及されるが、それらは、更なる実施形態をもたらすために、任意の方法及び任意の数で組み合わせることができることを理解されたい。様々に記載された例及び好ましい実施形態は、明示的に記載された実施形態のみに本発明を限定するように解釈されるべきではない。この記載は、明示的に記載された実施形態を、任意の数の開示された要素及び／又は好ましい要素と組み合わせる実施形態を支持及び包含すると理解されるべきである。更に、本願において記載される全ての要素の順列及び組合せは、文脈による別の指定がない限り、本願の記載によって開示されているとみなされるべきである。

本発明においては、特段の断りのない限り、代替案及び実施形態の異なる特徴を互いに組み合わせることができる。

明確性及び読み易さのために、以下の定義が提供される。これらの定義について言及される技術的特徴は、本発明の全ての実施形態に該当し得る。これらの実施形態の文脈において、更なる定義及び説明が具体的に提供され得る。

定義
本明細書及びその後に続く特許請求の範囲全体を通して、特に必要としない限り、用語「含む」並びに「含み」及び「含んでいる」等の変形は、指定されている部材、整数、又は工程を含むが、任意の他の指定されていない部材、整数、又は工程を除外するものではないことを意味すると理解される。用語「からなる」は、任意の他の指定されていない部材、整数、又は工程が除外される、用語「含む」の具体的な実施形態である。本発明において、用語「含む」は、用語「からなる」を包含する。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、Ｘのみからなっていてもよく、追加の何かを含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。

用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに本発明の説明（特に、特許請求の範囲）において使用される同様の参照は、本明細書に指定されているか又は文脈上明示的に否定されていない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内の各別個の値を個別に参照する簡易的な方法として機能することを意図する。本明細書において特に指定しない限り、各個別の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。明細書中のいずれの言語も、本発明の実施に必須の任意の請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。

用語「実質的に」は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含んでいなくてもよい。必要な場合、用語「実質的に」は、本発明の定義から省略されることもある。

数値ｘに関連する用語「約」は、ｘ±１０％を意味する。

用語「ヒドロカルビル」は、炭化水素基の残基、即ち、炭化水素鎖基を意味し、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びアラルキルの群から独立して選択される。

用語「アルキル」は、１～３０個の炭素原子、好ましくは１～２０個、１～１５個、１～１０個、１～８個、１～６個、１～４個、１～３個、又は１～２個の炭素原子を有する線状（「直鎖」）、分岐状、及び環状鎖基を含む。例えば、用語「Ｃ_１－１２アルキル」は、その炭素鎖が直鎖又は分岐状又は環状であり、１～１２個の炭素原子を含む炭化水素基を意味する。アルキル残基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、又はトリアコシルであり、それらの様々な分岐鎖及び／又は環状異性体、例えば、イソブチル、ｔｅｒｔ．－ブチル、又はイソペンチルを含む。環状アルキル異性体は、本明細書では「シクロアルキル」とも呼ばれ、３個の環炭素原子を含む飽和脂環式炭化水素を意味する。「置換された」線状、分岐状、及び環状アルキル基も、一般にこの用語に含まれる。この用語は、炭素鎖の１以上のＣ原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳが挙げられるが、これらに限定されない）で置き換えられたアルキル基を意味する「ヘテロアルキル」を更に含む。したがって、この用語は、３個以上の環員を含む非芳香族環化合物であって、その１個以上の環炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳが挙げられるが、これらに限定されない）で置き換えられたものを意味する「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」を更に含む。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル基などの不飽和、部分飽和、及び飽和環系を包含する。ヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、ジヒドロジチオニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｏｎｙｌ）、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、ベンゾキサチイニル（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。ヘテロシクリル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換又は複数置換されていてもよく、例えば、限定するものではないが、２－、３－、４－、５－、又は６－置換された、又は上に列挙した置換基などの様々な置換基で二置換されたピリジル又はモルホリニル基などが挙げられる。

用語「環状」は、複数の環構造を有する構造を意味する用語「多環式」を含む。特に、用語「環状」は、２つ以上の環が１つの原子を共有するスピロ環構造、及び２つ以上の環が少なくとも２つの原子を共有する５縮合多環構造（５ｆｕｓｅｄｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）も意味する。

本明細書において、用語「アルケニル」は、２～３０個の炭素原子、好ましくは２～２０個、２～１５個、２～１０個、２～８個、２～６個、２～４個、又は２～３個の炭素原子を有する、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む線状、分岐状、及び環状鎖１０基を含む。「アルケニル」基の具体例は、アルキル基に関して例示したものの各種アルケン性不飽和等価物であり、炭素－炭素二重結合の数及び位置に応じて、当業者に知られた慣習により命名される（例えば、ブタンジイリデン、１－プロパニル－３－イリデンなど）。「アルケニル」基は、好ましくは少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の二重結合を含み、二重結合は、ヒドロカルビル鎖の位置１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９に位置することが好ましい。アルケニル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。

本明細書において、用語「アルキニル」は、２～３０個の炭素原子、好ましくは２～２０個、２～１５個、２～１０個、２～８個、２～６個、２～４個、又は２～３個の炭素原子を有する、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖、分岐状、及び環状鎖基を含む。「アルキニル」基の具体例は、アルキル及びアルケニル基に関して例示したものの各種アルキン性不飽和等価物であり、炭素－炭素三重結合の数及び位置に応じて、当業者に知られた慣習により命名される。「アルキニル」基は、好ましくは少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の三重結合を含み、二重三重結合は、ヒドロカルビル鎖の位置１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、３０１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９に位置することが好ましい。アルキニル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。

用語「アリール」は、単環式若しくは多環式又は縮合多環式芳香族環系を意味する。この用語は、環系の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換された単環式若しくは多環式又は縮合多環式芳香族「ヘテロアリール」環系を含む。通常、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、３～３０個の炭素原子、例えば、３～１０個、特に２～６個の炭素原子を有する基を意味する。

用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、本明細書中で相互変換可能に使用され、本明細書で定義される少なくとも１つのアルキル基及び少なくとも１つのアリール基を含む基を意味する。本明細書で定義されるアラルキル基では、アラルキル基は、ベンジル基で例示されるアルキル基を介して、本発明の化合物又はコンジュゲートの別の部分に結合される。

本明細書に使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を含む。

用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、好ましくはＮ及びＯを含む。

用語「置換された」は、本明細書に定義されるヒドロカルビル基（例えば、アルキル又はアルケニル基）であって、そこに含まれる水素原子に対する１以上の結合が非水素又は非炭素原子に対する結合で置き換えられたものを意味する。置換された基は、炭素又は水素原子に対する１以上の結合が、ヘテロ原子に対する１以上の結合（二重結合又は三重結合を含む）で置き換えられた基も含む。したがって、「置換された」基は、特段の断りがない限り、１以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、又は６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；ウレア；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；イミン；ニトロ基；ニトリル（即ち、ＣＮ）、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルが挙げられる。

化合物
第１の態様において、本発明は、一般式（１）（ｉ）又は（１）（ｉｉ）で表される化合物を提供する。

式中、Ａは、腫瘍抗原の結合部位を含む診断薬又は治療薬であり、スペーサーは少なくとも１つのＣ－Ｎ結合を含む。

したがって、本発明は、好ましい薬物動態プロファイルを有する血漿タンパク質結合腫瘍抗原リガンド（特に、血漿タンパク質結合ＰＳＭＡリガンド）を提供する。本明細書において、用語「薬物動態」は、好ましくは、対象における治療薬又は診断薬の安定性、バイオアベイラビリティ、吸収、生体内分布、生物学的半減期、及び／又はクリアランスを含む。

先行技術では、アルブミン結合体を、コンジュゲートの循環半減期を延長するために用いて、血中のコンジュゲートの区画化をもたらし、腫瘍抗原発現（腫瘍）標的細胞又は組織への送達を改善することにより、腫瘍抗原を発現する正常（非腫瘍）器官に対する腫瘍：非標的比を向上させた。したがって、いかなる理論にも拘束されるものではないが、アルブミン結合体は、改善された薬物動態特性をコンジュゲートに与えると想定される。しかし、コンジュゲートにおいて有用な従来技術のアルブミン結合体は、顕著なバックグラウンドシグナル（したがって、好ましくない腫瘍対バックグラウンド比）をもたらすことがある。

したがって、この試験の目的は、以前に使用されたアルブミン結合剤を別のアルブミン結合体に置き換えて、アルブミン結合特性と、バックグラウンド組織及び器官からのコンジュゲート（及び、例えば、その放射能）のクリアランスとの間の最適な関係を見出すことであった。本発明者らは、驚くべきことに、腫瘍抗原結合放射性リガンドにおけるアルブミン結合体としてのイブプロフェンが、血漿タンパク質結合特性とバックグラウンド組織及び器官からの放射能のクリアランスとの間のそのような所望のバランスを達成することを見出した。これは特に驚くべきことであった。それは、イブプロフェンをバイオ医薬の他の部分に結合させるために分子のカルボン酸基を修飾しようとすると直ちに、イブプロフェンがそのアルブミン結合親和性を喪失すると、これまで考えられていたからである（国際公開第２００８／０５３３６０Ａ２号；米国特許出願公開第２０１０／１７２８４４号明細書；Ｄｕｍｅｌｉｎ，Ｃ．Ｅ．；Ｔｒｕｓｓｅｌ，Ｓ．；Ｂｕｌｌｅｒ，Ｆ．；Ｔｒａｃｈｓｅｌ，Ｅ．；Ｂｏｏｔｚ，Ｆ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｍａｎｎｏｃｃｉ，Ｌ．；Ｂｅｃｋ，Ｓ．Ｃ．；Ｄｒｕｍｅａ－Ｍｉｒａｎｃｅａ，Ｍ．；Ｓｅｅｌｉｇｅｒ，Ｍ．Ｗ．；Ｂａｌｔｅｓ，Ｃ．；Ｍｕｇｇｌｅｒ，Ｔ．；Ｋｒａｎｚ，Ｆ．；Ｒｕｄｉｎ，Ｍ．；Ｍｅｌｋｋｏ，Ｓ．；Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ，Ｊ．；Ｎｅｒｉ，Ｄ．ＡｐｏｒｔａｂｌｅａｌｂｕｍｉｎｂｉｎｄｅｒｆｒｏｍａＤＮＡ－ｅｎｃｏｄｅｄｃｈｅｍｉｃａｌｌｉｂｒａｒｙ．ＡｎｇｅｗＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ２００８，４７，（１７），３１９６－２０１）。この技術的に偏った見方にもかかわらず、本発明者らは、驚くべきことに、イブプロフェンをそのカルボン酸基を介して腫瘍抗原の結合部位を含む診断薬又は治療薬に結合させることによって、アルブミンに対するバランスのとれた結合を達成できることを見出した。

アルブミン、特にヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、（ヒト）血漿中で最も豊富なタンパク質であり、血清タンパク質の約半分を構成する。本明細書において、用語「ヒト血清アルブミン」又は「ＨＳＡ」は、好ましくは、ヒトＡＬＢ遺伝子によってコードされる血清アルブミンタンパク質を意味する。より好ましくは、この用語は、ＵｎｉＰｒｏｔＡｃｃ．Ｎｏ．Ｐ０２７６８（エントリーバージョン２４０、最終変更日：２０１７年５月１０日）、又はその機能的変異体、アイソフォーム、断片、若しくは（翻訳後又は他の修飾をされた）誘導体を意味する。

本明細書において、診断薬又は治療薬Ａは、それが腫瘍抗原の結合部位を含む限り、疾患（特に、癌）の診断、予防、又は治療に有用な任意の剤であることができる。

腫瘍抗原は、腫瘍細胞によって発現されるタンパク質であり、変異により構造が変化したものであってもよいし、又は非悪性細胞で、通常は非常に少量しか産生されない正常な（即ち、変異していない）タンパク質を過剰発現したものであってもよい。腫瘍抗原は、その発現パターンに基づいて大きく２つのカテゴリーに分類することができる。即ち、腫瘍細胞上にのみ存在し、非悪性細胞上には存在しない腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）と、一部の腫瘍細胞上と非悪性細胞上にも存在する腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＳＡは通常、異常なタンパク質産生を引き起こすプロトオンコジーンと腫瘍抑制因子の変異の結果として現れるが、ＴＡＡの発現は、通常、腫瘍形成と関係のない他の遺伝子の変異によって引き起こされる。好ましくは、腫瘍抗原は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である。したがって、診断薬又は治療薬Ａは、ＰＳＭＡの結合部位を含むことが好ましい。

腫瘍抗原の結合部位に加えて、診断薬又は治療薬Ａは、（癌などの疾患の診断、予防、又は治療のための）（更なる）活性成分及び／又は１以上のリンカーなどの（更なる）成分を含むことができる。１以上の「リンカー」又は「スペーサー」を使用して、腫瘍抗原結合体、１以上の更なる活性成分、及び任意に、アルブミン結合体としてのイブプロフェンなどの各種成分を１つの分子中に組み合わせることができる。例えば、ＰＳＭＡ結合体（例えば、本明細書に記載されるＰＳＭＡ結合体）などの腫瘍抗原結合体を、本明細書に記載されるリンカーに結合させることができる。例えば、イブプロフェンを、本明細書に記載されるスペーサーに結合させることができる。

好ましくは、診断薬又は治療薬Ａは、放射性標識を含む。本明細書において、用語「放射性標識」（又は放射性トレーサー）は、放射性物質又は放射性原子（例えば、放射性核種）などの放射性標識を意味する。例えば、放射性標識は、非金属放射性核種又は放射性金属であることができる。^１８Ｆ、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、又は^１２４Ｉなどの非金属放射性核種は有機分子に共有結合できるが、^９９ｍＴｃ、^{６７／６８}Ｇａ、^１１１Ｉｎ、又は^１７７Ｌｕなどの放射性金属は、通常、いわゆる「キレーター」を介して配位させる必要がある。したがって、特に、診断薬又は治療薬Ａが放射性標識として放射性金属を含む場合、診断薬又は治療薬Ａがキレーターを含むことが好ましい。キレーターは、リンカーを介して、診断薬又は治療薬Ａの他の成分（例えば、腫瘍抗原結合部位及び／又はイブプロフェン）にコンジュゲートさせることができる。例えば、診断薬又は治療薬Ａは、キレーターを介して配位された放射性金属を含むことができる。好ましくは、キレーターは、リンカーを介して、診断薬又は治療薬Ａの他の成分（例えば、腫瘍抗原結合部位及び／又はイブプロフェン）にコンジュゲートされる。

本明細書において、用語「腫瘍抗原リガンド」（例えば、「ＰＳＭＡリガンド」）、「化合物」、及び「コンジュゲート」は、相互変換可能に使用され、完全な分子（少なくとも腫瘍抗原結合部位及びイブプロフェン、並びに任意に、その他の成分を含む）を意味する。

特に、本発明に係る腫瘍抗原リガンド（例えば、ＰＳＭＡリガンド）（本明細書において、「コンジュゲート」又は「化合物」とも称される）は、適切なリンカー又はスペーサーを介して互いに共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙｃｏｎｎｅｃｔｅｄｏｒｌｉｎｋｅｄ）された、
－第１末端基（例えば、放射性金属との配位のための又は放射性金属と配位されるキレーター）と、
－第２末端基（アルブミン結合体としてのイブプロフェン）と、
－第３末端基（ＰＳＭＡ結合体などの腫瘍抗原結合体）とを含むことができる。

したがって、本発明は、一般式（１）（ａ）：

（式中、Ｄは、キレーターであり、
Ｔｂｍは、腫瘍抗原結合部分（腫瘍抗原結合体とも称される）であり、
リンカーは、好ましくは環状基又は芳香族基を含むリンカーであり、
スペーサーは、Ｃ－Ｎ結合を含むスペーサーであり、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０、好ましくは０又は１から選択される整数である。）
の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

一般式（１）（ａ）では、３個の末端基（イブプロフェン、キレーター（Ｄ）、及び腫瘍抗原結合部分（Ｔｂｍ））は、一般式（１）（ａ）に示されるように、以下の「分岐点」（ＣＨ基）においてリンカーとスペーサーを介して結合される。

式（１）（ａ）における「分岐点」（ＣＨ基）の位置は、以下の矢印で示される。

キレーターＤ、腫瘍抗原結合部分Ｔｂｍ、リンカー、及びスペーサーは、好ましくは、本明細書に記載されるように定義される。

腫瘍抗原結合部分（Ｔｂｍ）は、特に、ＰＳＭＡ結合部分（Ｐｂｍ）である。

好ましくは、ａは、０、１、２、３、４、又は５から選択され、より好ましくは、０、１、又は２から選択され、最も好ましくは、ａは、０である。

以下の式（１）（ａ）の破線に含まれる構造は、少なくとも１つのペプチド結合を含むことが特に想定される。

本発明のコンジュゲートは、腫瘍抗原（例えば、ＰＳＭＡ）及びＨＳＡの両方に対して親和性を示すリガンドである。本明細書において、用語「リガンド」は、標的（ここでは、ＨＳＡ又は腫瘍抗原、例えば、ＰＳＭＡ）と相互作用する（標的化する、結合する）ことができる化合物を意味する。本発明のコンジュゲートはまた、「腫瘍抗原標的化剤」（例えば、「ＰＳＭＡ標的化剤」）として機能的に定義することができる。好ましくは、「リガンド」は、それらの標的に選択的に結合することができる。用語「選択的に結合する」は、化合物が、別の非標的体に結合するよりも、意図された標的に対してより高い親和性で結合することを意味する。

「結合親和性」は、リガンド（例えば、有機低分子、タンパク質、又は核酸）とその標的／結合パートナーとの間の結合相互作用の強度である。結合親和性は、通常、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）、「オフレート」（ｋＯ_ｆｆ）及び「オンレート」（ｋＯ_ｎ）の比で測定及び報告され、これは、生体分子相互作用の次元強度を評価及びランク付けに使用される。「オンレート」（ＫＯ_ｎ）は、リガンドがその標的に結合する速さを特徴付け、「オフレート」（ＫＯ_ｆｆ）は、リガンドがその標的から解離する速さを特徴付ける。Ｋ_Ｄ（ＫＯ_ｆｆ／ＫＯ_ｎ）と結合親和性は反比例する。したがって、用語「選択的に結合する」は、好ましくは、リガンドが、その意図された標的に、別の非標的体に対する結合のＫ_Ｄよりも低いＫ_Ｄで結合することを意味する。ＥＬＩＳＡ、ゲルシフトアッセイ、プルダウンアッセイ、平衡透析、分析的超遠心分離、表面プラズモン共鳴、分光分析など、結合親和性と解離定数を測定する多くの方法がある。

本発明の文脈において、ＰＳＭＡ結合体などの腫瘍抗原結合体の非標的体に対する結合のＫ_Ｄは、ヒトＰＳＭＡなどの腫瘍抗原に対する前記コンジュゲート又は部分の結合のＫ_Ｄの少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、７５０、又は１０００倍であり得る。同様に、ＨＳＡ結合体の非標的体に対する結合のＫ_Ｄは、ＨＳＡに対する前記コンジュゲート又は部分の結合のＫ_Ｄの少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、７５０、又は１０００倍であり得る。

本発明の文脈において、コンジュゲートは、アルブミン（ＨＳＡ）に対するよりも高い結合親和性で腫瘍抗原（例えば、ＰＳＭＡ）に結合することができる。例えば、コンジュゲートは、ナノモーラー（ｎＭ）範囲のＫ_Ｄ値の高結合親和性でＰＳＭＡに結合し、且つマイクロモーラー範囲（μＭ（マイクロモーラー））の中程度の親和性でＨＳＡに結合することができる。

