WO2023100852A1 - 安定化放射性医薬組成物 - Google Patents

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WO2023100852A1
WO2023100852A1 PCT/JP2022/043913 JP2022043913W WO2023100852A1 WO 2023100852 A1 WO2023100852 A1 WO 2023100852A1 JP 2022043913 W JP2022043913 W JP 2022043913W WO 2023100852 A1 WO2023100852 A1 WO 2023100852A1
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WO
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group
polypeptide
radiopharmaceutical composition
radionuclide
acid
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PCT/JP2022/043913
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French (fr)
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浩章 市川
駿介 中村
理彦 對馬
拓実 佐藤
聡 岸本
祐太 大塚
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日本メジフィジックス株式会社
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Publication date
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to stabilized radiopharmaceutical compositions.
  • radiopharmaceutical compositions In drug development, the stability of active ingredients is important. One of the factors that reduce the stability of radiopharmaceuticals is that the radiation emitted by radionuclides causes radiolysis, which destroys the molecular structure of the active ingredient and the chemical bonds of other ingredients. Therefore, stabilizers are often used in radiopharmaceutical compositions.
  • Patent Document 1 regarding a 131 I-labeled antibody (L19-SIP), maltose , methionine, gentisic acid, ascorbic acid, trehalose, benzyl alcohol and thio It was found that the addition of sulfate has a stabilizing effect (Tables 5 and 6), and that the addition of ascorbic acid and thiosulfate has a stabilizing effect at a radioactivity concentration of 370 mBq/mL of 131 I (Table 10). It is shown.
  • Patent Document 2 describes a complex of 177 Lu with a methionine-containing peptide containing DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), wherein 177 Lu is 740 MBq/mL. Cysteine and methionine have a stabilizing effect at radioactivity concentrations below 925 MBq /mL (Table 5). (Table 6) is shown.
  • Non-Patent Document 1 does not relate to radiopharmaceuticals, but peroxide derived from polysorbate 80, a non-surfactant widely used as a solubilizer for pharmaceuticals, oxidizes antibody (IL-2 mutein) (methionine (FIG. 5), and addition of glutathione and storage in vacuum have a stabilizing effect (FIG. 7).
  • peroxide derived from polysorbate 80 a non-surfactant widely used as a solubilizer for pharmaceuticals
  • IL-2 mutein oxidizes antibody
  • glutathione and storage in vacuum have a stabilizing effect (FIG. 7).
  • An object of the present invention is to suppress the decrease in radiochemical purity over time in a radiopharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a radioactive polypeptide having a specific group.
  • a radiopharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a radioactive polypeptide having a thioether group and/or a thiol group
  • the present inventors have investigated the use of a solubilizer from the viewpoint of preventing adsorption to containers and administration devices. I have found that blending is required. In addition, the inventors have also found that the addition of a solubilizer causes a new problem that the radiochemical purity of the radioactive polypeptide is reduced. The inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the problems peculiar to the incorporation of such solubilizers, and found that such problems can be solved by incorporating a specific stabilizer. Arrived.
  • one aspect of the present invention is A polypeptide having a group selected from the group consisting of a thioether group and a thiol group, labeled with a radionuclide, as an active ingredient; a solubilizer having an ethylene glycol group,
  • a stabilized radiopharmaceutical composition comprising a solvent containing water and a stabilizer selected from the group consisting of a sulfur-containing amino acid or its salt, a sulfur-containing amino acid derivative or its salt, and a polysaccharide is provided.
  • a specific stabilizer suppresses deterioration over time in the radiochemical purity of a radioactive polypeptide having a thioether group and/or a thiol group. can thus provide a stabilized radiopharmaceutical composition.
  • FIG. 1 shows the decrease in radiochemical purity of 89 Zr-labeled forms over time when polysorbate 80 and/or ethanol are incorporated.
  • FIG. 2 shows the decrease in radiochemical purity over time of 89 Zr-labeled products when various reagents are blended.
  • FIG. 3 shows the decrease in radiochemical purity of 89 Zr-labeled forms over time when polysorbate 80 or macrogol 4000 and/or methionine are incorporated.
  • the stabilized radiopharmaceutical composition of the present invention comprises A polypeptide having a group selected from the group consisting of a thioether group and a thiol group, labeled with a radionuclide, as an active ingredient (hereinafter also referred to as "radioactive polypeptide"), a solubilizer having an ethylene glycol group, A solvent containing water, and a stabilizer selected from the group consisting of sulfur-containing amino acids or salts thereof, sulfur-containing amino acid derivatives or salts thereof, and polysaccharides.
  • Radioactive Polypeptide is a polypeptide having a group selected from the group consisting of a thioether group and a thiol group, labeled with a radionuclide.
  • Radionuclide contained in the radioactive polypeptide of the present invention is an ⁇ -ray-emitting radionuclide, a ⁇ -ray-emitting radionuclide, a positron-emitting radionuclide, or a ⁇ -ray-emitting radionuclide. is.
  • the radioactive polypeptide of the present invention is used for cancer therapy, it is preferable to use an ⁇ -ray-emitting radionuclide or a ⁇ -ray-emitting radionuclide.
  • the radioactive polypeptide of the present invention When the radioactive polypeptide of the present invention is used for cancer diagnosis or detection, it is preferable to use a positron-emitting radionuclide or a ⁇ -ray-emitting radionuclide. In the present invention, it is preferred to use a radiometal nuclide as the radionuclide. 212 Bi, 213 Bi, 225 Ac, 227 Th and the like are exemplified as radionuclides that emit ⁇ -rays. Moreover, 64 Cu, 90 Y, 177 Lu and the like are exemplified as radionuclides that emit ⁇ rays.
  • radionuclides that emit positrons include 18 F, 64 Cu, 68 Ga, 86 Y, 89 Zr and the like.
  • radionuclides emitting gamma rays include 99m Tc, 67 Ga, 111 In, and the like.
  • the radionuclide contained in the radioactive polypeptide of the present invention is preferably selected from the group consisting of 89 Zr, 225 Ac, 177 Lu, 111 In, 90 Y, 67 Ga and 68 Ga.
  • a radionuclide may be introduced into a polypeptide having a group selected from the group consisting of a thioether group and a thiol group by covalent bonding or by chelation.
  • the radionuclide is a radiometal nuclide or a radiohalogenated metal (eg Al 18 F).
  • a radiometal nuclide or a radiohalogenated metal (eg Al 18 F).
  • polypeptide in the present invention is a polypeptide having a group selected from the group consisting of a thioether group and a thiol group, and is used as a targeting agent for radiotherapy or radiodiagnosis as an in vivo target. It is a polypeptide having a chemical structure for expressing organ or tissue tropism or target molecule specificity. Polypeptides in the present invention may be cyclic or linear. The polypeptide in the present invention has a molecular weight of 500 or more, preferably 500 to 10,000, and does not contain an antibody.
  • the "thioether group” is represented by the formula -SR (R is an alkyl group (preferably having 1 to 10 carbon atoms), an aryl group (preferably having 6 to 10 carbon atoms), a cycloalkyl group (preferably having 3 carbon atoms). to 10) or an aralkyl group (preferably having 7 to 10 carbon atoms)), and specific examples thereof include methylthio, phenylthio, benzylthio, cyclohexylthio and the like.
  • R is an alkyl group (preferably having 1 to 10 carbon atoms), an aryl group (preferably having 6 to 10 carbon atoms), a cycloalkyl group (preferably having 3 carbon atoms). to 10) or an aralkyl group (preferably having 7 to 10 carbon atoms)), and specific examples thereof include methylthio, phenylthio, benzylthio, cyclohexylthio and the like.
  • the positions of the thioether group and the thiol group in the polypeptide of the present invention are not particularly limited as long as they have the above chemical structure.
  • it may be a target molecule recognition site composed of a specific amino acid sequence, or a linker site other than the target molecule recognition site (for example, a linker (L) of a complex of a polypeptide and a chelate complex described later). may be included.
  • the group consisting of thioether groups and thiol groups possessed by the polypeptide of the present invention includes, for example, thioether groups and thiol groups possessed by natural sulfur-containing amino acids such as cysteine, methionine and homocysteine; thioether groups possessed by non-natural sulfur-containing amino acids; groups and thiol groups. These sulfur-containing amino acids may be in D-form or L-form.
  • the thiol groups possessed by the polypeptide may be derivatized, for example, two thiol groups possessed by the polypeptide are bound to each other to form a disulfide bond; (for example, a thiol group and a chloroacetyl group possessed by a polypeptide combine to form a thioether bond (--CO-- CH.sub.2 --S--)).
  • Such derivatized thiol groups are also included in the group consisting of thioether groups and thiol groups possessed by the polypeptides of the present invention.
  • the radioactive polypeptide in the present invention includes a polypeptide having a group selected from the group consisting of a thioether group and a thiol group in which a radionuclide is covalently introduced; a group selected from the group consisting of a thioether group and a thiol group. and a complex (chelate complex) formed from a chelating agent and a radionuclide.
  • a poly A radioactive complex of a peptide and a chelate complex (hereinafter also referred to as a "radioactive complex") is preferred and will be described in detail below.
  • the chelating agent is not particularly limited as long as it has a site capable of chelating a radionuclide in its structure.
  • a chelating agent for example, CB-TE2A (1,4,8,11-Tetraazabicyclo[6.6.2]hexadecane-4,11-diacetic acid), CDTA (Cyclohexane-trans-1,2-diamine tetraacetic acid), CDTPA (4-cyano-4-[[(dodecylthio)thioxomethyl]thio]-pentanoic acid), DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DOTMA ((1R,4R,7R,10R)- ⁇ , ⁇ ', ⁇ '', ⁇ '''-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DOTMA (
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are each independently -(CH 2 ) p COOH, -(CH 2 ) p C 5 H 4 N, -(CH 2 ) p PO 3 H 2 , —(CH 2 ) p CONH 2 or —CH(COOH)—(CH 2 ) p COOH, preferably R 11 , R 13 and R 14 are each independently , —(CH 2 ) p COOH, —(CH 2 ) p C 5 H 4 N, —(CH 2 ) p PO 3 H 2 or —(CH 2 ) p CONH 2 , R 12 is —(CH 2 ) a group consisting of p COOH, —(CH 2 ) p C 5 H 4 N, —(CH 2 ) p PO 3 H 2 , —(CH 2 ) p CONH 2 or —CH(COOH)—(CH 2 ) p COOH and R 15 is a hydrogen
  • the compound represented by formula (A) preferably includes a structure derived from 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) or a derivative thereof.
