CN105849568B - 用于正电子发射断层术的化合物 - Google Patents

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Abstract

在此描述了用于使用正电子发射断层术诊断和/或监测病原性疾病的化合物、组合物以及方法。还描述了具有化学式B‑L‑P的共轭物，其中B是选自维生素受体结合配体(诸如叶酸)、PSMA结合配体、或PSMA抑制剂的靶向剂的自由基；L是二价接头，该二价接头包含天冬氨酸、赖氨酸、或精氨酸，并且P是显像剂或放射治疗剂，诸如放射性核素或含放射性核素基团的自由基，或者是能够结合放射性核素诸如金属螯合基团的化合物的自由基。

Description

用于正电子发射断层术的化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2013年11月14日提交的美国临时申请序列号61/904,387、2013年11月14日提交的61/904400以及2013年11月27日提交的61/909,822的权益，这些申请中的每一个的披露内容通过引用以其全部内容结合在此。
技术领域
在此描述的本发明涉及用于使用放射性核素诊断和/或监测疾病和疾病状态的化合物、组合物以及方法。具体而言，在此描述的本发明涉及用于使用正电子发射断层术(PET)的放射性核素诊断和/或监测病原性疾病状态的化合物、组合物以及方法。
发明背景与概述
PET是一种检测由正电子产生放射性核素间接发射的γ射线对的核成像方法。由于两条发射的γ射线在完全相反的方向上传播，有可能从发射的γ射线的起源的计算机分析定位它们的起源地点，并且因此重构所有正电子发射体的三维图像。与其他放射成像模态诸如SPECT相比较，PET据报道在预临床和临床应用中都显示出较高敏感度(约2个数量级)、较好的空间分辨率(约5mm)、较好的信噪特征以及优异的示踪剂量化。此外，与标准SPECT成像对全身扫描所要求的约90分钟相对比，PET图像采集常规可以在约20分钟内执行。另外，体内PET成像通常仅要求次纳摩尔(10-10至10-12)浓度的放射性示踪剂，据报道这能使对其他生物体系的潜在损害最小化。最终，PET允许定量动态成像，这可以通过受体占用来促进靶标作用的动力学研究。在此已发现PET试剂可以使用维生素受体和/或前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向预先确定的组织。
例如，维生素受体在某些病原细胞上过表达，这些病原细胞包括许多癌细胞类型、活化巨噬细胞以及活化单核细胞。具体而言，叶酸受体在许多癌症中是过表达的。以高亲和力(<1nM)结合维生素叶酸的叶酸受体，38KD GPI锚定蛋白在包括卵巢、乳腺、支气管以及脑肿瘤的许多恶性组织上过表达。据估计，所有卵巢癌中的95％过表达叶酸受体。相比之下，除了肾、脉络丛以及胎盘之外，正常组织表达低的或不易察觉的水平的叶酸受体。大多数细胞还使用不相关的还原型叶酸载体来获取必要的叶酸。
叶酸受体还在活化巨噬细胞和活化单核细胞上过表达。另外，也已经报道了叶酸受体β(叶酸受体的非上皮同工型)在活化而非休眠的滑液巨噬细胞上表达。活化巨噬细胞可以通过在巨噬细胞中非特异性地吞噬并杀死外来病原体、通过显示来自在上面其可以被其他免疫细胞识别的巨噬细胞表面上的外来蛋白质的退化的肽，以及通过隐藏调节T和B淋巴细胞的功能的细胞因子和其他因子来参与免疫反应，结果是进一步刺激免疫反应。然而，活化巨噬细胞在一些情况下还可以为疾病的病理生理学作出贡献。例如，活化巨噬细胞可以为动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、自体免疫疾病状态和移植物抗宿主疾病，以及其他疾病状态作出贡献。
在维生素受体结合到维生素受体(诸如叶酸和类似物以及叶酸的衍生物结合到叶酸受体)之后，快速胞吞作用将维生素递送到细胞中，在低pH下在内体区室内不能除去该维生素。重要的是，小分子、蛋白质以及甚至脂质体共价地缀合到维生素和其他维生素受体结合配体并不能阻断配体结合到其受体的能力，并且因此这类配体共轭物能够容易地被递送并且能够通过受体介导的胞吞作用进入细胞。因此，诊断剂、显像剂和治疗剂可以靶向包括叶酸受体的维生素受体，以用于递送到维生素受体表达细胞中。
前列腺是男性生殖器官，它的作用是产生并储存精液，精液在生殖过程中为被引入到阴道中的精子的存活提供营养物和流体。像其他组织一样，前列腺可以发展恶性的(癌性的)或良性的(非癌性的)肿瘤。据报道前列腺癌在西方社会中是最常见的男性癌症之一，并且是美国男性中恶性肿瘤的第二主导形式。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是在前列腺癌上过表达的一种生物标记物。当与人体内的其他器官诸如肾、近端小肠以及唾液腺相比较时，PSMA是在恶性的前列腺组织中过表达。PSMA也在许多非前列腺实体瘤(包括肺、结肠、乳腺、肾、肝以及胰腺癌)内在新生血管系统上表达，但在正常血管系统上不表达。然而，PSMA在大脑中微弱地表达。PSMA是具有约110kD分子量的一种II型细胞表面膜结合的糖蛋白，包括胞内区段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)、以及扩大的胞外结构域(氨基酸44-750)。虽然胞内区段和跨膜结构域的功能当前被报道成是不重要的，但胞外结构域参与若干种相异的活动。例如，PSMA在中枢神经系统中起到一定作用，其中它将N-乙酰基-天冬氨酰谷氨酸酯(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。PSMA在近端小肠中也起到一定作用，其中它从来自肽和小分子的多-γ-谷氨酸化叶酸酯和α-连接的谷氨酸酯中去除γ-连接的谷氨酸酯。
虽然PSMA对前列腺癌细胞的具体作用仍然不确定，但已知PSMA能快速进入到细胞中，这与细胞表面结合受体如维生素受体类似。PSMA是通过披网格蛋白小窝内化的，并且随后可以再循环到细胞表面或到达溶酶体。因而，诊断剂、显像剂和治疗剂可以靶向PSMA，以用于递送到PSMA表达细胞(诸如前列腺癌细胞)中。
在此已发现在此描述的化合物和组合物可用于靶向和递送放射性核素以用于诊断和/或监测由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态。此外，已发现在此描述的化合物和组合物还可用于靶向和递送放射性核素以用于在放射治疗中治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态。
于在此描述的本发明的一个说明性和非限制性实施例中，在此描述的化合物和组合物用于诊断和/或监测，或治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态。在另一个说明性实施例中，在此描述了用于施用在此描述用于诊断和/或监测，或治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态的化合物和组合物的方法。在另一个实施例中，在此描述了化合物和组合物对于制造用于诊断和/或监测，或治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态的药剂的用途。在另一个实施例中，在此描述了用于制备和/或使用在此描述用于诊断和/或监测，或治疗由病原细胞群体引起的不同疾病和疾病状态的化合物和组合物的试剂盒。
附图简述
图1A示出了18F-AIF-QC07017和18F-AIF-QC07043叶酸-NOTA-Al-18F共轭物在携带KB肿瘤异种移植物的裸小鼠中注射后90分钟时在不同组织中的死后生物分布研究。对于每个组织，直方图从左到右以4个为一组：18F-AIF-QC07017、18F-AIF-QC07017+过量叶酸、18F-AIF-QC07043、18F-AIF-QC07043+过量叶酸。
图1B示出了18F-AIF-QC07017叶酸-NOTA-Al-18F共轭物在携带KB肿瘤异种移植物或A549肿瘤异种移植物的裸小鼠中注射后90分钟时在不同组织中的死后生物分布研究。应理解，竖轴已经扩展并且肾数据已被截断。对于每个组织，直方图从左到右以4个为一组：18F-AIF-QC07017对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017+过量叶酸对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017对抗KB肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017+过量叶酸对抗KB肿瘤异种移植物。
图1C示出了18F-AIF-QC07043叶酸-NOTA-Al-18F共轭物在携带KB肿瘤异种移植物或A549肿瘤异种移植物的裸小鼠中注射后90分钟时在不同组织中的死后生物分布研究。应理解，竖轴已经扩展并且肾数据已被截断。对于每个组织，直方图从左到右以4个为一组：18F-AIF-QC07043对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07043+过量叶酸对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07043对抗KB肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07043+过量叶酸对抗KB肿瘤异种移植物。
图2A示出了18F-AIF-QC07017和18F-AIF-QC07043叶酸-NOTA-Al-18F共轭物对比99mTc-EC20在裸小鼠中注射后90分钟时在KB肿瘤异种移植物组织中的死后生物分布研究。直方图从左到右为：99mTc-EC20对抗KB肿瘤异种移植物、99mTc-EC20+过量叶酸对抗KB肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017对抗KB肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017+过量叶酸对抗KB肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07043对抗KB肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07043+过量叶酸对抗KB肿瘤异种移植物。
图2B示出了18F-AIF-QC07017和18F-AIF-QC07043叶酸-NOTA-Al-18F共轭物对比99mTc-EC20在裸小鼠中注射后90分钟时在A549肿瘤异种移植物组织中的死后生物分布研究。直方图从左到右为：99mTc-EC20对抗A549肿瘤异种移植物、99mTc-EC20+过量叶酸对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07017+过量叶酸对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07043对抗A549肿瘤异种移植物、18F-AIF-QC07043+过量叶酸对抗A549肿瘤异种移植物。
详述
在前述的每个和以下实施例的每个中，应理解，化学式不仅包括并且表示化合物的所有药学上可接受的盐，也包括化合物化学式的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应了解，某些官能团，诸如羟基、氨基、以及类似基团与水和/或不同溶剂形成复合物和/或配位化合物，处于这些化合物的不同物理形式。因此，在此描述的化学式应理解为包括并表示那些不同的水合物和/或溶剂化物。还应理解，化合物化学式的非水合物和/或非溶剂化物连同化合物化学式的水合物和/或溶剂化物通过这类化学式描述。
如在此所使用，术语“组合物”通常指代包含特定量的特定成分的任何产物，连同直接或间接从这些特定量的特定成分的组合得到的任何产物。应理解，在此描述的组合物可以从在此描述的分离的化合物或从在此描述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物、以及其他形式制备。应了解，某些官能团，诸如羟基、氨基、以及类似基团与水和/或不同溶剂形成复合物和/或配位化合物，处于这些化合物的不同物理形式。也应理解，这些组合物可以从在此描述的化合物的各种无定形、非无定形、部分结晶、结晶、和/或其他形态学形式制备。还应理解，这些组合物可以从在此描述的化合物的不同水合物和/或溶剂化物制备。因而，叙述在此描述的化合物的这类药物组合物应被理解为包括在此描述的化合物的不同形态学形式和/或溶剂化物或水合物形式中的每一个、或任何组合。此外，应理解，这些组合物可以从在此描述的化合物的不同共晶制备。
用作说明地，组合物可以包括一种或多种载体、稀释剂、和/或赋形剂。在此描述的化合物、或包含它们的组合物能以适于在此描述的方法的任何常规剂型以一种治疗有效量配制。在此描述的化合物、或包含它们的组合物(包括这类配制品)可以通过广泛多样的用于在此描述的方法的常规途径和以广泛多样的剂型，利用已知程序(通常参见，雷明顿：药学科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，(第21版，2005))来给予。
在前述的每个和以下实施例的每个中，也应理解，化学式包括并表示每种可能的异构体，诸如立体异构体和几何异构体，单独地和处于任何和所有可能的混合物两者。在前述的每个和以下实施例的每个中，还应理解，化学式包括并表示化合物的任何和所有结晶形式、部分结晶形式、以及非结晶和/或无定形形式。
本发明的说明性实施例通过以下条款进行描述：
一种共轭物，该共轭物具有以下化学式
B-L-P
或其药学上可接受的盐，其中B是选自维生素受体结合配体、PSMA结合配体、以及PSMA抑制剂的靶向剂的自由基，L是二价接头，并且P是显像剂或放射治疗剂，诸如放射性核素或含放射性核素基团、或它们的前体的自由基，或者是能够结合放射性核素或含放射性核素基团诸如金属螯合基团的化合物的自由基。
如以上条款所述的共轭物，其中该靶向剂是叶酸受体结合配体的自由基。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该靶向剂是叶酸的自由基。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含叶酸-Asp。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含叶酸-Asp-Arg。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含叶酸-Arg。如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含多肽。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含多肽，该多肽包含赖氨酸、精氨酸、或天冬氨酸、或它们的组合。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含赖氨酸。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Arg-Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Arg-Arg-Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Asp-Arg-Arg-Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头不包括聚胺自由基，诸如具有化学式NH-(CH2)2-NH的聚胺双自由基。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中P包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含叶酸-PEG。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含叶酸-PEG2。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含叶酸-PEG6。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含叶酸-PEG12。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含[(CH2)2O]n、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]2-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)2NH，其中n是从1至约12的整数。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含[(CH2)2O]2、[(CH2)2O]6、或[(CH2)2O]12。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含(CH2)2O-(CH2)2-C(O)、[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)、或[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH、或[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、
[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、或[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、或[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH[(CH2)2O]n、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH，其中n是从1至约12的整数。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH(CH2)2O、NH[(CH2)2O]2、NH[(CH2)2O]6、NH[(CH2)2O]12。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)、或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH、或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、或NH[(CH2)20]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH[(CH2)2O]n-(CH2)2NH，其中n是从1至约12的整数。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH(CH2)2O-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH、或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2NH。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH[(CH2)2O]n-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)，其中n是从1至约12的整数。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含NH(CH2)2O-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)、或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中P包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该靶向剂是PSMA结合配体或PSMA抑制剂的自由基。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该靶向剂是PSMA抑制剂的自由基。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
其中n是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10的整数；或
其中n是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10的整数；或
其中W是O或S。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含多肽。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含多肽，该多肽包含苯丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、或天冬氨酸、或它们的组合。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含赖氨酸。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Arg-Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Asp-Arg-Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Arg-Asp-Arg。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Arg-Asp-Arg-Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Phe-Arg-Asp。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Phe-Arg-Asp-Arg。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Phe-Arg-Asp-Arg-Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Phe-Phe-Arg。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Phe-Phe-Arg-Asp。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Phe-Phe-Arg-Asp-Arg。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该放射性核素或含放射性核素基团或它们的前体、或者能够结合放射性核素或含放射性核素基团的化合物的该自由基包含NOTA的自由基。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中P包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