具体的には、ＰＳＭＡとＨＳＡの結合親和性のバランスを取り、腫瘍の取り込みを上昇させつつ、潜在的に有害なオフターゲット効果を低減することが好ましい場合がある。特に、本発明のコンジュゲートは、ＨＳＡに対するよりもＰＳＭＡに対してより高い結合親和性を示すことができる。

ＰＳＭＡ結合部分
本発明のコンジュゲートは、好ましくはＰＳＭＡ結合部分（「ＰＳＭＡ結合体」とも称される）である腫瘍抗原結合部位（腫瘍抗原結合部分、Ｔｂｍ）を含む。ＰＳＭＡ結合部分は、好ましくは、ヒトＰＳＭＡに選択的に結合することができる。用語「選択的に結合する」は、上に定義されている。

ＰＳＭＡ結合体は、典型的には約１００μＭ（マイクロモーラー）未満の結合親和性で、ＰＳＭＡに可逆的又は不可逆的に結合することができる。

ヒト前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）（グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）、葉酸ヒドロラーゼ１、フォリポリ－ガンマ－グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ（ＦＧＣＰ）、及びＮ－アセチル化アルファ結合酸性ジペプチダーゼＩ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅＩ）とも呼ばれる）は、神経系、前立腺、腎臓、及び小腸で最も高度に発現されるＩＩ型膜貫通型亜鉛メタロペプチダーゼである。これは、前立腺癌の腫瘍マーカーと考えられている。本明細書に使用される用語「ヒト前立腺特異的膜抗原」又は「ＰＳＭＡ」は、好ましくは、ヒトＦＯＬＨ１遺伝子によってコードされるタンパク質を意味する。より好ましくは、この用語は、ＵｎｉＰｒｏｔＡｃｃ．Ｑ０４６０９（エントリーバージョン１８６、最終変更日２０１７年５月１０日）、又はその機能的変異体、アイソフォーム、断片、若しくは（翻訳後又は他の修飾をされた）誘導体として特徴付けられるタンパク質を意味する。

ＰＳＭＡ結合体は、一般に、（ヒト）前立腺特異的膜抗原に選択的に（及び任意に不可逆的に）結合することができる結合体であり得る（ＣｈａｎｇＲｅｖＵｒｏｌ．２００４；６（Ｓｕｐｐｌ１０）：Ｓ１３－Ｓ１８参照）。

ＰＳＭＡ結合体は、好ましくは、ＰＳＭＡに対する選択的親和性を付与する能力により選択される。好ましいＰＳＭＡ結合部分は、国際公開第２０１３／０２２７９７Ａ１号、国際公開第２０１５／０５５３１８Ａ１号、及び欧州特許出願公開第２８６２８５７Ａ１号に記載されており、これらの全体を参照により本明細書に援用する。

したがって、本発明のコンジュゲートにおいて、ＰＳＭＡ結合部分は、一般式（３）、（３）’、（３）’’、又は（３）’’’によって特徴付けることができる。

式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ又はＮＨ又はＮＨ_２、Ｓ、又はＰから選択され、
Ｚは、置換又は非置換ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して、－ＣＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＰＯ_２Ｈ、－ＰＯ_３Ｈ、－ＰＯ_４Ｈ_２、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ^４、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４Ｒ^５から選択され、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）又は－ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）又は－ＣＨ（Ｓ）、－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－ベンジル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ベンジル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ、－（ＣＨ_ｒＣＨ_２）_ｔ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｐ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－ＣＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－ＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ２）_ｐ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯＨ］_３、－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯＨ］_３、－（ＣＨ２）_ｐ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ］_３、－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ_２Ｈ］_３、又は－（ＣＨ_２）_ｐ－（Ｃ_５－Ｃ_１４）ヘテロアリールから選択され、
ｆ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である。

前記一般式：（３）（ｉ）’、（３）（ｉｉ）’’、又は（３）（ｉｉｉ）’’’において：Ｒ^２－（（３）’）又はＲ^３（（３）’’）は、二重結合を介して結合されている。式（３）’’’では、Ｘは、単結合を介して結合されている。

Ｘ及びＹに関して、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰは、水素原子を含むことができることが理解される。例えば、Ｙは、Ｏ又はＮＨであることができる。

好ましくは、ｆは、１、２、３、４、又は５から選択される整数であり、より好ましくは、ｆは２又は３である。

前記概説したように、Ｚは、置換又は非置換ＣＨ_２から選択される。換言すれば、Ｚは、ＣＨ_２又は置換されたＣＨ_２から選択され、水素原子の１つ又は両方が置換さていてもよい。例えば、Ｚは、ＣＨ_２又はＣ＝Ｏである。

好ましくは、ＹはＮＨであり、ＺはＣＨ_２である。したがって、ＰＳＭＡ結合体は、一般式（３）（ｉｉ）によって特徴付けることができる。

式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ又はＮＨ又はＮＨ_２、Ｓ、又はＰから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して、－ＣＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＰＯ_２Ｈ、－ＰＯ_３Ｈ、－ＰＯ_４Ｈ_２、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ^４、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４Ｒ^５から選択され、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）又は－ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）又は－ＣＨ（Ｓ）、－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－ベンジル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ベンジル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ、－（ＣＨ_ｒＣＨ_２）_ｔ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｐ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－ＣＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－ＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ２）_ｐ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯＨ］_３、－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯＨ］_３、－（ＣＨ２）_ｐ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ］_３、－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ_２Ｈ］_３、又は－（ＣＨ_２）_ｐ－（Ｃ_５－Ｃ_１４）ヘテロアリールから選択され、
ｂ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である。

一般式（３）及び（３）（ｉｉ）において、Ｘは、好ましくはＯである。

更に、一般式（３）及び（３）（ｉｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して、－ＣＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＰＯ_２Ｈ、－ＰＯ_３Ｈ、及び－ＰＯ_４Ｈ_２から選択されることが好ましい。より好ましくは、一般式（３）及び（３）（ｉｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ、－ＣＯＯＨである。

一般式（３）（ｉｉ）において、好ましくは、ｂは１、２、３、４、又は５から選択される整数であり、より好ましくは、ｂは、２、３、又は４であり、最も好ましくは、ｂは３である。

一般式（３）（ｉｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ、ＣＯＯＨであり、ＸがＯであり、ｂが３であることも好ましい。

したがって、ＰＳＭＡ結合部分は、最も好ましくは、式（３）（ａ）によって特徴付けられる。

別の具体例としては、ＰＳＭＡ結合部分は、式（３）（ｂ）によって特徴付けることもできる。

前記に鑑みると、本発明はまた、一般式（１）（ｄ）：

（式中、Ｄ、スペーサー、リンカー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｆは、一般式（３）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、一般式（１）（ｅ）：

（式中、Ｄ、スペーサー、リンカー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｂは、一般式（３）（ｉｉ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

例えば、本発明はまた、一般式（１）（ｆ）：

（式中、Ｄ、スペーサー、リンカー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

リンカー
本発明のコンジュゲートにおいて、腫瘍抗原結合部分（例えば、ＰＳＭＡ結合体）は、好適なリンカーを介して「分岐点」に結合／接続され得る。以下、用語「リンカー」は、具体的には、腫瘍抗原結合部分（例えば、ＰＳＭＡ結合体）と－ＣＨ－「分岐点」とを接続又は連結して、その距離に亘る、及び／又は腫瘍抗原結合部分（例えば、ＰＳＭＡ結合体）を残りのコンジュゲートから「離間」する基を意味するために使用される。

リンカーにより、好ましくは、腫瘍抗原結合部分（例えば、ＰＳＭＡ結合体）と本発明のコンジュゲートの他の基又はエンティティとの間の立体障害を避けることができ、十分な可動性及び柔軟性を確保することができる。更に、リンカーは、好ましくは、十分なＨＳＡ結合、高親和性腫瘍抗原（例えば、ＰＳＭＡ）結合、及び本発明の化合物の内在化による抗原（例えば、ＰＳＭＡ）陽性細胞の迅速且つ任意に選択的な浸透を支持する、及び／又は可能にするように設計することができる。

特に、一般式（３）又は（３）（ｉｉ）のＰＳＭＡ結合体などのＰＳＭＡ結合体は、好ましくは、欧州特許出願公開第２８６２８５７Ａ１号に記載される好適なリンカーを介して本発明のコンジュゲートに連結することができる。前記リンカーは、好ましくは、最適化された親油性特性を本発明のコンジュゲートに付与して、ＰＳＭＡ結合並びに細胞の取り込み及び内在化を上昇させることができる。リンカーは、好ましくは、少なくとも１つの環状基及び／又は少なくとも１つの芳香族基（特に、以下の一般式（４）の基Ｑ及びＷ）を含むことができる。

したがって、本発明のコンジュゲートにおいて、好ましいリンカーは、一般式（４）によって特徴付けることができる。

式中、
Ｘは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰから選択され、
Ｑは、置換又は非置換アルキル、アルキルアリール、及びシクロアルキルから選択され、好ましくは置換又は非置換Ｃ_５－Ｃ_１４アリール、Ｃ_５－Ｃ_１４アルキルアリール、又はＣ_５－Ｃ_１４シクロアルキルから選択され、
Ｗは、－（ＣＨ_２）_ｃ－アリール又は－（ＣＨ_２）_ｃ－ヘテロアリールから選択され、ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である。

いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、リンカー中の親水性又は極性官能基又はリンカーからのペンダント（特にＱ、Ｗ）が、本発明のコンジュゲートのＰＳＭＡ結合特性を有利に向上させることができると考えられる。

Ｑが、置換されたアリール、アルキルアリール、又はシクロアルキルである場合、例示的な置換基は、前記「定義」セクションに列挙されており、限定するものではないが、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアナート；イソチオシアナート；シアン酸塩；チオシアン酸塩；イミン；ニトロ基；ニトリル（即ち、ＣＮ）、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルが挙げられる。

好ましくは、Ｑは、置換又は非置換のＣ_５－Ｃ_７シクロアルキルから選択することができ、より好ましくは、Ｑはシクロヘキシルである。

好ましくは、Ｗは、－（ＣＨ_２）_ｃ－ナフチル、－（ＣＨ_２）_ｃ－フェニル、－（ＣＨ_２）_ｃ－ビフェニル、－（ＣＨ_２）_ｃ－インドリル、－（ＣＨ_２）_ｃ－ベンゾチアゾリルから選択することができ、ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である。より好ましくは、Ｗは、－（ＣＨ_２）－ナフチル、－（ＣＨ_２）－フェニル、－（ＣＨ_２）－ビフェニル、－（ＣＨ_２）－インドリル、又は－（ＣＨ_２）－ベンゾチアゾリルから選択することができる。より好ましくは、Ｗは、－（ＣＨ_２）－ナフチルである。

好ましくは、各Ｘは、Ｏであることができる。

したがって、腫瘍抗原結合部分、特にＰＳＭＡ結合体を本発明のコンジュゲートに接続する特に好ましいリンカーは、以下の構造式（４）（ａ）によって特徴付けることができる。

前記に鑑みると、本発明はまた、一般式（１）（ｇ）：

（式中、Ｄ、スペーサー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、Ｘ、Ｑ、及びＷは、一般式（４）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

例えば、本発明はまた、一般式（１）（ｈ）：

（式中、Ｄ、Ｔｂｍ、スペーサー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

特定の腫瘍抗原結合部分、即ちＰＳＭＡ結合部分に関する前記実施形態及びリンカーに関する前記実施形態に鑑みると、本発明はまた、一般式（１）（ｋ）：

（式中、Ｄ、スペーサー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｆは、一般式（３）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、Ｘ、Ｑ、及びＷは、一般式（４）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、一般式（１）（ｌ）：

（式中、Ｄ、スペーサー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｂは、一般式（３）（ｉｉ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、Ｘ、Ｑ、及びＷは、一般式（４）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、一般式（１）（ｍ）：

例えば、本発明はまた、一般式（１）（ｂ）：

（式中、Ｄ、スペーサー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

更により具体的には、本発明はまた、一般式（１）（ｃ）：

（式中、Ｄ及びスペーサーは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りである。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体を提供する。

スペーサー
本発明のコンジュゲートにおいて、（アルブミン結合体としての）イブプロフェンは、「スペーサー」を介して－ＣＨ－「分岐点」にコンジュゲート（即ち、共有結合又は連結）される。以下、用語「スペーサー」は、具体的には、アルブミン結合体と－ＣＨ－「分岐点」とを接続して、その距離をつなぐ、及び／又はこれらの基をコンジュゲートの残りの基／エンティティから「離間」する基を意味するために使用される。

スペーサーにより、好ましくは、（アルブミン結合体としての）イブプロフェンと本発明のコンジュゲートの他の基又はエンティティとの間の立体障害を避けることができ、十分な可動性及び柔軟性を確保することができる。更に、スペーサーは、好ましくは、十分なＨＳＡ結合、高親和性腫瘍抗原（例えば、ＰＳＭＡ）結合、及び本発明の化合物の内在化による腫瘍抗原（例えば、ＰＳＭＡ）陽性細胞の迅速且つ任意に選択的な浸透を支持する、及び／又は可能にするように設計することができる。

本発明者らは、スペーサーが少なくとも１つのＣ－Ｎ結合を含むことが好ましいと判断した。適切なスペーサーは、ｉｎｖｉｖｏで安定なことが好ましい。スペーサーの設計は、通常、コンジュゲート全体に依存する場合があり、残りのコンジュゲートの機能性（例えば、腫瘍抗原（例えば、ＰＳＭＡ）結合、ＰＳＭＡ結合、ＨＳＡ結合、内在化など）を促進するように選択されることが好ましい。したがって、スペーサーは、例えば、剛性又は可撓性であることができ、コンジュゲート全体の親油性又は親水性などに影響を及ぼす。

スペーサーは、直鎖又は分枝状の、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_２０ヒドロカルビル（例えば、最大５個のヘテロ原子を含む）、より好ましくはＣ_１－Ｃ_１２ヒドロカルビル、更により好ましくはＣ_２－Ｃ_６ヒドロカルビル、更により好ましくはＣ_２－Ｃ_４ヒドロカルビルを含む。ヒドロカルビルは、好ましくはＮから選択される少なくとも１つ、任意に最大４個又は５個のヘテロ原子を含み得ることが好ましい。それは、好ましくは１個又は２個のＣ－Ｎ結合、より好ましくは１個のＣ－Ｎ結合を含む。

好ましくは、スペーサーは、－［ＣＨＲ^６］_ｕ－ＮＲ^７－であることができ、式中、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ及び分岐状、非分岐状、又は環状のＣ_１－Ｃ_１２ヒドロカルビルから選択でき、ｕは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であることができる。より好ましくは、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈであることができ、ｕは、２、３、又は４、より好ましくは２又は４から選択される整数であることができる。最も好ましくは、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈであることができ、ｕは、２又は４であることができる。スペーサーは、好ましくは、－［ＣＨ_２］_２－ＮＨ－又は－［ＣＨ_２］_４－ＮＨ－であることができる。

したがって、本発明のコンジュゲートのスペーサーは、式（２）（ａ）又は（２）（ａ）’又は（２）（ａ）’’を含む又はからなることができる。

式（２）（ａ）は、リジン側鎖スペーサーを反映するので、本明細書では「リジンスペーサー」又は「Ｌｙｓスペーサー」とも称される。式（２）（ａ）’の場合、ｋは、０～８の整数、好ましくは２～４の整数である。

本発明に係る例示的なコンジュゲート（例えば、添付の実施例で評価されるＩｂｕ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及びＩｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ）は、式（２）（ａ）を含む又はからなるスペーサーを介して「分岐点」に接続されたイブプロフェンを含む。

したがって、スペーサーは、少なくとも１つのアミノ酸残基又はアミノ酸残基の少なくとも１つの側鎖を含むことができる。本明細書において、用語「アミノ酸残基」は、スペーサー内における部分としての特定のアミノ酸モノマーを意味する。

「アミノ酸」は、酸性（通常は、カルボキシ（－ＣＯＯＨ））及びアミン（－ＮＨ_２）官能基の両方を含む有機分子である。前記基の一方又は両方は、誘導体化されていてもよい。アミノ基及び酸性基は、互いに対して任意の位置にあることができるが、アミノ酸は、通常、２－アミノカルボン酸、３－アミノカルボン酸、４－アミノカルボン酸などを含む。アミン基は、アミノ酸の１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、６番目、７番目、８番目、９番目、１０番目（など）から最大２０番目の炭素原子に結合することができる。換言すれば、アミノ酸は、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン（など）からオメガアミノ酸までであり得る。好ましくは、酸性基は、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）基である。ただし、－ＯＰＯ_３Ｈ、－ＰＯ_３Ｈ、－ＯＳＯ_３Ｈ、又は－ＳＯ_３Ｈから選択される他の酸性基も考えられる。

アミノ酸は、タンパク質原性アミノ酸又は非タンパク質原性アミノ酸であることができる。

タンパク質原性アミノ酸は、ポリペプチドに天然に含まれる２２種のアミノ酸である。セレノシステインとピロリシンを除き、全てのタンパク質原性アミノ酸（即ち、残りの２０種のタンパク質原性アミノ酸）は、普遍的な遺伝暗号によってコードされている。２２種のタンパク質原性アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セレノシステイン、及びピロリシンである。

しかし、アミン（－ＮＨ_２）及びカルボン酸（－ＣＯＯＨ）官能基を有する有機化合物は、いずれもアミノ酸である。これに鑑みると、２２種のタンパク質原性アミノ酸以外の任意のアミノ酸は、「非タンパク質原性」アミノ酸と称される。例えば、非タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質（例えば、カルニチン、ＧＡＢＡ、レボチロキシン、２－アミノイソ酪酸、及び神経伝達物質γ－アミノ酪酸）に存在しないことがあり、標準的な細胞機構によって直接及び単独で生成されないことがある（例えば、ヒドロキシプロリン及びセレノメチオニン）。非タンパク質原性アミノ酸は、例えば、標準アミノ酸の代謝経路の中間体として生じることがあり、例えば、オルニチンとシトルリンは尿素回路で生成する。例として、カルニチン、ＧＡＢＡ、レボチロキシン、２－アミノイソ酪酸、γ－アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、セレノメチオニン、オルニチン、シトルリン、ジアミノ酪酸、δ－アミノレブリン酸、アミノイソ酪酸、ジアミノピメリン酸、シスタチオニン、ランチオニン、及びジェンコル酸が挙げられる。本発明の文脈においては、例えば、ジアミノ酪酸（ＤＡＢ）は、特に好ましい非タンパク質原性アミノ酸である。

アミノ酸残基は、天然に存在するアミノ酸又はその誘導体に由来することができる。特に、アミノ酸残基は、アルファ（α－）アミノ酸に由来することができる。アミノ酸は、（ａ）Ｄ－又はＬ－アミノ酸であることができる。

例えば、アミノ酸は、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及び／又はバリンから選択されるアミノ酸のＤ－又はＬ－エナンチオマーであることができる。