  • DOTA 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid
  • DOTMA ((1R,4R,7R,10R)- ⁇ , ⁇ ', ⁇ '', ⁇ '''-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)
  • DOTAM (1,4,7,10-tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
  • DOTPA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrapropionic acid
  • the chelating agent used in the present invention may be directly linked to the polypeptide via a covalent bond, or may be linked to the polypeptide via a linker (L) via a covalent bond. Therefore, in the radioconjugate of the present invention, some groups in the chelating agent described above may be substituted with a group that forms a covalent bond with the polypeptide (direct bond) or the linker (L). good.
  • R 12 or R 15 is a polypeptide (direct bond) or a group that forms a covalent bond with the linker (L). may be substituted.
  • R 15 is a hydrogen atom when R 12 is substituted with a group that forms a covalent bond with the polypeptide (direct bond) or linker (L), and R 12 is -(CH 2 ) p COOH, - (CH 2 ) p C 5 H 4 N, —(CH 2 ) p PO 3 H 2 , —(CH 2 ) p CONH 2 or a group consisting of —CH(COOH)—(CH 2 ) p COOH , R 15 may be substituted with a group that forms a covalent bond with the polypeptide (direct bond) or linker (L) (eg —(CH 2 ) p C 6 H 4 —NCS).
  • the covalent bond between the chelating agent and the polypeptide (direct bond) or linker (L) includes carbon-carbon bond, amide bond, ether bond, ester bond, thiourea bond, thioether bond, thioester bond and the like.
  • connection between the chelating agent and the polypeptide (direct bond) or linker (L) is, for example, the N-hydroxysuccinimide ester (NHS) group of the following formula (A-7) or (A-8), or the following formula 2,6-dioxotetrahydro-2H-pyranyl group of (A-9), or DOTA-Bn-SCN (S-2-(4-Isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4 , 7,10-tetraacetic acid) with amino groups of the polypeptide (direct attachment) or linker (L).
  • NHS N-hydroxysuccinimide ester
  • A-8 N-hydroxysuccinimide ester
  • DOTA-Bn-SCN S-2-(4-Isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-te
  • linker (L) is not particularly limited as long as it can link the chelating agent and the polypeptide in the radioactive complex of the present invention.
  • Linker (L) used in the present invention is not particularly limited, substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted heteroalkyl group, polyethylene glycol (PEG) group, peptide, sugar chain, disulfide group, amide group , and combinations thereof.
  • linker (L) is a generic term for linkers used for connecting a polypeptide and a chelating agent, and includes peptide linker (L 1 ) and chelate linker (L 2 ).
  • the peptide linker (L 1 ) is not particularly limited as long as it can be linked to the amino acid residue of the polypeptide, and the chelate linker (L 2 ) is not particularly limited as long as it can be introduced into the functional group of the chelating agent.
  • the linker (L) used in the present invention may contain a binding site formed by a click reaction.
  • the peptide linker (L 1 ) and the chelate linker (L 2 ) are bound by a click reaction.
  • the click reaction may be a reaction that proceeds between an azide group and an alkyne (eg, Huisgen reaction) or a Diels-Alder reaction that proceeds between an alkene and a diene.
  • the linker may contain, as a functional site, a substrate sequence site (lysine-glycine-phenylalanine, glycine-lysine, phenylalanine-lysine) of renal brush border membrane enzymes or an albumin binding site.
  • albumin binding site structures include ⁇ -glutamic acid, substituted or unsubstituted phenylbutyric acid, lipids, hematin, bilirubin, clofibric acid, clofibrate, carotenoids, compounds having a steroid skeleton, compounds having an ibuprofen skeleton, and carbon number.
  • peptides capable of binding to albumin can also be used in the albumin binding site.
  • the radioactive conjugate in the present invention is one in which a polypeptide and a chelating agent are directly linked or linked via a linker (L), preferably one molecule of the chelating agent is conjugated to the polypeptide. It is a thing.
  • radioconjugate in the present invention examples include physalamine or somatostatin and a chelate complex conjugated directly or via a linker (L), or radionuclide-labeled oxodotreotide or edtreotide. be.
  • the polypeptide of the radioactive polypeptide in the present invention can be prepared, for example, by using commercially available Physalamine or by using an automatic peptide synthesizer.
  • Amino acids protected by an amino-protecting group eg, Fmoc group
  • Fmoc group may be sequentially linked to a solid-phase support from the C-terminal side to synthesize.
  • Deprotection of the amino group can be carried out by a method known to those skilled in the art (eg, 20% piperidine/1-methyl-2-pyrrolidinone in the case of Fmoc group, etc.) for production.
  • Radionuclides can be introduced by isotope exchange reactions, substitution reactions of radionuclides with optional substituents or by complexing radionuclides to chelating agents. From the viewpoint of increasing the efficiency of complex formation, the radionuclide used here is preferably used in an ionizable form, more preferably in an ionic form.
  • the method for producing a radioactive complex in the present invention includes a conjugation step of conjugating a chelating agent and a polypeptide, and complex formation of forming a complex from a radiometal nuclide and a chelating agent. It can be manufactured from two steps.
  • the conjugation step may be before the complex formation step or after the complex formation step.
  • the method described in WO2021/033530 can be used.
  • the chelating agent chelates (complexes) the radiometal nuclide.
  • the radiometal nuclide used here is preferably used in an ionizable form, more preferably in an ionic form.
  • the order of addition of the radiometal nuclide to the chelating agent does not matter as long as complex formation with the radiometal nuclide is possible.
  • a solution in which radioactive metal ions are dissolved in a solvent mainly composed of water can be used as the radioactive metal nuclide.
  • the complex formation reaction is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent water or a buffer solution can be used.
  • the solvent may contain a water-soluble organic solvent.
  • water for example, distilled water or ion-exchanged water can be used.
  • buffers include acetic acid and its salts, phosphoric acid and its salts, trishydroxymethylaminomethane buffer (Tris buffer), 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid buffer (HEPES buffer ), tetramethylammonium acetate buffer and the like can be used.
  • protic solvents such as methanol and ethanol
  • polar solvents such as protic solvents such as acetonitrile, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and acetone are preferably used.
  • the liquid volume of the solvent is not particularly limited, but from the viewpoint of practicality in the production process, it is realistic to use 0.01 mL or more and 100 mL or less at the start of the complex formation reaction.
  • the concentration of the chelating agent in the reaction solution is preferably 1 ⁇ mol/L or more and 1000 ⁇ mol/L or less at the start of the complex formation reaction from the viewpoint of increasing the yield of the target radioactive metal complex, and is preferably 10 ⁇ mol/L.
  • L or more and 900 ⁇ mol/L or less is more preferable, 30 ⁇ mol/L or more and 600 ⁇ mol/L or less is more preferable, and 50 ⁇ mol/L or more and 500 ⁇ mol/L or less is even more preferable.
  • the concentration of the radioactive metal ion in the reaction solution is preferably 1 nmol/L or more and 10000 nmol/L or less at the start of the complex formation reaction from the viewpoint of increasing the yield of the target radioactive metal complex, and is preferably 10 nmol/L. It is more preferably 5000 nmol/L or more, still more preferably 50 nmol/L or more and 3000 nmol/L or less, and even more preferably 100 nmol/L or more and 2000 nmol/L or less.
  • the pH of the reaction solution can be appropriately changed according to the physical properties of the radioactive metal, chelating agent and buffer used, but is preferably 2.0 or more and 7.0 or less, more preferably 4.5 or more and 6.5 or less. 5.0 or more and 6.0 or less are more preferable.
  • the temperature of the complex formation reaction may be, for example, room temperature (25° C.) or may be under heating conditions. It is heated to 30° C. or higher and 80° C. or lower, more preferably 50° C. or higher and 80° C. or lower.
  • the reaction time is preferably 15 minutes or more and 150 minutes or less, more preferably 30 minutes or more and 120 minutes or less, provided that the reaction temperature is as described above.
  • the obtained radioactive complex may be used as it is, or may be purified using filtration filters, membrane filters, columns filled with various fillers, chromatography, and the like.
  • the radioactive conjugate of the present invention can be produced by the same method as when the conjugation step is performed after the complex formation step.
  • Radiopharmaceutical composition of the present invention contains the above-described radioactive polypeptide (including a radioconjugate) as an active ingredient, and is in a form suitable for in vivo administration to a subject.
  • the radiopharmaceutical composition of the present invention is also referred to as “the radiopharmaceutical of the present invention”).
  • Radiopharmaceuticals are, for example, the radioactive polypeptide produced by the method shown in (1-4) above, as it is, or after purifying it, a solvent containing water, that is, mainly composed of water, and substantially the same as a living body It can be prepared by dissolving it in a constant solvent (eg, physiological saline).
  • the radiopharmaceutical is preferably in the form of an aqueous solution.
  • the radioactivity concentration of the radioactive polypeptide as an active ingredient is preferably 10 MBq/mL or more, more preferably 100 MBq/mL or more, and more preferably 100 MBq/mL or more in the radiopharmaceutical of the present invention immediately after production. is 1000 MBq/mL or more, preferably 3000 MBq/mL or less, more preferably in the range of 10 to 3000 MBq/mL, more preferably in the range of 100 to 3000 MBq/mL, further in the range of 1000 to 3000 MBq/mL preferable.
  • the radioactivity concentration of the radioactive polypeptide in the radiopharmaceutical of the present invention is preferably 0.1 MBq/mL or more and 300 MBq/mL or less, further 0.1 to 300 MBq. /mL is more preferred.
  • a solubilizer is used in the radiopharmaceutical of the present invention from the viewpoint of suppressing adsorption of the radioactive polypeptide, which is an active ingredient, to a container or administration device made of glass, plastic, or the like.
  • the solubilizer used in the present invention is a solubilizer having an ethylene glycol group, for example, polysorbates such as polysorbate 20 and polysorbate 80 (hereinafter referred to as PS80); macrogols such as 300; and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • polysorbate also known as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
  • macrogol also known as polyethylene glycol
  • the solubilizer is preferably 0.001 w/v% or more, more preferably 0.01 w/v% or more, preferably 10.00 w/v% or less, more preferably 0.001 w/v% or more, more preferably 0.001 w/v% or more, more preferably 0.001 w/v% or more, in the radiopharmaceutical of the present invention. 5 w/v% or less, preferably in the range of 0.001 to 10.00 w/v%, more preferably in the range of 0.01 to 0.5 w/v%.