其中n是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10的整数。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含以下化学式
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含以下化学式
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该接头包含以下化学式
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中这些苯丙氨酸中的一个或多个是L-苯丙氨酸。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中P包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该放射性核素是正电子发射放射性核素。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该放射性核素是金属离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该放射性核素是金属盐。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含铝卤化物，诸如氟化铝、氯化铝、溴化铝、或碘化铝。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含氟化铝。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含18F-氟化铝。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含碘化铝。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含125I-碘化铝。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含镓离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含66Ga离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含68Ga离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含锆离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含89Zr离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含铜离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含64Cu离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中该放射性核素是放射治疗剂，诸如碘，包括131I；镥，包括177Lu；钇，包括90Y；锶，包括89Sr；钐，包括153Sm等等，或含放射治疗剂基团。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含镥离子，诸如177Lu离子。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含钇离子，诸如90Y离子。
一种具有以下化学式的共轭物
或它们的药学上可接受的盐。
一种具有以下化学式的共轭物
或它们的药学上可接受的盐。
一种具有以下化学式的共轭物
或它们的药学上可接受的盐。
一种具有以下化学式的共轭物
或它们的药学上可接受的盐。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中P包含以下化学式
其中X-是酸诸如三氟甲磺酸的共轭碱。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
其中X-是酸诸如三氟甲磺酸的共轭碱。
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中P包含以下化学式
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中P包含以下化学式
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含以下化学式
如以上条款中任一项所述的共轭物，其中P包含化学式*NH-C(CH2OH)3。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含氟化硼。
如以上条款中任一项所述的共轭物，包含18F-氟化硼。
一种包含如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种结合一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的药物组合物。
一种包含诊断有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，任选地结合一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合，用于诊断和/或监测病原细胞群体诸如癌症或炎性疾病的单位剂量或单位剂型组合物。
一种包含治疗有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，任选地结合一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合，用于治疗病原细胞群体诸如癌症或炎性疾病的单位剂量或单位剂型组合物。
一种用于诊断和/或监测宿主动物体内至少部分由病原细胞群体诸如癌症或炎性疾病引起的疾病或疾病状态的组合物，该组合物包含诊断有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种；或者包含诊断有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，任选地进一步包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的一种药物组合物。
一种用于治疗宿主动物体内至少部分由病原细胞群体诸如癌症或炎性疾病引起的疾病或疾病状态的组合物，该组合物包含治疗有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种；或者包含治疗有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，任选地进一步包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的一种药物组合物。
一种用于诊断和/或监测宿主动物体内至少部分由病原细胞群体诸如癌症或炎性疾病引起的疾病或疾病状态的方法，该方法包括以下步骤：向该宿主动物给予诊断有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种；或者包含诊断有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，任选地进一步包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的一种药物组合物。
一种用于治疗宿主动物体内至少部分由病原细胞群体诸如癌症或炎性疾病引起的疾病或疾病状态的方法，该方法包括以下步骤：向该宿主动物给予治疗有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种；或者包含治疗有效量的如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，任选地进一步包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的一种药物组合物。
如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种；或者包含如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，任选地进一步包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的药物组合物在制造用于诊断和/或监测宿主动物体内至少部分由病原细胞群体诸如癌症或炎性疾病引起的疾病或疾病状态的药剂中的用途。
如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种；或者包含如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，任选地进一步包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的药物组合物在制造用于治疗宿主动物体内至少部分由病原细胞群体诸如癌症或炎性疾病引起的疾病或疾病状态的药剂中的用途。
一种试剂盒，包含如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，或它们的药物组合物，任选地进一步包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合；任选的溶剂；任选的反应容器；以及用于制备一种或多种放射性核素并将该一种或多种放射性核素与这些共轭物中的该一种或多种组合以制备显像剂、诊断剂或治疗剂的一组说明书。
一种试剂盒，包含如以上条款中任一项所述的共轭物中的一种或多种，或它们的药物组合物，任选地进一步包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合；任选的溶剂；任选的反应容器；以及用于制备一种或多种放射性核素并将该一种或多种放射性核素与这些共轭物中的该一种或多种组合以制备显像剂、诊断剂或治疗剂的一组说明书。
应理解，在化合物或化学式包括用(*)标记或包括它的原子或位点的每一种情况下，(*)都指示该化合物或化学式是在该原子或位点处具有开放价态的自由基，并且该原子或位点是用于附接另一个自由基的位置。
在另一个说明性实施例中，在此描述的任何其他实施例的共轭物、组合物、单位剂量、方法、用途或试剂盒包含具有以下化学式的化合物
或其包含螯合金属的衍生物；或者前述各项的自由基，其中每个R在每种情况下独立地被选择来形成羧酸或它的盐、酯、或者酰胺，并且R1、R2和R3各自独立地选自氢和烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳基烷基，其中每一个被任选地取代。
在另一个说明性实施例中，在此描述的任何其他实施例的共轭物、组合物、单位剂量、方法、用途或试剂盒包含1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)或其包含螯合金属的衍生物；或者前述各项的自由基。
在另一个说明性实施例中，在此描述的任何其他实施例的共轭物、组合物、单位剂量、方法、用途或试剂盒包含具有以下化学式的化合物
或其包含螯合金属的衍生物；或者前述各项的自由基，其中每个R在每种情况下独立地被选择来形成羧酸或它的盐、酯、或者酰胺，并且R1、R2和R3各自独立地选自氢和烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳基烷基，其中每一个被任选地取代,诸如以下说明性化合物：
或它们的羧酸盐或羧酰胺衍生物(CONH2)，或者前述各项中任一项的自由基；或其包含螯合金属的衍生物。
在另一个说明性实施例中，在此描述的任何其他实施例的共轭物、组合物、单位剂量、方法、用途或试剂盒包含具有以下化学式的化合物
或其包含螯合金属的衍生物；或者前述各项的自由基，其中R4和R5是选自氢和烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳基烷基，其中每一个被任选地取代，诸如以下说明性化合物：
或它们的羧酸盐或羧酰胺衍生物(CONH2)，或者前述各项中任一项的自由基；或其包含螯合金属的衍生物。
在另一个说明性实施例中，在此描述的任何其他实施例的共轭物、组合物、单位剂量、方法、用途或试剂盒包含具有以下化学式的化合物
或它们的羧酸盐或羧酰胺衍生物(CONH2)，或者前述各项中任一项的自由基；或其包含螯合金属的衍生物。
在另一个说明性实施例中，在此描述的任何其他实施例的共轭物、组合物、单位剂量、方法、用途或试剂盒包含选自以下化学式的化合物
或它们的羧酸盐或羧酰胺衍生物(CONH2)，或者前述各项中任一项的自由基，其中n是选自1、2、3、4、5、或6的整数；或其包含螯合金属的衍生物。
如在此所使用，术语“自由基”通常指代
在从羧酸去除氢原子或羟基基团之后产生的开放价态化合物或化学片段。例如，以下自由基可以由L-NETA形成，
其中每个(*)原子是用于附接到接头和/或靶向剂的开放价态。
应理解，前述化合物以及它们的自由基可以被进一步官能化来附接反应基团以用于后续的接头和/或靶向基团的附接。用作说明地，在此描述了以下反应中间体，
其中n是0或1，并且NX是
N＝C＝S
等等。
应理解，以下化合物以及它们的金属螯合物不是本发明的共轭物：
其中n是1或3。
在此描述的化合物可以包含一个或多个手性中心，或者可以另外能够作为多种立体异构体存在。应理解，在一个实施例中，在此描述的本发明不限于任何具体的立体化学要求，并且这些化合物和组合物、方法、用途、以及包括它们的药剂可以是任选地纯的，或可以是多种立体异构混合物中任一个，包括外消旋混合物及其他对映体混合物、非对映体的其他混合物等。还应理解，立体异构体的这类混合物可以在一个或多个手性中心处包括单一立体化学构型，而在一个或多个其他手性中心处包括立体化学构型的混合物。
类似地，在此描述的化合物可以包括几何中心，诸如顺式、反式、E、以及Z双键。应理解，在另一个实施例中，在此描述的本发明不限于任何具体的几何异构体要求，并且这些化合物和组合物、方法、用途、和包括它们的药剂可以是纯的，或可以是多种几何异构体混合物中任一个。也应理解，几何异构体的这类混合物可以在一个或多个双键处包括单一构型，而在一个或多个其他双键处包括几何学混合物。
如在此所使用，术语“烷基”包括碳原子链，它任选地是分支的。如在此所使用，术语“烯基”和“炔基”各自包括碳原子链，它任选地是分支的，并且分别包括至少一个双键或三键。应理解，炔基也可包括一个或多个双键。应进一步理解，在某些实施例中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、以及C1-C4。用作说明地，这类具有特别有限的长度的烷基基团(包括C1-C8、C1-C6、以及C1-C4)可以被称为低级烷基。应进一步理解，在某些实施例中，烯基和/或炔基各自可以有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、以及C2-C4。用作说明地，这类具有特别有限的长度的烯基和/或炔基基团(包括C2-C8、C2-C6、以及C2-C4)可以被称为低级烯基和/或炔基。在此应理解，更短的烷基、烯基、和/或炔基基团可增加该化合物的较低亲脂性，并因而将具有不同的药物代谢动力学行为。于在此描述的本发明的实施例中，应理解，在每种情况下，对烷基的叙述指代如在此定义的烷基，以及任选地低级烷基。于在此描述的本发明的实施例中，应理解，在每种情况下，对烯基的叙述指代如在此定义的烯基，以及任选地低级烯基。于在此描述的本发明的实施例中，应理解，在每种情况下，对炔基的叙述指代如在此定义的炔基，以及任选地低级炔基。说明性烷基、烯基和炔基基团是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等、以及包含一个或多个双键和/或三键或它们的组合的相应基团。
如在此所使用，术语“亚烷基”包括二价碳原子链，它任选地是分支的。如在此所使用，术语“亚烯基”和“亚炔基”包括二价碳原子链，它任选地是分支的，并且分别包括至少一个双键或三键。应理解，亚炔基也可包括一个或多个双键。应进一步理解，在某些实施例中，亚烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、以及C1-C4。用作说明地，这类具有特别有限的长度的亚烷基基团(包括C1-C8、C1-C6、以及C1-C4)可以被称为低级亚烷基。应进一步理解，在某些实施例中，亚烯基和/或亚炔基各自可以有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、以及C2-C4。用作说明地，这类具有特别有限的长度的亚烯基和/或亚炔基基团(包括C2-C8、C2-C6、以及C2-C4)可以被称为低级亚烯基和/或亚炔基。在此应了解，较短的亚烷基、亚烯基、和/或亚炔基基团可以增加该化合物的较低亲脂性，并且因而将具有不同的药物代谢动力学行为。于在此描述的本发明的实施例中，应理解，在每种情况下，对亚烷基、亚烯基、以及亚炔基的叙述指代如在此定义的亚烷基、亚烯基和亚炔基，以及任选地低级亚烷基、亚烯基和亚炔基。说明性烷基基团是但不限于亚甲基、亚乙基、正丙烯、异丙烯、正丁烯、异丁烯、仲丁烯、戊二烯、1,2-戊二烯、1,3-戊二烯、己烯、庚烯、辛烯等等。
如在此所使用，术语“接头”包括原子链，该原子链连接分子的两个或更多个功能部分以形成共轭物。用作说明地，原子链是选自C、N、O、S、Si和P、或C、N、O、S和P、或C、N、O和S。原子链共价地连接共轭物，诸如靶向剂、药物、诊断剂、显像剂等等的不同功能能力。该接头可以具有广泛多样的长度，诸如在连续的骨架中从约2至约100个原子的范围内。用于形成该接头的原子可以所有化学相关方式组合，诸如形成亚烷基、亚烯基以及亚炔基基团等等的碳原子链；形成醚基、聚氧化烯基团的或者与羰基基团组合时形成酯和碳酸酯等等的碳和氧原子链；形成胺、亚胺、聚胺、肼、腙的或者与羰基基团组合时形成酰胺、脲、氨基脲、卡巴肼等等的碳和氮原子链；形成烷氧基胺(alkoxyamines)、烷氧基胺(alkoxylamines)的或者与羰基基团组合时形成尿烷、氨基酸、酰氧基胺、异羟肟酸等等的碳、氮和氧原子链；以及许多其他原子链。此外，应理解，在前述说明性实施例的每一个中形成链的原子可以是饱和的或不饱和的，从而形成单键、双键、或三键，这样使得例如，烷、烯、炔、亚胺等等可以是包括在该接头中的自由基。此外，应理形成该接头的原子也可以彼此环化或是环状结构的部分，以形成二价环状结构，这些二价环状结构形成该接头，包括在该接头中的环烷、环状醚、环状胺、以及其他杂环、亚芳基、杂亚芳基等等。在后者的安排中，应理解，接头长度可以通过穿过一个或多个环状结构的任何路径来定义。用作说明地，接头长度可以通过穿过环状结构中的每一个的最短路径来定义。应理解，这些接头可以在沿着原子链的开放价态中的任一个或多个处被任选地取代，诸如碳、氮、硅、或磷原子中任一个上的任选取代基。还应理解，该接头可以连接分子的两个或更多个功能部分，以在任何开放价态处形成共轭物，并且没有必要将形成该共轭物的分子的两个或更多个功能部分中任一个附接在该接头的任何明显末端处。
如在此所使用，术语“环烷基”包括碳原子链，它任选地是分支的，其中该链的至少一部分处于环状。应理解，环烷基烷基是环烷基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。说明性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等等。如在此所使用，术语“环烯基”包括碳原子链，它任选地是分支的，并且包括至少一个双键，其中该链的至少一部分处于环状。应理解，一个或多个双键可以处于环烯基的环状部分和/或环烯基的非环状部分中。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。说明性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等等。应进一步理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6、以及C5-C6。在此应了解，分别形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可以增加该化合物的较低亲脂性，并且因而将具有不同的药物代谢动力学行为。
如在此所使用，术语“杂烷基”包括原子链，该原子链包括碳和至少一个杂原子两者，并且任选地是分支的。说明性杂原子包括氮、氧、以及硫。在某些变化中，说明性杂原子还包括磷和硒。如在此所使用，包括杂环基和杂环的术语“环杂烷基”包括原子链，该原子链包括碳和至少一个杂原子两者，诸如杂烷基，并且是任选地分支的，其中该链的至少一部分是环状的。说明性杂原子包括氮、氧、以及硫。在某些变化中，说明性杂原子还包括磷和硒。说明性环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等等。