好ましくは、アミノ酸は、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン、ジアミノ酪酸、フェニルアラニン、チロシン、スレオニン、セリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、及びアラニンから選択される。例えば、アミノ酸は、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン、ジアミノ酪酸、フェニルアラニン、チロシン、スレオニン、セリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、及びアラニンから選択されるアミノ酸のＤ－又はＬ－エナンチオマーであることができる。例えば、アミノ酸は、Ｄ－アスパラギン酸、Ｄ－グルタミン酸、又はＬ－リジンなどの（Ｄ－／Ｌ－）アスパラギン酸、グルタミン酸、又はリジンである。例えば、アミノ酸は、（Ｄ－／Ｌ－）アスパラギン酸、アスパラギン、リジン、又はジアミノ酪酸である。例えば、更なるアミノ酸残基は、アスパラギン酸、アスパラギン、又はジアミノ酪酸であることができる。

スペーサーは、１以上のＤ－アスパラギン酸、１以上のＤ－グルタミン酸、及び／又は１以上のＬ－リジン残基などの１、２、３、４、又は５個のアミノ酸残基を含むことができる。Ｄ－エナンチオマーを含むコンジュゲートでは、Ｄ－エナンチオマーの使用により、代謝速度、延いては、血流からのクリアランスを更に低下させるという有利な効果がもたらされ得る。好ましくは、スペーサーは、Ｄ－アスパラギン酸残基又はＤ－グルタミン酸残基又は（Ｌ－）リジン残基などの１個～３個（好ましくは、１個又は２個）のアミノ酸残基を、別のアミノ酸残基（例えば、アスパラギン酸、アスパラギン、又はジアミノ酪酸）と共に含むことができる。換言すれば、スペーサーは、好ましくは１個～５個のアミノ酸、より好ましくは１個～３個のアミノ酸、更により好ましくは１個又は２個のアミノ酸からなるペプチドを含むことができる。

したがって、本発明のコンジュゲートは、式（２）（ｂ）のスペーサーを含むことができる。

式中、
ｍは、１又は２から選択される整数であり、
ｎは、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは２又は３から選択される整数である。

或いは、スペーサーは、少なくとも１つのＮヘテロ原子を含む直鎖又は分枝状の、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_２０ヒドロカルビル基を介して「分枝点」に接続されたアミノ酸残基を含むことができる。

したがって、本発明のコンジュゲートは、式（２）（ｃ）又は（２）（ｃ）’のスペーサーを含むことができる。

式中、ｏは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である。好ましくは、ｏは、５であることができる。

式（２）（ｃ）’の場合、ｋは０～８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４である。

前記のように、スペーサーは、（Ｌ－）リジン残基を含む又はからなることができる（例えば、式（２）（ａ）に示されるように）。この文脈において、スペーサーは、更なるアミノ酸残基を更に含むことができる。特に、スペーサーは、式（２）（ｄ）又は（２）（ｄ）又は（２）（ｄ）’’を含む又はからなることができる。

式中、Ａは、アミノ酸残基であり、ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、ｋは、０～８から選択される整数、好ましくは２～４から選択される整数である。

式（２）（ｄ）において、Ａは、特に様々な好ましいアミノ酸に関する、前記の任意のアミノ酸残基であることができる。例えば、更なるアミノ酸残基は、アスパラギン酸、アスパラギン、又はジアミノ酪酸であることができる。

例えば、スペーサーは、式（２）（ｄ）（ｉ）又は（２）（ｄ）（ｉ）’を含む又はからなることができる。

式中、ｋは、０～８から選択される整数、好ましくは２～４の整数である。

例えば、スペーサーは、式（２）（ｄ）（ｉｉ）又は（２）（ｄ）（ｉｉ）’を含む又はからなることができる。

式中、ｋは、０～８から選択される整数、好ましくは２～４から選択される整数である。

例えば、スペーサーは、式（２）（ｄ）（ｉｉｉ）又は（２）（ｄ）（ｉｉｉ）’を含む又はからなることができる。

例えば、スペーサーは、式（２）（ｄ）（ｉｖ）又は（２）（ｄ）（ｉｖ）’を含む又はからなることができる。

前記に鑑みると、本発明はまた、一般式（１）（ｎ）：

（式中、Ｄは、キレーター（例えば、本明細書に記載されるキレーター）であり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）又はそのアミノ酸残基側鎖であり、
Ｖは、単結合、Ｎ又はＮＨ、又は最大３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１２ヒドロカルビルから選択され、前記ヘテロ原子は、好ましくはＮから選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数（例えば、本明細書に記載される整数）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

したがって、本発明はまた、一般式（１）（ｏ）：

（式中、Ｄは、キレーター（例えば、本明細書に記載されるキレーター）であり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）又はそのアミノ酸残基側鎖であり、
Ｖは、単結合、Ｎ又はＮＨ、又は最大３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１２ヒドロカルビルから選択され、前記ヘテロ原子は、好ましくはＮから選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数（例えば、本明細書に記載される整数）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、又は５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

式（１）（ｎ）又は１（ｏ）のＶは、１個又は２個のＣ－Ｎ－結合、好ましくは１個のＣ－Ｎ結合を含むことができる。

Ｖは、式（１）（ｎ）又は（１）（ｏ）の両方においてＮＨ基を表すことができる。

特に、本発明はまた、式（６）（ａ）又は（６）（ａ）’：

（式中、Ｄ、リンカー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｆは、一般式（３）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｂ）又は（６）（ｂ）’：

（式中、Ｄ、リンカー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｂは、一般式（３）（ｉｉ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｃ）又は（６）（ｃ）’：

（式中、Ｄ、リンカー、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｄ）又は（６）（ｄ）’：

（式中、Ｄ、Ｔｂｍ、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ｘ、Ｑ、及びＷは、一般式（４）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｅ）又は（６）（ｅ）’：

（式中、Ｄ、Ｔｂｍ、及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｆ）又は（６）（ｆ）’：

（式中、Ｄ及びＴｂｍは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｇ）又は（６）（ｇ）’：

（式中、Ｄ及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｆは、一般式（３）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ｘ、Ｑ、及びＷは、一般式（４）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｈ）又は（６）（ｈ）’：

（式中、Ｄ及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｂは、一般式（３）（ｉｉ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ｘ、Ｑ、及びＷは、一般式（４）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｉ）又は（６）（ｉ）’：

（式中、Ｄ及びａは、一般式（１）（ａ）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ｘ、Ｑ、及びＷは、一般式（４）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

特に、本発明はまた、式（６）（ｊ）又は（６）（ｊ）’：

（式中、Ｄは、本明細書に記載のキレーターであり、
Ｘ、Ｑ、及びＷは、一般式（４）（及び、好ましくは、その実施形態）で本明細書中に定義される通りであり、
Ａは、アミノ酸残基（例えば、本明細書に記載されるアミノ酸残基）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８から選択される整数、好ましくは２、３、又は４から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

式（６）（ａ）～（６）（ｊ）の文脈で最も好ましいアミノ酸残基は、アスパラギン酸、アスパラギン、及びジアミノ酪酸である、又は、－［Ａ］_ｎが存在しない。

例えば、本発明はまた、式（７）（ａ）又は（７）（ａ）’：

（式中、Ｄは、本明細書に記載のキレーターである。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を提供する。

例えば、本発明はまた、式（７）（ｂ）又は（７）（ｂ）’：

例えば、本発明はまた、式（７）（ｃ）又は（７）（ｃ）’：

例えば、本発明はまた、式（７）（ｄ）又は（７）（ｄ）’：

例えば、本発明はまた、式（７）（ｅ）又は（７）（ｅ）’：

前記式（７）（ａ）、（７）（ａ）’、（７）（ｂ）、（７）（ｂ）’、（７）（ｃ）、（７）（ｃ）’、（７）（ｄ）、（７）（ｄ）’、（７）（ｅ）、及び（７）（ｅ）’のいずれにおいても、スペーサー又はスペーサーの一部としてのリジン側鎖は、分岐点をリジン側鎖ＮＨ基を介してイブプロフェン基に結合する２個又は４個のメチレン基からなる。或いは、これらの式の化合物に、０、１、３、５、６、７、又は８個のメチレン基を用いることができる。

キレーター
本発明のコンジュゲートは、キレーターを更に含むことができる。例えば、キレーターは、放射性標識されたコンジュゲート（「放射性リガンド」とも称する）を提供などのために、放射性金属の配位に有用であり得る。

用語「キレーター」又は「キレート部分」は、本明細書において相互変換可能に使用され、２つ以上の別々の配位結合を中心（金属）イオンと形成（配位）できる多座（多重結合）リガンドを意味する。具体的には、そのような分子又は１つの電子対を共有する分子は、「ルイス塩基」とも呼ばれる。中心（金属）イオンは、通常、２つ以上の電子対によってキレート剤に配位される。用語「二座キレート剤」、「三座キレート剤」、及び「四座キレート剤」は、当技術分野で認識されており、キレート剤によって配位される金属イオンへの同時供与のために容易に利用可能な、それぞれ２、３、及び４電子対を有するキレート剤を意味する。通常、キレート剤の電子対は、単一の中心（金属）イオンと配位結合を形成するが、特定の例では、キレート剤は複数の金属イオンと配位結合を形成し、様々な結合様式が可能である。

用語「配位する」及び「配位」は、１つの多電子対ドナーが１つの中心（金属）イオンと配位結合する、即ち、２つ以上の非共有電子対を共有する（「配位される」）相互作用を意味する。

キレート剤は、好ましくは、本明細書に記載される放射性核種などの所望の中心（金属）イオンと配位する能力に基づき選択される。

したがって、キレーターＤは、以下の式（５ａ）～（５ｊｊ）のうちの１つによって特徴付けることができる。

キレーター（Ｄ）は、前記キレーター（５ａ）～（５ｊｊ）のいずれか１つから選択することができる。

好ましくは、キレーター（Ｄ）は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｎ，Ｎ”－ビス［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）－ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ”－ジ酢酸（ＨＢＥＤ－ＣＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ酢酸（ＮＯＴＡ）、２－（４，７－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７－トリアゾナン－１－イル）ペンタン二酸（ＮＯＤＡＧＡ）、［２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナンホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－［メチル（２－カルボキシエチル）－ホスフィン酸］－４，７－ビス［メチル（２－ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］（ＮＯＰＯ）、３，６，９、１５－テトラアザビシクロ［９，３，１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－トリ酢酸（ＰＣＴＡ）、Ｎ’－｛５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝－Ｎ－［５－（｛４－［（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、及びジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、又はそれらの誘導体から選択される。

より好ましくは、キレーターは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（式（５ａ）で特徴付けられ得る））、ＮＯＤＡＧＡ（２－（４，７－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７－トリアゾナン－１－イル）－ペンタン二酸（式（５ｃ）で特徴付けられ得る））、又はそれらの誘導体であることができる。いくつかの実施形態では、キレーターは、ＮＯＤＡＧＡであることができる。

例えば、キレーターは、ＤＯＴＡであることができる。有利なことに、ＤＯＴＡは、診断用（例えば、^６８Ｇａ）及び治療用（例えば、^９０Ｙ又は^１７７Ｌｕ）放射性核種と効果的に錯体を形成するので、イメージングと治療の両方の目的で、即ち、治療診断剤として同一コンジュゲートの使用を可能にする。ＤＯ３ＡＰ（式（５ｈｈ）で特徴付けられ得る）、ＤＯ３ＡＰ^ＰｒＡ（式（５ｉｉ）で特徴付けられ得る）、又はＤＯ３ＡＰ^ＡＢｎ（式（５ｊｊ）で特徴付けられ得る）などの、スカンジウム放射性核種（^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ）を錯体化できるＤＯＴＡ誘導体が好ましい場合もあり、Ｋｅｒｄｊｏｕｄｊｅｔａｌ．ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ．，２０１６，４５，１３９８－１４０９に記載されている。

本発明の文脈における他の好ましいキレーターとしては、Ｎ，Ｎ”－ビス［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ”－二酢酸（ＨＢＥＤ－ＣＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１－イル）－ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナンホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、１，４，７－トリアザシド－ノナン－１－［メチル（２－カルボキシエチル）－ホスフィン酸］－４，７－ビス－［メチル（２－ヒドロキシメチル）－ホスフィン酸］（ＮＯＰＯ）、３，６，９，１５－テトラ－アザビシクロ［９，３，１］－ペンタデカ－１（１５）、１１，１３－トリエン－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）、Ｎ’－｛５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］－ペンチル｝－Ｎ－［５－（｛４－［（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル｝－アミノ）ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、及びジエチレン－トリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）が挙げられる。

キレーター基、例えば、ＤＯＴＡ基は、中心（金属）イオン、特に本明細書に定義される放射性核種と錯体化され得る。或いは、キレーター基、例えばＤＯＴＡは、中心（金属）イオン、特に本明細書に定義される放射性核種と錯体を形成しなくてもよく、非錯体の形態で存在してもよい。キレーター（例えば、ＤＯＴＡ）が前記金属イオンと錯体を形成しない場合、キレーターのカルボン酸基は遊離酸の形態又は塩の形態であり得る。

以下において、本発明に係る具体的な例示コンジュゲートが記載され、これらは特に好ましい。

本発明に係る好ましい例示コンジュゲートは、式（８）（ａ）又は（８）（ａ）’：

に示される（（式（８）（ａ）は、「Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ」とも称される）又はそれらの薬理学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である。

本発明に係る別の好ましい例示コンジュゲートは、式（８）（ｂ）又は（８）（ｂ）’：

で表される（（式（８）（ｂ）は、「Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ」とも称される）又はそれらの薬理学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である。

本発明に係る別の好ましい例示コンジュゲートは、式（８）（ｃ）又は（８）（ｃ）’：

で表される（（式（８）（ｃ）は、「Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ」とも称される）又はそれらの薬理学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である。

本発明に係る別の好ましい例示コンジュゲートは、式（８）（ｄ）又は（８）（ｄ）’：

で表される（（式（８）（ｄ）は、「Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ」とも称される）又はそれらの薬理学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である。

本発明に係る別の好ましい例示コンジュゲートは、式（８）（ｅ）又は（８）（ｅ）’：

で表される（（式（８）（ｅ）は、「Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ」とも称される）又はそれらの薬理学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である。

式（８）（ａ）、（８）（ａ）’、（８）（ｂ）、（８）（ｂ）’、（８）（ｃ）、（８）（ｃ）’、（８）（ｄ）、（８）（ｄ）’、（８）（ｅ）、及び（８）（ｅ）’はいずれも、前記式で定義される２個及び４個のメチレン基に代えて、スペーサーのリジン側鎖ＮＨ基を分岐点に結合する０、１、３、５、６、７、又は８個の－［ＣＨ］_２部分を含むように開示されている。

薬学的に許容される塩
本発明は、更に、本明細書に記載されるコンジュゲート（化合物）の薬学的に許容される塩を包含する。

医薬組成物の調製は、当業者によく知られている。本発明のコンジュゲートの薬学的に許容される塩は、本発明に係るコンジュゲートの任意の遊離塩基及び／又は酸を少なくとも化学量論量の所望の塩形成酸又は塩基とそれぞれ反応させるなどの従来の手続によって調製することができる。

本発明の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びアンモニウムなどの無機カチオンとの塩、及び有機塩基との塩が挙げられる。適切な有機塩基としては、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、アルギン（ａｒｇｍｍｅ）、ベンザチン、ジオールアミン、オラミン、プロカム、及びトロメタミンが挙げられる。本発明に係る薬学的に許容される塩としては、また、有機酸又は無機酸に由来する塩が挙げられる。適切なアニオンとしては、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシラート、臭化物、カムシラート、塩化物、クエン酸塩、エジシラート、エストラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒクラート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシラート、臭化メチル、硫酸メチル、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタラート、トシラート、及びトリエチオダイドが挙げられる。

錯体化／非錯体化形態
本発明は、更に、キレーター（Ｄ）が金属イオン（放射性核種など）と錯体化されていても錯体化されていなくてもよい、本明細書に記載のコンジュゲート（化合物）を包含する。

用語「放射性核種」（又は「放射性同位体」）は、粒子（ｃｏｒｐｕｓｃｕｌａｒ）（即ち、陽子（アルファ線）又は電子（ベータ線）又は電磁気放射（ガンマ線）の放出を伴って崩壊する不安定な中性子対陽子比を有する天然又は人工の同位体を意味する。換言すれば、放射性核種は放射性崩壊を受ける。キレーター（Ｄ）は、知られた放射性核種と錯体を形成することができる。好ましくは癌のイメージング又は治療に有用な放射性核種が好適である。そのような放射性核種としては、限定するものではないが、^９４Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^９０Ｉｎ、^１１１Ｉｎ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１５１Ｔｂ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５５Ｃｏ、^５７Ｃｏ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２２７Ｔｈ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１５２Ｇｄ、^１５３Ｇｄ、^１５７Ｇｄ、又は^１６６Ｄｙが挙げられる。適切な放射性核種の選択は、特に、キレーター（Ｄ）の化学構造とキレート化能力、及び結果として得られる（錯体化）コンジュゲートの用途（診断対治療など）に依存する。他方、キレーター（Ｄ）は、想定される放射性核種／放射性金属を考慮して選択することができる。例えば、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕなどのベータ放射体は、同時全身放射性核種治療に使用できる。キレーターとしてＤＯＴＡを用いると、放射性核種として^６８Ｇａ、^{４３、４４、４７}Ｓｃ、^１７７Ｌｕ、^１６１Ｔｂ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^２１２Ｐｂのいずれかの使用が有利に可能にすることができる。

いくつかの好ましい実施形態では、放射性核種は、^１７７Ｌｕであることができる。いくつかの好ましい実施形態では、放射性核種は、^４４Ｓｃであることができる。いくつかの好ましい実施形態では、放射性核種は、^６４Ｃｕであることができる。いくつかの好ましい実施形態では、放射性核種は、^６８Ｇａであることができる。最も好ましくは、放射性核種は、^１７７Ｌｕである。

コンジュゲート（化合物）と放射性核種の適切な組合せを選択することは、当業者の技能と知識の範囲内である。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、キレーターはＤＯＴＡであることができ、放射性核種は^１７７Ｌｕであることができる。他の好ましい実施形態では、キレーターはＤＯＴＡであることができ、放射性核種は^６８Ｇａであることができる。他の好ましい実施形態では、キレーターはＤＯＴＡであることができ、放射性核種は^４４Ｓｃであることができる。更に好ましい実施形態では、キレーターはＤＯＴＡであることができ、放射性核種は^６４Ｃｕであることができる。他の好ましい実施形態では、キレーターはＮＯＤＡＧＡであることができ、放射性核種は^６４Ｃｕであることができる。

エステル及びプロドラッグ
本発明は、更に、特に遊離カルボン酸基がエステル化されている、それらのエステル化形態の本発明のコンジュゲートを包含する。そのようなエステル化化合物は、本発明のコンジュゲート（化合物）の製品形態であり得る。適切なエステルプロドラッグは、飽和及び不飽和Ｃ_８－Ｃ_１８脂肪酸を含む様々なアルキルエステルを含む。

エナンチオマー
本明細書に開示されるコンジュゲート（化合物）は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在し得る。更に、化合物は光学的に活性であってもよい。本発明のコンジュゲートは、シス及びトランス異性体、Ｒ－及びＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物も含み得る。更なる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在していてもよい。例えば、基又はコンジュゲートの特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成によって、又はキラル助剤による誘導体化によって調製することができ、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーがもたらされる。或いは、基又はコンジュゲートがアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸又は塩基でジアステレオマー塩を形成した後、形成されたジアステレオマーを、当技術分野でよく知られた分別結晶化又はクロマトグラフィー手段により分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。

「立体異性体」は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体である。したがって、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、例えば、約９０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む、又は約９５重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む、又は約９７重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。