  • a stabilizer is blended in the radiopharmaceutical of the present invention. Addition of this stabilizer suppresses deterioration of the radiochemical purity of the radioactive polypeptide over time due to oxidation reaction. Unexpectedly, the decrease in radiochemical purity over time is suppressed as compared with the case where no solubilizer is added.
  • the stabilizer used in the present invention is selected from the group consisting of sulfur-containing amino acids or salts thereof, sulfur-containing amino acid derivatives or salts thereof, and polysaccharides. Sulfur-containing amino acids include cysteine, methionine, homocysteine and the like.
  • Sulfur-containing amino acid derivatives include peptides containing sulfur-containing amino acids such as glutathione and amino acid derivatives such as cysteine ethyl ester.
  • Polysaccharides include disaccharides such as sucrose, lactose, maltose and trehalose; and trisaccharides such as raffinose and maltotriose.
  • the stabilizer is preferably selected from the group consisting of methionine, cysteine, glutathione and sucrose, since the effect of suppressing deterioration of radiochemical purity over time is excellent.
  • the stabilizer in the radiopharmaceutical of the present invention is preferably 0.01 mg/mL or more, more preferably 0.1 mg/mL or more, preferably 2000 mg/mL or less, more preferably 200 mg/mL or less, further preferably 50 mg/mL or less, more preferably in the range of 0.01 to 2000 mg/mL, more preferably in the range of 0.01 to 200 mg/mL, still more preferably in the range of 0.1 to 50 mg/mL is blended with
  • the radiopharmaceutical of the present invention preferably contains ethanol from the viewpoint of solubilizing the polypeptide.
  • Ethanol in the radiopharmaceutical of the present invention is preferably 0.01 v/v% or more, more preferably 0.1 v/v% or more, preferably 20 v/v% or less, more preferably 10 v/v% or less. Furthermore, it is blended preferably within the range of 0.01 to 20 v/v%, more preferably within the range of 0.1 to 10 v/v%.
  • the radiopharmaceutical of the present invention is preferably in the form of an aqueous solution, but from the viewpoint of maintaining radiochemical purity as described above, it is more preferably in the form of a buffer solution having a buffering capacity in the vicinity of acidity to neutrality. .
  • the pH is preferably 3.0 to 8.0
  • any buffer commonly used in radiopharmaceuticals can be used, non-limiting examples include physiological saline; acetic acid-sodium acetate buffer solution (hereinafter referred to as AA buffer), ammonium acetate buffer, phosphate buffer, phosphate buffered saline, trishydroxymethylaminomethane buffer (Tris buffer), 4-(2-hydroxyethyl)-1-
  • AA buffer acetic acid-sodium acetate buffer solution
  • Tris buffer trishydroxymethylaminomethane buffer
  • HEPS buffer 4-(2-hydroxyethyl)-1-
  • AA buffer is preferably used.
  • AA buffers are composed of acetic acid and sodium acetate.
  • Radiopharmaceuticals are administered in an effective amount orally or parenterally such as intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or intramuscularly to the living body, and are used for cancer treatment, cancer diagnosis, lesion detection, etc. used for The subject of administration here is humans or animals such as mice, rats, monkeys, guinea pigs, chimpanzees, sheep, goats, dogs, cats, pigs, cows and horses, but is not particularly limited. Humans are preferred.
  • a preferred target disease is cancer.
  • the type of cancer to be treated, diagnosed or detected in the present invention is not particularly limited, but examples include salivary gland cancer, ovarian cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, stomach cancer, liver cancer and breast cancer. can be done.
  • the cancer may also be of any stage, whether localized or metastatic, or primary or recurrent.
  • An "effective amount" as used herein is an amount capable of obtaining a diagnostically or therapeutically effective effect in an administration subject.
  • the effective amount to be administered to the subject depends on the type of subject, body weight of the subject, dosage form (tablet, injection, etc.) and route (oral administration, parenteral administration, etc.), severity of disease (cancer, etc.) etc.
  • a physician or veterinarian will be able to determine an appropriate effective amount considering such factors.
  • the active ingredient has a radiochemical purity above a certain percentage.
  • the difference between the radiochemical purity immediately after production and the radiochemical purity after a period of time from the end of production at room temperature that is a multiple of 1 to 5 half-lives is 20% or less, more preferably 10%. % or less.
  • the difference between the radiochemical purity immediately after production and the radiochemical purity after storage at room temperature for 7 days after the production is completed is preferably 20% or less, more preferably. is 10% or less.
  • the difference between the radiochemical purity immediately after production and the radiochemical purity when stored at room temperature for 14 days after the production is completed is preferably 20% or less, and more Preferably, it is 10% or less.
  • room temperature preferably means "ordinary temperature” as defined in the Japanese Pharmacopoeia, specifically 15 to 25°C.
  • the radiochemical purity is defined as the ratio of the peak radioactivity (count) corresponding to the radioactive polypeptide to the total radioactivity (count) detected when the sample containing the radioactive polypeptide is analyzed with a commercially available radiation detector. Percentage. High performance liquid chromatography and thin layer chromatography can be used for analysis of radiochemical purity, but high performance liquid chromatography is preferably used.
  • This high performance liquid chromatography method is by reverse phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC).
  • RP-HPLC reverse phase high performance liquid chromatography
  • a column packed with high-purity spherical silica gel (having a particle size of 3 to 5 ⁇ m) to which alkyl groups such as butyl and octadecyl groups are bonded is used.
  • InertSustainBio C18 manufactured by GL Science
  • Protenavi C4 manufactured by Osaka Soda
  • Triart C18 Triart C18
  • Bio C4 manufactured by YMC
  • the mobile phase for example, a mixture of acetonitrile and acetic acid-sodium acetate buffer (pH 6-7) can be used. It is preferable to The temperature may be room temperature, or it may be heated to 30 to 80°C. As a result, the half width of the peak of the radioactive peptide, which is the active ingredient, can be reduced to 0.5 or less, so that the radioactive polypeptide can be separated from its radioactive impurities (for example, radioactive impurities derived from the oxidized form of the thioether group structure). , and radiochemical purity can be evaluated with higher accuracy.
  • radioactive impurities for example, radioactive impurities derived from the oxidized form of the thioether group structure
  • Radionuclides that have a therapeutic effect specifically radionuclides that emit ⁇ rays or nuclides that emit ⁇ rays (preferably 225 Ac, 90 Y, 177 Lu, more preferably 225 Ac)
  • the radiopharmaceutical of the present invention can be used for internal radiotherapy of cancer.
  • the radiopharmaceutical of the present invention is administered intravenously or orally, and the radioconjugate of the present invention is accumulated in lesion sites such as primary cancer tumors and metastatic lesions, and is released from radionuclides. Radiation can destroy cells at the lesion site.
  • the dosage of the radiopharmaceutical of the present invention depends on the effectiveness of the active ingredient, the mode and route of administration, the stage of progression of the disease, the patient's body type, body weight and age, and the type and amount of the therapeutic drug used in combination for other diseases. selected as appropriate.
  • radionuclide that emits positrons or a radionuclide that emits gamma rays preferably 111 In, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, more preferably 89 Zr
  • cancer can be used for diagnosis or detection of lesions.
  • Radiopharmaceuticals using radionuclides that emit positrons can be suitably used for PET (Positron Emission Tomography) examinations, and radiopharmaceuticals using radionuclides that emit gamma rays can be used for SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) inspection can be suitably used.
  • composition of the present invention may be used for diagnosis before performing internal radiotherapy for cancer, or for diagnosis after performing internal radiotherapy for cancer. may be used.
  • the radiopharmaceutical of the present invention can be used to determine whether or not to perform internal radiotherapy for cancer by diagnosing cancer before radiotherapy.
  • diagnosis after performing radiotherapy for cancer it is possible to determine whether there is an effect of radiotherapy for cancer using the radiopharmaceutical of the present invention, increase or decrease the dose, etc. can be used to optimize the treatment plan for
  • a stabilized radiopharmaceutical composition comprising a solvent containing water and a stabilizer selected from the group consisting of a sulfur-containing amino acid or its salt, a sulfur-containing amino acid derivative or its salt, and a polysaccharide.
  • the chelating agent is a ligand compound represented by the following formula (A).
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are each independently -(CH 2 ) p COOH, -(CH 2 ) p C 5 H 4 N, -(CH 2 ) a group consisting of p PO 3 H 2 , —(CH 2 ) p CONH 2 or —CH(COOH)—(CH 2 ) p COOH, wherein R 15 is a hydrogen atom and p is an integer of 0 or more and 3 or less; is.)
  • the present invention will be specifically described below with production examples and test examples, but the present invention is not limited by these examples.
  • the degree of suppression of oxidation reaction can be confirmed by radiochemical purity.
  • 89 Zr solution A 1.0 mol/L hydrochloric acid solution containing 89 Zr ions as a radioactive metal source (hereinafter referred to as 89 Zr solution) was dispensed into a Type I Plus vial (2R) (manufactured by SCHOTT), and radioactivity was measured. Table 3 shows the amount of the 89 Zr solution used and the measured radioactivity (charged radioactivity).
  • the vial of (1) above was sealed, heated to 110° C., and the solvent was distilled off under an Ar stream for about 40 minutes.
  • 100 ⁇ L of 0.1 mol/L hydrochloric acid was added to the vial of (2) above.
  • HPLC conditions for purification Detector UV absorption photometer (measurement wavelength: 254 nm), radioactivity detector (Gabi Star, manufactured by raytest) Column: InertSustainBioC18 HP 3ur 3.5 ⁇ m, 4.6 x 100 mm, manufactured by GL Sciences Column temperature: Not set Flow rate: 0.5 mL per minute Mobile phase A: 5 mmol / L acetic acid - ammonium acetate buffer (pH 6.9) Mobile phase B: acetonitrile Transfer of mobile phase: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B was changed as shown in Table 1 to control the concentration gradient.
  • PS80 exacerbated the decrease in radiochemical purity of 89 Zr-labeled products over time (comparison between entry 12 and entry 13), and this tendency was observed even in the presence of ethanol (entry 13). 1 and entry 11).
  • Ethanol has a certain effect in suppressing the decrease in radiochemical purity of the 89 Zr-labeled substance over time (comparison between entry 11 and entry 12), but the suppressing effect is satisfactory in the presence of PS80. (comparison of entry 1 and entry 13).