如在此所使用，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团，其中每一个可以被任选地取代。在此描述的说明性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等等。如在此所使用，术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其中每一个可以被任选地取代。说明性芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑、噁二唑、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑等等。
如在此所使用的术语“任选地取代的”包括在任选地取代的自由基上用其他官能团置换氢原子。用作说明地，这类其他官能团包括但不限于氨基、羟基、卤素、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等等。说明性地，任何氨基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸是被任选地取代的。
如在此所使用，术语“任选地取代的芳基”和“任选地取代的杂芳基”包括在任选地取代的芳基或杂芳基上用其他官能团置换氢原子。用作说明地，这类其他官能团(在此也称为芳基取代基)包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等等。用作说明地，氨基、羟基、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、和/或磺酸中任一个被任选地取代。
说明性取代基包括但不限于自由基-(CH2)xZX，其中x是从0-6的整数，并且ZX是选自卤素、羟基、烷酰基氧基(包括C1-C6烷酰基氧基)、任选地取代的芳酰氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、卤代环烷基(包括C3-C8卤代环烷基)、卤代环烷氧基(包括C3-C8卤代环烷氧基)、氨基(C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基)、烷基羰基氨基(N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基)、氨基烷基(C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基)、烷基羰基氨基烷基(N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基)、氰基、以及硝基；或ZX是选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5、和R6每次出现各自独立地是选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、以及杂芳基-C1-C6烷基。
应理解，在此披露的每种情况下，针对任何变量的整数范围的叙述描述了所叙述的范围、在该范围中的每个个别成员以及该变量的每个可能子范围。例如，n是从0至8的整数的叙述描述了该范围，单个以及可选择的值是0、1、2、3、4、5、6、7、以及8，诸如n是0、或n是1、或n是2等。此外，n是从0至8的整数的叙述还描述了各个和每个子范围，每个子范围可以是另一个实施例的基础，诸如n是从1至8、从1至7、从1至6、从2至8、从2至7、从1至3、从2至4等等的整数。
如在此所使用，术语“组合物”通常指代包含特定量的特定成分的任何产物，连同直接或间接从这些特定量的特定成分的组合得到的任何产物。应理解，在此描述的组合物可以从在此描述的分离的化合物或从在此描述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物、以及其他形式制备。应了解，某些官能团，诸如羟基、氨基、以及类似基团与水和/或不同溶剂形成复合物和/或配位化合物，处于这些化合物的不同物理形式。也应理解，这些组合物可以从在此描述的化合物的各种无定形、非无定形、部分结晶、结晶、和/或其他形态学形式制备。还应理解，这些组合物可以从在此描述的化合物的不同水合物和/或溶剂化物制备。因而，叙述在此描述的化合物的这类药物组合物应被理解为包括在此描述的化合物的不同形态学形式和/或溶剂化物或水合物形式中的每一个、或任何组合。
用作说明地，组合物可包括一种或多种载体、稀释剂、和/或赋形剂。在此描述的化合物、或包含它们的组合物能以适于在此描述的方法的任何常规剂型以一种诊断或治疗有效量配制。在此描述的化合物、或包含它们的组合物(包括这类配制品)可以通过广泛多样的用于在此描述的方法的常规途径和以广泛多样的剂型，利用已知程序(通常参见，雷明顿：药学科学和实践，(第21版，2005))来给予。
如在此所使用的术语“诊断有效量”指代在研究者、兽医，医生或其他临床人员寻找的组织系统、动物或人中引起生物或药物反应(包括正治疗的疾病或障碍的症状的诊断和/或监测)的活性化合物或药剂的量。向宿主动物给予的共轭物的说明性诊断有效量包括约1pg/kg至约10mg/kg、1ng/kg至约10mg/kg、或从约10μg/kg至约1mg/kg、或从约100μg/kg至约500μg/kg。
如在此所使用的术语“治疗有效量”指代在研究者、兽医、内科医生或其他临床医师寻找的组织系统、动物或人中引起生物或药物反应(包括正治疗的疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。在一个方面，该治疗有效量能以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比治疗或缓解该疾病或疾病症状。然而，应理解，在此描述的化合物和组合物的总日用量可以由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别以及饮食：给予时间、给予途径、以及所采用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及研究人员、兽医、内科医生或具有普通技艺的其他临床医师已熟知的类似因素。向宿主动物给予的共轭物的说明性治疗有效量包括约1pg/kg至约10mg/kg、1ng/kg至约10mg/kg、或从约10μg/kg至约1mg/kg、或从约100μg/kg至约500μg/kg。
如在此所使用的术语“给予”包括将在此描述的化合物和组合物引入宿主动物体内的所有手段，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、经颊、经眼、经舌下、经阴道、经直肠等等。在此描述的化合物和组合物能以包含常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂、和/或媒介物的单位剂型和/或配制品给予。
如在此所使用，术语“氨基酸”通常指代β、γ、以及较长氨基酸，诸如具有以下化学式的氨基酸：
-N(R)-(CR’R”)q-C(O)-
其中R是氢、烷基、酰基或适合的氮保护基团，R’和R”是氢或取代基，它们在每次出现时是各自独立地选择的，并且q是整数，诸如1、2、3、4、或5。用作说明地，R’和/或R”独立地对应于但不限制于氢或存在于天然存在的氨基酸上的侧链，诸如甲基、苄基、羟基甲基、硫基甲基、羧基、羧基甲基、胍基丙基等等，以及它们的衍生物和受保护的衍生物。上述化学式包括所有立体异构变体。例如，氨基酸可以选自丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及鸟氨酸等等。
应理解，在此披露的每种情况下，针对任何变量的整数范围的叙述描述了所叙述的范围、在该范围中的每个个别成员以及该变量的每个可能子范围。例如，n是从0至8的整数的叙述描述了该范围，单个以及可选择的值是0、1、2、3、4、5、6、7、以及8，诸如n是0、或n是1、或n是2等。此外，n是从0至8的整数的叙述还描述了各个和每个子范围，每个子范围可以是另一个实施例的基础，诸如n是从1至8、从1至7、从1至6、从2至8、从2至7、从1至3、从2至4等等的整数。
在另一个实施例中，在此描述的接头包括聚醚，诸如具有以下化学式的接头：
其中m是在每种情况下独立地选自1至约8的整数；p是选自1至约10的整数；并且n是在每种情况下独立地选自1至约3的整数。在一个方面，m在每种情况下独立地是1至约3。在另一个方面，n在每种情况下是1。在另一个方面，p在每种情况下独立地是约4至约6。用作说明地，在此描述了对应于前述内容的相应的聚丙烯聚醚，并且这些聚丙烯聚醚可以作为接头被包括在共轭物中。此外，应了解，混合的聚乙烯和聚丙烯聚醚可以作为接头被包括在共轭物中。另外，在此描述了前述的聚醚化合物的环状变化，诸如包括四氢呋喃基、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷等等的那些。
在另一个实施例中，在此描述的接头包括多个羟基官能团，诸如结合单糖、低聚糖、多糖等等的接头。应理解，含有多羟基的接头包含多个-(CROH)-基团，其中R是氢或烷基。
在另一个实施例中，接头包括以下双自由基中的一个或多个：
其中R是H、烷基、环烷基或芳烷基；m是从1至约3的整数；n1是从1至约5的整数，或者n1是从2至约5的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个方面，整数n是3或4。在另一个方面，整数p是3或4。在另一个方面，整数r是1。
在另一个实施例中，接头包括以下双自由基中的一个或多个：
其中R是H、烷基、环烷基或芳烷基；m是从1至约3的整数；n是从1至约5或者从2至约5的整数，p是从1至约5的个整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个方面，整数n是3或4。在另一个方面，整数p是3或4。在另一个方面，整数r是1。
在另一个实施例中，接头包括以下环状多羟基基团中的一个或多个：
其中n是从2至约5的整数，p是从1至约5的整数，并且每个r是独立地选自1至约4的整数。在一个方面，整数n是3或4。在另一个方面，整数p是3或4。在另一个方面，每个整数r独立地是2或3。应理解，在此描述了接头的这类部分的所有立体化学形式。例如，在以上化学式中，该部分可以源自于核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、或其他糖，并且保持存在于那些分子上的垂挂羟基和烷基基团的立体化学安排。此外，应理解，在前述化学式中，也描述了不同的脱氧化合物。用作说明地，描述了具有以下化学式的化合物：
其中n等于或小于r，诸如当r是2或3时，n分别是1或2，或1、2、或3。
在另一个实施例中，接头包括具有以下化学式的多羟基化合物：
其中n和r各自是选自1至约3的整数。在一个方面，该接头包括具有以下化学式的一种或多种多羟基化合物：
应理解，在此描述了接头的这类部分的所有立体化学形式。例如，在以上化学式中，该部分可以源自于核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、或其他糖，并且保持存在于那些分子上的垂挂羟基和烷基基团的立体化学安排。
在另一种构型中，在此描述的接头L包括被从该接头的骨架隔开的多羟基基团。在一个实施例中，这类碳水化合物基团或多羟基基团通过三唑基团连接到该骨架，从而形成三唑连接的接头。用作说明地，这类接头包括具有以下化学式的双自由基：
其中n、m和r是整数，并且在每种情况下各自独立地选自1至约5。在一个说明性方面，m在每种情况下独立地是2或3。在另一个方面，r在每种情况下是1。在另一个方面，n在每种情况下是1。在一个变化中，将该多羟基基团连接到该接头的骨架的基团是不同的杂芳基基团，包括但不限于吡咯、吡唑、1,2,4-三唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噻吩基、噻唑、异噻唑、噁二唑等等。类似地，描述了二价6元环杂芳基基团。前述说明性接头的其他变化包括氧基亚烷基基团，诸如以下化学式：
其中n和r是整数并且在每种情况下各自独立地选自1至约5；并且p是选自1至约4的整数。
在另一个实施例中，这类碳水化合物基团或多羟基基团通过酰胺基团连接到该骨架，从而形成酰胺连接的接头。用作说明地，这类接头包括具有以下化学式的双自由基：
其中每个n是独立地选自1至约3的整数，并且m是独立地选自1至约22的整数。在一个说明性方面，每个n独立地是1或2。在另一个说明性方面，m是选自约6至约10，用作说明地是8。在一个变化中，将该多羟基基团连接到该接头的骨架的基团是不同的官能团，包括但不限于酯、尿素、氨基甲酸酯、酰基腙等等。类似地，描述了环状变化。前述说明性接头的其他变化包括氧基亚烷基基团，诸如以下化学式：
其中n是在每种情况下独立地选自1至约5的整数；并且p是选自1至约4的整数。
在另一个实施例中，接头包括以下双自由基中的一个或多个：
其中R是H、烷基、环烷基或芳烷基；每个m是独立地选自1至约3的整数；每个n是独立地选自1至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，每个n独立地是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，接头包括以下双自由基中的一个或多个：
其中R是H、烷基、环烷基或芳烷基；每个m是独立地选自1至约3的整数；每个n是独立地选自2至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，每个n独立地是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，接头包括以下双自由基中的一个或多个：
其中每个m是独立地选自1至约3的整数；每个n是独立地选自1至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，每个n独立地是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，接头包括以下双自由基中的一个或多个：
其中每个m是独立地选自1至约3的整数；每个n是独立地选自2至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，每个n独立地是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，接头包括以下双自由基中的一个或多个：
其中每个m是独立地选自1至约3的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，接头包括骨架和分支侧基序的组合，诸如通过以下化学式说明的
其中n在每种情况下是独立地选自0至约3的整数。以上化学式旨在表示4、5、6、以及甚至更多元的环状糖。此外，应理解以上化学式可以被修饰以表示脱氧糖，其中存在于该化学式上的羟基基团中的一个或多个被氢、烷基、或氨基置换。此外，应理解，通过以上化学式描述了相应的羰基化合物，其中该羟基基团中的一个或多个被氧化为相应的羰基。此外，在这个说明性实施例中，吡喃糖包括羧基和氨基官能团两者，并且在这个实施例的变化中，(a)可以插入到该骨架中，并且(b)可以提供合成手柄(synthetic handle)以用于支化侧链。垂挂羟基基团中任一个可以用于附接其他化学自由基，包括另外的糖，以制备相应的低聚糖。也描述了这个实施例的其他变化，包括将吡喃糖或其他糖插入到骨架中，在单个碳处，即螺安排；在偕对的碳处等等安排。例如，该接头或试剂P、或配体B的一端或两端可以连接到有待如下插入到该骨架中的糖，以1,1；1,2；1,3；1,4；2,3或其他安排。
在另一个实施例中，接头包括具有以下化学式的一个或多个氨基基团：
其中每个n在每种情况下是独立地选自1至约3的整数。在一个方面，每个n在每种情况下独立地是1或2。在另一个方面，整数n在每种情况下是1。
在另一个实施例中，接头是硫酸酯，诸如硫酸的烷基酯。用作说明地，接头具有以下化学式：
其中每个n在每种情况下是独立地选自1至约3的整数。用作说明地，每个n在每种情况下独立地是1或2。
应理解，在这类包括结合到杂原子的游离氢的多羟基、聚氨基、羧酸、硫酸等等接头中，那些游离氢原子中的一个或多个可以分别被适当的羟基、氨基、或酸保护基团保护，或可替代地可以被阻滞为相应的前药，后者是针对具体的用途选择的，诸如在一般或特定生理条件下释放母体药物的前药。
应理解，在前述说明性实施例中的每一个中，在此所示的立体化学构型仅仅是说明性的，并且描述了其他立体化学构型。例如，在一个变化中，相应的非天然氨基酸构型可以如下包括于在此描述的共轭物中：
其中每个n是独立地选自2至约5的整数，p是从1至约5的整数，并且r是从1至约4的整数，如上所述的。
应进一步理解，在前述实施例中，开启位置，诸如(*)原子，是靶向剂B或试剂(P)的附接位置。此外，应理解B和A中任一个或两者的这种附接可以是直接的或通过介入接头进行。说明性的另外的接头在U.S.7,601,332中进行了描述，该专利的披露内容通过引用结合在此。
形成接头部分的说明性二价自由基。
应理解，二价接头可以任何化学相关方式，直接或经由介入杂原子组合，以构建在此描述的接头。
在另一个实施例中，在此描述的多价接头包括选自下组的接头，该组由以下各项组成：羰基、硫代羰基、亚烷基、环亚烷基、亚烷基环烷基、亚烷基羰基、环亚烷基羰基、羰基烷基羰基、1亚烷基琥珀酰亚胺-3-基、1(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基、亚烷基次硫酰基、磺酰烷基、亚烷基次硫酰基烷基、亚烷基磺酰烷基、羰基四氢-2H-吡喃基、羰基四氢呋喃基、1-(羰基四氢-2H-吡喃基)琥珀酰亚胺-3-基、以及1-(羰基四氢呋喃基)琥珀酰亚胺-3-基。
在另一个实施例中，在此描述的化合物包含一个或多个氨基酸。
在此描述的化合物可以用于人临床医学和兽医学应用二者。因此，携带病原细胞群体并给予在此描述的化合物的宿主动物可以是人，或者在兽医学应用的情况下，可以是实验室的、农业的、驯养的、或野生动物。本发明可以应用于宿主动物，包括但不限于人、实验室动物，诸如啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠等)、兔、猴、黑猩猩；家养动物，诸如狗、猫和兔；农业动物，诸如牛、马、猪、绵羊、山羊；以及野生圈养动物，诸如熊、熊猫、狮子、老虎、豹子、大象、斑马、长颈鹿、大猩猩、海豚和鲸鱼。
在此描述的化合物、组合物、方法和用途可用于诊断和/或监测至少部分由病原细胞群体引起的疾病，这些病原细胞群体可能在宿主动物体内引起各种病变。如在此所使用，术语“病原细胞”或“病原细胞群体”通常指代癌细胞、传染性病原体诸如细菌和病毒、细菌或病毒感染细胞、炎性细胞、能够引起疾病状态的活化巨噬细胞、以及独特表达、优先表达或过表达在此描述的靶向剂的结合位点的任何其他类型的病原细胞。
用作说明地，病原细胞群体可以是致瘤性癌细胞群体，包括良性肿瘤和恶性肿瘤，或者它可以是非致瘤性的。癌细胞群体可以自发地产生或者通过诸如存在于宿主动物的生殖细胞系中的突变或体细胞突变的这类过程产生，或者它可以是化学诱导的、病毒诱导的或者辐射诱导的。本发明可以用于诊断、监测和/或治疗这类癌症，包括癌、肉瘤、淋巴瘤、霍奇金(Hodgekin)病、黑色素瘤、间皮瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、鼻咽癌、白血病、以及骨髓瘤。癌细胞群体可以包括但不限于，口腔癌、甲状腺癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食管癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、宫颈癌、乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、肝癌、以及肺癌。
用作说明地，病原细胞群体还可以是与疾病状态相关联的活化单核细胞或巨噬细胞，这些疾病状态诸如纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、骨髓炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、弥漫间质性肺纤维化、结节病、系统性硬化病、器官移植排斥(GVHD)、红斑狼疮、硬皮病、肾小球肾炎；皮肤炎症，诸如银屑病等等；慢性炎症；以及由损伤所致的炎症，诸如头部或脊柱损伤、栓塞等等。
在此描述的共轭物可以由例如广泛多样的维生素或受体结合维生素类似物/衍生物、接头以及显像剂和放射治疗剂形成。在此描述的共轭物能够选择性地靶向宿主动物体内的病原细胞群体，因为可用于结合的靶向剂诸如维生素的受体在病原细胞上优先表达。可以用作靶向剂(B)的说明性维生素部分包括卡尼汀、肌醇、硫辛酸、吡哆醛、抗坏血酸、烟酸、泛酸、叶酸、核黄素、硫胺素、生物素、维生素B12、以及脂溶性维生素A、D、E和K。这些维生素以及它们的受体结合类似物和衍生物构成可以通过二价接头(L)与显像剂或放射治疗剂偶联以形成如在此描述的靶向剂(B)显像剂或放射治疗剂共轭物的说明性靶向体(targeting entity)。术语维生素应理解为包括维生素类似物和/或衍生物，除非另外指明。用作说明地，为叶酸衍生物的蝶酸，生物素类似物诸如生物胞素、生物素亚砜、氧化生物素和其他生物素受体结合化合物等等被认为是维生素、维生素类似物、以及维生素衍生物。应该了解，如在此描述的维生素类似物或衍生物指代结合杂原子的维生素，通过该杂原子，维生素类似物或衍生物共价地结合到二价接头(L)上。
说明性维生素部分包括叶酸、生物素、核黄素、硫胺素、维生素B12以及这些维生素分子的受体结合类似物和衍生物、以及其他相关维生素受体结合分子。
在一个实施例中，靶向基团B是叶酸、叶酸的类似物、或叶酸的衍生物。应理解，如在此所使用，术语叶酸单独地且共同地用于指代叶酸自身和/或能够结合到叶酸受体的叶酸的这类类似物和衍生物。
