TWI657827B - 用於正子斷層掃描之化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明描述用於使用正子斷層掃描診斷及/或監視病原性疾病之化合物、組合物及方法。

Description

用於正子斷層掃描之化合物 對相關申請案之交叉引用
本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張於2013年11月14日申請之美國臨時申請案第61/904,387號、於2013年11月14日申請之美國臨時申請案第61/904400號及於2013年11月27日申請之美國臨時申請案第61/909,822號之益處，以上申請案中之每一者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本文所描述之本發明係關於用於使用放射性核種診斷及/或監視疾病及疾病病況之化合物、組合物及方法。特定言之，本文所描述之本發明係關於使用用於正子斷層掃描(PET)之放射性核種用於診斷及/或監視病原性疾病病況的化合物、組合物及方法。
【先前技術及發明內容】
PET為偵測由產生正子的放射性核種間接發射的γ射線對之核成像方法。由於兩個經發射之γ射線在恰好相反的方向中行進，有可能定位其起源位點，且從而自經發射的γ射線之起源之電腦分析重建構所有正子發射極之三維影像。與諸如SPECT之其他放射成像模態相比，PET據報導在臨床前及臨床應用兩者中顯示較高靈敏度(約2個數量級)、較佳空間解析率(約5mm)、較大信號對雜訊及優良的示蹤劑量化。另外，與標準SPECT成像用於體掃描所需的約90分鐘相反，PET影像獲取可常規地在約20分鐘內進行。此外，活體內PET成像通常僅需要次奈莫耳(10-10至10-12)濃度之 放射性示蹤劑，其據報導使對其他生物系統之可能存在的損害降至最低。最後，PET允許定量動態成像，其可經由受體佔用促進對標靶嚙合之動力學研究。本文中已發現，可使用維生素受體及/或前列腺特異性膜抗原(PSMA)將PET劑靶向至預定組織。
舉例而言，維生素受體在某些病原性細胞上過度表現，包括多種癌細胞類型、活化巨噬細胞及活化單核細胞。特定言之，葉酸受體在多種癌症中過度表現。葉酸受體，一種以高親和力(<1nM)結合維生素葉酸之38KD GPI-錨定蛋白質，在惡性組織，包括卵巢、乳房、支氣管及腦癌上過度表現。據估計，所有卵巢癌瘤之95%均過度表現葉酸受體。相反，除腎臟、脈絡叢及胎盤之外，正常組織表現較低或不可偵測到的含量之葉酸受體。大部分細胞亦使用不相關的經還原葉酸載體以獲得必要的葉酸。
葉酸受體亦在活化巨噬細胞及活化單核細胞上過度表現。此外，亦報導葉酸受體之非上皮性同功異構物，葉酸受體β，在活化但非休眠的滑膜巨噬細胞上表現。活化巨噬細胞可藉由非特異性吞噬及殺傷在巨噬細胞內之外來病原體，藉由將來自外來蛋白質之降解肽在其可被其他免疫細胞識別的巨噬細胞細胞表面上展示，及藉由分泌調節T及B淋巴細胞之功能的細胞激素及其他因素來參與免疫反應，從而產生對免疫反應之進一步刺激。然而，活化巨噬細胞亦可在一些情況下有助於疾病之病理生理學。舉例而言，除了其他疾病病況外，活化巨噬細胞可有助於動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、自身免疫疾病病況及移植物抗宿主疾病。
在維生素受體結合至維生素受體，諸如葉酸及葉酸之類似物及衍生物結合至葉酸受體之後，快速內飲作用將維生素傳遞入細胞中，該維生素在該細胞中在較低pH下於內體隔室中經卸載。重要地是，小分子、蛋白質及甚至脂質體共價結合至維生素及其他維生素受體結合配位體並不阻礙配位體結合至其受體之能力，且因此，該等配位體結合物可藉由受體介導的內飲作用容易地經傳遞至細胞且可進入細胞中。因此，診斷劑、成像劑 及治療劑可經靶向至維生素受體，包括葉酸受體，用於傳遞入表現維生素受體的細胞中。
前列腺為用於產生及儲存精液之雄性生殖器官，其在繁殖期間為引入陰道中之精子之存活提供養分及液體。如同其他組織，前列腺可患有惡性(癌性)或良性(非癌性)腫瘤中任一者。前列腺癌據報導為西方社會中最常見的雄性癌症中之一者，且其為美國男性中惡性腫瘤之第二大主要形式。
前列腺-特異性膜抗原(PSMA)為在前列腺癌上過度表現的生物標記。PSMA與人體中之其他器官，諸如腎臟、近側小腸及唾液腺相比在惡性前列腺組織中過度表現。PSMA亦在多種非前列腺實體腫瘤，包括肺、結腸、乳房、腎、肝及胰臟癌瘤內之新生血管上表現，但不在正常脈管上表現。然而，PSMA在腦中之表現程度最低。PSMA為具有約110kD分子量之II型細胞表面膜結合醣蛋白，其包括細胞內片段(胺基酸1-18)、跨膜域(胺基酸19-43)及大面積的細胞外域(胺基酸44-750)。儘管細胞內片段及跨膜結構域之功能當前據報導為不顯著的，但細胞外域與若干相異的活性有關。舉例而言，PSMA在中樞神經系統中起作用，在中樞神經系統中PSMA將N-乙醯基-天冬胺醯基麩胺酸鹽(NAAG)代謝為麩胺酸及N-乙醯基天冬胺酸。PSMA亦在近側小腸中起作用，在近側小腸中PSMA自聚-γ-麩胺酸化葉酸移除γ-連接麩胺酸且自肽及小分子移除α-連接麩胺酸。
儘管PSMA在前列腺癌細胞上之特定功能仍未經分辨，但已知PSMA經歷快速內化入細胞中，類似於如維生素受體之細胞表面結合受體。PSMA經由塗覆有網格蛋白之凹點內化，且隨後可再循環至細胞表面或到達溶酶體。因此，診斷劑、成像劑及治療劑可經靶向至PSMA用於傳遞入表現PSMA之細胞，諸如前列腺癌細胞中。
本文中已發現，本文所描述之化合物及組合物適用於靶向及傳遞放射性核種用於診斷及/或監視由病原性細胞群體導致的各種疾病及疾病病 況。另外，已發現本文所描述之化合物及組合物亦適用於在放射治療中靶向及傳遞放射性核種用於治療各種由病原性細胞群體導致的疾病及疾病病況。