  • Test Example 2 Evaluation of inhibitory effect of various reagents (about 37 MBq/mL)
  • the radiopharmaceuticals of entries 1 to 7 and 10 prepared in Production Example 1 were subjected to HPLC analysis immediately after production and 2, 5, 7, and 9 days later to determine the decrease in radiochemical purity of the 89 Zr-labeled product over time due to various reagents. The inhibitory effect was verified. The results are shown in Table 6 and FIG. In Table 6, "decrease in radiochemical purity immediately after production” indicates the difference between the radiochemical purity immediately after production and the radiochemical purity at each time point.
  • cysteine (entry 4), methionine (entry 5), sucrose (entry 7) and glutathione (entry 10) are effective in suppressing the decrease in radiochemical purity of 89 Zr-labeled products over time. It was shown to have good effect. On the other hand, it was shown that gentisic acid (entry 2) had almost no effect on suppressing the loss of purity, and that ascorbic acid (entry 3) and fructose (entry 6) rather exacerbated the loss of purity.
  • MG4 aggravates the decrease in radiochemical purity over time compared to PS80 (comparison between entry 13 and entry 8), but addition of methionine results in a decrease in the radiochemical purity over time of 89 Zr-labeled product. It was shown that there is a good effect in suppressing the decrease.
  • 225 Ac ion-containing solution (0.1 mol/L hydrochloric acid aqueous solution, radioactivity concentration 248 MBq/mL, manufactured by Rosatom) as a radioactive metal source in a 1.5 mL Eppendorf tube (Protein LoBind Tube, manufactured by Eppendorf); 0.04 mL) 9.9 MBq (hereinafter referred to as 225 Ac solution) was dispensed.
  • Test Example 5 Evaluation of Stabilizing Effect on 225Ac Labeled Radiopharmaceuticals of entries 16 and 17 prepared in Production Example 4 were subjected to TLC analysis immediately after production , 7 days and 17 days after production. The effect of suppressing the decrease in purity over time was verified. TLC conditions are as follows. Table 9 shows the results. In Table 9, "decrease in radiochemical purity immediately after production” indicates the difference between the radiochemical purity immediately after production and the radiochemical purity at each time point.

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Abstract

本発明の目的は、製造直後の放射能濃度が高い場合でも、放射化学的純度の経時的低下が抑制された、安定な放射性医薬組成物を提供することにある。　本発明は、　有効成分としての、放射性核種で標識された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチド、　エチレングリコール基を有する可溶化剤、　水を含む溶剤、および　含硫アミノ酸もしくはその塩、含硫アミノ酸誘導体もしくはその塩、および多糖類からなる群より選択される安定剤 を含む、安定化放射性医薬組成物に関する。

Description

安定化放射性医薬組成物
　本発明は、安定化放射性医薬組成物に関する。
　医薬品開発において、有効成分の安定性は、重要である。
　放射性医薬品の安定性を低下させる原因の一つとして、放射性核種が放出する放射線によって、有効成分の分子構造や他の成分の化学結合が破壊される放射線分解を引き起こすことが挙げられる。
　そのため、放射性医薬品の組成物には、安定剤が使用されることが多い。
　特許文献１では、１３１Ｉで標識された抗体（Ｌ１９－ＳＩＰ）について、１３１Ｉが８４～１０４ＭＢｑ／ｍＬ程度の放射能濃度では、マルトース、メチオニン、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、トレハロース、ベンジルアルコールおよびチオ硫酸塩の添加に安定化効果があること（表５、６）、１３１Ｉが３７０ｍＢｑ／ｍＬの放射能濃度では、アスコルビン酸やチオ硫酸塩の添加に安定化効果があること（表１０）が示されている。
　特許文献２では、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸）を含むメチオニン含有ペプチドと１７７Ｌｕとの錯体について、１７７Ｌｕが７４０ＭＢｑ／ｍＬ未満の放射能濃度では、システインやメチオニンに安定化効果があること（表５）、しかし、１７７Ｌｕが９２５ＭＢｑ／ｍＬの高い放射能濃度では、システインやメチオニンの単独添加では安定化効果がないこと（表６）が示されている。
　非特許文献１は、放射性医薬品に関するものではないが、医薬品の可溶化剤として広く使用される非界面活性剤であるポリソルベート８０由来の過酸化物が、抗体（ＩＬ－２ムテイン）の酸化（メチオニン残基の酸化）を引き起こすこと（図５）、グルタチオンの添加や、真空状態での保管に安定化効果があること（図７）が示されている。
国際公開第２０１１／１４７７６２号パンフレット 特表２００６－５２８６４４号公報
Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.91, No.10, pages 2252-2264, 2002
　本発明の目的は、特定の基を有する放射性ポリペプチドを有効成分とする放射性医薬組成物において、放射化学的純度の経時的低下を抑制することにある。
　本発明者らは、チオエーテル基および／またはチオール基を有する放射性ポリペプチドを有効成分として含む放射性医薬組成物を開発するにあたり、容器や投与器具への吸着を防止する等の観点から可溶化剤の配合が必要になることを見出した。加えて、可溶化剤の添加により、放射性ポリペプチドの放射化学的純度が低下する、という新たな課題が発生することも知見した。
　本発明者らは、このような可溶化剤が配合される場合の特有の問題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の安定剤の配合によりかかる課題が解決できることを見出し、発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の一態様は、
　有効成分としての、放射性核種で標識された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチド、
　エチレングリコール基を有する可溶化剤、
　水を含む溶剤、および
　含硫アミノ酸もしくはその塩、含硫アミノ酸誘導体もしくはその塩、および多糖類からなる群より選択される安定剤
を含む、安定化放射性医薬組成物を提供するものである。
　本発明によれば、エチレングリコール基を有する可溶化剤が存在する配合においても、特定の安定剤により、チオエーテル基および／またはチオール基を有する放射性ポリペプチドの放射化学的純度の経時的低下を抑制でき、従って、安定化された放射性医薬組成物を提供できる。
図１は、ポリソルベート８０および／またはエタノールを配合したときの、８９Ｚｒ標識体の経時的な放射化学的純度の低下を示す図である。 図２は、各種試薬を配合したときの、８９Ｚｒ標識体の経時的な放射化学的純度の低下を示す図である。 図３は、ポリソルベート８０またはマクロゴール４０００および／またはメチオニンを配合したときの、８９Ｚｒ標識体の経時的な放射化学的純度の低下を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の安定化放射性医薬組成物は、
　有効成分としての、放射性核種で標識された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチド(以下、「放射性ポリペプチド」ともいう)、
　エチレングリコール基を有する可溶化剤、
　水を含む溶剤、および
　含硫アミノ酸もしくはその塩、含硫アミノ酸誘導体もしくはその塩、および多糖類からなる群より選択される安定剤
を含む。
（１）放射性ポリペプチド
　本発明における放射性ポリペプチドは、放射性核種で標識された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドである。
（１－１）放射性核種
　本発明における放射性ポリペプチドに含まれる放射性核種は、α線を放出する放射性核種、β線を放出する放射性核種、ポジトロンを放出する放射性核種又はγ線を放出する放射性核種である。本発明における放射性ポリペプチドをがん治療に用いる場合は、α線を放出する放射性核種又はβ線を放出する放射性核種を用いることが好ましい。また、本発明における放射性ポリペプチドをがんの診断若しくは検出に用いる場合は、ポジトロンを放出する放射性核種又はγ線を放出する放射性核種を用いることが好ましい。本発明では、放射性核種として放射性金属核種を用いることが好ましい。α線を放出する放射性核種として、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ等が例示される。また、β線を放出する放射性核種として、６４Ｃｕ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ等が例示される。また、ポジトロンを放出する放射性核種として、１８Ｆ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、８９Ｚｒ等が例示される。また、γ線を放出する放射性核種として、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、１１１Ｉｎ等が例示される。本発明における放射性ポリペプチドに含まれる放射性核種は、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａおよび６８Ｇａからなる群より選択されることが好ましい。
　放射性核種は、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドに、共有結合により導入されていても、キレート化により導入されていてもよい。キレート化により導入される態様の場合、放射性核種として、放射性金属核種または放射性ハロゲン化した金属（例えば、Ａｌ１８Ｆ）を用いる。この態様については、後述するポリペプチドとキレート錯体との放射性複合体の説明を参照することができる。
（１－２）ポリペプチド
　本発明におけるポリペプチドは、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドであり、放射線治療用または放射線診断用のターゲティング剤として、生体内の標的臓器若しくは組織に対する指向性又は標的分子に対する特異性を発現させるための化学構造を有するポリペプチドである。本発明におけるポリペプチドは、環状であっても、鎖状であってもよい。本発明におけるポリペプチドの分子量は、５００以上であり、好ましくは、５００～１００００であり、抗体は含まれない。