维生素类似物和/或衍生物的说明性实施例包括叶酸以及叶酸的类似物和衍生物，诸如亚叶酸、蝶酰谷氨酸、以及叶酸受体结合蝶啶诸如四氢蝶呤、二氢叶酸、四氢叶酸以及它们的脱氮和二脱氮类似物。术语“脱氮”和“二脱氮”类似物指代在天然存在的叶酸结构或它的类似物或衍生物中用一个碳原子取代一个或两个氮原子的本领域公认的类似物。例如，脱氮类似物包括叶酸、亚叶酸、蝶酰谷氨酸、以及叶酸受体结合蝶啶诸如四氢蝶呤、二氢叶酸、以及四氢叶酸的1-脱氮、3-脱氮、5-脱氮、8-脱氮、以及10-脱氮类似物。二脱氮类似物包括例如叶酸、亚叶酸、蝶酰谷氨酸、以及叶酸受体结合蝶啶诸如四氢蝶呤、二氢叶酸、以及四氢叶酸的1,5-二脱氮、5,10-二脱氮、8,10-二脱氮、以及5,8-二脱氮类似物。可用作本发明的复合物形成配体的其他叶酸是叶酸受体结合类似物氨蝶呤、氨甲蝶呤(也称为甲氨蝶呤)、N10-甲基叶酸、2-脱氨基-羟基叶酸、脱氮类似物诸如1-脱氮甲氨蝶呤或3-脱氮甲氨蝶呤、以及3',5'-二氯-4-氨基-4-脱氧-N10-甲基蝶酰基谷氨酸(二氯甲氨蝶呤)。前述叶酸类似物和/或衍生物通常称为“叶酸类(folates)”，这反映了它们与叶酸受体结合的能力，并且这类配体在与外源性分子缀合时有效地增强跨膜转运，诸如通过如在此描述的叶酸介导的胞吞作用。
结合到叶酸受体的叶酸的另外的类似物被描述于美国专利申请公开序列号2005/0227985和2004/0242582，这些申请的披露内容通过引用结合在此。用作说明地，这类叶酸类似物的自由基具有以下通式：
其中
X和Y各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、R2、OR2、SR3、以及NR4R5；
U、V和W表示二价部分，这些二价部分各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：(R6a)C＝、N＝、(R6a)C(R7a)、以及N(R4a)；
Q是选自下组，该组由C和CH组成；
T是选自下组，该组由以下各项组成：S、O、N、NH、以及-C＝C-；
A1和A2各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氧、硫、C(Z)、C(Z)O、OC(Z)、N(R4b)、C(Z)N(R4b)、N(R4b)C(Z)、OC(Z)N(R4b)、N(R4b)C(Z)O、N(R4b)C(Z)N(R5b)、S(O)、S(O)2、N(R4a)S(O)2、C(R6b)(R7b)、N(C≡CH)、N(CH2C≡CH)、C1-C12亚烷基、以及C1-C12亚烷氧基，其中Z是氧或硫；
R1是选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C12烷基、以及C1-C12烷氧基；R2、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5b、R6b和R7b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C1-C12链烯基、C1-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基、以及(C1-C12烷基氨基)羰基；
R6和R7各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C12烷基、以及C1-C12烷氧基；或者，R6和R7一起形成羰基基团；R6a和R7a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C12烷基、以及C1-C12烷氧基；或者R6a和R7a一起形成羰基基团；
L是一个或多个，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸；而n、p、r、s以及t各自独立地是0或1。
如在此所使用，应理解术语叶酸单独地指代用于形成共轭物的叶酸，或者可替代地指代能够结合到叶酸或叶酸受体的叶酸类似物或衍生物。
在另一个实施例中，靶向基团是PSMA配体或抑制剂，诸如具有以下化学式的戊二酸的衍生物：
其中X是RP(O)(OH)CH2-(U.S.5,968,915)；RPCOXOH R1)-(U.S.5,863,536)；RP(O)(OH)O-(U.S.5,795,877)；RN(OH)C(O)Y-或RC(O)NH(OH)Y，其中Y是-CR1R2-、-NR3-或-O-(U.S.5,962,521)；RS(O)Y、RSO2Y、或RS(O)(NH)Y，其中Y是-CR1R2-、-NR3-或-O-(U.S.5,902,817)；以及RS-烷基，其中R是例如氢、烷基、芳基、或芳烷基，其中每一个可以被任选地取代(医化学杂志(J.Med.Chem.)46:989-1996(2003))。
在前述化学式中的每一个中，R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环链烯基、以及芳基。此外，在每种情况下，R、R1、R2和R3各自可以被诸如选自以下各项的一个或多个基团任选地取代：C3-C8环烷基、C5-C7环链烯基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、芳基。在一个方面，芳基是选自1-萘基,2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苄基、以及苯基，并且在每种情况下，芳基可以被选自以下各项的一个或多个，用作说明地一个至三个基团任选地取代：卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、以及氨基。在以上化学式中的每一个的一个变化中，R不是氢。
说明性PSMA配体(U.S.5,968,915)包括
2-[[甲基羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[乙基羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[丙基羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[丁基羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[环己基羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[苯基羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[2-(四氢呋喃基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[(2-四氢吡喃基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[((4-吡啶基)甲基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[((2-吡啶基)甲基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[(苯甲基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[((2-苯乙基)甲基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[((3-苯丙基)甲基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[((3-苯丁基)甲基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[((2-苯丁基)甲基)羟膦基]甲基]戊二酸；
2-[[(4-苯丁基)羟膦基]甲基]戊二酸；以及
2-[[(氨基甲基)羟膦基]甲基]戊二酸。
说明性PSMA配体(U.S.5,863,536)包括N-[甲基羟膦基]谷氨酸；N-[乙基羟膦基]谷氨酸；N-[丙基羟膦基]谷氨酸；N-[丁基羟膦基]谷氨酸；N-[苯基羟膦基]谷氨酸；N-[(苯甲基)羟膦基]谷氨酸；N-[((2-苯乙基)甲基)羟膦基]谷氨酸；以及N-甲基-N-[苯基羟膦基]谷氨酸。
说明性PSMA配体(U.S.5,795,877)包括
2-[[甲基羟膦基]氧基]戊二酸；
2-[[乙基羟膦基]氧基]戊二酸；
2-[[丙基羟膦基]氧基]戊二酸；
2-[[丁基羟膦基]氧基]戊二酸；
2-[[苯基羟膦基]氧基]戊二酸；
2-[[((4-吡啶基)甲基)羟膦基]氧基]戊二酸；
2-[[((2-吡啶基)甲基)羟膦基]氧基]戊二酸；
2-[[(苯甲基)羟膦基]氧基]戊二酸；以及
2[[((2-苯乙基)甲基)羟膦基]氧基]戊二酸。
说明性PSMA配体(U.S.5,962,521)包括2-[[(N-羟基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-甲基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-丁基-N-羟基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-苄基-N-羟基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-苯基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-2-苯乙基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-乙基-N-羟基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-丙基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-3-苯丙基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-4-吡啶基)氨甲酰基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基)碳酰胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(甲基)碳酰胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(苄基)碳酰胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(苯基)碳酰胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(2-苯乙基)碳酰胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(乙基)碳酰胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(丙基)碳酰胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(3-苯丙基)碳酰胺基]甲基]戊二酸；以及2-[[N-羟基(4-吡啶基)碳酰胺基]甲基]戊二酸。
说明性PSMA配体(U.S.5,902,817)包括2-[(亚磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(甲基亚磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(乙基亚磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(丙基亚磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(丁基亚磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(苯基亚磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(2-苯乙基)亚磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯丙基)亚磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)亚磺酰基]甲基]戊二酸；2-[(苄基亚磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(甲基磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(乙基磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(丙基磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(丁基磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(苯基磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(2-苯乙基)磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯丙基)磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)磺酰基]甲基]戊二酸；2-[(苄基磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(甲基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(乙基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(丙基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(丁基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(苯基亚砜亚胺基]甲基]戊二酸；2-[[(2-苯乙基)亚砜亚胺基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯丙基)亚砜亚胺基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)亚砜亚胺基]甲基]戊二酸；以及2-[(苄基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸。
说明性PSMA配体包括
在另一个实施例中，PSMA配体是具有两个氨基酸的尿素。在一个方面，氨基酸包括一个或多个另外的羧酸。在另一个实施例中，氨基酸包括一个或多个另外的磷酸、膦酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸、或硼酸。在另一个方面，氨基酸包括一个或多个巯基基团或它们的衍生物。在另一个方面，氨基酸包括一个或多个羧酸电子等排体，诸如四唑等等。
在另一个实施例中，PSMA配体是具有以下化学式的化合物：
其中R1是
在另一个说明性实施例中，结合剂是具有以下各项的尿素：氨基二羧酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸等等；以及另一种氨基二羧酸，或它的类似物，诸如具有以下化学式的结合剂
其中Q是氨基二羧酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸或它们的类似物，n和m各自独立地选自1与约6之间的整数，并且(*)表示接头L的附接点。
用作说明地，PSMA配体是具有以下化学式的化合物：
在另一个实施例中，PSMA配体是2-[3-(1-羧基-2-巯基-乙基)-脲基]-戊二酸(MUPA)或2-[3-(1,3-二羧基-丙基)-脲基]-戊二酸(DUPA)。
PSMA配体的其他说明性实例包括肽类似物诸如使君子氨酸、天冬氨酸-谷氨酸(Asp-Glu)、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、β-N-乙酰基-L-天冬氨酸-L-谷氨酸(β-NAAG)等等。
在另一个实施例中，PSMA配体包含具有赖氨酸和氨基酸的尿素或硫脲，或它们的一种或多种羧酸衍生物，包括但不限于具有赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲。
在另一个实施例中，PSMA配体包含具有L-赖氨酸和L-谷氨酸的尿素或硫脲。
在另一个实施例中，PSMA配体包含选自以下各项的化合物
在另一个实施例中，PSMA配体包含以下各项
在此描述的化合物、接头、中间体和共轭物可以使用常规工艺制备，包括描述于国际专利公开号WO 2009/002993、WO 2004/069159、WO 2007/022494、和WO 2006/012527、以及美国专利申请号13/837539(2013年3月15提交)中的那些。将前述中每一个的披露内容通过引用以其全部内容结合在此。
在此引用的每个公开均通过引用结合在此。
在另一个实施例中，描述了一种用于诊断和/或监测疾病或疾病状态的方法，其中该方法包括以下步骤：向正评估疾病状态的患者给予有效量的具有通式B-L-P的共轭物。该方法包括允许有足够的时间用于该共轭物结合到靶组织，并且体外诸如通过使用正电子发射断层术诊断和/或监测疾病或疾病状态。
放射性核素可以包括具有适合的半衰期和毒性特征的正电子发射同位素。在不同的实施例中，放射性同位素具有以下半衰期：多于30分钟、多于70分钟、多于80分钟、多于90分钟、多于100分钟、少于8小时、少于6小时、少于4小时、或少于3小时。在其他实施例中，放射性同位素具有以下半衰期：约30分钟至约4小时、约70分钟至约4小时、约80分钟至约4小时、约90分钟至约4小时、约100分钟至约4小时、约30分钟至约6小时、约70分钟至约6小时、约80分钟至约6小时、约90分钟至约6小时、约100分钟至约6小时、约30分钟至约8小时、约70分钟至约8小时、约80分钟至约8小时、约90分钟至约8小时、或约100分钟至约8小时。
放射性核素可以包括一个或多个正电子发射同位素，诸如但不限于选自以下各项的同位素：89Zr、45Ti、51Mn、64Cu、61Cu、63Zn、82Rb、68Ga、66Ga、11C、13N、15O、124I、34Cl、以及18F。在另一个实施例中，放射性核素是卤化物，诸如正电子发射卤化物。在另一个实施例中，放射性核素是金属离子，诸如正电子发射金属离子。在另一个实施例中，放射性核素是镓离子，诸如正电子发射镓离子。在另一个实施例中，放射性核素是选自89Zr、64Cu、68Ga、66Ga、124I、以及18F。在另一个说明性实施例中，放射性同位素是选自89Zr、64Cu、68Ga、124I、以及18F。在另一个实施例中，放射性同位素是68Ga、或89Zr、或18F。在另一个实施例中，在前述内容和在此以下描述的实施例中的每一个中，放射性同位素是68Ga。在另一个实施例中，在前述内容和在此以下描述的实施例中的每一个中，放射性同位素是18F。在另一个实施例中，在前述内容和在此以下描述的实施例中的每一个中，放射性同位素是89Zr。在另一个实施例中，在前述内容和在此以下描述的实施例中的每一个中，放射性同位素是64Cu。还应理解，在此描述的氟同位素可以选自18F和19F的不同的同位素组合。应理解，在适合的同位素选择期间可能包括的因素包括允许在给予患者之前在药学上可接受的载体中制备诊断组合物的正电子发射同位素的足够的半衰期；以及产生足够的活性以允许通过PET扫描进行体外测量的足够的剩余半衰期。另外，适合的同位素应该具有足够短的半衰期以限制患者在不必要的辐射中的暴露。在一个说明性实施例中，具有110分钟的半衰期的18F提供用于制备诊断组合物的充足的时间、以及可接受的衰变速率。另外，在衰减之后，18F被转化为18O。
具有适合的半衰期的说明性正电子衰减同位素包括34Cl，半衰期为约32分钟；45Ti，半衰期为约3小时；51Mn，半衰期为约45分钟；61Cu，半衰期为约3.4小时；63Zn，半衰期为约38分钟；82Rb，半衰期为约2分钟；68Ga，半衰期为约68分钟；66Ga，半衰期为约9.5小时；11C，半衰期为约20分钟；15O，半衰期为约2分钟；13N，半衰期为约10分钟；或18F，半衰期为约110分钟。
在另一个实施例中，放射性核素是放射治疗剂。用于放射治疗的说明性放射性核素包括镥的同位素，诸如177Lu；钇的同位素，诸如90Y；铜的同位素，诸如67Cu和64Cu等等。
放射性核素可以共价地附接到共轭物，诸如附接到芳基或杂芳基芳族基团，包括苯甲酰氨基、苄型、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、萘基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、以及类似基团。在一个说明性实施例中，放射性同位素是18F，并且放射性核素包括放射性同位素共价所附接的芳基基团。
放射性核素可以诸如在螯合物内非共价地附接到共轭物。
这些方法还可以与本领域中已经开发和已知的癌症诊断的任何其他方法结合使用，这些其他方法包括使用其他已经开发的诊断剂并且利用x-射线计算机断层术(CT)、磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、超声波、以及单光子发射计算机断层术(SPECT)的方法。
应理解，于在此描述的方法的某些应用中，在此描述的过程和合成方法中的每一个基本上完成氟化，或者可替代地仅部分氟化可能是希望的。因此，在此描述的过程和合成方法可以在不同的替代实施例中执行。因此，应理解，在仅部分氟化是希望的那些方面，在此描述的过程和合成可以用少于化学计算量的氟化剂来执行。类似地，应理解，于在此描述的方法的某些应用中，在此描述的过程和合成方法中的每一个基本上完成放射氟化，或者可替代地仅部分放射氟化可能是希望的。因此，在此描述的过程和合成方法可以在不同的替代实施例中执行。因此，应理解，在仅部分放射氟化是希望的那些方面，在此描述的过程和合成可以用少于化学计算量的放射氟化剂来执行，其中余量任选地是19F。
以下实例进一步说明本发明的特定实施例；然而，以下说明性实例不应该以任选方式解释为限制本发明。
实例