したがって、本明細書に開示される式はいずれも、そのエナンチオマー及び／又は立体異性体を含む。

放射性標識錯体
更なる態様によれば、本発明は、放射性標識錯体の調製のための本発明のコンジュゲート（化合物）の使用又は医薬としての若しくは医薬の前駆体としての使用に関する。そのような放射性標識錯体は、好ましくは、本発明に係るコンジュゲート（化合物）と放射性核種とを含む。キレーター（Ｄ）は、好ましくは、放射性核種に配位し、放射性標識錯体を形成する。適切な放射性核種は、治療診断用金属同位体から選択でき、限定するものではないが、^９４Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^９０Ｉｎ、^１１１Ｉｎ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１５１Ｔｂ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５５Ｃｏ、^５７Ｃｏ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２２７Ｔｈ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１５２Ｇｄ、^１５３Ｇｄ、^１５７Ｇｄ、又は^１６６Ｄｙを含む。

更なる態様によれば、本発明はまた、放射性核種（好ましくは本明細書中に記載される放射性核種）及び本発明に係るコンジュゲートを含む複合体を提供する。

医薬組成物
更なる態様によれば、本発明はまた、本発明のコンジュゲート（化合物）（本明細書に記載の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を含む）、及び薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

用語「薬学的に許容される」は、本発明のコンジュゲートと適合性があり、その診断又は治療活性を妨害及び／又は実質的に低下させない化合物又は剤を意味する。薬学的に許容される担体は、治療対象への投与に適したものとするために、十分に高い純度と十分に低い毒性を有することが好ましい。

配合物、担体、及び賦形剤
薬学的に許容される賦形剤は、様々な機能的役割を発揮することができ、限定するものではないが、希釈剤、充填剤、増量剤、担体、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、溶媒及び共溶媒、緩衝剤、防腐剤、アジュバント、抗酸化剤、湿潤剤、消泡剤、増粘剤、甘味剤、香料、及び保湿剤を含む。

好適な薬学的に許容される賦形剤は、典型的には、（医薬）組成物の配合に基づき選択される。

液体形態の（医薬）組成物の場合、一般に、有用な薬学的に許容される賦形剤としては、溶媒、（パイロジェンフリー）水などの希釈剤又は担体、リン酸又はクエン酸緩衝食塩水などの（等張）食塩水、固定油、植物油（例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；レシチン；界面活性剤；ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの保存剤；糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、又は塩化ナトリウムなどの等張剤；モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張度調整剤が挙げられる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。緩衝剤は、特定の参照媒体に関して高張性、等張性、又は低張性であり得る、即ち、緩衝剤は、特定の参照媒体に関してより高い、同一、又はより低い塩含量を有することができ、前記塩を、浸透又は他の濃度の影響による細胞の損傷をもたらさないそのような濃度で使用することができることが好ましい。参照媒体は、例えば、血液、リンパ液、サイトゾル液、又は他の体液などのｉｎｖｉｖｏ法で生じる液体、又は一般的な緩衝液又は液体などのｉｎｖｉｔｒｏ法で参照媒体として使用され得る液体である。そのような一般的な緩衝液又は液体は当業者に知られている。

注射（特に、ｉ．ｖ．注射）により投与される液体（医薬）組成物は、好ましくは、製造及び保存の条件下で無菌且つ安定であるべきである。そのような組成物は、典型的には、パイロジェンフリーであり、適切なｐＨを有し、等張性であり、活性成分の安定性を維持する、非経口的に許容される水溶液として処方される。

液体医薬組成物の場合、適切な薬学的に許容される賦形剤及び担体としては、水、典型的にはパイロジェンフリー水；等張食塩水又は緩衝（水）溶液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩などの緩衝溶液が挙げられる。特に、本発明の（医薬）組成物の注射のためには、水又は好ましくは緩衝液、より好ましくは水性緩衝液を使用することができ、これは、ナトリウム塩、例えば少なくとも５０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、例えば少なくとも０，０１ｍＭのカルシウム塩、及び任意にカリウム塩、例えば少なくとも３ｍＭのカリウム塩を含有し得る。

ナトリウム塩、カルシウム塩、及び任意にカリウム塩は、それらのハロゲン化物の形態（例えば、塩化物、ヨウ化物、又は臭化物）、それらの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、又は硫酸塩などで存在してもよい。限定するものではないが、ナトリウム塩の例としては、例えば、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＳＯ_４が挙げられ、任意のカリウム塩の例としては、例えば、ＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＳＯ_４が挙げられ、カルシム塩の例としては、例えば、ＣａＣｌ_２、ＣａＩ_２、ＣａＢｒ_２、ＣａＣＯ_３、ＣａＳＯ_４、Ｃａ（ＯＨ）_２が挙げられる。更に、前記カチオンの有機アニオンも緩衝剤中に含有されてもよい。

上に定義される注射目的に適した緩衝剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）、及び任意に塩化カリウム（ＫＣｌ）から選択される塩を含むことができ、前記塩化物に加えて更なるアニオンが存在してもよい。ＣａＣｌ_２はまた、ＫＣｌのような他の塩で置き換えることができる。典型的には、注射緩衝液中の塩は、少なくとも５０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、少なくとも３ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、及び少なくとも０．０１ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）の濃度で存在する。注射緩衝液は、特定の参照媒体に関して高張性、等張性、又は低張性であり得る、即ち、緩衝剤は、特定の参照媒体に関してより高い、同一、又はより低い塩含量を有し得る。前記塩を、浸透又は他の濃度の影響による細胞の損傷をもたらさないそのような濃度で使用することができることが好ましい。

（半）固体形態の（医薬）組成物の場合、適切な薬学的に許容される賦形剤及び担体としては、微結晶セルロース、トラガカントガム、又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又はラクトース；例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；例えば、コーンスターチ又はポテトスターチなどのデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど；アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；硫酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素など；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料などの香味剤などが挙げられる。

一般に、局所投与用の（医薬）組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、又は散剤として処方することができる。経口投与用の（医薬）組成物は、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤として、又は持続放出形式で処方することができる。しかし、好ましい実施形態によれば、本発明の（医薬）組成物は、特に静脈内又は腫瘍内注射を介して非経口的に投与され、したがって、本明細書の他の箇所で記載されるように非経口投与用に液体形態又は凍結乾燥形態で処方される。非経口製剤は、典型的にはバイアル、ＩＶバッグ、アンプル、カートリッジ、又はプレフィルドシリンジに保管され、注射剤、吸入剤、又はエアロゾルとして投与することができるが、注射剤が好ましい。

（医薬）組成物は、凍結乾燥形態で提供することができる。凍結乾燥（医薬）組成物は、投与前に、有利には水性担体に基づく、適切な緩衝液中で再構成される。

（医薬）組成物は、好ましくは、安全且つ有効な量の本発明のコンジュゲート又は放射性標識複合体を含む。

本明細書において、「安全且つ有効な量」は、治療又は予防されるべき疾患の診断を可能にする及び／又は積極的な変化を有意に誘発するのに十分な活性剤の量を意味する。しかし、同時に、「安全且つ有効な量」は、深刻な副作用を回避するのに十分、即ち、利益とリスクの間に良好な関係をもたらすのに十分小さい。「安全且つ有効な量」は更に、診断又は治療されるべき特定の状態に関連して、また、治療対象患者の年齢及び体調、状態の重症度、治療期間、付随する治療の性質、使用される特定の薬学的に許容される賦形剤又は担体の性質、及び類似の要因にも関連して変化する。

本発明のコンジュゲート（化合物）はまた、好ましくは癌の治療における使用又は癌の治療、特に前立腺癌、膵臓癌、腎癌、又は膀胱癌の治療及び／又は予防のための医薬の調製における使用のために提供される。

キット
更なる態様によれば、本発明はまた、本発明のコンジュゲート（その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体を含む）及び／又は本発明の医薬組成物を含むキットを提供する。

任意に、キットは、放射性核種、抗菌剤、可溶化剤などの、医薬組成物の文脈において本明細書に定義される少なくとも１つの更なる剤を含み得る。

キットは、上に例示した成分を適切な容器中に含む２つ以上のパーツを含むキットであることができる。例えば、容器が成分の適時前の混合を好ましくは防止する限り、各容器は、バイアル、ボトル、スクイーズボトル、ジャー、密封スリーブ、エンベロープ若しくはポーチ、チューブ若しくはブリスターパッケージ、又は他の好適な形態であり得る。異なる成分はそれぞれ、別々に提供されてもよく、又は異なる構成要素のいくつかは、一緒に（即ち、同一容器内に）提供されてもよい。

薬剤師又は医師による意図的な混合の前に、１つの区画の内容物が別の区画の内容物と物理的に関連することができないという限り、容器は、バイアル、チューブ、ジャー、又はエンベロープ、又はスリーブ、又はブリスターパッケージ、又はボトル内の区画又はチャンバーでもあり得る。

キット又はキットオブパーツは、その成分のいずれかの投与及び／又は投与量に関する情報を含む技術的な説明書を更に含み得る。

治療方法及び診断方法並びに使用
更なる態様によれば、本発明はまた、医薬において使用するための本発明に係るコンジュゲート（化合物）（薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び放射性標識錯体を含む）、医薬組成物、又はキットを提供する。更に、本発明はまた、診断薬に使用するための本発明に係るコンジュゲート又は化合物（薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び放射性標識錯体を含む）、医薬組成物、又はキットを提供する。好ましくは、本発明のコンジュゲート（化合物）、医薬組成物、又はキットは、ヒトの医療目的に使用される。したがって、本発明は、医薬として使用するための本発明のコンジュゲート（化合物）、医薬組成物、又はキットを更に包含する。

本発明のコンジュゲート（化合物）は、好ましくは、選択的に前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とすることができる。したがって、特定の態様によれば、本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する細胞及び／又は組織の存在を検出する方法における使用のための本発明のコンジュゲート（化合物）、医薬組成物、又はキットを提供する。

ＰＳＭＡは、特に悪性癌細胞に発現する。本明細書において、用語「癌」は、新生物、特に悪性新生物を意味する。新生物は通常、周囲組織に侵入し、離れた身体部位に転移する傾向がある細胞の未制御の、通常は急速な増殖を特徴とする。用語「新生物」は、良性及び悪性の新生物を包含する。悪性新生物（癌）は、通常、退形成、浸潤性、及び／又は転移性によって特徴付けられる一方で、良性腫瘍は、通常、これらの性質を有していない。用語「癌」は、腫瘍成長を特徴とする新生物（例えば、固形腫瘍）、並びに他の癌、例えば、血液の癌及びリンパ系の癌を含む。

具体的には、ＰＳＭＡは、前立腺癌細胞、膵臓癌細胞、腎癌細胞、又は膀胱癌細胞において、任意に多量に発現され得る。

更なる特定の態様によれば、本発明は、癌、特に前立腺癌、膵臓癌、腎癌、又は膀胱癌を診断、治療、及び／又は予防する方法における使用のための、本発明のコンジュゲート（化合物）（その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び放射性標識錯体を含む）、医薬組成物、又はキットを提供する。

用語「診断」又は「診断する」は、その徴候及び症状から疾患を識別する行為、及び／又は本件の場合、疾患を示す生物学的マーカー（例えば、遺伝子又はタンパク質）の分析を意味する。

疾患の「治療」又は「治療すること」という用語は、その疾患を予防又はそれに対し防御すること（即ち、臨床症状が発症しないようにすること）；疾患を阻害すること（即ち、臨床症状の発症を阻止又は抑制すること、及び／又は疾患を軽減すること（即ち、臨床症状の後退を引き起こすこと）を含む。理解されるように、最終的な１つ又は複数の誘発事象は未知又は潜在的であり得るので、疾患又は障害を「予防する」ことと「抑制すること」とを区別することは常に可能という訳ではない。したがって、用語「予防」は、「予防すること」及び「抑制すること」の両方を包含する一種の「治療」を構成すると理解される。したがって、用語「治療」は「予防」を含む。

本明細書において、用語「対象」、「患者」、又は「個体」は、一般に、ヒト及び非ヒト動物、好ましくは哺乳動物（例えば、マーモセット、タマリン、クモザル、フクロウザル、ベルベットサル、リスザル、ヒヒ、マカク、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ；ウシ；ウマ；ヒツジ；ブタ；トリ；ネコ；イヌ；マウス；ラット；ウサギ；モルモットなどの非ヒト霊長類）、例えば、キメラ及びトランスジェニック動物並びに疾患モデルを含む。本発明の文脈において、用語「対象」、好ましくは非ヒト霊長類又はヒト、最も好ましくはヒトを意味する。

本明細書に記載され、癌、特に前立腺癌、膵臓癌、腎癌、又は膀胱癌の診断、治療、又は予防に関する使用及び方法は、好ましくは、（ａ）本発明のコンジュゲート（その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び放射性標識錯体を含む）、医薬組成物、又はキットを患者に投与する工程と、（ｂ）前記患者から放射線画像を取得する工程を含むことができる。

本発明のコンジュゲート（化合物）、医薬組成物、又はキットは、典型的には、非経口投与される。投与は、好ましくは全身的に、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下、筋肉内、又は皮内注射により達成することができる。或いは、投与は、例えば腫瘍内注射により局所的に達成することができる。

本発明のコンジュゲート（化合物）、医薬組成物、又はキットは、それを必要とする対象に１日数回、１日間に１回ずつ、１日間おきに１回ずつ、１週間に１回ずつ、又は１ヶ月間に１回ずつ投与することができる。好ましくは、治療、診断、又は予防は、本発明のコンジュゲート、医薬組成物、又はキットの有効用量で行われる。

本発明のコンジュゲートの有効用量は、通常の実験、例えば、動物モデルを使用して決定することができる。そのようなモデルとしては、限定するものではないが、ウサギ、ヒツジ、マウス、ラット、イヌ、及び非ヒト霊長類モデルが挙げられる。本発明のコンジュゲート又は放射性標識複合体の治療効果及び毒性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養又は実験動物における標準的な医薬手続によって決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量範囲を決定するのに使用することができる。前記コンジュゲートの用量は、好ましくは、毒性が殆どない又は全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。

例えば、本発明のコンジュゲートの治療又は診断有効用量は、投与単位当たり約０．００１ｍｇ～１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ～５ｍｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ～２ｍｇ、又は投与単位当たり約０．０１ｎｍｏｌ～１ｍｍｏｌ、特に、投与単位当たり１ｎｍｏｌ～１ｍｍｏｌ、好ましくは投与単位当たり１μｍｏｌ～１ｍｍｏｌである。本発明のコンジュゲート（化合物）の治療又は診断有効用量は、（体重１ｋｇ当たり）約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ～５ｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｇ／ｋｇの範囲であり得ることもまた想定される。有利なことに、それらの好ましい薬物動態特性のために、本発明のコンジュゲートは、好ましくは、他のＰＳＭＡリガンドよりも低用量で投与することができる。

上で確立したように、本発明のコンジュゲートは、特に、ＰＳＭＡ発現細胞の標的化を含む治療診断用途に役立つ。本明細書において、用語「治療診断薬」は、「治療のみ」、「診断のみ」、及び「治療及び診断」の用途を含む。更なる態様において、本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する細胞及び／又は組織の存在を検出するｉｎｖｉｔｒｏ法であって、（ａ）前記ＰＳＭＡ発現細胞及び／又は組織を本発明のコンジュゲート（その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び放射性標識錯体を含む）、医薬組成物、又はキットと接触させることと、（ｂ）検出手段、任意に放射線イメージングを適用し、前記細胞及び／又は組織を検出することとを含むｉｎｖｉｔｒｏ法に関する。

本発明のｉｎｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏでの使用及び方法において、放射線イメージングは、当技術分野で知られた任意の手段及び方法を使用して達成することができる。好ましくは、放射線イメージングは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を含み得る。本発明のコンジュゲートの放射線イメージングによって検出される標的細胞又は組織は、好ましくは（任意に癌性の）前立腺細胞又は組織、（任意に癌性の）脾臓細胞又は組織、又は（任意に癌性の）腎臓細胞又は組織を含み得る。

本発明のｉｎｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏでの使用及び方法において、ＰＳＭＡ発現細胞又は組織の存在は、前立腺腫瘍（細胞）、転移した前立腺腫瘍（細胞）、腎腫瘍（細胞）、膵臓腫瘍（細胞）、膀胱腫瘍（細胞）、及びそれらの組合せの指標となり得る。したがって、本発明のコンジュゲート（その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び放射性標識錯体を含む）、医薬組成物、及びキットは、前立腺癌、腎癌、膵臓癌、又は膀胱癌の診断（及び任意で治療）に特に使用することができる。

以下、添付図面について簡単に説明する。これらの図面は、本発明をより詳細に説明することが意図されている。しかし、それらは、本発明の主題を何ら限定することを意図するものではない。