　ここで「チオエーテル基」は、式－Ｓ－Ｒ（Ｒは、アルキル基（好ましくは炭素数１～１０）、アリール基（好ましくは炭素数６～１０）、シクロアルキル基（好ましくは炭素数３～１０）またはアラルキル基（好ましくは炭素数７～１０））で表され、具体的には、メチルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
　本発明におけるポリペプチドでは、チオエーテル基およびチオール基の位置は、上記化学構造を有する限り、特に限定されない。例えば、特定のアミノ酸配列から構成される標的分子認識部位であってもよいし、標的分子認識部位以外のリンカー部位（例えば、後述するポリペプチドとキレート錯体との複合体のリンカー（Ｌ））に含まれていてもよい。
　本発明におけるポリペプチドが有するチオエーテル基およびチオール基からなる群には、例えば、システイン、メチオニン、ホモシステイン等の天然の含硫アミノ酸が有するチオエーテル基やチオール基；非天然の含硫アミノ酸が有するチオエーテル基やチオール基が含まれる。これらの含硫アミノ酸はＤ体であってもＬ体であってもよい。また、ポリペプチドが有するチオール基は誘導化されていてもよく、例えば、ポリペプチドが有する２つのチオール基が互いに結合してジスルフィド結合を形成したり；ポリペプチドが有するチオール基と他の官能基とで結合を形成（例えば、ポリペプチドが有するチオール基とクロロアセチル基とが結合してチオエーテル結合（－ＣＯ－ＣＨ２－Ｓ－）を形成）したりしてもよい。このような誘導化されたチオール基も、本発明におけるポリペプチドが有するチオエーテル基およびチオール基からなる群に含まれる。
　本発明における放射性ポリペプチドとしては、放射性核種が共有結合により導入された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチド；チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドと、キレート剤と放射性核種とから形成された錯体（キレート錯体）との複合体が挙げられるが、本発明では、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドと、キレート錯体との放射性複合体（以下、「放射性複合体」ともいう）が好ましく、以下に詳細に説明する。
（１－３）放射性複合体
　本発明においてキレート剤は、放射性核種をキレート可能な部位を構造中に有するものであれば特に限定されない。キレート剤として、例えば、
CB-TE2A (1,4,8,11-Tetraazabicyclo[6.6.2]hexadecane-4,11-diacetic acid)、
CDTA (Cyclohexane-trans-1,2-diamine tetraacetic acid)、
CDTPA (4-cyano-4-[[(dodecylthio)thioxomethyl]thio]-pentanoic acid)、
DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)、
DOTMA ((1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)、
DOTAM (1,4,7,10-tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane)、
DOTPA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrapropionic acid)、
1,4,7,10-tetrakis(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (Lpy)、
DOTA-GA (α-(2-Carboxyethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)、
DOTP (((1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrayl)tetrakis(methylene))tetraphosphonic acid)、
DOTMP (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(methylenephosphonic acid))、
DOTA-4AMP (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(acetamidomethylenephosphonic acid))、
D02P (Tetraazacyclododecane dimethanephosphonic acid)、
Deferoxamine (DFO)、
DTPA (Glycine, N,N-bis[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]-)、
CHX-A”-DTPA (2,2'-((2-(((1S,2R)-2-(bis(carboxymethyl)amino)cyclohexyl)(carboxymethyl)amino)ethyl)azanediyl)diacetic acid)、
DTPA-BMA (5,8-Bis(carboxymethyl)-11-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-3-oxo-2,5,8,11-tetraazatridecan-13-oic acid)、
EDTA (2,2',2”,2’”-(ethane-1,2-diylbis(azanetriyl))tetraacetic acid)、
NOTA (1,4,7-Triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid)、
NOTP (1,4,7-Triazacyclononane-1,4,7-triyltris(methylenephosphonic acid))、
TETPA (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetrapropionic acid)、
TETA (1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecane-N,N',N”,N’”-tetraacetic acid)、
TTHA (3,6,9,12-Tetrakis(carboxymethyl)-3,6,9,12-tetraazatetradecanedioic acid)、
HEHA (1,2,7,10,13-hexaazacyclooctadecane-1,4,7,10,13,16-hexaacetic acid)、
1,2-HOPO (N,N’,N”,N’”-tetra(1,2-dihydro-1-hydroxy-2-oxopyridine-6-carbonyl)-1,5,10,14-tetraazatetradecane)、
PEPA (1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane-N,N’,N”,N’”,N””-pentaacetic acid)、
H4octapa (N,N’-bis(6-carboxy-2-pyridylmethyl)-ethylenediamine-N,N’-diacetic acid)、
H2bispa2 (6,6’-({9-hydroxy-1,5-bis(methoxycarbonyl)-2,4-di(pyridine-2-yl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3,7-diyl}bis(-methylene))dipicolinic acid)、
H2dedpa (1,2-[{6-(carboxy)-pyridin-2-yl}-methylamino]ethane)、
H2macropa (6-(1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-N,N’-methyl)picolinic acid)、
H5decapa (N,N”-bis(6-carboxy-2-pyridylmethyl)-diethylenetriamine-N,N’,N”-triacetic acid)、
H6phospa (N,N’-(methylenephosphonate)-N,N’-[6-(methoxycarbonyl)pyridin-2-yl]-methyl-1,2-diaminoethane)、
HP-D03A (Hydroxypropyltetraazacyclododecanetriacetic acid)、
porphyrinといったものが挙げられるが、下記式（Ａ）で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式（Ａ）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してそれぞれ、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ４Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－(ＣＨ２)ｐＣＯＯＨからなる基であり、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４が、独立してそれぞれ、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ４Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２または－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、Ｒ１２が、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ４Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－(ＣＨ２)ｐＣＯＯＨからなる基であり、Ｒ１５が、水素原子であり、ｐが０以上３以下の整数である。）
　式（Ａ）で表される化合物としては、好ましくは１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、又はその誘導体に由来する構造を含む化合物であり、具体的には、構造中に
DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)、
DOTMA ((1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)、
DOTAM (1,4,7,10-tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane)、
DOTPA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrapropionic acid)、
1,4,7,10-tetrakis(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (Lpy)、
DOTA-GA (α-(2-Carboxyethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)、
DOTP (((1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrayl)tetrakis(methylene))tetraphosphonic acid)、
DOTMP (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(methylenephosphonic acid))、
DOTA-4AMP (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(acetamidomethylenephosphonic acid))、および
D02P (Tetraazacyclododecane dimethanephosphonic acid)
からなる群より選択される一のキレート剤に由来する構造を含むことができ、より好ましくは以下の式（Ａ－１）～（Ａ－６）で表される化合物が挙げられる。本発明における放射性複合体に用いられるキレート剤は、ＤＯＴＡ－ＧＡ（式（Ａ－６）で表される化合物）がさらにより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本発明で用いられるキレート剤は、ポリペプチドと共有結合により直接連結していても、リンカー（Ｌ）を介してポリペプチドと共有結合により連結していてもよい。したがって、本発明の放射性複合体においては、前述したキレート剤は、化合物内の一部の基が、ポリペプチド（直接結合）またはリンカー（Ｌ）と共有結合を形成する基に置換されていてもよい。例えば、本発明で用いられるキレート剤が、式（Ａ）で表される化合物である場合は、Ｒ１２又はＲ１５がポリペプチド（直接結合）またはリンカー（Ｌ）と共有結合を形成する基に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１２がポリペプチド（直接結合）またはリンカー（Ｌ）と共有結合を形成する基に置換されているときＲ１５は水素原子であり、Ｒ１２が－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ４Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２又は、－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－(ＣＨ２)ｐＣＯＯＨからなる基であるとき、Ｒ１５が、ポリペプチド（直接結合）またはリンカー（Ｌ）と共有結合を形成する基（例えば、－（ＣＨ２）ｐＣ６Ｈ４－ＮＣＳ）に置換されていてもよい。