总述。将水蒸馏并且之后通过穿过Milli-Q水过滤系统(密理博公司(MilliporeCorp.)，米尔福德(Milford)，马萨诸塞州(MA))来去离子(18MΩ/cm2)。所有化学品和溶剂(除非指明)都购自西格玛(Sigma)(圣路易斯(St.Louis)，密苏里州(MO))并且不经进一步纯化而使用。氨基酸购自国际化学进出口公司(Chem-Impex International)(芝加哥(Chicago)，伊利诺伊州(IL))。2,2’-(7-(2-((2,5-二氧吡咯烷-l-基)氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三唑烷-1,4-二基)二乙酰乙酸(NOTA-NHS)购自CheMatech(法国(France))。N10-TFA-蝶酸由安德赛特公司(Endocyte,Inc.)提供。在安捷伦G6130B仪器上执行DUPA-NOTA前体的高效液相色谱法(HPLC)分析和纯化。使用Xselect CSH C18(250×10mm)柱以及作为流动相的MeCN和0.1％叶酸，用γ-计数管来执行放射性HPLC。
实例C-NETA。从可商购的甲基2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸酯通过NaBH4还原和Boc-保护来制备叔丁基[2-羟基-1-(4-硝基苄基)乙基]氨基甲酸酯(QC04011)。连续的戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化和用QC04001进行的还原性胺化提供tris-Boc保护的化合物QC04013，该化合物在4M HCl的二噁烷中进行Boc-脱保护之后转化为QC04014。用溴乙酸叔丁酯处理QC04014，之后对NO2基团进行氢解提供QC04016。用琥珀酐对QC04016进行进一步反应将双官能C-NETA(QC04018)提供为相应的叔丁酯。
实例。二叔丁基[1,4,7]三氮杂壬烷-1,4-二羧酸酯(QC04001)。根据先前报道的合成程序的修改来制备QC04001。[19-21]向1,4,7-三唑烷三氯化氢(TACN 3HC1，1.85g，7.7mmol，分子量：238.6)的CHCl3(25mL)溶液中分批添加DIPEA(4.0mL，3.0g，23.1mmol，分子量：129.24，密度：0.742)和BOC-ON(3.77g，15.3mmol，分子量：246.26)。将所得混合物搅拌5天，并且将溶剂真空蒸发。将残余物在10％NaOH溶液(10mL)与二乙醚(30mL)之间分配。将乙醚层分离，并且用10％NaOH溶液(10mL)和水(10mL)洗涤若干次。将乙醚层干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩以提供QC04001(2.53g，定量)，该QC04001不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDC13)δ＝3.47-3.50(m,2H),3.42-3.45(m,2H),3.38(br,s,1H),3.28-3.34(m,2H),3.16-3.28(m,2H),2.86-2.99(m,4H),1.48(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝156.08,155.85(C＝O),79.80,79.70(t-Bu),53.20,52.62,52.52,51.78,50.50,49.91,49.63,48.39,48.23,47.83,47.46(TACN环来自53.20-47.46),28.60(t-Bu)。
实例。叔丁基[2-羟基-1-(4-硝基苄基)乙基]氨基甲酸酯(QC04011)[19]。在对报道程序作出微小修正的情况下，[19]其中2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯的HCl盐在不用Et3N中和的情况下直接使用，在23℃下，向2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(6.22g，23.9mmol)的MeOH(70mL)溶液分多个部分添加NaBH4(2.86g，71.4mmol)。通过TLC和LC-MS监测反应。将混合物加热至回流(利用约70℃的水浴)，并且根据需要分批添加NaBH4，直到大多数起始材料消失为止，总共要求约6克NaBH4。在溶剂蒸发之后，用H2O(70mL)处理残余物并且用DCM/IPA(3/1)萃取。将合并的有机层干燥、过滤和真空浓缩以提供白色固体QC04010(4.4g，94)，该白色固体不经进一步纯化而使用。
实例。在环境温度下，将QC04010(4.4g，22.7mmol)溶解在CH3CN(30mL)中，向其中分批添加BOC-ON(11.2g，27.2mmol，1.2当量)。向以上混合物添加DIPEA(5.24mL，3.76g，29.2mmol，分子量：129.24，密度：0.742)，将所得混合物搅拌4小时并且蒸发。将残余物在乙醚(50mL)与10％NaOH溶液(20mL)之间分配。将乙醚层分离，并且用10％NaOH溶液(10mL)和水(10mL)顺序地洗涤。将乙醚层干燥、过滤和真空浓缩。将残余物用乙醚(20mL)洗涤以提供QC04011(5.31g，75％)，该QC04011不经进一步纯化而使用。为了制备分析样品，在SiO2上经由柱色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(3/1至1/1，伴有1％MeOH)进行洗脱以得到纯的呈白色固体的QC04011。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(d,J＝8.8MHz,2H),7.40(d,J＝8.8MHz,2H),4.84(d,J＝6.8MHz,1H),3.90(s,1H),3.68(dd,J＝3.1MHz,1H),3.57(dd,J＝3.1MHz,1H),2.98(d,J＝6.0MHz,2H),1.39(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝156.0,146.4,146.2,130.1,123.5,79.8,63.3,53.1,37.3,28.0。
实例。叔丁基(1-(4-硝基苯基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯。将QC04011(1.27g，4.3mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)中，并且冷却至0℃，向其中一次性添加戴斯-马丁氧化剂(1.70g，5.16mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌15分钟之后，将反应加温至23℃并且搅拌45分钟。通过添加Na2S2O3碱性水溶液(50/50，Na2S2O3水溶液与Na2HCO3水溶液的v/v)来淬灭反应，并且将所得混合物剧烈搅拌15分钟。在用CH2Cl2(3倍)萃取之后，将有机相连续用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩以提供QC04012，该QC04012不经进一步纯化而使用。
实例。用于制备QC04013:4的QC04012和QC04001的还原性胺化。1,4-二-叔丁基7-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}3-(4-硝基苯基)丙基)-1,4,7-三唑烷-1,4-二羧酸酯(QC04013)：在0℃下，向QC04001(1.40g，4.3mmol)的DCE(100mL)溶液添加化合物QC04012(理论上是4.3mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，并且经30分钟向该溶液分批添加三乙酰氧基氢硼酸钠(1.28g，6.02mmol，1.4当量)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤和真空浓缩。经由快速色谱法(SiO2，Hex/EA＝3/1)纯化残余物以提供呈淡黄色半固体的QC04013(2.31g，针对2个步骤为88.5％，理论上是基于2.61g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(2H,d,J＝7.6Hz),7.35(2H,d,J＝7.6Hz),5.28(1H,s,br),3.54-3.88(2H,m),3.39-3.54(2H,m),3.32-3.40(1H,m),3.15-3.32(2H,m),2.79-3.15(4H,m),2.37-2.73(6H,m),1.43(9H,s),1.42(9H,s),1.38(9H,s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝156.15,155.99,155.70,155.56,147.00,146.95,146.81,146.76,130.36,123.73,123.65,123.60,80.07,79.99,79.92,79.81,79.57,79.46,60.79,60.47,55.52,54.33,54.06,53.64,53.15,53.28,51.54,50.80,50.71,50.42,49.87,49.07,48.12,39.67,39.45,28.74,28.61。MS m/z:MS-API:C30H50N5O8([M+H]+)计算值：608.4，发现值：608.3；
实例。1-(4-硝基苯基)-3-(1,4,7-三唑烷-1-基)丙烷-2-胺。将QC04013(2.31g，3.8mmo1)分散在30mL 4M HCl/二噁烷中，将所得混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物快速添加到冷Et2O中以沉淀出白色固体。收集固体，并且将该固体在空气中干燥，以得到纯的呈淡白色固体的产物QC04014(l.71g，以定量产率)。MS m/z:MS-API:C15H26N5O2([M+H]+)计算值：308.2，发现值：308.2；
实例。引入三叔丁基乙酸乙酯1b。在室温下，向QC04014(78mg，0.19mmol)和DIPEA(0.272mL，202mg，1.56mmol，8.2当量，分子量：129.24，密度：0.742)的DMF(2ml)溶液缓慢添加NaI(233.8mg，1.56mmol，8.2当量，分子量：149.89)和溴乙酸叔丁酯(0.126mL，168mg，0.86mmol，4.5当量，分子量：195.05，密度：1.321)。将所得混合物加温至60℃至70℃，并且搅拌20小时。在通过TLC和LC-MS监测完成之后，用水淬灭反应并且用Et2O萃取。将合并的有机溶剂连续用水和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，将溶剂真空蒸发，并且将所得深颜色的油状残余物在SiO2上通过快速色谱法(DCM/MeOH＝100/1-100/4)纯化以提供呈黄色油状物的QC04015(14mg，10％)和QC04015’(61mg，49.4％)。MS m/z MS-API:C39H66N5O10([M+H]+)计算值：764.5，发现值：764.4；
实例。向QC04015(20mg，0.039mmol)的MeOH(2ml)溶液添加10％Pd/C催化剂(5mg)。在1个大气压(约15psi)下，在环境温度下，通过用H2(g)搅拌来使所得混合物经受氢解，持续14小时。将反应混合物用过量DCM稀释并且通过硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩以提供QC04016(13mg，67.5％)。MS m/z MS-API:C39H68N5O8([M+H]+)计算值：734.5，发现值：734.4；
靶向叶酸实例
实例。(S)-5-1-甲基2-(4-(N-((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酰氨基)戊二酸二-叔丁酯(QC02023)。在23℃下，在N2下，向N10-TFA-蝶酸(560mg，1.37mmol)和DIPEA(1.2mL，6.85mmol)的DMSO(6.0ml)溶液添加HCl·H2N-Glu(OtBu)-OMe(350mg，1.38mmol)。在23℃下搅拌15分钟之后，添加PyBOP(720mg，1.0mmol)，并且在23℃下将反应混合物搅拌24小时。在降低真空下去除挥发性材料以得到呈半固体的粗产物，该粗产物通过用Hex/EA(1/1)固体萃取3次来进一步纯化，以便以定量产率提供呈淡黄色固体的QC02023，该QC02023不经进一步纯化而使用，λ最大值＝280nm；LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；柱：C18色谱柱；方法：0-100CH3CN-15分钟，tR＝5.62分钟。MS m/z.MS-API:C26H29F3N7O7([M+H]+)计算值：608.2，发现值：608.1；
实例。(S)-4-(4-(N-((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酰氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(QC02024)。在23℃下，用TFA/DCM(15mL，1/3)处理224mg QC02023。在23℃下搅拌反应并且通过TLC监测该反应。在1.5小时之后，通过TLC观察不到起始材料。在减压下去除挥发性材料，产生半固体残余物，该半固体残余物用冷Et2O处理以提供淡白色固体沉淀物，该固体沉淀物通过过滤收集并且在空气中干燥以提供(S)-4-(4-(N-((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酰氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸QC02024(169mg，针对2个步骤为83％)。λ最大值＝280nm；LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；柱：C18色谱柱；方法：0-100CH3CN-15分钟，tR＝3.40分钟。MS m/z:MS-API:C22H21F3N7O7([M+H]+)计算值：552.1，发现值：552.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝12.16(s,br,1H),8.88(d,J＝7.2Hz,1H),8.65(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(s,br,1H),5.14(s,2H),4.38-4.55(m,1H),3.64(s,3H),2.28-2.40(m,2H),2.00-2.12(m,1H),1.87-2.00(m,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝173.91,172.36,165.93,161.03,156.11,155.76(d,J＝35.8Hz),154.19,149.40,144.45,141.80,134.30,128.89,128.62,128.29,117.91(d,J＝48.5Hz),53.90,52.23,52.06,30.26,25.81；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ＝-62.87。
C25H31N9O7
准确质量：569.23
分子量：569.57
实例。Pte-γGlu-Lys-OH(EC1777)。使用固相肽合成如下制备EC1777。
在肽合成容器中放入Fmoc-Lys-树脂(1.0g，0.5mmol)，并且用DMF(3×10ml)洗涤。使用20％哌啶的DMF(3×10ml)溶液将初始Fmoc脱保护按10分钟/循环执行。随后用DMF(3×10ml)和i-PrOH(3×10ml)洗涤，进行Kaiser试验以确定反应的完成程度。之后是另一次DMF洗涤(3×10ml)；向容器中添加DMF、PyBOP(2.0当量)和DIPEA(3.0当量)的氨基酸溶液(2.0当量)，并且用氩气将溶液鼓泡1小时。将偶合溶液过滤，将树脂用DMF(3×10ml)和i-PrOH(3×10ml)洗涤，并且进行Kaiser试验来评定反应的完成程度。针对另外的偶合连续执行以上过程。用由95％CF3CO2H、2.5％H2O和2.5％三异丙基硅烷组成的混合物来执行树脂裂解。将裂解混合物(10ml)倒入到树脂中，并且用氩气鼓泡30分钟，之后是过滤到清洁的烧瓶中。连续两次用新鲜的裂解混合物鼓泡10分钟来执行另外的裂解。将合并的滤液倒入到冷二乙醚中，通过在4000rpm下离心5分钟(3x)来收集所形成的沉淀物。在倾析和真空干燥固体之后获得沉淀物。通过将粗沉淀物溶解在H2O(15ml)中来实现三氟-乙酰基基团的脱保护，该粗沉淀物在氩气鼓泡的情况下用Na2CO3碱化为pH 9。在通过LCMS确认反应完成之后，使用2MHCl将溶液酸化为pH 3，并且通过制备型HPLC(流动相A＝10mM乙酸铵，pH＝5；有机相B＝乙腈；方法；在30分钟内10％B到100％B)来纯化所希望的接头，以产生EC 1777(112mg，39％)；1H NMR(500MHz DMSO-d6)关键信号：δ8.60(s,1H),7.58(d,2H),6.60(d,2H),4.45(s,2H＝计算值570.23，发现值570.582
EC1778
C45H57N13O13S
准确质量：1019.39
分子量：1020.08
实例。Pte-γGlu-Lys-NOTA。在干燥的烧瓶中，将EC 1777(30.5mg，0.054mmol，1.0当量)、1,1,3,3-四甲基胍(13.45μl，0.107mmol，2.0当量)和DMSO(2.5ml)在氩气下超声处理1小时。向溶液添加DIPEA(0.19ml，1.07mmol，20当量)，之后另外超声处理1小时。向透明溶液添加p-SCN-Bn-NOTA.3HCl(33mg，0.059mmol，1.1当量)，并且监测反应直到通过LCMS确认完成，并且使用制备型HPLC(流动相A＝10mM乙酸铵，pH＝5；有机相B＝乙腈；方法；在30分钟内10％B到100％B)来纯化以产生EC 1778(16mg，29％)。1H NMR(500MHz DMSO-d6)关键信号：δ8.60(s,1H),7.58(d,2H),7.29(d,2H),7.07(d,2H),6.61(d,2H),4.45(s,2H),4.20(t,1H)。[M+H]+＝计算值1020.39，发现值1020.63。
实例。Pte-γGlu-Lys-NOTA-Al-18F通过Pte-γGlu-Lys-NOTA与Al18F3·3H2O(第1步骤方法)或与AlCl3·3H2O反应，之后与18F(第2步骤方法)反应使用公开的过程来制备。
实例。N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-树脂3。遵循针对树脂结合叶酸-肽树脂1的合成描述的通用程序，以用于将2X Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、以及N10-TFA-PteOH偶联到Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang树脂。
EC2217
C57H81N21O15S
准确质量：1331.59
分子量：1332.45
实例。Pte-γGlu-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA 4(EC2217)。在肽合成容器中放入N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-树脂(0.28g，0.07mmol)并且用DCM(3×10ml)洗涤。通过向容器添加2％CF3CO2H/DCM溶液并用氩气鼓泡10分钟来执行选择性Mtt脱保护。在过滤之后，将树脂用二氯甲烷洗涤，之后用新鲜的2％CF3CO2H/DCM溶液洗涤。重复这个过程，直到不再产生黄色溶液为止，并且进行Kaiser试验。之后是DMF洗涤(3×10ml)；向容器添加p-SCN-Bn-NOTA.3HCl(50mg，0.09mmol，1.2当量)的DMF和DIPEA(80μl，0.45mmol，6.0当量)，并且用氩气将溶液鼓泡2小时。将偶合溶液过滤，将树脂用DMF(3×10ml)和i-PrOH(3×10ml)洗涤，并且进行Kaiser试验来评定反应的完成程度。用由95％CF3CO2H、2.5％H2O和2.5％三异丙基硅烷组成的混合物来执行树脂裂解/叔丁酯整体脱保护。将裂解混合物(10ml)倒入到树脂中，并且用氩气鼓泡60分钟，之后是过滤到清洁的烧瓶中。连续两次用新鲜的裂解混合物鼓泡20分钟来执行另外的裂解。将合并的滤液倒入到冷二乙醚中，通过在4000rpm下离心5分钟(3x)来收集所形成的沉淀物。在倾析和真空干燥固体之后获得沉淀物。通过将粗沉淀物溶解在H2O(15ml)中来实现三氟-乙酰基基团的脱保护，该粗沉淀物在氩气鼓泡的情况下用Na2CO3碱化为pH 9。在通过LCMS确认反应完成之后，使用2M HCl将溶液酸化为pH 5，并且通过制备型HPLC(流动相A＝10mM乙酸铵，pH＝5；有机相B＝乙腈；方法；在30分钟内10％B到100％B)来纯化所希望的接头，以产生EC2217(35mg，35％)。1H NMR(500MHz DMSO-d6)关键信号：δ8.61(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.03(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),4.52-4.45(m,1H),4.17(dt,J＝8.9,4.6Hz,2H),4.12(s,1H),4.07-3.97(m,1H)。[M+H]+＝计算值1332.59，发现值1332.87
实例。N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-树脂5。遵0循针对树脂结合叶酸-肽树脂1的合成描述的通用程序，以用于将2XFmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、以及N10-TFA-Pte-OH偶联到Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang树脂。