図１は、スキーム１における、Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡのグルタミン酸－尿素－リジン結合モチーフの合成を示す。図２は、スキーム２における、Ｉｂｕ－Ｄａｂ－ＰＳＭＡの前駆体であるリンカー領域の合成を示す。図３は、スキーム３における、Ｉｂｕ－Ｄａｂ－ＰＳＭＡ用のＤＯＴＡコンジュゲート前駆体の合成を示す。図４は、スキーム４における、Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの追加のリンカー部分とアルブミン結合体のカップリングを示す。図５は、実施例４に関し、イブプロフェン誘導体化^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡリガンドの代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。（Ａ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡのクロマトグラム、（Ｂ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡのクロマトグラム、（Ｃ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡのクロマトグラム、（Ｄ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡのクロマトグラム、（Ｅ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡのクロマトグラム。各図に、保持時間ｔＲを示す。図６は、実施例５に関し、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢＰ－ＰＳＭＡの、参照化合物^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較したｎ－オクタノール／ＰＢＳ分配係数を示す。実験は、５連で３回（ｎ＝３）行った。図７は、実施例６に関し、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較した限外濾過アッセイのデータを示す。（ｎ＝３）図８は、実施例７に関し、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較した取り込み及び内在化を示す。（Ａ）ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ細胞で得られたデータ（ｎ＝３）。（Ｂ）ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ｆｌｕ細胞で得られたデータ（ｎ＝１）。図９は、実施例８に関し、ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ担腫瘍マウスで得られた５種のイブプロフェン誘導体化放射性リガンド及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の生体内分布データを示す。（Ａ）放射性リガンドの注入後４時間で得られた生体内分布データ。（Ｂ）放射性リガンドの注入後２４時間で得られた生体内分布データ。図１０は、実施例８に関し、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡリガンドの注入後４時間及び２４時間での腫瘍対バックグラウンド比を示す。（Ａ）腫瘍対血液比、（Ｂ）腫瘍対肝臓比、及び（Ｃ）４ｈ及び２４ｈｐ．ｉ．での全ての^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡリガンドの腫瘍対腎臓比。図１１は、実施例９に関し、それぞれの放射性リガンドの注入後０時間、４時間、２４時間、４８時間、及び７２時間における線量キャリブレータで測定した全身放射能を示す。注入直後に測定した放射能を１００％とした。比較用放射性リガンド^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５３／５６と^１７７ＬｕＰＳＭＡ６１７のデータを、比較のためにこのグラフに含める。データポイントは、同じ放射性リガンドを注入された２頭のマウスの平均を示す（ｎ＝２）。図１２は、実施例１０に関し、最大値投影（ＭＩＰ）として示される^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡリガンドの注入後４時間で得られたＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を示す。（Ａ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、（Ｂ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、（Ｃ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、（Ｄ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、（Ｅ）^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ。ＰＳＭＡ＋＝ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍異種移植片、ＰＳＭＡ－＝ＰＳＭＡ陰性のＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍異種移植片、Ｋｉ＝腎臓、Ｂｌ＝膀胱。図１３は、Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡを合成するためのイブプロフェン部分の前駆体１（ＰＳＭＡ結合体とＤＯＴＡキレーターを含む）へのカップリングを示すスキームを示す。図１４は、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。保持時間ｔｒを図に示す。図１５は、放射線分解安定性は、最大２４時間、インタクトな^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡのパーセンテージとして表される。（Ａ）Ｌ－アスコルビン酸なしでインキュベートした^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡ、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸とインキュベートした^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡ（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７及び他の全てのイブプロフェン誘導体化ＰＳＭＡ放射性リガンドよりも有意に安定していた。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの安定性は、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６の安定性と同等であった。図１６は、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較した限外濾過アッセイのデータを示す（ｎ＝３）。図１７は、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較した^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの取り込みと内在化を示す。（Ａ）ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ細胞で得られたデータ（ｎ＝３）。（Ｂ）ＰＳＭＡ陰性ＰＣ－３ｆｌｕ細胞で得られたデータ（ｎ＝３）。図１８は、ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ担腫瘍マウスで得られた^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ－６１７の生体内分布データを示すグラフを示す。（Ａ）放射性リガンドの注入後１時間で得られた生体内分布データ。（Ｂ）放射性リガンドの注入後４時間で得られた生体内分布データ。（Ｃ）放射性リガンドの注入後２４時間で得られた生体内分布データ。（Ｄ）放射性リガンドの注入後９６時間で得られた生体内分布データ。図１９は、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡと比較した^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの注入後１時間、４時間、２４時間、及び９６時間での腫瘍対バックグラウンド比を示すグラフである。（Ａ）腫瘍対血液比、（Ｂ）腫瘍対腎臓比、及び（Ｃ）腫瘍対肝臓比。図２０は、注入後の様々な時点で線量キャリブレータで測定した全身放射能を示す。注射直後に測定した放射能を１００％とした。^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の公開データを、比較用にグラフに含める。データポイントは、同一放射性リガンドを注入した２頭のマウスの平均を示す（ｎ＝２～３）。（Ａ）グラフは、全ての放射性リガンドのデータを示す。（Ｂ）グラフは、単一の排泄曲線をより明確に視覚化するための、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７、及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６のデータを示す。図２１は、最大値投影（ＭＩＰ）として示される、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの注入後に得られたＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を示す。（Ａ）４ｈｐ．ｉ．で取得したＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像。（Ｂ）２４ｈｐ．ｉ．で取得したＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像。ＰＳＭＡ＋＝ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍異種移植片、ＰＳＭＡ－＝ＰＳＭＡ陰性のＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍異種移植片、Ｋｉ＝腎臓、Ｂｌ＝膀胱。図２２は、対照マウスと、（ａ）より少ない放射能（２ＭＢｑ、マウス１頭当たり１ｎｍｏｌ）又は（ｂ）より高い放射能（５ＭＢｑ、マウス１頭当たり１ｎｍｏｌ）で処理したマウスとの相対的な腫瘍増殖を示す。マウスの各群に、ビヒクル（生理食塩水）のみ（●）、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ（■）、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（▲）、及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６（▼）のそれぞれを、腫瘍細胞接種後６日目に注射した（平均±ＳＤ、ｎ＝６～１２）。最初のマウスがエンドポイントに到達するまでの、各群の平均相対腫瘍体積を示す。図２３は、各群のマウスの生存曲線を示すカプランマイヤープロット（ｎ＝６～１２）を示す。対照マウスと、（ａ）より少ない注入放射能（２ＭＢｑ、マウス１頭当たり１ｎｍｏｌ）又は（ｂ）より高い注入放射能（５ＭＢｑ、マウス１頭当たり１ｎｍｏｌ）で処理したマウス。未処理の対照マウス（－）、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ（－－－）、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（－・・－・・）、及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６（・・・）。図２４は、対照マウスと、（ａ）より少ない注入放射能（２ＭＢｑ、マウス１頭当たり１ｎｍｏｌ）又は（ｂ）より高い注入放射能（５ＭＢｑ、マウス１頭当たり１ｎｍｏｌ）で処理したマウスとの相対体重（ＲＢＭ）を示す。ビヒクル（生理食塩水）のみ（●）、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ（■）、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（▲）、及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６（▼）のそれぞれを注入したマウスの平均ＲＢＭ。最初のマウスがエンドポイントに到達するまでの、各群の平均ＲＢＭを示す。

以下、本発明の様々な実施形態及び態様を示す具体的な実施例が示される。しかし、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって、その範囲が限定されるものではない。以下の調製物及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように与えらる。しかし、本発明は、本発明の個々の態様の例に過ぎないことが意図される例示実施形態によって、その範囲が限定されず、機能的に同等である方法は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に記載されたもののほか、本発明の様々な変更が、前記説明、添付図面、及び以下の実施例から、当業者に容易に明らかになる。そのような変更はいずれも、添付の特許請求の範囲に包含される。

実施例１：例示ＰＳＭＡリガンドの構造設計
（ｉ）高い腫瘍取り込みを伴う最適な組織分布プロファイルを達成するための放射性リガンドのアルブミンへの結合と、（ｉｉ）健康な組織に対する望ましくない副作用のリスクをもたらすほど極端に高くはない血中放射能レベルとの間のバランスを提供するＰＳＭＡリガンドを同定するために、次の５種のイブプロフェン誘導体化ＰＳＭＡリガンドを設計した（Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及びＩｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ）。
１．１．Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ：

１．２．Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ：

１．３．Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ：

１．４．Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ：

１．５．Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ：

イブプロフェン誘導体化ＰＳＭＡリガンドの最も単純な設計は、Ｉｂｕ－ＰＳＭＡである。それは、イブプロフェンをリジン残基に直接コンジュゲートさせることにより、追加のスペーサーエンティティなしでアルブミン結合イブプロフェンを導入することによって設計した。Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ及びＩｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡでは、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ、Ｄ）に基づく追加のスペーサーを（Ｌ－Ｌｙｓ残基に加えて）用いて、コンストラクトに更なる負電荷を導入した。Ｄ－Ａｓｐは、α－カルボキシル基を介してコンジュゲートさせ、Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡを得た、又はβ－カルボキシル基を介してコンジュゲートさせ、Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡを得た。Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡでは、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ、Ｎ）に基づく、中性エンティティとして機能する異なる追加のスペーサーエンティティを（Ｌ－Ｌｙｓ残基に加えて）用いた。最後に、Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの設計は、（Ｌ－Ｌｙｓ残基に加えて）追加のスペーサーエンティティとしてＤ－ジアミノ酪酸（ＤＡＢ）の使用に基づいて、コンストラクトに更なる正電荷を導入した。

１．６．Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡ：
Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは、Ｉｂｕ－ＰＳＭＡと同様に設計した。イブプロフェン部分がリジン側鎖を介して接続されているＩｂｕ－ＰＳＭＡとは異なり、より短いＬ－２，４－ジアミノ酪酸（Ｌ－ＤＡＢ）を接続ユニットとして用いた。

実施例２：例示ＰＳＭＡリガンドの化学合成
２．１．ＰＳＭＡリガンドの合成戦略と分析
アルブミン結合部分を有する５種の提案されたＰＳＭＡリガンドはいずれも、他のＰＳＭＡリガンドの合成についての過去の報告にしたがって、固相プラットフォームによって合成した（Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｃ．Ａ．；Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｖｅｌＰＳＭＡ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（６），２２９７－２３０６）。この技術は、記載されているイブプロフェン誘導体化ＰＳＭＡリガンドの開発に有用であることが示された。マルチステップ合成（Ｉｂｕ－ＰＳＭＡの場合は１７ステップ、Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及びＩｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの場合は１９ステップ）により、ＨＰＬＣ精製後の単離総収率≧２．８％で、これらのリガンドが得られた。リガンドは、それぞれ分析的ＲＰ－ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ－ＭＳによって特徴付けた。各化合物の化学的純度は≧９９．２％であった。分析データを表１に示す。
表１ＰＳＭＡリガンド：Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及びＩｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの分析データ

^ａ質量分析によって得られた非標識リガンドのｍ／ｚピーク。^ｂ分析的ＨＰＬＣで測定、λ＝２５４ｎｍ。

２．２．前駆体１の合成
ＰＳＭＡを標的とするウレアベースのＰＳＭＡ結合体であるＬ－Ｇｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｌ－Ｌｙｓを、Ｅｄｅｒらによって記述された方法と同様に、２－クロロトリチルクロリド（２－ＣＴ）樹脂上で調製した（Ｅｄｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｍ．；Ｂａｕｄｅｒ－Ｗｕｓｔ，Ｕ．；Ｈｕｌｌ，Ｗ．Ｅ．；Ｗａｎｇｌｅｒ，Ｃ．；Ｍｉｅｒ，Ｗ．；Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ，Ｕ．；Ｅｉｓｅｎｈｕｔ，Ｍ． ^６８Ｇａ－ｃｏｍｐｌｅｘｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙａｎｄｔｈｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆａｕｒｅａ－ｂａｓｅｄＰＳＭＡｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒＰＥＴｉｍａｇｉｎｇ．ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍ２０１２，２３，（４），６８８－９７）。２－ナフチル－Ｌ－Ａｌａとトランス－シクロヘキシル部分からなるリンカー領域を、Ｂｅｎｅｓｏｖａらによる過去の報告にしたがって合成した（Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｍ．；Ｂａｕｄｅｒ－Ｗｕｓｔ，Ｕ．；Ａｆｓｈａｒ－Ｏｒｏｍｉｅｈ，Ａ．；Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ，Ｃ．；Ｍｉｅｒ，Ｗ．；Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ，Ｕ．；Ｋｏｐｋａ，Ｋ．；Ｅｄｅｒ，Ｍ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａｔａｉｌｏｒ－ｍａｄｅＤＯＴＡ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄＰＳＭＡｉｎｈｉｂｉｔｏｒｗｉｔｈｏｐｔｉｍｉｚｅｄｌｉｎｋｅｒｍｏｉｅｔｙｆｏｒｉｍａｇｉｎｇａｎｄｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＪＮｕｃｌＭｅｄ２０１５，５６，（６），９１４－２０）。Ｎα－アミノ－Ｌ－Ｌｙｓを介して前記コンストラクトにコンジュゲートされたＤＯＴＡキレーターのコンジュゲーションは、Ｕｍｂｒｉｃｈｔらによって過去に報告されている（Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｃ．Ａ．；Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｖｅｌＰＳＭＡ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（６），２２９７－２３０６）。

以下の樹脂固定化前駆体を、ＰＳＭＡリガンド（「前駆体１」）の合成の基礎として用いた。

前駆体１は、ＰＳＭＡ結合体とＤＯＴＡキレーターに基づく。この前駆体を、５種の例示リガンドＩｂｕ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及びＩｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの合成に使用した。リジン側鎖の遊離アミノ基は、直接接続された又はアミノ酸エンティティを介して接続されたイブプロフェンのコンジュゲーションに使用した。

２．３．Ｉｂｕ－ＰＳＭＡの合成
Ｉｂｕ－ＰＳＭＡの合成は、アルブミン結合イブプロフェンを樹脂固定化前駆体１にカップリングさせることによって行った。樹脂を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）中で４５分間膨潤させた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）中でコンディショニングした。樹脂固定化前駆体１（０．１０ｍｍｏｌ）に対して、４．０～６．０当量の２－（４－（２－メチルプロピル）フェニル）プロパン酸（イブプロフェン；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ；０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）を、３．９６当量のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、０．３９６～０．５９４ｍｍｏｌ）を、４．０～６．０当量のＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化された溶液を前駆体１に添加し、最大２時間攪拌した。樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びジエチルエーテルで、それぞれ洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物を樹脂から切断した後、９５：２．５：２．５（ｖ／ｖ）の比の、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、及びＭｉｌｌｉ－Ｑ水からなる混合物を使用して３～６時間以内で脱保護した。ＴＦＡを蒸発させ、粗化合物を、１：２（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル（ＡＣＮ、ＶＷＲＣｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解させ、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製してＩｂｕ－ＰＳＭＡを得た。

２．４．Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡの合成
Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）からなる追加のスペーサーエンティティを前駆体１のＮε－Ｌ－リジンにコンジュゲートさせた後、イブプロフェンをカップリングさせた。樹脂固定化前駆体１を、ＤＣＭ中で事前に膨潤させ、前記のようにＤＭＦでコンディショニングした。前駆体１（０．１００ｍｍｏｌ）に対して、４．０当量のＦｍｏｃ及びｔ－Ｂｕで保護されたＤ－Ａｓｐ（Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）－ＯＨ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、０．４００ｍｍｏｌ）を、４．０当量のＤＩＰＥＡ（０．４００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で３．９６当量のＨＢＴＵ（０．３９６ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を前駆体１に添加し、最大２時間攪拌した。樹脂をＤＭＦで洗浄した。Ｎα－Ｆｍｏｃ保護基は、ＤＭＦとピペリジン（Ｆｌｕｋａ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物にて５分間２回撹拌することにより切断した。樹脂を再度ＤＭＦで洗浄した。イブプロフェン（４．０～６．０当量；０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）は、４．０～６．０当量のＤＩＰＥＡ（０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で３．９６当量のＨＢＴＵ（０．３９６～０．５９４ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を樹脂に添加し、最大２時間攪拌した。続いて、樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、及びジエチルエーテルでそれぞれ洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物を樹脂から切断し、同時に、９５：２．５：２．５（ｖ／ｖ）の比の、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ、及び水からなる混合物で３～６時間以内で脱保護した。ＴＦＡを蒸発させ、粗化合物を、１：２（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル（ＡＣＮ、ＶＷＲＣｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解させ、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製してＩｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡを得た。

２．５．Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡの合成
Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）からなる追加のスペーサーエンティティを前駆体１のＮε－Ｌ－リジンにコンジュゲートさせた後、イブプロフェンをカップリングさせた。樹脂固定化前駆体１は、ＤＣＭ中で事前に膨潤させ、前記のようにＤＭＦ中でコンディショニングした。前駆体１（０．１００ｍｍｏｌ）に対して、４．０当量のＦｍｏｃ及びｔ－Ｂｕで保護されたＤ－Ａｓｐ（Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－Ｏｔ－Ｂｕ、メルクグループ、０．４００ｍｍｏｌ）を、４．０当量のＤＩＰＥＡ（０．４００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で３．９６当量のＨＢＴＵ（０．３９６ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を前駆体１に添加し、最大２時間攪拌した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＤＭＦとピペリジン（Ｆｌｕｋａ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物にて５分間２回撹拌することにより、Ｎα－Ｆｍｏｃ保護基を切断した。樹脂を再度ＤＭＦで洗浄した。イブプロフェン（４．０～６．０当量；０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）を、４．０～６．０当量のＤＩＰＥＡ（０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で３．９６当量のＨＢＴＵ（０．３９６～０．５９４ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を樹脂に添加し、最大２時間攪拌した。続いて、樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びジエチルエーテルでそれぞれ洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物を樹脂から切断し、同時に、９５：２．５：２．５（ｖ／ｖ）の比の、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ、及び水をからなる混合物で３～６時間以内で脱保護した。ＴＦＡを蒸発させ、粗化合物を、１：２（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル（ＡＣＮ、ＶＷＲＣｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解させ、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製してＩｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡを得た。

２．６．Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡの合成
Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）からなる追加のスペーサーエンティティを前駆体１のＮε－Ｌ－リジンにコンジュゲートさせた後、イブプロフェンをカップリングさせた。樹脂固定化前駆体１を、ＤＣＭ中で事前に膨潤させ、前記のようにＤＭＦ中でコンディショニングした。前駆体１（０．１００ｍｍｏｌ）に対して、４．０当量のＦｍｏｃ及びＴｒｔ（トリチル）で保護されたＤ－アスパラギン（Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、０．４００ｍｍｏｌ）を、４．０当量のＤＩＰＥＡ（０．４００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で３．９６当量のＨＢＴＵ（０．３９６ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を前駆体１に添加し、最大３時間攪拌した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＤＭＦとピペリジン（Ｆｌｕｋａ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物にて５分間２回撹拌することにより、Ｎα－Ｆｍｏｃ保護基を切断した。樹脂を再度ＤＭＦで洗浄した。イブプロフェン（４．０～６．０当量；０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）を、４．０～６．０当量のＤＩＰＥＡ（０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で３．９６当量のＨＢＴＵ（０．３９６～０．５９４ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を樹脂に添加し、最大２時間攪拌した。続いて、樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びジエチルエーテルでそれぞれ洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物を、９５：２．５：２．５（ｖ／ｖ）の比の、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ、及び水からなる混合物にて３～６時間以内に樹脂から切断した。ｔ－Ｂｕ保護基と追加のＴｒｔ保護基は、同時に切断された。ＴＦＡを蒸発させ、粗化合物を、１：２（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル（ＡＣＮ、ＶＷＲＣｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解させ、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製してＩｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡを得た。

２．７．Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの合成
Ｄ－ジアミノ酪酸からなる追加のスペーサーエンティティを前駆体１のＮε－Ｌ－リジンにコンジュゲートさせた後、イブプロフェンをカップリングさせた。樹脂固定化前駆体１を、ＤＣＭ中で事前に膨潤させ、前記のようにＤＭＦ中でコンディショニングした。前駆体１（０．１００ｍｍｏｌ）に対して、４．０当量のＦｍｏｃ及びＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）で保護されたＤ－ジアミノ酪酸（ＤＡＢ；Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｂ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、ＩｒｉｓＢｉｏｔｅｃｈ、０．４００ｍｍｏｌ）を、４．０当量のＤＩＰＥＡ（０．４００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で３．９６当量のＨＢＴＵ（０．３９６ｍｍｏｌ）を用いて活性化させた。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を前駆体１に添加し、最大３．５時間攪拌した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＤＭＦとピペリジン（Ｆｌｕｋａ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物で５分間２回撹拌することにより、Ｎα－Ｆｍｏｃ保護基を切断した。樹脂を再度ＤＭＦで洗浄した。イブプロフェン（４．０～６．０当量；０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）を、４．０～６．０当量のＤＩＰＥＡ（０．４００～０．６００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で３．９６当量のＨＢＴＵ（０．３９６～０．５９４ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を樹脂に添加し、最大２時間攪拌した。続いて、樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びジエチルエーテルでそれぞれ洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物を、９５：２．５：２．５（ｖ／ｖ）の比の、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ、及び水からなる混合物にて３～６時間以内で樹脂から切断した。ｔ－Ｂｕ保護基と追加のＢｏｃ保護基は同時に切断された。ＴＦＡを蒸発させ、粗化合物を、１：２（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル（ＡＣＮ、ＶＷＲＣｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解させ、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製してＩｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡを得た。

２．８．Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの合成
他のイブプロフェン含有ＰＳＭＡリガンドと同様に、Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡを、他のＰＳＭＡリガンドの合成についての過去の報告（前記セクション２も参照）にしたがって、固相プラットフォームによって合成した（Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｃ．Ａ．；ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（６）：２２９７－２３０６）。マルチステップ合成（１７ステップ）により、ＨＰＬＣ精製後の単離総収率≧１４％で、このリガンドが得られた。