　キレート剤と、ポリペプチド（直接結合）またはリンカー（Ｌ）との共有結合は、炭素－炭素結合、アミド結合、エーテル結合、エステル結合、チオウレア結合、チオエーテル結合、チオエステル結合などが挙げられる。
　キレート剤と、ポリペプチド（直接結合）またはリンカー（Ｌ）との接続は、例えば、下記式（Ａ－７）や（Ａ－８）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ）基、又は、下記式（Ａ－９）の２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、又は、ＤＯＴＡ－Ｂｎ－ＳＣＮ（Ｓ－２－（４－Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏｂｅｎｚｙｌ）－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）のイソチオシアネート基と、ポリペプチド（直接結合）またはリンカー（Ｌ）のアミノ基との反応により形成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　リンカー（Ｌ）は、本発明における放射性複合体において、キレート剤とポリペプチドとを連結できるものであれば特に限定されない。本発明で用いられるリンカー（Ｌ）は、特に限定されず、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、ペプチド、糖鎖、ジスルフィド基、アミド基、及びこれらの組み合わせなどが挙げられる。
　本明細書においてリンカー（Ｌ）とは、ポリペプチドとキレート剤との接続に用いられるリンカーの総称であり、ペプチドリンカー（Ｌ１）及びキレートリンカー（Ｌ２）を含む用語である。ペプチドリンカー（Ｌ１）は、ポリペプチドのアミノ酸残基と連結できれば特に限定されず、キレートリンカー（Ｌ２）は、キレート剤の官能基に導入されるものであれば特に限定されない。
　本発明で用いられるリンカー（Ｌ）は、クリック反応で形成された結合部位を含んでいてもよく、好ましくは、ペプチドリンカー（Ｌ１）とキレートリンカー（Ｌ２）とがクリック反応により結合している。クリック反応は、アジド基とアルキンとの間で進行する反応（例えば、Ｈｕｉｓｇｅｎ反応）であってもよいし、アルケンとジエンとの間で進行するＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応であってもよい。
　また、リンカーには機能性部位として、腎刷子縁膜酵素の基質配列部位（リシン－グリシン－フェニルアラニン、グリシン－リシン、フェニルアラニン－リシン）やアルブミン結合部位を含んでいてもよい。
　腎刷子縁膜酵素の基質配列部位としては、ＷＯ２０１９／０６５７７４の記載を適宜参照することができる。
　アルブミン結合部位の構造としては、例えば、γグルタミン酸、置換若しくは無置換のフェニル酪酸、脂質、ヘマチン、ビリルビン、クロフィブリン酸、クロフィブラート、カロテノイド、ステロイド骨格を有する化合物、イブプロフェン骨格を有する化合物、炭素数１３以上２０以下の直鎖若しくは分枝鎖且つ飽和若しくは不飽和である炭化水素、シアニン色素、スルホン酸基を有する染料、ジアゾ染料、ペンタメチンシアニン色素、ブルーデキストラン、ブロモクレゾールグリーン、及びエバンスブルー並びにこれらの誘導体、又は国際公開第２００５／１１７９８４号、国際公開第２０１０／１２７３３６号、若しくは米国出願公開第２０１０／０１７２８４４号に記載の構造のうち一種以上に由来する構造が挙げられる。また、これに加えて又はこれに代えて、アルブミンに結合可能なペプチド（例えば、国際公開第２００７／１０６１２０号に記載のペプチド等）をアルブミン結合部位に用いることもできる。
　本発明における放射性複合体は、ポリペプチドとキレート剤とが、直接連結またはリンカー（Ｌ）を介して連結するものであり、好ましくは、ポリペプチドに対して1分子のキレート剤を複合化させたものである。
　本発明における放射性複合体としては、ＰｈｙｓａｌａｍｉｎｅまたはＳｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎとキレート錯体とを直接結合によりまたはリンカー（Ｌ）を介して複合化させたもの、または、放射性核種で標識されたオキソドトレオチドもしくはエドトレオチドが例示される。
（１－４）放射性ペプチド(放射性複合体を含む）の製造方法
　本発明における放射性ポリペプチドのポリペプチドは、例えば、市販されているＰｈｙｓａｌａｍｉｎｅを使用しても、あるいはペプチド自動合成機を用いて、固相支持体に、アミノ基の保護基（例えば、Ｆｍｏｃ基など）で保護されたアミノ酸をＣ末端側から順次連結して合成してもよい。
　アミノ基の脱保護は当業者に知られた方法（例えば、Ｆｍｏｃ基の場合は２０％ピペリジン／１－メチル－２－ピロリジノンなど）で行い、製造することができる。この脱保護の前後にキレート剤やリンカー（Ｌ）の導入を行う。
　放射性核種は、同位体交換反応、任意の置換基による放射性核種の置換反応またはキレート剤に放射性核種を錯形成させることにより導入することができる。ここで使用する放射性核種は、錯体形成効率を高める観点から、電離可能な態様で用いることが好ましく、イオンの態様で用いることが更に好ましい。
　放射性核種の添加順序は問わないが、本発明における放射性複合体の製造方法は、キレート剤とポリペプチドとをコンジュゲーションするコンジュゲーション工程と、放射性金属核種とキレート剤とから錯体を形成する錯体形成工程との２つの工程から製造することができる。コンジュゲーション工程は、錯体形成工程の前であってもよいし錯体形成工程の後であってもよい。
　錯体形成工程では、例えば、ＷＯ２０２１／０３３５３０記載の方法を用いることができる。キレート剤を放射性金属核種にキレート（錯体形成）させる。ここで使用する放射性金属核種は、錯体形成効率を高める観点から、電離可能な態様で用いることが好ましく、イオンの態様で用いることが更に好ましい。錯体形成工程は、放射性金属核種との錯体形成が可能であれば、キレート剤への放射性金属核種の添加順序は問わない。例えば、水を主体とする溶媒に、放射性金属イオンが溶解した溶液を放射性金属核種として用いることができる。
　錯体形成反応は、溶媒下に行うことが好ましい。溶媒としては、水、緩衝液を用いることが出来る。さらに溶媒には水溶性有機溶媒を含んでいてもよい。
　水としては、例えば、蒸留水やイオン交換水を用いることが出来る。
　緩衝液としては、酢酸及びその塩、リン酸及びその塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液（Ｔｒｉｓ緩衝液）、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ緩衝液）、テトラメチルアンモニウム酢酸緩衝液等を用いることができる。
　水溶性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒や、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン等のプロトン性溶媒等の極性溶媒が好ましく用いられる。これらのうち、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びエタノールから選ばれる少なくとも一種を水溶性有機溶媒として用いることが、錯体形成反応を良好に進行させることができる観点から更に好ましい。
　溶媒の液量は特に限定されないが、製造工程における実用性の観点から、錯形成反応の開始時において、０．０１ｍＬ以上１００ｍＬ以下が現実的である。また、キレート剤の反応液中の濃度は、錯形成反応の開始時において、１μｍоｌ／Ｌ以上１０００μｍоｌ／Ｌ以下であることが、目的とする放射性金属錯体の収率を高める観点から好ましく、１０μｍоｌ／Ｌ以上９００μｍоｌ／Ｌ以下であることがより好ましく、３０μｍоｌ／Ｌ以上６００μｍоｌ／Ｌ以下であることが更に好ましく、５０μｍоｌ／Ｌ以上５００μｍоｌ／Ｌ以下であることが一層好ましい。放射性金属イオンの反応液中の濃度は、錯形成反応の開始時において、１ｎｍоｌ／Ｌ以上１００００ｎｍоｌ／Ｌ以下であることが、目的とする放射性金属錯体の収率を高める観点から好ましく、１０ｎｍоｌ／Ｌ以上５０００ｎｍоｌ／Ｌ以下であることがより好ましく、５０ｎｍоｌ／Ｌ以上３０００ｎｍоｌ／Ｌ以下であることが更に好ましく、１００ｎｍоｌ／Ｌ以上２０００ｎｍоｌ／Ｌ以下であることが一層好ましい。
　反応液のｐＨは、用いる放射性金属、キレート剤及び緩衝液の物性に応じて適宜変更可能であるが、２．０以上７．０以下が好ましく、４．５以上６．５以下がより好ましく、５．０以上６．０以下が更に好ましい。
　錯体形成反応の温度としては、例えば室温（２５℃）であってもよく、加熱条件下であってもよいが、キレート剤の分解抑制と錯体の形成効率向上とを両立する観点から、好ましくは３０℃以上８０℃以下、更に好ましくは５０℃以上８０℃以下に加熱する。反応時間は、上述の反応温度であることを条件として、好ましくは１５分以上１５０分以下、更に好ましくは３０分以上１２０分以下である。
　得られた放射性複合体は、これをそのままで用いてもよく、あるいは、ろ過フィルター、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、クロマトグラフィー等を用いて精製してもよい。
　本発明における放射性複合体を、錯体形成工程の前にコンジュゲーション工程を行う場合も、上記した錯体形成工程の後にコンジュゲーション工程を行う場合と同様の方法で製造することができる。
（２）放射性医薬組成物
　本発明の放射性医薬組成物とは、有効成分として、上述の放射性ポリペプチド（放射性複合体を含む）を含み、対象の生体内への投与に適した形態となっている組成物を指す(以下、「本発明の放射性医薬組成物」を「本発明の放射性医薬」ともいう)。放射性医薬は、例えば上述の（１－４）に示す方法で製造した放射性ポリペプチドをそのままで、又はこれを精製したあとで、水を含む溶媒、即ち、水を主体とし、且つ生体と略等張の溶媒（例えば、生理食塩水）に溶解させて製造することができる。この場合、放射性医薬は水溶液の形態であることが好ましい。
　有効成分である放射性ポリペプチドの放射能濃度は、放射性核種が８９Ｚｒであるとき、本発明の放射性医薬中、製造直後において、好ましくは１０ＭＢｑ／ｍＬ以上、より好ましくは１００ＭＢｑ／ｍＬ以上、さらに好ましくは１０００ＭＢｑ／ｍＬ以上で、３０００ＭＢｑ／ｍＬ以下が好ましく、さらには、１０～３０００ＭＢｑ／ｍＬの範囲内が好ましく、１００～３０００ＭＢｑ／ｍＬの範囲内がより好ましく、１０００～３０００ＭＢｑ／ｍＬの範囲内がさらに好ましい。また、放射性核種が２２５Ａｃである場合、本発明の放射性医薬中の放射性ポリペプチドの放射能濃度は、０．１ＭＢｑ／ｍＬ以上で、３００ＭＢｑ／ｍＬ以下が好ましく、さらには、０．１～３００ＭＢｑ／ｍＬの範囲内がより好ましい。
　本発明の放射性医薬には、有効成分である放射性ポリペプチドが、ガラス、プラスチックなどの容器や投与器具に吸着することを抑制する観点から、可溶化剤が使用される。
　本発明で使用される可溶化剤は、エチレングリコール基を有する可溶化剤であり、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０（以下、ＰＳ８０）等のポリソルベート類；マクロゴール４０００（以下、ＭＧ４）、マクロゴール３００等のマクロゴール類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。なかでも、ポリソルベート（別名としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）またはマクロゴール（別名としてポリエチレングリコール）が好ましく、購入の容易さから、ＰＳ８０、ポリソルベート２０およびＭＧ４からなる群より選択されることがより好ましい。
　当該可溶化剤は、本発明の放射性医薬中、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上で、好ましくは１０．００ｗ／ｖ％以下、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下であり、さらには、好ましくは０．００１～１０．００ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０１～０．５ｗ／ｖ％の範囲内で配合される。
　本発明の放射性医薬には安定剤が配合される。この安定剤の配合により、酸化反応による放射性ポリペプチドの放射化学的純度の経時的低下が抑制される。そして、予想外なことに、可溶化剤を配合されてない場合よりも、放射化学的純度の経時的低下が抑制される。
　本発明で使用される安定剤は、含硫アミノ酸もしくはその塩、含硫アミノ酸誘導体もしくはその塩、および多糖類からなる群より選択される。
　含硫アミノ酸としては、システイン、メチオニン、ホモシステイン等が挙げられる。
　含硫アミノ酸誘導体としては、グルタチオン等の含硫アミノ酸を含むペプチドまたはシステインエチルエステルのようなアミノ酸誘導体が挙げられる。
　多糖類としては、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース等の二糖類；ラフィノース、マルトトリオース等の三糖類が挙げられる。
　なかでも、放射化学的純度の経時的低下の抑制効果が優れている点から、安定剤は、メチオニン、システイン、グルタチオンおよびスクロースからなる群より選択されることが好ましい。