EC2218
C61H86N22O18S
准确质量：1446.62.49
分子量：1447.54
实例。Pte-γGlu-Asp-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA 6(EC2218)。根据针对叶酸-肽-NOTA，4描述的过程以18％产率制备Pte-γGlu-Asp-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA，EC2218。1H NMR(500MHz DMSO-d6)关键信号：δ8.58(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.14-7.08(m,4H),6.61(d,J＝9.0Hz,2H),4.16-4.09(m,2H),4.06(dd,J＝10.0,4.3Hz,1H),3.90(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H)。[M+H]+＝计算值1449.64，发现值1449.76
实例。N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-树脂7。遵循针对树脂结合叶酸-肽树脂1的合成描述的通用程序，以用于将Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、以及N10-TFA-Pte-OH偶联到Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang树脂。
EC2219
C51H69N17O14S
准确质量：1175.49
分子量：1176.27
实例。Pte-γGlu-Arg-Lys-Bn-NOTA 8(EC2219)。根据针对叶酸-肽-NOTA，4描述的过程以20％产率制备Pte-γGlu-Arg-Lys-Bn-NOTA，EC2219。1H NMR(500MHz DMSO-d6)关键信号：δ8.68(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,3H),7.27-6.97(m,4H),6.77-6.69(m,2H),4.28-f4.19(m,2H),4.08(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),4.01(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H)。[M+H]+＝计算值1178.51，发现值1178.7
EC2222
C49H74N20O14
准确质量：1166.57
分子量：1167.24
实例。Pte-γGlu-Arg-Arg-Lys-NOTA 9(EC2222)。在肽合成容器中放入N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-树脂(0.5g，0.12mmol)并且用DCM(3×10ml)洗涤。通过向容器添加2％CF3CO2H/DCM溶液并用氩气鼓泡10分钟来执行选择性Mtt脱保护。在过滤之后，将树脂用二氯甲烷洗涤，之后用新鲜的2％CF3CO2H/DCM溶液洗涤。重复这个过程，直到不再产生黄色溶液为止，并且进行Kaiser试验。之后是DMF洗涤(3×10ml)；向容器添加NOTA-Bis(tBu)酯(0.10g，0.24mmol，2.0当量)的DMF、PyBOP(0.14g，0.26mmol，2.2当量)和DIPEA(64μl，0.36mmol，3.0当量)，并且用氩气将溶液鼓泡2小时。将偶合溶液过滤，将树脂用DMF(3×10ml)和i-PrOH(3×10ml)洗涤，并且进行Kaiser试验来评定反应的完成程度。用由95％CF3CO2H、2.5％H2O和2.5％三异丙基硅烷组成的混合物来执行树脂裂解/叔丁酯整体脱保护。将裂解混合物(10ml)倒入到树脂中，并且用氩气鼓泡1小时，之后是过滤到清洁的烧瓶中。连续两次用新鲜的裂解混合物鼓泡10分钟来执行另外的裂解。将合并的滤液倒入到冷二乙醚中，通过在4000rpm下离心5分钟(3x)来收集所形成的沉淀物。在倾析和真空干燥固体之后获得沉淀物。通过将粗沉淀物溶解在H2O(15ml)中来实现三氟-乙酰基基团的脱保护，该粗沉淀物在氩气鼓泡的情况下用Na2CO3碱化为pH 9。在通过LCMS确认反应完成之后，使用2M HCl将溶液酸化为pH 5，并且通过制备型HPLC(流动相A＝10mM乙酸铵，pH＝5；有机相B＝乙腈；方法；在30分钟内10％B到100％B)来纯化所希望的接头，以产生EC2222(28mg，20％)。1H NMR(500MHz DMSO-d6)关键信号：δ8.60(s,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),4.21-4.09(m,2H),4.09-4.03(m,1H),3.98-3.88(m,1H)＝计算值1167.57，发现值1167.8
实例。(S)-18-(4-(N-((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酰氨基)-2,2-二甲基-4,15-二氧代-3,8,11-三氧杂-5,14-二氮杂十九烷-19-二烯酸甲酯(QC07010)。在23℃下，在N2下，向单-Boc-PEG-NH2(45mg，0.181mmol)和DIPEA(0.158mL，0.905mmol)的DMSO(2mL)溶液添加QC02024(100mg，0.181mmol)。在23℃下搅拌15分钟之后，添加PyBOP(94.2mg，0.181mmol)，并且在23℃下将反应混合物搅拌24小时。在降低真空下去除挥发性材料，通过SPE纯化来进一步纯化粗物质：用ACN(2x)、EA(1X)和Et2O(1x)连续萃取以得到纯的产物QC07010(127mg，90％)。λ最大值＝280nm；LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；柱：C18色谱柱；方法：0-100CH3CN-15分钟，tR＝5.06分钟。MS m/z:MS-API:C33H43F3N9O10([M+H]+)计算值：782.3，发现值：782.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝11.59(s,br,1H),8.92(d,J＝7.2Hz,1H),8.64(s,1H),7.85-8.02(m,3H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(t,J＝5.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.33-4.48(m,1H),3.64(s,3H),3.46(s,4H),3.30-3.41(s,4H),3.14-3.23(m,2H),3.01-3.08(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.02-2.12(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.35(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝172.43,171.46,165.73,160.87,156.80,155.70(d,J＝35.5Hz),155.67,154.17,149.49,144.20,141.73,134.30,128.82,128.55,128.23,116.20(d,J＝290.0Hz),77.65,69.58,69.50,69.193,69.192,53.88,52.52,51.96,38.89,38.62,31.65,28.23,26.32；19F NMR(377MHz,CDC13)δ＝-62.87。
实例。(S)-2-(4-(N-((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酰氨基)-5-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(QC07011)。在23℃下用TFA/DCM(4mL，1/3)处理QC07010(274mg，0.35mmo1)。在23℃下搅拌反应并且通过LC-MS监测该反应。在1.5小时之后，TLC显示所有起始材料消失。用CH3CN稀释混合物并且经由旋转蒸发器蒸发至干。通过与ACN共沸蒸馏来去除残余物TFA(沸点72.4℃)以便以定量产率得到产物QC07011，该QC07011不经进一步纯化而使用。λ最大值＝280nm；LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-ACN；柱：C18色谱柱；方法：0-100ACN15分钟，tR＝3.84分钟。MS m/z:MS-API:C28H35F3N9O8([M+H]+)计算值：682.2，发现值：682.2。
实例。(S)-2,2’-(7-(4-(4-(N-((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酰氨基)-3,7,18-三氧代-2,11,14-三氧杂-8,17-二氮杂十九烷-19-基)-1,4,7-三唑烷-1,4-二基)二乙酰乙酸(QC07013)。向QC07011(15.7mg，0.023mmol)的DMSO(0.5ml)添加NOTA-NHS(18.2mg，0.028mmol)，之后是DIPEA(15μL，0.084mmol)。在23℃下搅拌反应，通过LC-MS监测该反应，并且大多数起始材料在5小时内转化为QC07013。通过RP-C18HPLC来纯化产物以得到纯的产物QC07013(13.0mg，58.5％)。λ最大值＝280nm；LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-100CH3CN-15分钟，tR＝3.74分钟。MS m/z.MS-API:C40H54F3N12O13([M+H]+)计算值：967.4，发现值：967.2；HPLC(安捷伦制备型C18柱)：流动相：缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-100CH3CN-30分钟，tR＝10.75分钟
实例。(S)-2,2’-(7-(1-(4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯基)-3-羧基-1,6,17-三氧代-10,13-二氧杂-2,7,16-三氮杂十八烷-18-基)-l,4,7-三唑烷-1,4-二基)二乙酰乙酸(FA-PEG1-NOTA，QC07017)。在23℃下，在1.2mL 1M NaOH(水溶液)中搅拌QC07013(20.8mg，0.022mmol)并且通过LC-MS监测反应。在15分钟之后，所有起始材料转化为产物，粗材料通过RP-C18HPLC来纯化以得到QC07017(11.3mg，60％)。λ最大值＝280nm；HPLC(安捷伦制备型C18柱)：流动相：缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-30CH3CN-30分钟，tR＝11.49分钟。LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-100CH3CN 15分钟，tR＝2.72分钟。MS m/z:MS-API:C37H53N12012([M+H]+)计算值：857.4，发现值：857.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.62(s,1H),8.28(t,J＝5.6Hz,1H),7.99(t,J＝5.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.76-7.80(s,br,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(t,J＝6.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),4.47(d,J＝5.2Hz,2H),4.13-4.18(m,1H),3.43(s,4H),3.31-3.41(m,4H),3.29-3.32(m,2H),3.10-3.24(m,4H),3.03-3.10(s,br,2H),2.90-3.03(s,br,2H),2.10-2.14(m,2H),1.97-2.05(m,1H),1.84-1.91(m,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝174.33,172.21,171.17,170.35,165.70,161.85,156.19,154.95,150.56,148.45,148.32,128.62,127.87,121.84,111.38,69.44,69.30,69.08,68.70,60.95,57.48,53.11,50.85,49.41，48.91，45.88，38.60，38.18，32.04，27.52。
实例。FA-PEG6-EDA-NH2前体(QC03019)的固相合成(SPS)。先用二氯甲烷(DCM，3ml)，后用二甲基甲酰胺(DMF，3mL)将1,2-二氨基乙烷三苯甲基树脂(1.2mmol/g，100mg，0.12mmol)溶胀。在使树脂在DMF中溶胀之后，添加芴甲氧羰基(Fmoc)-PEG6-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量)以及DIPEA(2.0当量)的DMF溶液。用氩气鼓泡2小时，并且将树脂用DMF(3×3ml)和i-PrOH(3×3mL)洗涤。针对用于Fmoc-Glu-(OtBu)-OH和N10-TFA-Ptc-OH的共轭的另外两个偶联步骤，重复以上顺序。使用三氟乙酸(TFA):H2O:三异丙基硅烷混合物(95:2.5:2.5)将最终产物从树脂中裂解下来并且真空浓缩。将浓缩产物在二乙醚中沉淀，并且进行真空干燥，之后在饱和的Na2CO3中孵育并且通过LC-MS来监测。在1小时之后，用2M HCl(水溶液)将混合物中和为pH＝7，通过制备型RP-C18HPLC[溶剂梯度：在30分钟内0％B到50％B；A＝10mM NH4OAc，pH＝7；B＝CH3CN]来纯化该混合物。在真空下去除乙腈，并且将残余物冷冻干燥以产生呈黄色固体的QC03019(59mg，60％)。分析型RP-C18HPLC：tR＝4.22分钟(A＝10mMNH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到50％B)；制备型RP-C18HPLC：tR＝11.7分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在30分钟内0％B到50％B)；λ最大值＝280nm；HPLC(安捷伦制备型C18柱)：流动相：缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-30CH3CN-30分钟，tR＝11.7分钟。LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-50CH3CN-15分钟，tR＝4.22分钟。MS m/z:MS-API:C36H55N10O12([M+H]+)计算值：819.4，发现值：819.2。1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ＝8.63(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(s,2H),4.12-4.21(m,1H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),3.41-3.53(m,24H),3.18-3.25(m,2H),3.11-3.18(m,2H),2.28(t,J＝6.4,2H),2.15(t,J＝7.4,2H),2.03(m,1H),1.88(m,1H)ppm。
实例。FA-PEG6-NOTA。先后向QC03019(9.5mg，0.011mmol)的DMSO(0.40ml，浓度为0.029M)添加NOTA-NHS(8.6mg，0.013mmol)和DIPEA(7.0μL，0.039mmol)。在23℃下搅拌反应，通过LC-MS监测该反应，并且大多数起始材料在5小时内转化为相应产物。通过RP-C18HPLC来纯化粗材料以得到纯的产物QC07029(5.5mg，45％)。分析型RP-C18HPLC：tR＝3.91分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到50％B)；制备型RP-C18HPLC：tR＝10.51分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在30分钟内0％B到50％B)；λ最大值＝280nm；HPLC(安捷伦制备型C18柱)：流动相：缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-30CH3CN-30分钟，tR＝10.51分钟。LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH7)-ACN；方法：0-50ACN-15分钟，tR＝3.91分钟MS m/z:MS-API:C48H74N13017([M+H]+)计算值：1104.5，发现值：1104.4
实例。FA-NOTA-Al-18F放射性示踪剂[2]。在此描述了用于形成FANOTA-Al-18F的两种方法。包括pH值、底物浓度以及与18F-Al进行螯合反应的温度的条件可以变化。用于FA-NOTA-Al-18F的一般方法描述如下：
方法a).将FA-NOTA前体溶解在2mM NaOAc(pH 4.5)和0.5mL乙醇中，用应用前新鲜制备的Al18F3-3H2O(1.5当量)处理该FA-NOTA前体。将pH调节至4.5-5.0，并且在pH保持处于4.5-5.0的情况下将反应混合物回流15-30分钟。在冷却至室温之后，将粗材料装填到药筒中，并且将放射性示踪剂洗脱到小瓶中。在无菌过滤以及稀释到适当的放射活性(5-10mCi)和比活性(>1Ci/μmol)之后，将放射性示踪剂准备用于体内PET成像研究。
方法b).将FA-NOTA前体溶解在2mM NaOAc(pH 4.5)中，并且用AlCl3·3H2O(1.5当量)处理。将pH调节至4.5-5.0，并且在pH保持处于4.5-5.0的情况下将反应混合物回流15-30分钟。通过RP-HPLC来纯化粗材料以得到准备用于18F-标记的FA-NOTA-Al-OH中间体。用Na18F盐水溶液和乙醇(1/1，v/v)处理适当量的FA-NOTA-Al-OH，并且在100℃-110℃下将整体混合物加热15分钟。在冷却至室温之后，将粗材料装填到药筒中，并且将放射性示踪剂洗脱到小瓶中。在无菌过滤以及稀释到适当的放射活性(5-10mCi)和比活性(>1Ci/μmol)之后，将放射性示踪剂准备用于体内PET成像研究。
实例。用于形成叶酸-NOTA-Al18F放射性示踪剂的标准方案。将包含18F的树脂首先用1.5mL超纯水洗涤，并且之后通过使用1.0mL 0.4M KHCO3溶液从树脂洗脱18F。向装载有10μL乙酸、25μL助剂(Aids)(2mM的0.1M pH为4的NaOAc缓冲液)以及125μL 0.1M pH为4的NaOAc缓冲液的杆式小瓶添加100μL包含18F的洗脱溶液。在将0.25mg叶酸-NOTA前体(1)的125μL 0.1M pH为4的NaOAc缓冲液转移到同一个杆式小瓶之前将整体混合物孵育2分钟。将反应液立即加热至100℃，持续15分钟。
在冷却至室温之后，将粗材料与0.7mL 0.1％的甲酸混合，并且在Xselect CSHC18(250×10mm)柱上使用MeCN和0.1％的甲酸作为流动相通过放射性HPLC来纯化。在第11.5分钟时收集馏分以便以约40％-50％的放射化学产率得到纯的具有约98％的放射化学纯度(RCP)的放射性示踪剂。在约37分钟内以70±18.4GBq/μmol的比活性(SA)完成叶酸-NOTA-Al18F(2，Al18F-QC07017)的总放射化学合成。在无菌过滤和在等渗盐水中适当稀释到所希望的放射活性之后，将叶酸-NOTA-Al18F(2)放射性示踪剂准备用于PET成像研究。
使用相同的策略，在约35分钟内以49+17.1GBq/μmol的比活性(SA)完成FA-PEG12-NOTA-Al-18F放射性示踪剂(QC07043)的放射化学合成。虽然放射化学纯度非常好(在放射性HPLC纯化之后为100％)，但总放射化学产率(RCY)相对较低，为约25％-30％。在无菌过滤和在等渗盐水中适当稀释到所希望的放射活性之后，将FA-PEG12-NOTA-Al-18F放射性示踪剂准备用于PET成像研究。
实例。FA-PEG12-EDA-NH2(QC07042)[11]的固相合成(SPS)。先用二氯甲烷(DCM，3ml)，后用二甲基甲酰胺(DMF，3mL)将1,2-二氨基乙烷三苯甲基树脂(1.2mmol/g，50mg，0.06mmol)溶胀。在使树脂在DMF中溶胀之后，添加芴甲氧羰基(Fmoc)-PEG12-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量)以及DIPEA(2.0当量)的DMF溶液。用氩气鼓泡2小时，并且将树脂用DMF(3×3ml)和i-PrOH(3×3mL)洗涤。针对用于Fmoc-Glu-(OtBu)-OH和N10-TFA-Ptc-OH的共轭的另外两个偶联步骤，重复以上顺序。使用三氟乙酸(TFA):H2O:三异丙基硅烷混合物(95:2.5:2.5)将最终产物从树脂中裂解下来并且真空浓缩。将浓缩产物在二乙醚中沉淀，并且进行真空干燥，之后在饱和的Na2CO3中孵育并且通过LC-MS来监测。在1小时之后，用2M HCl(水溶液)将混合物中和为pH＝7，通过制备型RP-C18HPLC[溶剂梯度：在30分钟内0％B到50％B；A＝10mM NH4OAc，pH＝7；B＝CH3CN]来纯化该混合物。在真空下去除乙腈，并且将残余物冷冻干燥以产生呈黄色固体的纯的QC07042(32.5mg，50％)。分析型RP-C18HPLC：tR＝4.76分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到50％B)；制备型RP-C18HPLC：tR＝13.75分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在30分钟内0％B到50％B)；紫外可见：λ最大值＝280nm；制备型RP-C18HPLC:HPLC(安捷伦制备型C18柱)：流动相：缓冲液(pH7)-CH3CN；方法：0-50CH3CN，30分钟，tR＝13.75分钟。LC-MS:LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS)的产物流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-50CH3CN，15分钟，tR＝4.76分钟。MS m/z:MS-API:C48H79N10O18([M+H]+)计算值：1083.6，发现值：1083.4；