２．８．１．前駆体１の合成
ＰＳＭＡを標的とするウレアベースのＰＳＭＡ結合体であるＬ－Ｇｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｌ－Ｌｙｓは、Ｅｄｅｒらによって記述された方法と同様に、２－クロロトリチルクロリド（２－ＣＴ）樹脂上で調製した（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍ２０１２，２３，（４），６８８－９７）（前記セクション２も参照）。２－ナフチル－Ｌ－Ａｌａとトランス－シクロヘキシル部分からなるリンカー領域は、Ｂｅｎｅｓｏｖａらによる過去の報告（ＪＮｕｃｌＭｅｄ２０１５，５６，（６），９１４－２０）にしたがって合成した。しかし、この場合、他のＩｂｕ－ＰＳＭＡリガンドの場合と異なる前駆体を使用した。リンカーエンティティであるＬ－ジアミノ酪酸は、Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ合成用のリンカーとして使用したＬ－リジンと比較して、２個の炭素原子分だけ短かった。前記コンストラクトへのＤＯＴＡキレーターのコンジュゲーションは、Ｕｍｂｒｉｃｈｔらによって過去に報告された（ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（６）：２２９７－２３０６）。

以下の樹脂固定化前駆体（前駆体１）を、Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの合成の基礎として用いた。前駆体１は、ＰＳＭＡ結合体とＤＯＴＡキレーターに基づく。この前駆体は、他のＩｂｕ－ＰＳＭＡリガンド（例えば、Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ）に用いられるものよりも短い接続エンティティを含む。

２．８．２．Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの合成
Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの合成は、アルブミン結合イブプロフェンを樹脂固定化前駆体１にカップリングさせることによって行った（図１３）。ジアミノ酪酸側鎖の遊離γ－アミノ基を、イブプロフェンのコンジュゲーションに用いた。樹脂を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）中で４５分間膨潤させた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）中でコンディショニングした。樹脂固定化前駆体１（０．１０ｍｍｏｌ）に対して、６．０当量の２－（４－（２－メチルプロピル）フェニル）プロパン酸（イブプロフェン；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ；０．６０ｍｍｏｌ）を、８．０当量のＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液の存在下で５．９４当量のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて活性化した。ＤＩＰＥＡの添加から２分間後、活性化溶液を前駆体１に添加し、最大２時間攪拌して、樹脂固定化化合物２を生成した（図１３）。樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及びジエチルエーテルでそれぞれ洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物を樹脂から切断し、続いて、９５：２．５：２．５（ｖ／ｖ）の比のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、及びＭｉｌｌｉ－Ｑ水からなる混合物を用いて２時間以内に脱保護して、粗生成物を得た（図１３）。ＴＦＡを蒸発させ、粗化合物を、１：２（ｖ／ｖ）の比のアセトニトリル（ＡＣＮ、ＶＷＲＣｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解させ、ＨＰＬＣで精製して純粋なＩｂｕ－ＰＳＭＡを得た。リガンドは、分析的ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ－ＭＳによって特徴付けた。化合物の化学的純度は≧９９％であった。分析データを表２に示す。
表２Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの分析データ

^ａ質量分析によって得られた非標識リガンドのｍ／ｚピーク。^ｂ分析的ＨＰＬＣで測定、λ＝２５４ｎｍ

２．９．例としての化合物Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの合成
図１～４にそれぞれ示される合成スキーム１～４は、例としての化合物Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの合成の詳細を示す。他の例示化合物の合成は、同様にして行った。

実施例４：放射性標識と安定性
先行技術のＰＳＭＡ－リガンドＰＳＭＡ－６１７（ＡＢＸＧｍｂＨ、Ｒａｄｅｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のストック溶液を、ＭｉｌｌｉＱ水中におけるリガンドを最終濃度１ｍＭに希釈することにより調製した。Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及びＩｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡをＭｉｌｌｉ－Ｑ水／酢酸ナトリウム（０．５Ｍ、ｐＨ８）で希釈して、最終濃度１ｍＭとした。ＰＳＭＡリガンドはいずれも、酢酸ナトリウム（０．５Ｍ、ｐＨ８）とＨＣｌ（０．０５Ｍ、ｐＨ～１）との１：５（ｖ／ｖ）混合物中、^１７７Ｌｕ（０．０５ＭＨＣｌ中の担体無添加（ｎｏ－ｃａｒｒｉｅｒａｄｄｅｄ）^１７７Ｌｕ；ＩｓｏｔｏｐｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＧａｒｃｈｉｎｇＩＴＧＧｍｂＨ、ドイツ）でｐＨ～４．５にて標識した。ＰＳＭＡリガンドは、行われる実験に応じて、５～５０ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比放射能で^１７７Ｌｕで標識した。反応混合物を９５℃で１０分間インキュベートした後、Ｃ－１８逆相カラム（Ｘｔｅｒｒａ^ＴＭＭＳ、Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）を備えたＲＰ－ＨＰＬＣを用いて品質管理を行った。移動相は、０．１％トリフルオロ酢酸（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）とを含むＭｉｌｌｉＱ水からなり、流量１．０ｍＬ／分、１５分間で９５％のＡ及び５％のＢ～２０％のＡ及び８０％のＢの勾配とした。放射性リガンドは、ＨＰＬＣに注入する前に、Ｎａ－ＤＴＰＡ（５０μＭ）を含むＭｉｌｌｉ－Ｑ水で希釈した。図５に、代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

実施例５：ｎ－オクタノール／ＰＢＳ分配係数
５種の例示ＰＳＭＡ結合剤^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－のｎ－オクタノール／ＰＢＳ系におけるｎ－オクタノール／ＰＢＳ分配係数を、過去の報告（Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｃ．Ａ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇＰＳＭＡｌｉｇａｎｄｓ：ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（３），９３４－９４６）と同様にして測定した。

結果を図６に示す。放射性リガンドはいずれも、ｌｏｇＤ値＜２．２の親水性を示した。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡは同様の値を示したが、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡと^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡの係数は僅かに低く、より親水性が高いことを示す。イブプロフェンによるＰＳＭＡリガンドの修飾は、アルブミン結合体を含まない先行技術のＰＳＭＡリガンド^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較して、放射性リガンドのより高い疎水性特性に対して効果を示した。

実施例６：ｉｎｖｉｔｒｏにおけるアルブミン結合特性
５種の例示ＰＳＭＡ結合剤^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの血漿タンパク質結合特性、並びに先行技術のＰＳＭＡ結合剤^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（アルブミン結合体を含まない）を、過去の報告（Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｃ．Ａ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇＰＳＭＡｌｉｇａｎｄｓ：ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（３），９３４－９４６）と同様に限外濾過アッセイを用いて決定した。要約すると、ＰＳＭＡリガンドを、５０ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比放射能にて^１７７Ｌｕで標識し、室温でヒト血漿サンプル又はＰＢＳでインキュベートした。遊離画分及び血漿結合画分は、セントリフリー限外濾過装置（４１０４遠心分離フィルターユニット；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、公称分子量限界３００００Ｄａ、メチルセルロースマイクロパーティション膜）を用いて分離した。インキュベートした溶液を限外濾過装置に充填し、２５００ｒｐｍで４０分間、２０℃で遠心分離した。濾液からサンプルを採取し、γカウンターで放射能を分析した。血漿に結合した放射性リガンドの量は、対応する充填溶液（１００％に設定）に対する濾液で測定された放射能の割合として計算した。実験は、各放射性リガンドについて少なくとも３回行った。

結果を図７に示す。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの限外濾過実験から、血清タンパク質結合が高いことが示された。これは、ヒト血漿中でインキュベートした場合、フィルター膜を透過した放射性リガンドが＜１１％であるという事実から理解できる。放射性リガンドは、ＰＢＳ（タンパク質を含まない）中でインキュベートすると、フィルター膜による保持を示さなかった。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡは、他のイブプロフェン誘導体化放射性リガンドと比較して、血漿タンパク質結合特性の僅かな低下を示した。５種の例示ＰＳＭＡ結合剤^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡリガンドはいずれも、約５９％のアルブミン結合画分しか示さなかった^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較すると、血漿タンパク質に対する結合の上昇を示した。

実施例７：ｉｎｖｉｔｒｏにおける細胞内在化試験
^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの細胞取り込みと内在化について、ＭａｒｔｉｎＰｏｍｐｅｒ博士から提供されたＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ及びＰＳＭＡ陰性ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍細胞を用いて調べた（ＪｏｈｎＨｏｐｋｉｎｓＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｕ．Ｓ．；Ｅｉｂｅｒ，Ｍ．；Ｆｅｎｄｌｅｒ，Ｗ．Ｐ．；Ｒｏｗｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｃａｌａｉｓ，Ｊ．；Ｈｏｆｍａｎ，Ｍ．Ｓ．；Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．；Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｏｅｃｋ，Ｓ．Ｍ．；Ｋｒａｔｏｗｃｈｉｌ，Ｃ．；Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｋ．；Ｇｉｅｓｅｌ，Ｆ．Ｌ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎｌｉｇａｎｄｓｆｏｒｉｍａｇｉｎｇａｎｄｔｈｅｒａｐｙ．ＪＮｕｃｌＭｅｄ２０１７，５８，（Ｓｕｐｐｌ２），６７Ｓ－７６Ｓ）。各放射性リガンドは、ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍細胞で３連で３回、ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍細胞で３連で１回行う実験で調べた。

結果を図８に示す。ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍細胞への放射性リガンドの取り込みはいずれも、２時間又は４時間のインキュベーション後のそれぞれにおいて、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と同等であった（図８Ａ）。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ及び^１７７Ｌｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡの内在化画分は、いずれも同じ範囲にある^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の場合よりも僅か高かった（図８Ａ）。ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍細胞における放射性リガンドの取り込みはいずれも、４時間後に＜２％であり、このことは、高いＰＳＭＡ特異的細胞取り込みを示している（図８Ｂ）。

実施例８：ｉｎｖｉｖｏにおける生体内分布試験
ｉｎｖｉｖｏ実験は、地元の獣医部門によって承認され、スイスの動物保護法にしたがって行った。マウスは、チャールズリバーラボラトリーズ（ズルツフェルト、ドイツ）から５～６週齢で入手した。雌の無胸腺ヌードＢａｌｂ／ｃマウスに、ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ細胞（６×１０^６個の細胞を含む１００μＬのＣａ^２＋／Ｍｇ^２＋含有ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））を右肩に、ＰＳＭＡ陰性ＰＣ－３ｆｌｕ細胞（５×１０^６個の細胞を含む１００μＬのＨＢＳＳＣａ^２＋／Ｍｇ^２＋）を左肩に皮下接種した。２週間後、腫瘍は、生体内分布試験の実施に適した約８０～３００ｍｍ^３のサイズに達した。

生体内分布試験は、ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ腫瘍細胞接種後１２～１５日目に行った。放射性リガンド^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７を、バイアル及びシリンジ材料への接着を防ぐための０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有０．９％ＮａＣｌに希釈した。放射性リガンドは、１００～２００μＬの量で外側尾静脈に注射した。放射性リガンドの注射後の様々な時点（ｐ．ｉ．）でマウスを安楽死させた。選択した組織及び臓器を回収し、重量測定し、γカウンターを用いて測定した。結果を減衰補正し、組織質量１グラム当たりの注入放射能のパーセンテージ（％ＩＡ／ｇ）として示した（表３及び表４）。
表３：ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ担腫瘍マウスにおける^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡの生体内分布データ。マウスの各群から得られた平均値±ＳＤ（ｎ＝３～６）。

表４：ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ担腫瘍マウスにおける^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の生体内分布。マウスの各群から得られた平均値±ＳＤ（ｎ＝３～６）。

また、生体内分布データ及び腫瘍対バックグラウンド比を、図９及び図１０にそれぞれ示す。

ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍への取り込みは、追加のアミノ酸ベースのスペーサーエンティティなしで設計された^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡで最も速かった。腫瘍における蓄積は、４ｈｐ．ｉ．で既に８１．３±６．２８％ＩＡ／ｇに達し、２４ｈｐ．ｉ．で更に僅かに高かった（８６．８±１８．０％ＩＡ／ｇ）。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡは、４ｈｐ．ｉ．でＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍に同程度の蓄積（６５～６６％ＩＡ／ｇ）を示したが、腫瘍組織中での保持においては異なった。２４ｈｐ．ｉ．で、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡの場合に腫瘍の取り込みが大幅に増加した（１０６±９．７０％ＩＡ／ｇ）。一方で、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの場合に放射能レベルが低下した（５２～５８％ＩＡ／ｇ）。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡの場合、腫瘍中での高い蓄積は２４時間後に初めて見られた（８４．２±１４．９％ＩＡ／ｇ）。イブプロフェンを含む放射性リガンドの腫瘍取り込みはいずれも、２４ｈｐ．ｉ．で先行技術の放射性リガンド^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（３７．３±５．８０％ＩＡ／ｇ）の注射後よりも高かった。ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍（ＰＳＭＡ陰性）中の取り込みは、明らかに、全ての放射性リガンドの注射後の血中濃度未満であり、ＰＳＭＡを媒介した取り込みを裏付けている。

^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡの場合、４ｈｐ．ｉ．で最も高い血中放射能レベル（１３．２±１．１５％ＩＡ／ｇ）が検出された。一方、他の全ての化合物は、この時点で血液プール内の放射能蓄積がより低かった（２．３３～５．９６％ＩＡ／ｇ）。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡを注射したマウスは、血液からの放射能の速いクリアランスを示し、２４時間後に＜０．６％ＩＡ／ｇとなった。一方、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡのクリアランスは緩慢で、この同時点で依然として～１．３％ＩＡ／ｇであった。

腎臓への取り込みは、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの場合、４ｈｐ．ｉ．と２４ｈｐ．ｉ．の両方で最も低かった（それぞれ１９．４±１．８４％及び６．００±０．６８％ＩＡ／ｇ）。一方、他の放射性リガンドは、４ｈｐ．ｉ．で２７～３３％ＩＡ／ｇの腎臓取り込みを示した。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡは、最も速い腎クリアランスを示し、２４ｈｐ．ｉ．で８．０２±１．１３％ＩＡ／ｇとなり、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡと同様のレベルに達した。他の全ての組織における放射能レベルは、血中レベルを下回り、経時で減少した。

４ｈｐ．ｉ．における蓄積された放射能の腫瘍対血液比は、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの注射後で同程度（１４～２３）であったが、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ（５．０３±０．７３）の注射後では、より低くなった。２４ｈｐ．ｉ．においては、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ（～３３７）の腫瘍対血液比が最も高く、続いて、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ（～２２７）、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ（～１９８）、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ（～１４９）、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ（～８４）となった。腫瘍対腎臓比率は、４ｈｐ．ｉ．においては、全ての放射性リガンドで同程度であったが、２４ｈｐ．ｉ．で～２倍異なり、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡの注射後に、最も高い比が得られた。２４ｈｐ．ｉ．での腫瘍対肝臓比は、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ（１９６）及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ（１８２）で最も高かった。

実施例９：ｉｎｖｉｖｏにおける全身放射能測定
ｉｎｖｉｖｏ実験は、地元の獣医部門によって承認され、スイスの動物保護法にしたがって行った。マウスは、チャールズリバーラボラトリーズ（ズルツフェルト、ドイツ）から５～６週齢で入手した。雌の無胸腺ヌードＢａｌｂ／ｃマウスに、ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ細胞（６×１０^６個の細胞を含む１００μＬのＣａ^２＋／Ｍｇ^２＋含有ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））を右肩に、ＰＳＭＡ陰性ＰＣ－３ｆｌｕ細胞（５×１０^６個の細胞を含む１００μＬのＨＢＳＳＣａ^２＋／Ｍｇ^２＋）を左肩に皮下接種した。２週間後、腫瘍は、生体内分布試験の実施に適した約８０～３００ｍｍ^３のサイズに達した。

単一の放射性リガンド（比放射能：３０ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）を０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有０．９％ＮａＣｌで希釈し、ＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングを目的として、ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ担腫瘍マウスにｉ．ｖ．注射した（３０ＭＢｑ、１ｎｍｏｌ、１００μＬ）。マウスを、４ｈ、２４ｈ、４８ｈ、及び７２ｈｐ．ｉ．の各時点で、線量キャリブレータを用いて測定した。

結果を図１１に示す。全身測定により、単一の放射性リガンドの異なる排泄パターンが明らかとなり、４ｈｐ．ｉの時点で最も顕著に現れた。４ｈｐ．ｉ．での体内保持は、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡ（４９％）で最も高く、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ（３３％）、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ（２９％）、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ（１７％）でより低く、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ（１２％）は、放射能の体内保持が最も低いことを示す。放射性リガンドはいずれも、アルブミン結合特性が限られている^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（６．５％）と比較して、より高い放射能保持を示した。しかし、放射能保持は、イブプロフェンに代えてｐ－ヨードフェニル－及びｐ－トリル－エンティティに基づくアルブミン結合剤をそれぞれ有する比較放射性リガンド、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５３（９３％）及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６（６６％）と比較して減少した（Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｃ．Ａ．；Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．；Ｓｃｈｉｂｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｖｅｌＰＳＭＡ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｂｕｍｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（６），２２９７－２３０６）。イブプロフェン誘導体化放射性リガンドのいずれの場合においても、体内の放射能の保持は経時で減少し、７２ｈｐ．ｉ．で^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と同程度の保持率に達した。この時点で、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５３と^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６では、体内に保持されている放射能が、依然としてそれぞれ４２％と１０％を示した。

実施例１０：iｎｖｉｖｏにおけるＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング
ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像は、専用の小動物用ＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャナ（ＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴＴＭ、ＭｅｄｉｓｏＭｅｄｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ、ブダペスト、ハンガリー）を用いて得た。４５分間のＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを行った後、７．５分間のＣＴを行った。iｎｖｉｖｏにおけるスキャンの間、マウスは、イソフルランと酸素の混合物で麻酔した。取得データの再構築は、ＨｉＳＰＥＣＴソフトウェア（バージョン１．４．３０４９、ＳｃｉｖｉｓＧｍｂＨ、ゲッティンゲン、ドイツ）を用いて行った。画像はいずれも、ＶｉｖｏＱｕａｎｔポストプロセシングソフトウェア（バージョン２．１０、ｉｎｖｉＣＲＯＩｍａｇｉｎｇＳｅｒｖｉｃｅｓａｎｄＳｏｆｔｗａｒｅ、ボストン、米国）を用いて作成した。ガウスポスト再構成フィルター（ＦＷＨＭ＝１．０ｍｍ）を画像に適用し、より低いスケールの５％をカットして、最も重要な臓器及び組織の視覚化ができるように調整したスケールで表示した。

ＳＰＥＣＴ画像を図１２に示す。ＳＰＥＣＴ画像は、放射性リガンドが高度に蓄積したＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍異種移植片（右側）を視覚化する一方、ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍（左側）では、放射能の蓄積は観察されなかった。４時間の時点で、腎臓及び、腎クリアランスの結果として膀胱にもある程度の放射能が観測された。

実施例１１：^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡのｉｎｖｉｔｒｏにおける評価
この実施例では、放射性リガンドの生体内分布プロファイルに対するスペーサー長の潜在的な影響を調べるために、イブプロフェンのスペーサー接続のためのリジン側鎖（（ＣＨ_２）_４）よりも短いメチレンリンカー（（ＣＨ_２）_２）を評価した。この目的のために、Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡ（「ｓ」は、「短い」スペーサーを表す）を設計、合成した（実施例８．２）。Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡを^１７７Ｌｕで放射性標識し、前臨床評価した。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの安定性、アルブミン結合特性、及びＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ細胞に対する結合能を調べた。生体内分布試験及びＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング試験は、ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ担腫瘍マウスを用いて行った。新たなデータを、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７を用いて得られたデータと、イブプロフェンで機能化されたＰＳＭＡ放射性リガンド又は^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６で得られたデータと比較した。