　当該安定剤は、本発明の放射性医薬中、好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以上で、好ましくは２０００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらには、好ましくは０．０１～２０００ｍｇ／ｍＬの範囲内、より好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｍＬの範囲内、さらに好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｍＬの範囲内で配合される。
　本発明の放射性医薬には、ポリペプチドの可溶化の点からエタノールが配合されていることが好ましい。エタノールは、本発明の放射性医薬中、好ましくは０．０１ｖ／ｖ％以上、より好ましくは０．１ｖ／ｖ％以上で、好ましくは２０ｖ／ｖ％以下、より好ましくは１０ｖ／ｖ％以下であり、さらには、好ましくは０．０１～２０ｖ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１～１０ｖ／ｖ％の範囲内で配合される。
　前述のとおり、本発明の放射性医薬は、水溶液の形態であることが好ましいが、上記の通り放射化学的純度を維持する観点から酸性から中性付近に緩衝能を有する緩衝液の形態がより好ましい。ｐＨは３．０～８．０が好ましく、緩衝液としては、放射性医薬で通常使用されている任意の緩衝液を用いることができ、特に限定されない例として、生理食塩水；酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（以下、ＡＡ緩衝液）、酢酸アンモニウム緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、トリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液（Ｔｒｉｓ緩衝液）、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ緩衝液）、若しくはテトラメチルアンモニウム酢酸緩衝液等の緩衝液等を使用することができ、ＡＡ緩衝液を使用することが好ましい。ＡＡ緩衝液は、酢酸と酢酸ナトリウムから構成される。
　必要に応じて、さらに薬学的に許容される他の成分を含んでいてもよい。放射性医薬は、その有効量が、経口的に、又は静脈内、皮下、腹腔内若しくは筋肉内等の非経口的に生体に投与され、がんの治療、がんの診断、あるいは病巣の検出等に用いられる。
　ここで投与対象としてはヒト、またはマウス、ラット、サル、モルモット、チンパンジー、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマなどの動物であるが、特に限定されるものではない。好ましくはヒトである。
　好ましい対象疾患としてがんが挙げられる。本発明で治療、診断若しくは検出されるがんは、その種類は特に限定されないが、例えば、唾液腺がん、卵巣がん、膀胱がん、胆道がん、胃がん、肝臓がん又は乳がんを挙げることができる。また、がんは、いかなる病期のがんであってもよく、限局性若しくは転移性、又は原発性若しくは再発性のいずれであってもよい。
　ここでの「有効量」とは、投与対象における診断上または治療上有効な効果を得ることができる量である。対象に投与するべき有効量は、対象の種類、対象の体重、投与する剤形（錠剤、注射剤など）および経路（経口投与、非経口投与など）、疾患（がんなど）の重篤度などにより異なる。医師や獣医師はそれらの因子を考慮して、適切な有効量を決定することができる。
　このように安定化された本発明の放射性医薬は、室温で保管したとき、その放射性医薬を構成する放射性核種の半減期を基準として、半減期の１以上５以下の倍数の期間経過時点において、有効成分（放射性ポリペプチド）が、一定の割合以上の放射化学的純度を有する。好ましくは、製造直後における放射化学的純度と、室温で製造終了から半減期の１以上５以下の倍数の期間経過時点の放射化学的純度との差が、２０％以下であり、より好ましくは１０％以下である。
　上記の放射性核種が８９Ｚｒであるとき、製造直後における放射化学的純度と、室温で製造終了から７日間保管した時の放射化学的純度との差が、好ましくは２０％以下であり、より好ましくは１０％以下である。また、放射性核種が２２５Ａｃであるときに、製造直後における放射化学的純度と、室温で製造終了から１４日間保管した時の放射化学的純度との差が、好ましくは２０％以下であり、より好ましくは１０％以下である。
　ここで本明細書における「室温」とは、好ましくは日本薬局方で定義される「常温」をいい、具体的には１５～２５℃である。
　また、放射化学的純度は、放射性ポリペプチドを含む試料を市販の放射線検出器で分析した場合に検出された全放射能（カウント）に対する、放射性ポリペプチドに相当するピークの放射能（カウント）の百分率をいう。放射化学的純度の分析には高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィーを用いることができるが、高速液体クロマトグラフィーを用いることが好ましい。
　この高速液体クロマトグラフィー法の一例として、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によるものが挙げられる。
　固定相として、例えば、ブチル基、オクタデシル基などのアルキル基が結合している高純度球体シリカゲル（粒径が３～５μｍ）を充填剤として有するカラムを用いる。このようなカラムとして、ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＢｉｏ　Ｃ１８（ＧＬサイエンス社製）、Ｐｒｏｔｅｎａｖｉ　Ｃ４（大阪ソーダ社製）、Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，　Ｂｉｏ　Ｃ４（ＹＭＣ社製）が市販されている。
　移動相としては、例えば、アセトニトリルと酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６～７）と混液を使用することができ、酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液に対し、移動相内のアセトニトリル濃度を徐々に増加させる条件とすることが好ましい。
　温度は、室温でもよいが、３０～８０℃に加温してもよい。
　これにより、有効成分である放射性ペプチドのピークの半値幅を０．５以下にすることができるため、放射性ポリペプチドとその放射性不純物（例えば、チオエーテル基構造の酸化体に由来する放射性不純物）の分離が容易になり、より精度よく放射化学的純度を評価することができる。
　放射性核種として治療効果を有するもの、具体的には、α線を放出する放射性核種又はβ線を放出する核種（好ましくは、２２５Ａｃ、９０Ｙ、１７７Ｌｕであり、より好ましくは２２５Ａｃ）を選択することにより、本発明の放射性医薬は、がんの放射線内用療法に用いることができる。この放射線内用療法では、本発明の放射性医薬を静注や経口で投与し、がん原発巣や転移巣のような病巣部位に本発明の放射性複合体を集積させ、放射性核種から放出される放射線により、病巣部位の細胞を破壊することができる。本発明の放射性医薬の投与量、用量は、有効成分の有効性、投与の形態・経路、病態の進行ステージ、患者の体型・体重・年齢、併用する他の疾患の治療薬の種類や量に応じ、適宜選択される。
　また、放射性核種として、ポジトロンを放出する放射性核種又はγ線を放出する放射性核種（好ましくは、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、より好ましくは８９Ｚｒ）を選択することで、がんの診断又は病巣の検出に用いることができる。ポジトロンを放出する放射性核種が用いられた放射性医薬の場合、ＰＥＴ（Positron Emission Tomography）検査に好適に用いることができ、γ線を放出する放射性核種が用いられた放射性医薬の場合、ＳＰＥＣＴ（Single Photon Emission Computed Tomography）検査に好適に用いることができる。これを上述したがんの放射線内用療法におけるがんの診断又は病巣の検出に併用してもよい。本発明の組成物をがんの診断用放射性医薬として用いる場合、がんの放射線内用療法を行う前の診断に用いてもよいし、がんの放射線内用療法を行った後の診断に用いてもよい。がんの放射線内用療法を行う前の診断に用いられることによって、本発明の放射性医薬を用いたがんの放射線内用療法を実行するかどうかの治療選択の判断に用いることができる。また、がんの放射線内用療法を行った後の診断に用いられることによって、本発明の放射性医薬を用いたがんの放射線内用療法の効果があるかどうかの判定、投与量の増減などの治療計画の適正化に用いることができる。
　本発明の上記の実施形態は、以下の技術思想を包含するものである。
［１］　有効成分としての、放射性核種で標識された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチド、
　エチレングリコール基を有する可溶化剤、
　水を含む溶剤、および
　含硫アミノ酸もしくはその塩、含硫アミノ酸誘導体もしくはその塩、および多糖類からなる群より選択される安定剤
を含む、安定化放射性医薬組成物。
［２］　安定剤が、メチオニン、システイン、グルタチオンおよびスクロースからなる群より選択される、上記［１］に記載の安定化放射性医薬組成物。
［３］　可溶化剤が、ポリソルベート類またはマクロゴール類である、上記［１］または［２］に記載の安定化放射性医薬組成物。
［４］　さらにエタノールを含む、上記［１］～［３］のいずれか１項に記載の安定化放射性医薬組成物。
［５］　溶剤が、生理食塩水および／または緩衝液を含む、上記［１］～［４］のいずれか１項に記載の安定化放射性医薬組成物。
［６］　放射性核種が、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａおよび６８Ｇａからなる群より選択される、上記［１］～［５］のいずれか１項に記載の安定化放射性医薬組成物。
［７］　ポリペプチドの分子量が５００～１００００である、上記［１］～［６］のいずれか１項に記載の安定化放射性医薬組成物。
［８］　放射性核種で標識された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドが、キレート剤と放射性核種とから形成された錯体と、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドとを含む複合体である、上記［１］～［７］のいずれか１項に記載の安定化放射性医薬組成物。
［９］　キレート剤が、下記式（Ａ）で表される配位子化合物である、上記［８］に記載の安定化放射性医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式（Ａ）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してそれぞれ、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ４Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－(ＣＨ２)ｐＣＯＯＨからなる基であり、Ｒ１５が、水素原子であり、ｐが０以上３以下の整数である。）
　以下、製造例および試験例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されない。酸化反応の抑制の度合いは、放射化学的純度により確認することができる。
製造例１～３
　以下の（１）～（１７）の手順により、ＤＯＴＡＧＡ－Ｐｈｙｓａｌａｅｍｉｎ（以下に示される構造；分子量１７２３．９２）の８９Ｚｒ標識体（以下、８９Ｚｒ標識体ともいう）を含む放射性製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（１）ＴｙｐｅＩ　Ｐｌｕｓバイアル（２Ｒ）（ＳＣＨＯＴＴ社製）に放射性金属源として８９Ｚｒイオン含有１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（以下、８９Ｚｒ溶液）を分注し、放射能を測定した。使用した８９Ｚｒ溶液の液量及び測定した放射能（仕込み放射能）を表３に示す。
（２）上記（１）のバイアルを密栓し、１１０℃に加熱し、約４０分間Ａｒ気流下で溶媒留去した。
（３）上記（２）のバイアルに０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００μＬを加えた。
（４）上記（３）のバイアルに、３００ｍｍｏｌ／Ｌゲンチジン酸－０．７８ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）５０μＬを加えた。
（５）上記（４）のバイアルに２ｍｍｏｌ／ＬのＤＯＴＡＧＡ－Ｐｈｙｓａｌａｅｍｉｎ－ジメチルスルホキシド溶液７５μＬを加えた。
（６）上記（５）のバイアルにジメチルスルホキシド７５μＬを加えた。
（７）上記（６）のバイアルをゴム栓及びアルミキャップにて密栓し、ｖｏｒｔｅｘにて撹拌した。
（８）上記（７）のバイアルを７０℃に加温し、標識反応（６０分間）を開始した。
（９）上記（８）の溶液をＨＰＬＣに注入し、精製した。精製時のＨＰＬＣ条件は以下に示す通りである。
精製時ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ），放射能検出器（Ｇａｂｉ　Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製）
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＢｉｏＣ１８　ＨＰ　３ｕｒ　３．５μｍ，４．６　ｘ　１００ｍｍ，ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製