实例。FA-PEG12-EDA-NH2-NOTA(QC07043)。向FA-PEG12-EDA-NH2(QC07042，4.78mg，0.004mmol，分子量：1082.5)的DMSO(0.25ml，浓度为0.025M)添加NOTA-NHS(3.5mg，0.005mmol，1.2当量)，之后是DIPEA(2.7μL，0.039mmol)。在23℃下搅拌整体混合物并且通过LC-MS来监测。在4小时之后，LC-MS显示几乎所有的起始材料转化为产物。之后通过制备型RP-HPLC来纯化粗材料以得到纯的FA-PEG12-EDA-NH2-NOTA(QC07043，4.09mg，68％)。分析型RP-C18HPLC：tR＝6.21分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到30％B)；制备型RP-C18HPLC：tR＝15.60分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在30分钟内0％B到30％B)；紫外可见：λ最大值＝280nm；LC-MS:LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS)的产物流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-8.00(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.54(s,br,2H),6.81-6.93(m,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,2H),4.45(d,J＝4.4Hz,2H),3.95-4.03(m,1H),3.64-3.70(m,2H),3.56-3.63(m,6H),3.38-3.50(m,28H),3.33-3.36(m,6H),3.20-3.24(m,4H),3.09-3.18(m,10H),3.04-3.09(m,4H),2.50(s,12H,与DMSO的残余物峰值重叠),2.27-2.34(m,2H),2.02-2.12(m,2H),1.99-2.01(m,2H)。
实例。C-NETA和叶酸-C-NETA。PyBOP促进QC04018与化合物6之间的偶联，之后用TFA对叔丁酯脱保护，提供叶酸-C-NETA。叶酸-C-NETA用于评估Al18F和68Ga的标记效率并且评估体内PET成像。
实例。3-氰基-4-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(QC07002)[1]。向3-氰基-4-氟代苯甲酸甲酯(5g，27.9mmol)的DMSO(6ml)的搅拌溶液添加二甲胺盐酸盐(2.75g，33.7mmol)，之后是碳酸钾(8.1g，58.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中并且用水(2×25ml)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩以便以定量产率给出3-氰基-4-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(QC07002)，并且该物质不经进一步纯化而使用。
实例。2-氰基-4-(甲氧羰基)-N,N,N-三甲基苯铵三氟甲磺酸酯(QC07003)。向3-氰基-4-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(3.4g，16.7mmol)的无水二氯甲烷(17ml)的搅拌溶液逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(10g,60.9mmol，分子量164.1)。将反应液在室温下搅拌16小时并且添加另一部分三氟甲磺酸甲酯(10g，60.9mmol，分子量164.1)。将反应液另外搅拌16小时并且缓慢地添加叔丁基甲基醚(20ml)。将悬浮液过滤并且用叔丁基甲基醚洗涤收集的固体。通过RP-C18HPLC：(乙腈/水梯度1:99至80:20)来纯化粗产物以便以60％产率得到产物QC07003(3.69g)。分析型RP-C18HPLC：tR＝0.49分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到100％B)；λ最大值＝275nm；LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；柱：C18色谱柱；方法：0-100CH3CN-15分钟，tR＝0.49分钟。MS m/z:MS-API:C12H15N2O2([M]+)计算值：219.1，发现值：219.0；1H NMR(400MHz,D2O)δ＝8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),8.15(d,J＝9.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.87(s,9H)ppm。
实例。4-羧基-2-氰基-N,N,N-三甲基苯铵三氟甲磺酸甲酯(QC07004)。在120℃下，将QC07003(3.6g，9.8mmol)的水(83ml)和TFA(83ml)的溶液加热48小时。将反应混合物真空浓缩，用二乙基醚处理淡绿色油状物以产生悬浮液。通过过滤收集这种固体，用二乙基醚洗涤并且真空干燥以给出4-羧基-2-氰基-N,N,N苯铵三氟甲磺酸三甲酯QC07004(2.8g，82％)。分析型RP-C18HPLC：tR＝0.61分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝20CH3CN,溶剂梯度：在15分钟内0％B到100％B)；λ最大值＝240nm。LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；柱：C18色谱柱；方法：0-100CH3CN 15分钟，tR＝0.61分钟。MS m/z:MS-API:C11H13N2O2([M]+)计算值：205.1，发现值：205.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.58(d,J＝2.07Hz,1H),8.39-8.49(m,1H),8.23-8.35(m,1H),3.85(s,9H)。
实例。FA-PEG1-TMA前体(QC07005)。在23℃下，在N2下，向QC07011(0.14mmol)和DIPEA(87μL，1.75mmol)的DMSO(2.0mL)溶液添加QC07004(62mg，0.17mmol)。在23℃下搅拌15分钟之后，添加PyBOP(91mg，0.17mmol)，并且在23℃下将反应混合物搅拌24小时。在降低真空下去除挥发性材料以得到粗产物，该粗产物通过RP-HPLC(C18)进一步纯化以得到纯的呈淡黄色颜色的固体的化合物QC07005(125.1mg，72％)。分析型RP-C18HPLC：tR＝4.17分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到100％B)；λ最大值＝280nm；LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；柱：C18色谱柱；方法：0-100CH3CN-15分钟，tR＝4.17分钟。MS m/z.MS-API:C28H35F3N9O8([M]+)计算值：868.3，发现值：868.2。
实例。用于一锅法19F-引入和脱保护的通用程序。在90℃-100℃下，用CH3CN共沸干燥8.3μL新鲜制备的KF-Kryptofix(1/1.5)(0.0012mmol，0.144M)溶液，向1.2mg(0.0012mmol，1.0当量)QC07005的50ul无水DMSO中添加浓度为0.024M的前体。将所得混合物立即浸入到预热至70℃-75℃并保持处于70℃-75℃的油浴中，持续10分钟。在冷却至室温之后，向200ul的1M NaOH(水溶液)添加浓度为0.8M的NaOH(水溶液)。通过LC-MS监测反应并且在5分钟之后发现反应完成，该反应用1M HC1(水溶液)中和并且通过LC-MS来分析(QC07006)。而且，基于LC-MS的分析，总标记效率是约30％。分析型RP-C18HPLC：10mMNH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到100％B；λ最大值＝280nm；LC-MS：方法：0-100CH3CN-15分钟，tR＝5.13分钟。MS m/z:MS-API:C36H37F4N10O9([M+H]+)计算值：829.3，发现值：829.1。
实例。叶酸-18P-硼酸酯PET显像剂PSMA靶向实例
准确质量：652.33
分子量：652.73
实例。EC1380,10。在干燥的烧瓶中，添加H-Glu(OtBu)-OtBu.HCl(2.48g，8.41mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(1.86g，9.25mmol，1.1当量)，在氩气氛围下将它们溶解在CH2Cl2(30ml)中。将搅拌溶液冷却至0℃，之后逐滴添加DIPEA(4.50ml，25.2mmol，3当量)。将反应混合物加温至室温并且搅拌1小时。向搅拌溶液添加H-Lys-(Z)-OtBu(4.39g，11.8mmol，1.4当量)、DIPEA(4.50ml，25.2mmol，3当量)并且搅拌1小时。在完成之后，将反应用饱和的NaHCC淬灭并且用CH2Cl2萃取三次。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤并且经由减压去除溶剂。使用硅胶色谱法，利用石油醚和乙酸乙酯来纯化产物。将Cbz保护的胺转移到具有10％Pd/C(10％重量当量)的圆底烧瓶中，在氩气氛围(1个大气压)下将该胺溶解在MeOH(30ml)中并且搅拌3小时。在完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物，并且经由减压去除溶剂以产生粗胺。在氩气氛围下将该胺加入到CH2Cl2(30ml)中并且冷却至0℃。随后向冷却溶液添加4-硝基苯基氯甲酸酯(2.2g，10.9mmol，1.3当量)和DIPEA(6.0ml，33.6mmol，4当量)并且在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭，并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤并真空去除溶剂，并且使用硅胶色谱法来纯化以产生所希望的活化胺EC1380(2.54g，46％)。
实例。Glu(OtBu)-OtBu-Lys-OtBu-AMPAA-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-Lys(Mtt)-树脂11。遵循针对树脂结合叶酸-肽树脂1的合成描述的通用程序，以用于将2X Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-AMPAA-OH、Fmoc-L-Lys(Z)-OtBu、以及Fmoc-(L)-Glu(OtBu)偶联到Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang树脂。使树脂结合五肽经受标准Fmoc脱保护、洗涤以及Kaiser试验。之后是另一次DMF洗涤(3×10ml)；向容器中添加EC1380溶液(2.0当量)的DMF和DIPEA(3.0当量)，并且用氩气将溶液鼓泡2小时。将偶合溶液过滤，将树脂用DMF(3×10ml)和i-PrOH(3×10ml)洗涤，并且进行Kaiser试验来评定反应的完成程度。
EC2209
C56H78N12O23S
准确质量：1318.50
分子量：1319.35
实例。Glu-Lys-AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA 12。根据针对叶酸-肽-NOTA，4描述的过程以47％产率制备Glu-LysAMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA，EC2209。1H NMR(500MHzDMSO-d6)关键信号：δ7.25-7.18(m,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.06(m,5H),4.47(ddd,J＝17.8,7.5,5.6Hz,2H),4.11-4.08(m,3H),4.08-4.02(m,2H),3.98(dd,J＝8.2,5.1Hz,1H)。[M+H]+＝计算值1319.50，发现值1319.70
实例。Glu(OtBu)-O/Bu-Lys-OtBu-Aoc-Phe-Phe-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-树脂13。遵循针对树脂结合叶酸-肽树脂1的合成描述的通用程序，以用于将Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、FmocL-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、2X Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Aoc-OH、Fmoc-LLys(Z)-OtBu、Fmoc-(L)-Glu(OtBu)以及EC1380偶联到Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang树脂。
EC2390
C73H114N20O23
准确质量：1638.84
分子量：1639.81
实例。Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOTA 14。根据针对叶酸-肽-NOTA，4描述的过程以37％产率制备Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOTA，EC2390。1H NMR(500MHz DMSO-d6)关键信号：δ7.25-7.14(m,6H),7.16-7.08(m,3H),4.47(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.42(t,J＝5.9Hz,1H),4.36(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),4.27(t,J＝6.9Hz,1H),4.16(t,J＝5.6Hz,1H),3.97-3.88(m,2H)。[M+H]+＝计算值1639.84，发现值1640.22
试剂和条件：
(a)三光气，TEA/DCM，-78℃；(b)H-L-Glu(OBn)-OtBu HCl；(c)H2；Pd-C/DCM。
实例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2。2-[3-(3-苄氧基羰基-1-叔-丁氧基羰基-丙基)-脲基]戊二酸二叔丁酯(2)。[1,2]在-78℃下，向L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐1(1.0g，3.39mmol)和三光气(329.8mg，1.12mmol)的DCM(25.0ml)溶液添加三乙胺(TEA，1.0mL，8.19mmol)。在-78℃下，在氩气下，在搅拌2小时之后，添加L-Glu(OBn)-OtBu(1.2g，3.72mmol)和TEA(600μL，4.91mmol)的DCM(5.0ml)溶液。在1小时的时段内将反应混合物升到室温(rt)，并且在环境温度下搅拌过夜。将反应用1M HCl淬灭，并用盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。使用快速色谱法(己烷:EtOAc 1:1)来纯化粗产物以产生呈无色油状物的中间体2(1.76g，90.2％)，并且使用己烷:DCM来结晶。Rf)0.67(己烷:EtOAc1:1)。1H NMR(CDCl3):δ1.43(s,9H,CH3-tBu)；1.44(s,9H,CH3-tBu)；1.46(s,9H,CH3-tBu)；1.85(m,1H,Glu-H)；1.87(m,1H,Glu-H)；2.06(m,1H,Glu-H)；2.07(m,1H,Glu-H)；2.30(m,2H,Glu-H)；2.44(m,2H,Glu-H)；4.34[s(宽峰),1H,RH]；4.38[s(宽峰),1H,R-H]；5.10(s,2H,CH2-Ar)；5.22[s(宽峰),2H,脲-H)；7.34(m,5H,Ar-H)。(m/z):(M+H)+C30H47N2O9计算值：579.3282；发现值：579.3289。
实例。2-[3-(1,3-二-叔丁氧基羰基-丙基)-脲基]戊二酸1-叔丁酯，DUPA_1。向2(250mg，432mmol)的DCM溶液添加10％Pd/C。将反应混合物在室温下、在1个大气压下氢化24小时。将Pd/C通过硅藻土衬垫过滤，并且用DCM洗涤。使用快速色谱法(己烷:EtOAc 40:60)来纯化粗产物以产生呈无色油状物的DUPA_1(169mg，80.2％)，并且使用己烷:DCM来结晶。Rf＝0.58(己烷:EtOAc＝40:60)。1H NMR(CDCl3):δ1.46(m,27H,CH3-tBu)；1.91(m,2H,Glu-H)；2.07(m,1H,Glu-H)；2.18(m,1H,Glu-H)；2.33(m,2H,Glu-H)；2.46(m,2H,Glu-H)；4.31(s(宽峰),1H,RH)；4.35(s(宽峰),1H,R-H)；5.05(t,2H,脲-H)；EI-HRMS(m/z):(M+H)+C23H41N2O9计算值：489.2812；发现值：489.2808。
试剂和条件：(a)(i)20％哌啶/DMF，室温，10分钟；(ii)Fmoc-Arg(Boc)2-OH、HBTU、HOBt、DMF-DIPEA，2小时。(b)(i)20％哌啶/DMF，室温，10分钟；(ii)Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF-DIPEA，2小时。(c)(i)20％哌啶/DMF，室温，10分钟；(ii)Fmoc-8-氨基-辛酸(EAO)、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA，2小时。(d)(i)20％哌啶/DMF，室温，10分钟；(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、HOBt、DIPEA，2小时。(e)TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)，1小时
实例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2。先用DCM(3ml)，后用二甲基甲酰胺(DMF，3mL)将Fmoc-Lys(Boc)-Wang树脂(0.43mM)溶胀。向树脂添加20％哌啶的DMF(3×3mL)溶液，并且用氩气鼓泡5分钟。用DMF(3×3mL)和异丙醇(i-PrOH，3×3mL)洗涤树脂。通过Kaiser试验评定游离胺的形成。在使树脂在DMF中溶胀之后，添加Fmoc-Arg(Boc)2-OH(2.5当量)、HBTU(2.5当量)、HOBt(2.5当量)以及DIPEA(4.0当量)的DMF溶液。用氩气鼓泡2小时，并且将树脂用DMF(3×3mL)和i-PrOH(3×3mL)洗涤。通过Kaiser试验来评定偶联效率。针对另外3个偶联步骤连续重复以上顺序以引入苯丙氨酸(Phe)、8-氨基-辛酸(EAO)、以及DUPA。使用三氟乙酸(TFA):H2O:三异丙基硅烷混合物(95:2.5:2.5)将最终化合物从树脂中裂解下来并且真空浓缩。将浓缩产物在冷二乙醚中沉淀，并且真空干燥。使用制备型RP-HPLC[(λ)210nm来纯化粗产物；溶剂梯度：在30分钟操作内0％B到50％B；流动相：A)0.1％TFA，pH＝2；B)乙腈(ACN)]。真空去除ACN，并且将纯的馏分冷冻干燥以产生呈白色固体的DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2。紫外可见：λ最大值＝205nm。分析型RP-HPLC：tR＝6.2分钟(A＝0.1％TFA；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到50％B)；ESI-MS(m/z):(M+H)+C40H65N10O13计算值：893.5；发现值：893.4。
化学式：C52H83N13O18
准确质量：1177.6
分子量：1178.3