ｉｎｖｉｔｒｏ試験を、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡを用いて行い、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７及び、必要に応じて、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６を用いて過去に得られた結果（Ｕｍｂｒｉｃｈｔｅｔａｌ，ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（６）：２２９７－２３０６）と比較した。標識化効率、ｎ－オクタノール／ＰＢＳ分配係数（ｌｏｇＤ値）及びアルブミン結合試験を行った。取り込み及び内在化実験を、ＰＳＭＡをトランスフェクトしたＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍細胞株及び擬似トランスフェクトしたＰＳＭＡ陰性ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍細胞株を用いて行った。

１１．１．放射性標識
Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡを、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水／ＤＭＳＯの３：１（ｖ／ｖ）混合物に希釈し、最終濃度を１ｍＭとした。Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡを、酢酸ナトリウム（０．５Ｍ、ｐＨ８）とＨＣｌ（０．０５Ｍ、ｐＨ～１）との１：５（ｖ／ｖ）混合物中、^１７７Ｌｕ（０．０５ＭＨＣｌ中の担体無添加^１７７Ｌｕ；ＩｓｏｔｏｐｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＧａｒｃｈｉｎｇＩＴＧＧｍｂＨ、ドイツ）でｐＨ～４．５にて標識した。Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは、行われる実験に応じて、５～５０ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比放射能で^１７７Ｌｕで標識した。反応混合物を９５℃で１０分間インキュベートした後、Ｃ－１８逆相カラム（Ｘｔｅｒｒａ^ＴＭＭＳ、Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）を備えたＨＰＬＣを用いて品質管理を行った。移動相は、０．１％トリフルオロ酢酸（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）とを含むＭｉｌｌｉＱ水からなり、流量１．０ｍＬ／分、１５分間で９５％のＡ及び５％のＢ～２０％のＡ及び８０％のＢの勾配とした。放射性リガンドは、ＨＰＬＣに注入する前に、Ｎａ－ＤＴＰＡ（５０μＭ）を含むＭｉｌｌｉ－Ｑ水で希釈した（図１４）。

１１．２．放射線分解安定性
経時での放射線分解安定性を、３つの独立した実験でＩｂｕ－ｓＰＳＭＡについて評価した。この目的のために、Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡを、Ｌ－アスコルビン酸（３ｍｇ）の添加の有無にかかわらず、５０ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比放射能で容量１２０μＬの^１７７Ｌｕで標識した。ＨＰＬＣを使用した品質管理の後（ｔ＝０、放射化学的純度≧９８％）、標識溶液を生理食塩水で２５０ＭＢｑ／５００μＬに希釈し、室温でインキュベートした。放射性リガンドの完全性は、過去の報告にしたがって、１時間、４時間、及び２４時間のインキュベーション後にＨＰＬＣで決定した（Ｓｉｗｏｗｓｋａｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ２０１７，１４，（２），５２３－５３２）。ＨＰＬＣクロマトグラムは、放射性標識生成物、放出された^１７７Ｌｕ、及び構造未知の分解生成物を表すピークを積分することによって分析した（図１５）。インタクトな生成物のピーク面積を、全クロマトグラムの積分したピーク面積の合計のパーセンテージとして表すことにより、定量的評価を行った。

１１．３．ｎ－オクタノール／ＰＢＳ分配係数
^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡのｎ－オクタノール／ＰＢＳ分配係数を、Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．ｅｔａｌ．ＭｏｌＰｈａｒｍ２０１８，１５，（３），９３４－９４６による刊行物にしたがって測定した。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは－２．４３±０．０１の値であった。イブプロフェンによるＰＳＭＡリガンドの修飾は、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（－４．３８±０．０１）と比較して、放射性リガンドの疎水性特性に影響を及ぼした。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの親水性は、他のイブプロフェン誘導体化リガンド及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６と同じ範囲であった（－２．９±０．２）。

１１．３．アルブミン結合特性
^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの血漿タンパク結合特性は、Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．らによる限外濾過アッセイを用いて測定した。要約すると、Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡリガンドを、５０ＭＢｑ／ｎｍｏｌのモル照射放射能にて^１７７Ｌｕで標識し、３７℃でヒト血漿サンプル又はＰＢＳでインキュベートした。セントリフリー限外濾過装置（４１０４遠心分離フィルターユニット；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、公称分子量限界３００００Ｄａ、メチルセルロースマイクロパーティション膜）を用いて分離した。インキュベートした溶液を限外濾過装置に充填し、２０００ｒｐｍで４０分間、２０℃で遠心分離した。濾液からサンプルを採取し、γカウンターで放射能を分析した。血漿に結合した放射性リガンドの量は、対応する充填溶液（１００％に設定）に対する濾液で測定された放射能の割合として計算した。実験は、３連で行った。

^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの限外濾過実験により、高い血清タンパク質結合が明らかになった。これは、放射性リガンドの～９７％がヒト血漿中でのインキュベーション後にフィルター膜に保持されたという事実によって示された。放射性リガンドは、（タンパク質を含有しない）ＰＢＳ中でインキュベートした場合、フィルター膜による保持を示さなかった。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは、約５９％のアルブミン結合画分しか示さなかった^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較すると、血漿タンパク質に対する結合の上昇を示した（図１６）。

１１．４．細胞内在化試験
^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの細胞取り込みと内在化について、ＭａｒｔｉｎＰｏｍｐｅｒ博士から提供されたＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ及びＰＳＭＡ陰性ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍細胞を用いて調べた（ＪｏｈｎｓＨｏｐｋｉｎｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）（Ｅｉｂｅｒ，ｅｔａｌ．；ＪＮｕｃｌＭｅｄ２０１７，５８，（Ｓｕｐｐｌ２），６７Ｓ－７６Ｓ）。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは、ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍細胞を用いて６連で３回、ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍細胞を用いて６連で３回、実験を行うことによって調べた。

^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡのＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍細胞への取り込みと内在化は、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７よりも僅かに高かった（図１７）。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの内在化画分は、２時間又は４時間のインキュベーション後にそれぞれ１８％と２２％であった（図１７Ａ）。ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍細胞における^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの取り込みは、４時間後に＜０．１％であり、これはＰＣ－３ＰＩＰ細胞におけるＰＳＭＡ特異的な高い細胞取り込みを示している（図１７Ｂ）。

１１．５．Ｋ_Ｄ値の決定
新規放射性リガンドのＰＳＭＡ結合親和性を示すＫ_Ｄ値を決定した。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡのＫ_Ｄ値は、他のイブプロフェン誘導体化ＰＳＭＡ放射性リガンドと同程度の値であり、同一実験条件下で決定した^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７のＫ_Ｄ値と実質的には違いがなかった（表５）。
表５ＰＳＭＡ放射性リガンドのＫ_Ｄデータ。

実施例１２：ｉｎｖｉｖｏにおける評価
^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡはｉｎｖｉｖｏで特性評価した。データを、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６で得られたデータと比較した。

１２．１．腫瘍マウスモデル
マウスは、チャールズリバーラボラトリーズ（ズルツフェルト、ドイツ）から５～６週齢で入手した。雌の無胸腺ヌードＢａｌｂ／ｃマウスに、ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ細胞（６×１０^６個の細胞を含む１００μＬのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））を右肩に、ＰＳＭＡ陰性ＰＣ－３ｆｌｕ細胞（５×１０^６個の細胞を含む１００μＬのＨＢＳＳ）を左肩に皮下接種した。２週間後、腫瘍は、生体内分布及びイメージング試験の実施に適した約８０～３００ｍｍ^３のサイズに達した。

１２．２．生体内分布試験
生体内分布試験は、ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ腫瘍細胞接種後１２～１５日目に実施した。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡを、バイアル及びシリンジ材料への接着を防ぐための０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有０．９％ＮａＣｌに希釈した。放射性リガンドは、１００μＬの量で外側尾静脈に注射した。放射性リガンドの注射後の様々な時点（ｐ．ｉ．）でマウスを安楽死させた。選択した組織及び臓器を回収し、重量測定し、γカウンターを用いて測定した。結果を減衰補正し、組織質量１グラム当たりの注入放射能のパーセンテージ（％ＩＡ／ｇ）として示した（表６、図１８）。

^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは、注射後１時間で既にＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍において高い蓄積を示した（６３±８％ＩＡ／ｇ）。これは、２４ｈｐ．ｉ．まで、観測された全てのイブプロフェン含有放射性リガンドの中で最も高い腫瘍取り込みにまで更に上昇した（１３２±１５％ＩＡ／ｇ）。腫瘍組織からの放射能のクリアランスは緩慢で、同一時点での他の放射性リガンドの２０～３４％ＩＡ／ｇと比較して、注射後４日目で腫瘍中の放射能が５７±９％ＩＡ／ｇ保持された。ＰＳＭＡ陰性ＰＣ－３ｆｌｕ細胞への取り込みは、明らかに血中濃度を下回っており、ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍におけるＰＳＭＡを媒介した特異的な取り込みを裏付けている。

^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは、１ｈｐ．ｉ．で最も高い血中放射能レベル（他のイブプロフェン含有放射性リガンドの１３～１８％ＩＡ／ｇと比較して２９±４％ＩＡ／ｇ）を示した。これは、時間の経過に伴って継続的に減少し、注射後４日目に、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡと同程度の血中放射能レベルに減少した。急速に排出された^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの血中放射能レベルと比較して、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡは、注射後２４時間及び９６時間で約３倍高い値を示した。

^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡでわずか３０～３３％ＩＡ／ｇであり、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡで７３±２％ＩＡ／ｇであるのに対して、腎臓への取り込みは、１ｈｐ．ｉ．においては非常に高かった（１１４±１５％ＩＡ／ｇ）。しかし、腎クリアランスが速かったので、他の放射性リガンドと同程度の放射能レベルに、４ｈｐ．ｉ．で既に達した。同様に、肝臓は、早い時点においては高い放射能蓄積を示したが（１ｈｐ．ｉ．で１７±４％ＩＡ／ｇ、４ｈｐ．ｉ．で７．２±０．５％ＩＡ／ｇ）、速いクリアランスにより、肝臓で、２４ｈｐ．ｉ．及び９６ｈｐ．ｉ．においては、他のイブプロフェン含有放射性リガンドと比較して、同程度の放射能保持がもたらされた。

表６は、ＰＣ－３ＰＩＰ／ｆｌｕ担腫瘍マウスにおける^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの生体内分布データを示す。各値は、マウスの各群（ｎ＝４）から得られた組織１グラム当たり注入放射能パーセンテージ［％ＩＡ／ｇ］の平均値±ＳＤを表す。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの特徴を他のイブプロフェン誘導体化放射性リガンドと比較すると、ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍における活性の非常に高い蓄積と保持が明らかとなり、腫瘍対腎臓比及び腫瘍対肝臓比が、特に遅い時点で高くなった。

特に注射後の早い時点における高い血中放射能レベルのために、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの蓄積放射能の腫瘍対血液比は、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡと比較して一貫して低かったが、より遅い時点では、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＰＳＭＡ、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ、及び^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｎ－ＰＳＭＡと同様の値に達した（図１９Ａ）。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡの腫瘍対腎臓比は、１ｈｐｉの^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄα－ＰＳＭＡ（それぞれ０．５６±０．０９及び０．５９±０．０８）と比較して、等しく低い値を示したが、時間と共に著しく上昇し、他のいずれの時点でも、放射性リガンドの中で最も高い比となった（図１９Ｂ）。同様に、腫瘍対肝臓比は、１ｈｐ．ｉ．と４ｈｐ．ｉ．で低かったが、注射後２４時間と９６時間で他の放射性リガンドを上回った（図１９Ｃ）。

１２．３．全身放射能測定
各アルブミン結合放射性リガンド（モル照射能：２５ＭＢｑ／ｎｍｏｌ）を、０．０５％ＢＳＡ含有０．９％ＮａＣｌで希釈し、非担腫瘍マウスｉ．ｖ．注射した（２５ＭＢｑ、１ｎｍｏｌ、１００μＬ）。マウスを、５６ｈｐ．ｉ．までの様々な時点で線量キャリブレータで測定した。各放射性リガンドを、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７から過去に得られたデータと比較した。

全身測定により、単一の放射性リガンドについて異なる排出パターンが明らかになった。これは、注射後８時間までの早い時点で最も顕著に現れた（図２０）。全ての放射性リガンドのうち、体内保持は、遅い時点（４８ｈｐ．ｉ．及び５６ｈｐ．ｉ．）での例外を除き、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－Ｄβ－ＰＳＭＡが最も高く、ｐ－ヨードフェニル体をより強力なアルブミン結合剤として含む^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６も比較的高かった。他のイブプロフェン含有放射性リガンドでは、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６と比較して体内での保持が低いことが示された。アルブミン結合放射性リガンドのうち、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡは、他のアルブミン結合放射性リガンド（３５～７３％）と比較して、注射後４時間で既に１８％しか放射能を保持しない最も速い排出るパターンを特徴とした。放射性リガンドはいずれも、限られたアルブミン結合特性を有する^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較して、より高い放射能の保持を示した。いずれの場合においても、体内の放射能の保持は、時間の経過に伴って減少し、３２ｈｐ．ｉ．で同様の保持率に達した。

１２．４．ｉｎｖｉｖｏにおけるＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージング
ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像は、専用の小動物用ＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャナ（ＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴＴＭ、ＭｅｄｉｓｏＭｅｄｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ、ブダペスト、ハンガリー）を用いて取得した。４５分間のＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを行った後、７．５分間のＣＴを行った。ｉｎｖｉｖｏにおけるスキャンの間、マウスを、イソフルランと酸素の混合物で麻酔した。取得データの再構築は、ＨｉＳＰＥＣＴソフトウェア（バージョン１．４．３０４９、ＳｃｉｖｉｓＧｍｂＨ、ゲッティンゲン、ドイツ）を用いて行った。画像はいずれも、ＶｉｖｏＱｕａｎｔポストプロセシングソフトウェア（バージョン２．１０、ｉｎｖｉＣＲＯＩｍａｇｉｎｇＳｅｒｖｉｃｅｓａｎｄＳｏｆｔｗａｒｅ、ボストン、米国）を用いて作成した。ガウスポスト再構成フィルター（ＦＷＨＭ＝１．０ｍｍ）を画像に適用し、より低いスケールの５％をカットして、最も重要な臓器及び組織の視覚化ができるように調整したスケールで表示した。

ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像は、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ｓＰＳＭＡが高度に蓄積したＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍異種移植片（図２１の右側）を視覚化したが、ＰＣ－３ｆｌｕ腫瘍（図２１の左側）では、放射能の蓄積が観察されなかった。４時間の時点で、腎臓及び、腎クリアランスの結果として膀胱にもある程度の放射能が観測された。２４時間の時点で、放射能は、ＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍でのみ視覚化された（図２１）。

実施例１３．ｉｎｖｉｖｏにおける治療試験
^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの治療効果は、腫瘍マウスモデル（ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ担腫瘍マウス）でｉｎｖｉｖｏで評価し、データを、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６で得られたデータ（Ｅｉｂｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１７，５８（Ｓｕｐｐｌ．２）６７Ｓ－７６Ｓ）と比較した。

１３．１．腫瘍マウスモデル
マウスは、チャールズリバーラボラトリーズ（ズルツフェルト、ドイツ）から５～６週齢で入手した。雌の無胸腺ヌードＢａｌｂ／ｃマウスに、ＰＳＭＡ陽性ＰＣ－３ＰＩＰ細胞（４×１０^６個の細胞を含む１００μＬのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））を右肩に皮下接種した。６日後、腫瘍は、ｉｎｖｉｖｏにおける治療試験の実施に適した約３０～１６０ｍｍ^３のサイズに達した。事前に定義したエンドポイント基準に達したとき、又は試験が８４日目で完了したときに、マウスを安楽死させた。エンドポイント基準は、（ｉ）体重減少＞１５％、（ｉｉ）腫瘍体積＞８００ｍｍ^３、（ｉｉｉ）＞１０％の体重減少と＞７００ｍｍ^３の腫瘍体積の組合せ、又は（ｉｖ）不安及び痛みの兆候、又はそれらの組合せである。

１３．２．方法
４×１０^６個のＰＣ－３ＰＩＰ腫瘍細胞の皮下接種後６日目に、統計的に類似した体重と腫瘍体積を有する３つの群に静脈内注射した。１つの群には、ビヒクルのみ（０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む生理食塩水；群Ａ；ｎ＝６）を注射し、別の２つの群には、治療試験の０日目に、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ（群Ｂ：２ＭＢｑ、１ｎｍｏｌ（ｎ＝６）及び群Ｃ：５ＭＢｑ、１ｎｍｏｌ（ｎ＝６））を注射した（表７）。マウスのモニタリング及び治療試験の評価は、Ｅｉｂｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１７，５８（Ｓｕｐｐｌ．２）６７Ｓ－７６Ｓの記載にしたがって行った。要約すると、マウスは、１２週間に亘って２日おきに体重と腫瘍サイズとを測定することによってモニターした。相対体重（ＲＢＷ）は、［ＢＷ_ｘ／ＢＷ_０］として定義し、ＢＷ_ｘは、所定のｘ日目の体重（グラム）であり、ＢＷ_０は、０日目の体重（グラム）である。腫瘍の寸法は、最も長い腫瘍軸（Ｌ）とその垂直軸（Ｗ）とをデジタルキャリパーを用いて測定することによって決定した。腫瘍体積（Ｖ）は、式［Ｖ＝０．５×（ＬＷ^２）］にしたがって計算した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）は、［ＴＶ_ｘ／ＴＶ_０］として定義し、ＴＶ_ｘは、所定のｘ日目の腫瘍体積（ｍｍ^３）であり、ＴＶ_０は、０日目の腫瘍体積（ｍｍ^３）である。
表７．治療試験の設計

^ａ各群で測定された値の間に有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。

放射性核種療法の有効性は、腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ_ｘ）として表され、腫瘍体積が０日目の初期体積のｘ倍に増大するのに必要な時間として計算した。腫瘍増殖遅延指数［ＴＧＤＩ_ｘ＝ＴＧＤ_ｘ（Ｔ）／ＴＧＤ_ｘ（Ｃ）］は、初期腫瘍体積の５倍（ｘ＝５、ＴＧＤ５）の増大について、対照マウス（Ｃ）のＴＧＤ_ｘ平均に対する処置マウス（Ｔ）のＴＧＤ_ｘ比として計算した。生存期間の中央値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェア（バージョン７）を用いて計算した。マウスの生存率は、カプランマイヤー曲線を用いて評価し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェア（バージョン７）を用いて各群のマウスの生存期間中央値を決定した。

１３．３．治療試験の結果
治療試験の結果を、ビヒクルのみを注射した群（０．０５％ＢＳＡ含有生理食塩水；群Ａ；ｎ＝６）、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７を注射した群（２ＭＢｑ及び５ＭＢｑ；群Ｄ及び群Ｅ、ｎ＝６）、及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６（２ＭＢｑ及び５ＭＢｑ；群Ｆ及び群Ｇ；ｎ＝６）（Ｅｉｂｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１７，５８（Ｓｕｐｐｌ．２）６７Ｓ－７６Ｓ）を含む治療試験で得られた結果と組み合わせた。処理マウスの腫瘍成長は、未処理の対照マウスの腫瘍成長よりも遅かった（合計；ｎ＝１２）（図２２）。

２ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ（１．６）及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６（１．８）を注射した群の腫瘍成長遅延指数５（ＴＧＤＩ_５）値は、それぞれ、対照動物（対照用として１．０に定義）に対して明らかに上昇した。２ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（１．１）を注射したマウスのＴＧＤＩ_５のみが、対照動物の値と同等であった（表８）。
表８．腫瘍サイズが５倍に増加した場合の腫瘍成長遅延指数