カラム温度：設定しない
流量：毎分０．５ｍＬ
移動相Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．９）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１に示すように変えて濃度勾配制御した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（１０）ＨＰＬＣ精製の分取液に注射用水１０ｍＬを加えて希釈し、Ｓｅｐ　ｐａｋ　ｔＣ１８　Ｌｉｇｈｔ（Ｗａｔｅｒｓ社製）に通液した。なお、Ｓｅｐ　ｐａｋ　ｔＣ１８　Ｌｉｇｈｔはあらかじめ、無水エタノール（５ｍＬ）を通液後、注射用水（１０ｍＬ）を通液してコンディショニングしておいた。
（１１）上記（１０）のカラムに注射用水１０ｍＬを通液した。
（１２）上記（１１）のカラムに７０％ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を通液した。溶出液は無色ガラス製のゴム栓付きバイアル（容量６ｍＬ）に回収し、放射能を測定した。表３に、簡易固相抽出カラムから回収された放射能の測定結果を示す。
（１３）上記（１２）のバイアルをアルミキャップにて密栓し、７０℃に加熱し、Ａｒ気流下にて乾固した。
（１４）上記（１３）のバイアルに目的の放射能濃度となるように希釈溶媒を加え、目的とする製剤（ｅｎｔｒｙ １～１５）を製造した。希釈溶媒の種類と放射能濃度を表４に示す。
（１５）上記（１４）の製剤について、以下の試験例１～４の試験を行い、ＨＰＬＣ分析した。分析時のＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
分析時ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ），放射能検出器（Ｇａｂｉ　Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製）
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＢｉｏＣ１８　ＨＰ　３ｕｒ　３．５μｍ，４．６　ｘ　１００ｍｍ，ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製
カラム温度：６０℃
移動相Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．９）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表２に示すように変えて濃度勾配制御した。
流量：毎分１．０ｍＬ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
試験例１　ＰＳ８０およびエタノールの影響の評価
　製造例１および２で調製したｅｎｔｒｙ １および１１～１３の放射性製剤について、製造直後、１、２、５、７、９ｄａｙ後にＨＰＬＣ分析を行い、ＰＳ８０およびエタノールが、８９Ｚｒ標識体の放射化学的純度の経時的低下に与える影響を検証した。その結果を表５および図１に示す。表５中、「製造直後からの放射化学的純度低下」は、製造直後の放射化学的純度と各時点における放射化学的純度との差を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表５および図１の結果から、ＰＳ８０は、８９Ｚｒ標識体の放射化学的純度の経時的低下を悪化させ(ｅｎｔｒｙ １２とｅｎｔｒｙ １３の比較)、エタノールが存在してもその傾向がある(ｅｎｔｒｙ １とｅｎｔｒｙ １１の比較)ことが示された。
　また、エタノールは、８９Ｚｒ標識体の放射化学的純度の経時的低下の抑制に一定の効果が認められるものの(ｅｎｔｒｙ １１とｅｎｔｒｙ １２の比較)が、ＰＳ８０存在下では、その抑制効果は満足できるものではない(ｅｎｔｒｙ １とｅｎｔｒｙ １３の比較)ことが示された。
試験例２　各種試薬の抑制効果の評価（３７ＭＢｑ／ｍＬ程度）
　製造例１で調製したｅｎｔｒｙ １～７および１０の放射性製剤について、製造直後、２、５、７、９ｄａｙ後にＨＰＬＣ分析を行い、各種試薬による８９Ｚｒ標識体の放射化学的純度の経時的低下の抑制効果を検証した。その結果を表６および図２に示す。表６中、「製造直後からの放射化学的純度低下」は、製造直後の放射化学的純度と各時点における放射化学的純度との差を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表６および図２の結果から、システイン(ｅｎｔｒｙ ４)、メチオニン(ｅｎｔｒｙ ５)、スクロース(ｅｎｔｒｙ ７)およびグルタチオン(ｅｎｔｒｙ １０)が、８９Ｚｒ標識体の放射化学的純度の経時的低下の抑制に良好な効果があることが示された。一方、ゲンチジン酸(ｅｎｔｒｙ ２)は、純度低下の抑制に殆ど効果が無く、アスコルビン酸(ｅｎｔｒｙ ３)とフルクトース(ｅｎｔｒｙ ６)は、かえって純度低下を悪化させることが示された。
試験例３　メチオニンの評価
　製造例１および３で調製したｅｎｔｒｙ １、５、１４および１５の放射性製剤について、製造直後および２日後にＨＰＬＣ分析を行い、メチオニンによる８９Ｚｒ標識体の放射化学的純度の経時的低下の抑制効果を検証した。その結果を表７に示す。表７中、「製造直後からの放射化学的純度低下」は、製造直後の放射化学的純度と２日後における放射化学的純度との差を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表7の結果から、放射能濃度が１０００ＭＢｑ／ｍＬで安定剤を添加していない条件（ｅｎｔｒｙ １４）では製造直後からの放射化学的純度低下が３０．３％あるのに対し、安定剤としてメチオニンを添加した条件（ｅｎｔｒｙ １５）では製造直後からの放射化学的純度低下が６．５％であり、純度低下の抑制に良好な効果を示した。
試験例４　他の可溶化剤の評価
　製造例１および２で調製したｅｎｔｒｙ １３、８および９の放射性製剤について、製造直後、１、２、５、７、９ｄaｙ後にＨＰＬＣ分析を行い、各種安定剤による８９Ｚｒ標識体の放射化学的純度の経時的低下の抑制効果を検証した。その結果を表８および図３に示す。表８中、「製造直後からの放射化学的純度低下」は、製造直後の放射化学的純度と各時点における放射化学的純度との差を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表８の結果から、ＭＧ４は、ＰＳ８０よりも放射化学的純度の経時的低下を悪化させる(ｅｎｔｒｙ １３とｅｎｔｒｙ ８の比較)が、メチオニンの配合により８９Ｚｒ標識体の放射化学的純度の経時的低下の抑制に良好な効果があることが示された。
製造例４
　以下の（１）～（１２）の手順により、ＤＯＴＡＧＡ－Ｐｈｙｓａｌａｅｍｉｎの２２５Ａｃ標識体（以下、２２５Ａｃ標識体ともいう）を含む放射性製剤を調製した。
（１）１．５ｍＬエッペンチューブ（Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＬｏＢｉｎｄ　Ｔｕｂｅ、ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社製）に放射性金属源として２２５Ａｃイオン含有溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、放射能濃度２４８ＭＢｑ／ｍＬ、Ｒｏｓａｔｏｍ製より調製、液量０．０４ｍＬ）９．９ＭＢｑ（以下、２２５Ａｃ溶液）を分注した。
（２）上記（１）のエッペンチューブに、０．７８ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）２０．６μＬ、注射用水５１．４μＬ及び２ｍｍｏｌ／ＬのＤＯＴＡＧＡ－Ｐｈｙｓａｌａｅｍｉｎ－ジメチルスルホキシド溶液４８μＬを加えて攪拌した。
（３）上記（２）のエッペンチューブを７０℃に加温し、標識反応（６０分間）を開始した。
（４）上記（３）の溶液に注射用水４５２４μＬを加えて希釈し、Ｏａｓｉｓ　ＨＬＢ　Ｐｌｕｓ　Ｌｉｇｈｔ（Ｗａｔｅｒｓ社製）に通液した。なお、Ｏａｓｉｓ　ＨＬＢ　Ｐｌｕｓ　Ｌｉｇｈｔはあらかじめ、無水エタノール（５ｍＬ）を通液後、注射用水（１０ｍＬ）を通液してコンディショニングした。
（５）上記（３）で使用したエッペンチューブを注射用水計４ｍＬで洗いこみ、回収した洗浄液を上記（４）のカラムに通液した。エッペンチューブを洗浄してカラムに通液する工程を合計２回行った。
（６）上記（５）のカラムに７０ｖ／ｖ％エタノール水溶液（０．５ｍＬ）を通液した。溶出液（２．９ＭＢｑ）は無色ガラス製のゴム栓付きバイアル（容量６ＭＬ）に回収した。
（７）上記（６）のバイアルをアルミキャップにて密栓し、７０℃に加熱し、Ａｒ気流下にて乾固した。
（８）上記（７）のバイアルに、１．０ｗ／ｖ％ポリソルベート８０及び２０ｖ／ｖ％エタノールを含む水溶液３６８μＬを加えた。
（９）上記（８）の溶液を２本の無色ガラス製のゴム栓付きバイアル（容量６ｍＬ）に１００μＬずつ分注し、それぞれをｅｎｔｒｙ１６及びｅｎｔｒｙ１７とした。
（１０）上記（９）のバイアルの放射能を測定し、それぞれの放射能濃度を求めた（ｅｎｔｒｙ１６：８．１ＭＢｑ／ｍＬ、ｅｎｔｒｙ１７：９．８ＭＢｑ／ｍＬ）。なお、放射能濃度はバイアルの放射能を１００μＬで除することで算出した。
（１１）上記（１０）の溶液が４ＭＢｑ／ｍＬの放射能濃度になるように、それぞれのバイアルに１．０ｗ／ｖ％ポリソルベート８０及び２０ｖ／ｖ％エタノールを含む水溶液を加えた（ｅｎｔｒｙ１６：１０２μＬ添加、ｅｎｔｒｙ１７：１４５μＬ添加）。
（１２）上記（１１）の溶液が２ＭＢｑ／ｍＬの放射能濃度になるように、ｅｎｔｒｙ１６には０．３１６ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５）２０２μＬを、ｅｎｔｒｙ１７には１．３ｍｇ／ｍＬメチオニンを含む０．３１６ｍｏｌ／Ｌ酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５）２４５μＬを加えた。
試験例５　 ２２５ Ａｃ標識体に対する安定効果の評価
　製造例４で調製したｅｎｔｒｙ１６及び１７の放射性製剤について、製造直後、７ｄａｙ及び１７ｄａｙ後にＴＬＣ分析を行い、メチオニンの添加による２２５Ａｃ標識体の放射化学的純度の経時的低下を抑制する効果を検証した。ＴＬＣ条件は以下の通りである。その結果を表９に示す。表９中、「製造直後からの放射化学的純度低下」は、製造直後の放射化学的純度と各時点における放射化学的純度との差を示す。
ＴＬＣ条件
検出器：ＴＬＣスキャナ（ＧＩＴＡ　Ｓｔａｒ、Ｒａｙｔｅｓｔ社製）
ＴＬＣプレート：ｉＴＬＣ－ＳＧ、展開溶媒：アセトニトリル／水＝１：１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表９の結果から、メチオニンは、２２５Ａｃ標識体の放射化学的純度の経時的低下を抑制することが示された。

Claims (9)

  1. 　有効成分としての、放射性核種で標識された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチド、
    　エチレングリコール基を有する可溶化剤、
    　水を含む溶剤、および
    　含硫アミノ酸もしくはその塩、含硫アミノ酸誘導体もしくはその塩、および多糖類からなる群より選択される安定剤
    を含む、安定化放射性医薬組成物。
  2. 　安定剤が、メチオニン、システイン、グルタチオンおよびスクロースからなる群より選択される、請求項１に記載の安定化放射性医薬組成物。
  3. 　可溶化剤が、ポリソルベート類またはマクロゴール類である、請求項１または２に記載の安定化放射性医薬組成物。
  4. 　さらにエタノールを含む、請求項１または２に記載の安定化放射性医薬組成物。
  5. 　溶剤が、生理食塩水および／または緩衝液を含む、請求項１または２に記載の安定化放射性医薬組成物。
  6. 　放射性核種が、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６７Ｇａおよび６８Ｇａからなる群より選択される、請求項１または２に記載の安定化放射性医薬組成物。
  7. 　ポリペプチドの分子量が５００～１００００である、請求項１または２に記載の安定化放射性医薬組成物。
  8. 　放射性核種で標識された、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドが、キレート剤と放射性核種とから形成された錯体と、チオエーテル基およびチオール基からなる群より選択される基を有するポリペプチドとを含む複合体である、請求項１または２に記載の安定化放射性医薬組成物。
  9. 　キレート剤が、下記式（Ａ）で表される配位子化合物である、請求項８に記載の安定化放射性医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ａ）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してそれぞれ、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ４Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２または－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－(ＣＨ２)ｐＣＯＯＨからなる基であり、Ｒ１５が、水素原子であり、ｐが０以上３以下の整数である。） 
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