实例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA。向DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(QC08001，5.0mg，0.0056mmol，分子量：893.0)的DMSO(0.20ml，浓度为0.028M)添加NOTA-NHS(5.5mg，0.0084mmol，1.5当量)，之后是DIPEA(2.9μL，0.017mmol)。在23℃下搅拌反应，通过LC-MS监测该反应，并且大多数起始材料在5小时内转化为相应产物。通过RP-C18HPLC来纯化粗材料。真空去除ACN，并且将纯的馏分冷冻干燥以产生纯的DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA(QC08002，3.3mg，50％)。分析型RP-C18HPLC:tR＝5.98分钟(A＝0.1％TFA；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到50％B)；制备型RP-C18HPLC:tR＝16.16分钟(A＝0.1％TFA；B＝CH3CN，溶剂梯度：在30分钟内0％B到50％B)；紫外可见：λ最大值＝201nm；HPLC(安捷伦制备型C18柱):流动相:A＝0.1％TFA；B＝CH3CN；方法：0-50CH3CN-30分钟，tR＝16.16分钟LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS):流动相:A＝0.1％TFA；B＝CH3CN；方法：0-50CH3CN-30分钟，tR＝5.98分钟；MS m/z:MS-API:C52H84N13O18([M+H]+)计算值：1178.6，发现值：1178.4。
实例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al18F。方法a).将DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA溶解在2mM NaOAc(pH 4.5)和0.5mL乙醇中，并且用应用之前新鲜制备的Al18F3·3H2O(1.5当量)处理。将pH调节至4.5-5.0，并且在pH保持处于4.5-5.0的情况下将反应混合物回流15-30分钟。在冷却至室温之后，将粗材料装填到药筒中，并且将放射性示踪剂洗脱到小瓶中。在无菌过滤以及稀释到适当的放射活性(5-10m Ci)和比活性(>1Ci/μmol)之后，将放射性示踪剂用于体内PET成像。
方法b).将DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA溶解在2mM NaOAc(pH 4.5)，并且用AlCl3·3H2O(1.5当量)处理。将pH调节至4.5-5.0，并且在pH保持处于4.5-5.0的情况下将反应混合物回流15-30分钟。通过RP-HPLC来纯化粗材料以得到准备用于18F-标记的DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al-OH中间体。用Na18F盐水溶液和乙醇(1/1，v/v)处理适当量的DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al-OH，并且在100℃-110℃下将整体混合物加热15分钟。在冷却至室温之后，将粗材料装填到药筒中，并且将放射性示踪剂洗脱到小瓶中。在无菌过滤以及稀释到适当的放射活性(5-10mCi)和比活性(>1Ci/μmol)之后，将放射性示踪剂准备用于体内PET成像。
试剂和条件：(a)Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA，2小时。(b)(i)20％哌啶/DMF，室温，10分钟；(ii)Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA，2小时。(c)(i)20％哌啶/DMF，室温，10分钟；(ii)Fmoc-8-氨基-辛酸(EAO)、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA，2小时。(d)(i)20％哌啶/DMF，室温，10分钟；(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、HOBt、DIPEA，2小时。(e)TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)，1小时。
实例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2[2,3]的固相肽合成(SPPS)。如在此针对DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(QC08001)所描述，制备DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2。使可商购的Trt-EDA树脂先在DCM(3mL)、后在二甲基甲酰胺(DMF，3mL)中溶胀，向其中添加Fmoc-Phe-OH(2.5当量)、HBTU(2.5当量)、HOBt(2.5当量)、以及DIPEA(4.0当量)的DMF溶液。用氩气鼓泡2小时，并且将树脂用DMF(3×3mL)和i-PrOH(3×3mL)洗涤。通过Kaiser试验来评定偶联效率。向树脂添加20％哌啶的DMF(3×3mL)溶液，并且用氩气鼓泡5分钟。用DMF(3×3mL)和异丙醇(i-PrOH，3×3mL)洗涤树脂。通过Kaiser试验评定游离胺的形成。针对另外3个偶联步骤连续重复以上顺序以引入第二苯丙氨酸(Phe)、8-氨基-辛酸(EAO)、以及DUPA。使用三氟乙酸(TFA):H2O:三异丙基硅烷混合物(95:2.5:2.5)将最终化合物从树脂中裂解下来并且真空浓缩。将浓缩产物在冷二乙醚中沉淀，并且真空干燥。使用制备型RP-HPLC[λ]210nm来纯化粗产物；溶剂梯度：在30分钟操作内0％B到100％B；流动相:A)10mM NH4OAc(pH＝7，缓冲液)；B)乙腈(ACN)]。真空去除ACN，并且将纯的馏分冷冻干燥以产生呈白色固体的DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2。分析型RP-C18HPLC：tR＝3.99分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到100％B)；制备型RP-C18HPLC：tR＝16.05分钟(A＝10mMNH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在30分钟内0％B到100％B)；紫外可见：λ最大值＝209nm；LC-MS:LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS)的产物流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-100ACN-15分钟，tR＝3.99分钟。MS m/z:MS-API:C39H56N7O11([M+H]+)计算值：798.4，发现值：798.3；C39H55N7O11K([M+K]+)计算值：836.4，发现值：836.3。HPLC(安捷伦制备型C18柱)：流动相：缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-100ACN-15分钟，tR＝16.05分钟。
实例。向DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2(QC08008，5.9mg，0.0074mmol，分子量：797.4)的DMSO(0.25ml，浓度为0.025M)添加NOTA-NHS(7.3mg，0.011mmol，1.5当量)，之后是4滴DIPEA。在23℃下搅拌混合物并且通过LC-MS来监测。在4小时之后，LC-MS显示几乎所有的起始材料转化为产物。之后通过制备型RP-HPLC来纯化粗材料以得到纯的DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA(QC08009，4.50mg，56％，理论上是基于8.02mg，在210nm下通过HPLC得出97％纯度)。分析型RP-C18HPLC：tR＝3.45分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN，溶剂梯度：在15分钟内0％B到100％B)；制备型RP-C18HPLC：tR＝10.09分钟(A＝10mM NH4OAc，pH＝7.0；B＝CH3CN,溶剂梯度：在30分钟内0％B到100％B)；紫外可见：λ最大值＝211nm；LC-MS:LC-MS(安捷伦G6130B四极子LC/MS)的产物流动相:缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-100ACN-15分钟，tR＝3.45分钟。MS m/z:MS-API:C51H75N10O16([M+H]+)计算值：1083.5，发现值：1083.3；HPLC(安捷伦制备型C18柱)：流动相：缓冲液(pH 7)-CH3CN；方法：0-100ACN-30分钟，tR＝10.09分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-de)δ＝10.13(br,1H),8.98(br,1H),8.43(br,1H),7.90(br,3H),7.30-7.10(m,10H),6.37(br,1H),6.28(br,1H),4.60-4.52(m,1H),4.32-4.44(m,1H),4.24-4.31(m,2H),3.95-4.03(m,2H),3.85-3.92(m,2H),3.28(s,4H),3.25(s,2H),3.09(m,1H),3.05(m,1H),2.92-3.02(m,4H),2.54-2.67(m,12H),2.31-2.38(m,2H),2.19-2.31(m,3H),2.11-2.18(m,2H),2.02-2.10(m,3H),1.52-1.72(m,4H),1.25-1.37(m,4H),1.05-1.13(m,2H)。
实例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-64Cu放射性示踪剂的放射化学合成。已经报道了基于NOTA的螯合剂，并且将这些螯合剂用于形成核医学/放射治疗所用的NOTA-64/67Cu。[14-16]相应的DUPA-NOTA-64Cu被制备用于显像和治疗(又称为治疗诊断学)的双重目的。根据略微修改的标准方案来制备DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOTA-64Cu。[4，14-16]向包含DUP-NOTA前体的反应管添加从64CuCl2与0.1M乙酸铵(pH 5.5)原位制备的64Cu(OAc)2。之后将所得混合物加热至95℃，持续15分钟。在冷却至室温之后，在C18柱上使用MeCN和0.1％TPA作为流动相通过放射性HPLC来纯化粗材料以得到具有约90％放射化学纯度(RCP)的目标放射性示踪剂。无菌过滤和在等渗盐水中稀释到所希望的放射活性提供准备用于PET成像的放射性示踪剂。
实例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-64Cu/Al-18F的放射化学合成。
实例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga的放射化学合成。
实例。用于68Ga标记的通用程序：用0.1N HCl将68Ga从68Ge/68Ga产生器中洗脱出来。向DUPA-NOTA溶液的乙酸盐缓冲液(pH 4.8)添加预先确定的量的68Ga的0.1N HCl。在室温下孵育标记混合物，并且通过放射性HPLC来检验标记效率。通过放射性HPLC来纯化放射标记的产物，并且收集DUPA-NOTA-68Ga峰值样品。在无菌过滤以及稀释到适当的放射活性(5-10mCi)和比活性(>1Ci/μmol)之后，将放射性示踪剂准备用于体内PET成像研究。
实例。基于DUPA-C-NETA的治疗诊断剂的放射化学合成。
实例。NOTA衍生物的制备。在此描述了双官能共轭物(又称为治疗诊断剂)。在此描述的化合物可以紧密地螯合用于PET成像的放射性核素诸如18F和68Ga，以及用于放射治疗的放射性核素177Lu和90Y两者。已报道C-NETA(NOTA衍生物)以约为NOTA的两倍效率(87％)螯合Al18F。[17]此外，还报道C-NETA以高标记效率螯合普遍使用的放射治疗核素，诸如177Lu和90Y。[18]因此，在此应了解到C-NETA可用作可以用于PET成像和放射治疗两者的双官能螯合剂，其中放射性核素是金属或金属卤化物，诸如Al18F、68Ga、177Lu或90Y。
实例。PyBOP促进QC04018与QC08008之间的偶联，之后用TFA对叔丁酯脱保护，提供DUPA-C-NETA。DUPA-C-NETA用于评估Al18F、68Ga、177Lu以及90Y的标记效率并且评估体内PET成像和放射治疗。
方法实例
实例。针对KB异种移植物匀浆和Cal51异种移植物匀浆评估包含共轭物的放射性核素与FR结合的特异性。针对18F-AIF-QC07017和18F-AIF-QC07043评估浓度依赖性结合，并且该浓度依赖性结合被分为特异性结合和非特异性结合。在KB匀浆中并未观察到显著的非特异性结合。在Cal51匀浆中观察到了较少的非特异性结合，其中针对18F-AIF-QC07017，在所有浓度高达约30nM下，特异性/非特异性结合比>3:1；以及针对18F-AIF-QC07043，在所有浓度高达约20nM下，特异性/非特异性结合比>2:1。在A549匀浆中观察到了较少的非特异性结合，其中针对18F-AIF-QC07043，在所有浓度高达约10nM下，特异性/非特异性结合比>2:1。还执行了斯卡查德分析(Scatchard analyses)。观察到了18F-AIF-QC07017在人肿瘤异种移植物(KB和Cal51)中通过自我竞争进行的可置换的和可饱和的结合。18F-AIF-QC07017和18F-AIF-QC07043在所有细胞异种移植物中均以高亲和力结合一个位点。B最大值/Kd的高比率指示对KB异种移植物的高特异性结合亲和力。针对Cal51异种移植物观察到了中度结合亲和力，并且针对A549异种移植物观察到了最低结合亲和力。无意受限于理论，在此应相信FR在Cal51异种移植物中的中度表达解释了较低结合亲和力。
18F-AIF-QC07017(2)对KB和Cal51肿瘤粗匀浆中的FR的结合亲和力。
叶酸-NOTA-A118F(2) B最大值，nM* Kd，nM B最大值/Kd
KB异种移植物 511 0.7 >700
Cal51异种移植物 36 1.1 >30
18F-AIF-QC07043对KB和Cal51肿瘤粗匀浆中的FR的结合亲和力。
FA-PEG12-NOTA-A118F B最大值，nM* Kd，nM B最大值/Kd
KB异种移植物 241 0.4 603
Cal51异种移植物 13 1.2 11
实例。在基线和竞争条件下，在携带KB肿瘤异种移植物的裸小鼠上执行μPET成像，以评估18F-AIF-QC07017(2)对FR的体内结合特异性。向其左肩上携带KB肿瘤异种移植物的裸小鼠注射0.30-0.40mCi(2)。竞争组在静脉内注射(2)之前接收100μg叶酸，持续10分钟，并且向治疗组注射相应容积的磷酸盐缓冲液。在不同时间点获得的PET图像的时程检查揭示了示踪剂注射之后60-90分钟采集的数据给出最佳视觉PET成像。在治疗组中清晰可见KB肿瘤，而(2)的摄取因与叶酸竞争而完全被抑制，从而支持(2)与FR体内结合的高特异性。无意受限于理论，在此应相信在肾中发现的高放射活性是因为由肾内的近端小管细胞中表达的FR介导的摄取以及经由肾排泄发生的放射性示踪剂的潜在累积，这进一步得到在此描述的生物分布研究的支持。除了肝之外，在其他器官中并未观察到显著的摄取。在竞争条件下观察到了肝摄取中的显著的阻断效应。
实例。在此描述的化合物在基线和竞争条件下在其左肩携带KB肿瘤异种移植物的裸小鼠中的离体生物分布研究展现出FR(+)肿瘤内的高且特异性的摄取。在全血、血浆、心脏、肾、肝、肺、肌肉、脾脏、KB异种移植物肿瘤组织以及A549异种移植物肿瘤组织中确定18F-AIF-QC07017和18F-AIF-QC07043的放射性示踪剂水平(图1A、图1B以及图1C)。在肾中观察到了最高信号。在肝中观察到了基本上较低程度的累积。无意受限于理论，在此应相信，肾内的放射活性的最高累积连同肝胆系统(即，肝、胆汁以及肠道/粪便)中的放射性示踪剂的相对较低的摄取支持肾清除是主要排泄途径。除了肾之外，KB异种移植物肿瘤组织中的累积是最大的，并且显著大于肝中的累积。A549异种移植物肿瘤组织中的累积与肝相当。KB异种移植物肿瘤组织和A549异种移植物肿瘤组织两者中的累积在竞争条件下被叶酸阻断(图2A和图2B)。18F-AIF-QC07017和18F-AIF-QC07043在KB异种移植物肿瘤组织和A549异种移植物肿瘤组织中的FR特异性与etarfolatide(EC20)(临床试验中的化合物)相当。
KB异种移植物中的摄取
P值：99mTc-EC20对18F-AIF-QC07043，p＝0.15；18F-AIF-QC07017对18F-AIF-QC07043，p＝0.48；EC20对18F-AIF-QC07017，p＝0.85。
A549异种移植物中的摄取
P值：99mTc-EC20对18F-AIF-QC07043，p＝0.13；18F-AIF-QC07017对18F-AIF-QC07043，p＝0.50；99mTc-EC20对18F-AIF-QC07017，p＝0.74
实例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga放射性示踪剂(68Ga-QC08009)的体外评估。67Ga具有比68Ga更长的半衰期(对应地约3.3天对约68分钟)。因此，针对Kd值和组织成像的体外评估，67Ga用作68Ga的替代物。应理解，针对67Ga观察到的Kd值和组织成像的体外评估可预测68Ga。以接近定量的放射化学产率制备DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-67Ga(67Ga-NOTA-LC-PSMA2)。PSMA(-)细胞系(PC3)以及PSMA(+)细胞系(LnCaP和PIP-PC3)两者的体外研究揭示了PSMA介导的高且特异性的摄取，其中Kd＝8.45±2.16nM。PC3是PSMA(-)细胞系；LnCap是PSMA(+)细胞系；并且PIP-PCS是具有更高PSMA表达的转染细胞系。PC3细胞对68Ga-QC08009的摄取是最少的，并且在竞争时不改变。LnCaP和PIP-PC3对68Ga-QC08009的摄取是相当大的，其中PIP-PC3细胞显示出最高摄取。在两种情况下，LnCaP和PIP-PC3对68Ga-QC08009的摄取被竞争配体阻断。与67Ga-DKFZ-PSMA11相比较，临床试验中的显像剂67Ga-NOTA-LC-PSMA2展现出与PSMA(+)前列腺癌组织的优异结合。
实例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga放射性示踪剂(68Ga-QC08009)的体内PET成像和BioD研究。携带PSMA(+)LnCaP异种移植物的小鼠中用68Ga-NOTA-LC-PSMA2放射性示踪剂进行的体内微PET/CT扫描显示出PSMA(+)肿瘤中的4.29％ID摄取。在注射后1小时时，在膀胱中发现大部分放射性示踪剂。无意受限于理论，在此应相信这些数据支持主要清除途径是在尿中。此外，与其他组织相比较，在肾中观察到了放射性示踪剂的较少累积。无意受限于理论，在此应相信，与其他组织相比较，在小鼠肾内的相对较高的PSMA表达至少部分地解释了肾内68Ga-NOTA-LC-PSMA2放射性示踪剂的较少累积。

Claims (15)

1.一种共轭物，该共轭物具有以下化学式
B-L-P
或其药学上可接受的盐，其中B是PSMA结合配体或PSMA抑制剂的自由基，L是二价接头，并且P选自由以下组成的组：
2.如权利要求1所述的共轭物，其中该接头包含多肽，该多肽包含苯丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、或天冬氨酸、或它们的组合。
3.如权利要求1所述的共轭物，其中该接头不包括具有化学式NH-(CH2)2-NH的双自由基。
4.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
5.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
6.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
7.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式
其中n是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10的整数；或
其中n是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10的整数；或
其中W是O或S。
8.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
9.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式
其中n是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10的整数。
10.如权利要求1所述的共轭物，其中该接头包含以下化学式
11.如权利要求1所述的共轭物，其中该接头包含以下化学式
12.如权利要求9所述的共轭物，包含以下化学式
或其包含螯合金属的衍生物。
13.如权利要求1所述的共轭物，包含以下化学式
14.如权利要求13所述的共轭物，进一步包含正电子发射放射性核素。
15.如权利要求14所述的共轭物，其中该正电子发射放射性核素是68Ga。
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