^ａｎ．ｄ．＝試験後、多数のマウスが生存していたので、定義せず。

５ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（２．０）を注射した各群のＴＧＤＩ_５値は、マウス１頭当たり２ＭＢｑで適用したアルブミン結合放射性リガンドの場合と同程度であった。５ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ又は^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６を注射したマウスのＴＧＤＩ_５値は、各群の４頭のマウスで腫瘍が完全に消失したので定義しなかった。完全寛解を示した動物における腫瘍の再成長は、８４日目の試験終了まで観察されなかった。各群において、腫瘍の再成長は、治療後約５週間から２頭のマウスで観察され、７０日目と８２日目（^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ）及び５８日目と６８日目（^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６）にエンドポイントに達した。したがって、生存期間の中央値は、５ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ又は５ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６を投与したこれらのマウス群では未定義のままであった（図２３）。８４日目の試験終了時に、４頭のマウスがこれらの各群で依然として生存していた。２ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６で処置したマウスの生存期間中央値は、それぞれ３４日間及び３６日間であり、対照マウスの生存期間中央値（２６日間）と比較して明らかに延長された。一方、２ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７を注射した群の生存期間中央値（１９日間）は、未処置の対照マウスを含む他のいずれの群よりも短かった（図２３）。

１６日目に、最初の対照マウスがエンドポイントに到達したが、平均相対体重（０．９３～１．１０）は、全ての群で同程度であった（図２４）。安楽死の時点で、５ＭＢｑの^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ（１．０６±０．１０）及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６（１．２０±０．１４）をそれぞれ注射した群の平均相対体重は、対照マウス（０．８８±０．０５）及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７で処置したマウス（０．８６±０．０５）の平均相対体重と比較して増加した。これらの知見は、対照マウス及び^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７で処置されたマウスにおけるより速い腫瘍増殖、延いては、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡ又は^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６で処置されたマウスよりも早くエンドポイントに達したという事実に起因し得る（図２４）。

結果として、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡは、両方の注射放射能量（それぞれ、２ＭＢｑ／マウスと５ＭＢｑ／マウス）の場合に、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７よりも大幅に優れた性能を示した。^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡは、低い注射放射能（２ＭＢｑ／マウス）で、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６と比較してごく僅かに劣っていたが、より高い放射能量（５ＭＢｑ／マウス）で適用した場合は、更に僅かに優れていた。^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＡＬＢ－５６で得られた結果及びこの治療試験の結果と比較して、^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡの腫瘍対血液比が改善されたことは、既存の^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７よりも^１７７Ｌｕ－Ｉｂｕ－ＤＡＢ－ＰＳＭＡが優れていることを裏付けている。

Claims

一般式（１）（ｉ）又は（１）（ｉｉ）：

（式中、Ａは、腫瘍抗原の結合部位を含む診断薬又は治療薬であり、スペーサーは少なくとも１つのＣ－Ｎ結合を含む。）で表されることを特徴とする化合物。
前記腫瘍抗原が、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である請求項１に記載の化合物。
前記診断薬又は治療薬Ａが、放射性標識を含む請求項１から２のいずれかに記載の化合物。
前記放射性標識が、非金属放射性核種又は放射性金属である請求項３に記載の化合物。
前記診断薬又は治療薬Ａが、キレーターを含む請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
前記診断薬又は治療薬Ａが、前記キレーターを介して配位した放射性金属を含む請求項５に記載の化合物。
前記化合物が、以下の一般式（１）（ａ）：

（式中、Ｄは、キレーターであり、
Ｔｂｍは、腫瘍抗原結合部分であり、
リンカーは、好ましくは環状基又は芳香族基を含むリンカーであり、
スペーサーは、Ｃ－Ｎ結合を含むスペーサーであり、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である。）によって特徴付けられる請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
以下の一般式（１）（ａ）：

（式中、Ｄは、キレーターであり、
Ｔｂｍは、腫瘍抗原結合部分であり、
リンカーは、好ましくは環状基又は芳香族基を含むリンカーであり、
スペーサーは、Ｃ－Ｎ結合を含むスペーサーであり、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である。）によって特徴付けられることを特徴とする化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体。
前記腫瘍抗原結合部分（Ｔｂｍ）が、ＰＳＭＡ結合部分（Ｐｂｍ）である請求項７から８のいずれかに記載の化合物。
前記ＰＳＭＡ結合部分が、一般式（３）：

（式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ又はＮＨ又はＮＨ_２、Ｓ、又はＰから選択され、
Ｚは、ＣＨ_２又は置換されたＣＨ_２であり、水素原子の１つ又は両方が置換されていてもよく、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して、－ＣＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＰＯ_２Ｈ、－ＰＯ_３Ｈ、－ＰＯ_４Ｈ_２、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ^４、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４Ｒ^５から選択され、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）又は－ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）又は－ＣＨ（Ｓ）、－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－ベンジル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ベンジル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ、－（ＣＨ_ｒＣＨ_２）_ｔ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｐ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－ＣＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－ＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯＨ］_３、－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯＨ］_３、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ］_３、－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ_２Ｈ］_３、又は－（ＣＨ_２）_ｐ－（Ｃ_５－Ｃ_１４）ヘテロアリールから選択され、
ｆ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であり、
好ましくは、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、ＮＨ又はＯ又はＳである。）によって特徴付けられる請求項９に記載の化合物。
ｆが１、２、３、４、又は５から選択される整数であり、好ましくは、ｆが２又は３である請求項１０に記載の化合物。
Ｙが、Ｏ又はＮＨである請求項１０から１１のいずれかに記載の化合物。
Ｚが、ＣＨ_２又はＣ＝Ｏである請求項１０から１２のいずれかに記載の化合物。
前記ＰＳＭＡ結合部分が、一般式（３）（ｉｉ）：

（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ又はＮＨ又はＮＨ_２、Ｓ、又はＰから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して、－ＣＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＰＯ_２Ｈ、－ＰＯ_３Ｈ、－ＰＯ_４Ｈ_２、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ^４、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４Ｒ^５から選択され、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）又は－ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）又は－ＣＨ（Ｓ）、－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－ベンジル－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ベンジル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキレン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ、－（ＣＨ_ｒＣＨ_２）_ｔ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｐ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－ＣＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ－ＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ２）_ｐ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯＨ］_３、－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯＨ］_３、－（ＣＨ２）_ｐ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ］_３、－Ｃ［（ＣＨ_２）_ｐ－ＣＯ_２Ｈ］_３、又は－（ＣＨ_２）_ｐ－（Ｃ_５－Ｃ_１４）ヘテロアリールから選択され、
ｂ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であり、
好ましくは、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、ＮＨ又はＯ又はＳである。）によって特徴付けられる請求項１０から１３のいずれかに記載の化合物。
Ｘが、Ｏである請求項１０から１４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ独立して、－ＣＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＰＯ_２Ｈ、－ＰＯ_３Ｈ、及び－ＰＯ_４Ｈ_２から選択される請求項１０から１４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ、－ＣＯＯＨである請求項１６に記載の化合物。
ｂが１、２、３、４、又は５から選択される整数であり、好ましくは、ｂが２、３、又は４であり、より好ましくは、ｂが３である請求項１４から１７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ、ＣＯＯＨであり、ＸがＯであり、ｂが３である請求項１４から１８のいずれかに記載の化合物。
前記ＰＳＭＡ結合部分が、式（３）（ａ）：

によって特徴付けられる請求項９から１９のいずれかに記載の化合物。
前記ＰＳＭＡ結合部分が、式（３）（ｂ）：

によって特徴付けられる請求項９から１３のいずれかに記載の化合物。
前記リンカーが、構造式（４）：

（式中、
Ｘは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰから選択され、
Ｑは、置換又は非置換アルキル、アルキルアリール、及びシクロアルキルから選択され、好ましくは置換又は非置換Ｃ_５－Ｃ_１４アリール、Ｃ_５－Ｃ_１４アルキルアリール、又はＣ_５－Ｃ_１４シクロアルキルから選択され、
Ｗは、－（ＣＨ_２）_ｃ－アリール又は－（ＣＨ_２）_ｃ－ヘテロアリールから選択され、ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である。）によって特徴付けられる請求項７から２１のいずれかに記載の化合物。
各Ｘが、Ｏである請求項２２に記載の化合物。
Ｑが、置換又は非置換のＣ_５－Ｃ_７シクロアルキルから選択される請求項２２から２３のいずれかに記載の化合物。
Ｑが、シクロヘキシルである請求項２４に記載の化合物。
Ｗが、－（ＣＨ_２）_ｃ－ナフチル、－（ＣＨ_２）_ｃ－フェニル、－（ＣＨ_２）_ｃ－ビフェニル、－（ＣＨ_２）_ｃ－インドリル、－（ＣＨ_２）_ｃ－ベンゾチアゾリルから選択され、ｃが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数である請求項２２から２５のいずれかに記載の化合物。
Ｗが、－（ＣＨ_２）－ナフチル、－（ＣＨ_２）－フェニル、－（ＣＨ_２）－ビフェニル、－（ＣＨ_２）－インドリル、又は－（ＣＨ_２）－ベンゾチアゾリルから選択される請求項２６に記載の化合物。
Ｗが、－（ＣＨ_２）－ナフチルである請求項２６から２７のいずれかに記載の化合物。
前記リンカーが、以下の構造式（４）（ａ）：

によって特徴付けられる請求項２２から２８のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、一般式（１）（ｂ）又は（１）（ｃ）：

（式中、Ｄは、キレーターであり、
スペーサーは、Ｃ－Ｎ結合を含むスペーサーであり、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数、好ましくは、０又は１である。）によって特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体である請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、直鎖又は分枝状の、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_２０ヒドロカルビル、より好ましくはＣ_１－Ｃ_１２ヒドロカルビル、更により好ましくはＣ_２－Ｃ_６ヒドロカルビル、更により好ましくはＣ_２－Ｃ_４ヒドロカルビルを含み、前記ヒドロカルビルが、好ましくはＮから選択される少なくとも１つ、任意に最大４個のヘテロ原子を含む請求項１から３０のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、－［ＣＨＲ^６］_ｕ－ＮＲ^７－（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ及び分岐状、非分岐状、又は環状のＣ_１－Ｃ_１２ヒドロカルビルから選択され、ｕは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であり、ｕは、好ましくは２、３、又は４であり、より好ましくは２又は４である。）を含む請求項３０から３１のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、－［ＣＨ_２］_２－ＮＨ－又は－［ＣＨ_２］_４－ＮＨ－である請求項１から３２のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、少なくとも１つのアミノ酸残基又はアミノ酸残基側鎖を含み、前記アミノ酸が、好ましくは、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン、ジアミノ酪酸、フェニルアラニン、チロシン、スレオニン、セリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、及びアラニンから選択される請求項１から３３のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、リジン残基又はリジン残基側鎖を含む又はからなる請求項３３から３４のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、更なるアミノ酸残基又はその側鎖を含む請求項３５に記載の化合物。
前記更なるアミノ酸残基又はその側鎖が、アスパラギン酸、アスパラギン、及びジアミノ酪酸から選択される請求項３６に記載の化合物。
前記スペーサーが、式（２）（ａ）又は式（２）（ａ）’又は式（２）（ａ）’’：

（式中、ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、及び８から選択される整数であり、好ましくは２、３、又は４である。）を含む又はからなる請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、式（２）（ｂ）：

（式中、ｍは、１又は２から選択される整数であり、ｎは、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは１、２、又は３から選択される整数である。）を含む又はからなる請求項１から３８のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、式（２）（ｃ）又は（２）（ｃ）’：

（式中、ｏは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であり、ｋは、上で定義した通りである。）を含む又はからなる請求項１から３９のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、式（２）（ｄ）又は（２）（ｄ）’：

（式中、Ａは、アミノ酸残基である又は－［Ａ］_ｎは存在せず、ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数であり、ｋは、上で定義した通りである。）を含む又はからなる請求項１から３８のいずれかに記載の化合物。
前記スペーサーが、式（２）（ｄ）（ｉ）又は（２）（ｄ）（ｉ）’：

（式中、ｋは、上で定義した通りである。）を含む又はからなる請求項４１に記載の化合物。
前記スペーサーが、式（２）（ｄ）（ｉｉ）又は（２）（ｄ）（ｉｉ）’：

（式中、ｋは、上で定義した通りである。）を含む又はからなる請求項４１に記載の化合物。
前記スペーサーが、式（２）（ｄ）（ｉｉｉ）又は（２）（ｄ）（ｉｉｉ）’：

（式中、ｋは、上で定義した通りである。）を含む又はからなる請求項４１に記載の化合物。
前記スペーサーが、式（２）（ｄ）（ｉｖ）又は（２）（ｄ）（ｉｖ）’：

（式中、ｋは、上で定義した通りである。）を含む又はからなる請求項４１に記載の化合物。
前記化合物が、一般式（１）（ｎ）又は（１）（ｏ）：

（式中、Ｄは、キレーターであり、
Ａは、アミノ酸残基、その側鎖、又は－［ＣＨＲ^６］_ｕ－ＮＲ^７－（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ及び分岐状、非分岐状、又は環状のＣ_１－Ｃ_１２ヒドロカルビルから選択され、ｕは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であり、ｕは、好ましくは２、３、又は４であり、より好ましくは２又は４であり、
Ｖは、存在しない、又は単結合、Ｎ又はＮＨ、又は最大３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１２ヒドロカルビルから選択され、前記ヘテロ原子は、好ましくはＮから選択され、Ｖは、より好ましくは１又は２個のＣ－Ｎ結合を含み、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５から選択される整数、好ましくは０又は１から選択される整数である。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から４５のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、式（７）（ａ）又は（７）（ａ）’：

（式中、Ｄは、キレーターである。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から４６のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、式（７）（ｂ）又は（７）（ｂ）’：

（式中、Ｄは、キレーターである。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から４６のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、式（７）（ｃ）又は（７）（ｃ）’：

（式中、Ｄは、キレーターである。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から４６のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、式（７）（ｄ）又は（７）（ｄ）’：

（式中、Ｄは、キレーターである。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から４６のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、式（７）（ｅ）又は（７）（ｅ）’：

（式中、Ｄは、キレーターである。）によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から４６のいずれかに記載の化合物。
前記キレーター（Ｄ）が、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｎ，Ｎ”－ビス［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）－ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ”－ジ酢酸（ＨＢＥＤ－ＣＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ酢酸（ＮＯＴＡ）、２－（４，７－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７－トリアゾナン－１－イル）ペンタン二酸（ＮＯＤＡＧＡ）、［２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナンホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－［メチル（２－カルボキシエチル）－ホスフィン酸］－４，７－ビス［メチル（２－ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］（ＮＯＰＯ）、３，６，９、１５－テトラアザビシクロ［９，３，１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－トリ酢酸（ＰＣＴＡ）、Ｎ’－｛５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝－Ｎ－［５－（｛４－［（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、及びジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、又はそれらの誘導体から選択される請求項５から５１のいずれかに記載の化合物。
前記キレーターが、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯ３ＡＰ、ＤＯ３ＡＰ^ＰｒＡ、又はＤＯ３ＡＰ^ＡＢｎから選択される請求項５から５２のいずれかに記載の化合物。
前記キレーターが、ＤＯＴＡである請求項５２から５３のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、構造式（８）（ａ）又は（８）（ａ）’：

によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、構造式（８）（ｂ）又は（８）（ｂ）’：

によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、構造式（８）（ｃ）又は（８）（ｃ）’：

によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、構造式（８）（ｄ）又は（８）（ｄ）’：

によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
前記化合物が、構造式（８）（ｅ）又は（８）（ｅ）’：

によって特徴付けられる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、又は放射性標識錯体である請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
放射性標識錯体の調製のための、請求項１から５９のいずかに記載の化合物の使用。
医薬としての又は医薬の前駆体としての使用のための、請求項１から５９のいずれかに記載の化合物。
放射性核種と、請求項１から６１のいずれかに記載の化合物とを含むことを特徴とする放射性標識錯体。
前記放射性標識が、^９４Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^９０Ｉｎ、^１１１Ｉｎ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１５１Ｔｂ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５５Ｃｏ、^５７Ｃｏ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２２７Ｔｈ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１５２Ｇｄ、^１５３Ｇｄ、^１５７Ｇｄ、又は^１６６Ｄｙからなる群から選択される請求項６２に記載の放射性標識錯体。
前記放射性標識が、^１７７Ｌｕである請求項６２から６３のいずれかに記載の放射性標識錯体。
請求項１から６０のいずれかに記載の化合物又は請求項６２から６４のいずれかに記載の放射性標識錯体と、任意に、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
請求項１から６０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、若しくは放射性標識錯体、請求項６２から６４のいずれかに記載の放射性標識錯体、又は請求項６４に記載の医薬組成物を含むことを特徴とするキット。
医薬及び／又は診断薬における使用のための、請求項１から６０のいずれかに記載の化合物、請求項６２から６４のいずれかに記載の放射性標識錯体、請求項６５に記載の医薬組成物、又は請求項６６に記載のキット。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する（単離された）細胞及び／又は組織の存在を検出する方法における使用のための、請求項２から６０のいずれかに記載の化合物、請求項６２から６４のいずれかに記載の放射性標識錯体、請求項６５に記載の医薬組成物、又は請求項６６に記載のキット。
癌、好ましくは前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、又は膀胱癌を診断する、治療する、及び／又は予防する方法における使用のための、請求項２から６０のいずれかに記載の化合物、請求項６２から６４のいずれかに記載の放射性標識錯体、請求項６５に記載の医薬組成物、又は請求項６６に記載のキット。
前記方法又は使用が、
（ａ）前記化合物、放射性標識錯体、又は医薬組成物を患者に投与することと、
（ｂ）前記患者から放射線画像を取得することとを含む、
請求項６７から６９のいずれかに記載の使用のための化合物、放射性標識錯体、医薬組成物、又はキット。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する細胞及び／又は組織の存在を検出するｉｎｖｉｔｒｏ法であって、
（ａ）前記ＰＳＭＡ発現細胞及び／又は組織を、請求項１から７０のいずれかに記載の化合物、放射性標識錯体、医薬組成物、又はキットに接触させることと、
（ｂ）検出手段、任意に、放射線イメージングを適用して、前記細胞及び／又は組織を検出することとを含むことを特徴とするｉｎｖｉｔｒｏ法。
放射線イメージングが、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を含む請求項６７から７０のいずれかに記載の使用のための化合物、放射性標識錯体、医薬組成物、若しくはキット、又は請求項７１に記載の方法。
前記１以上の細胞又は組織が（任意に、癌性の）前立腺細胞又は組織、（任意に、癌性の）脾臓細胞又は組織、又は（任意に、癌性の）腎臓細胞又は組織を含む請求項６７から７０及び７２のいずれかに記載の使用のための化合物、放射性標識錯体、医薬組成物、若しくはキット、又は請求項７１から７２のいずれかに記載の方法。
ＰＳＭＡ発現細胞又は組織の存在が、前立腺腫瘍（細胞）、転移した前立腺腫瘍（細胞）、腎腫瘍（細胞）、膵臓腫瘍（細胞）、膀胱腫瘍（細胞）、及びそれらの組合せの指標となる請求項６７から７０、７２、及び７３のいずれか記載の使用のための化合物、放射性標識錯体、医薬組成物、若しくはキット、又は請求項７１から７３のいずれかに記載の方法。