在本文所描述之本發明之一個說明性及非限制性實施例中，本文所描述之化合物及組合物係用於診斷及/或監視或治療各種由病原性細胞群體導致的疾病及疾病病況。在另一說明性實施例中，本文描述用於投與本文所描述之化合物及組合物用於診斷及/或監視或治療各種由病原性細胞群體導致的疾病及疾病病況之方法。在另一實施例中，本文描述化合物及組合物用於製造供診斷及/或監視或治療各種由病原性細胞群體導致的疾病及疾病病況之藥劑的用途。在另一實施例中，本文描述用於製備及/或使用本文所描述之化合物及組合物用於診斷及/或監視或治療各種由病原性細胞群體導致的疾病及疾病病況之套組。
圖1A顯示18F-AlF-QC07017及18F-AlF-QC07043葉酸-NOTA-Al-18F結合物在攜帶KB腫瘤異種移植物之裸小鼠中於注射後90分鐘時在各種組織中之死後生物分佈研究。對於各組織，直方圖自左至右4個一組：18F-AlF-QC07017、18F-AlF-QC07017+過量葉酸、18F-AlF-QC07043、18F-AlF-QC07043+過量葉酸。
圖1B顯示18F-AlF-QC07017葉酸-NOTA-Al-18F結合物在攜帶KB腫瘤異種移植物或A549腫瘤異種移植物之裸小鼠中於注射後90分鐘時在各種組織中之死後生物分佈研究。應理解，豎軸已經擴展且腎臟資料經截短。對於各組織，直方圖自左至右4個為一組：18F-AlF-QC07017相對於A549腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07017+過量葉酸相對於A549腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07017相對於KB腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07017+過量葉酸相對於KB腫瘤異種移植物。
圖1C顯示18F-AlF-QC07043葉酸-NOTA-Al-18F結合物在攜帶KB腫瘤 異種移植物或A549腫瘤異種移植物之裸小鼠中於注射後90分鐘時在各種組織中之死後生物分佈研究。應理解，豎軸已經擴展且腎臟資料經截短。對於各組織，直方圖自左至右4個為一組：18F-AlF-QC07043相對於A549腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07043+過量葉酸相對於A549腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07043相對於KB腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07043+過量葉酸相對於KB腫瘤異種移植物。
圖2A顯示18F-AlF-QC07017及18F-AlF-QC07043葉酸-NOTA-Al-18F結合物，與KB腫瘤異種移植物組織中之99mTc-EC20相比，在裸小鼠中於注射後90分鐘時的死後生物分佈研究。直方圖自左至右：99mTc-EC20相對於KB腫瘤異種移植物、99mTc-EC20+過量葉酸相對於KB腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07017相對於KB腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07017+過量葉酸相對於KB腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07043相對於KB腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07043+過量葉酸相對於KB腫瘤異種移植物。
圖2B顯示18F-AlF-QC07017及18F-AlF-QC07043葉酸-NOTA-Al-18F結合物，與A549腫瘤異種移植物組織中之99mTc-EC20相比，在裸小鼠中於注射後90分鐘時的死後生物分佈研究。直方圖自左至右：99mTc-EC20相對於A549腫瘤異種移植物、99mTc-EC20+過量葉酸相對於A549腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07017相對於A549腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07017+過量葉酸相對於A549腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07043相對於A549腫瘤異種移植物、18F-AlF-QC07043+過量葉酸相對於A549腫瘤異種移植物。
在各前述實施例及各以下實施例中，應理解，化學式不僅包括且表示化合物之所有醫藥學上可接受之鹽，且亦包括化合物式之任何及所有水合物及/或溶劑合物。應瞭解，某些官能基(諸如羥基、胺基及類似基團)與水及/或各種溶劑形成複合物及/或配位化合物，呈化合物之各種實體形 式。因此，本文所描述之式應理解為包括且表示彼等各種水合物及/或溶劑合物。亦應理解，化合物式之非水合物及/或非溶劑合物以及化合物式之水合物及/或溶劑合物係由該等式描述。
如本文所用，術語「組合物」通常係指任何包含指定量之指定成分的產物，以及任何直接或間接地由指定量之指定成分之組合獲得的產物。應理解，本文所描述之組合物可由經分離之本文所描述之化合物或由本文所描述之化合物之鹽、溶液、水合物、溶劑合物及其他形式製備。應瞭解，某些官能基(諸如羥基、胺基及類似基團)與水及/或各種溶劑形成複合物及/或配位化合物，呈化合物之各種實體形式。亦應理解，組合物可由本文所描述之化合物之各種非晶形、晶形、部分結晶、結晶及/或其他形態形式製備。亦應理解，組合物可由本文所描述之化合物之各種水合物及/或溶劑合物製備。因此，列舉本文所描述之化合物之該等醫藥組合物應理解為包括本文所描述之化合物之各種形態形式及/或溶劑合物或水合物形式中之每一者或其任何組合。另外，應理解，組合物可由本文所描述之化合物之各種共結晶體製備。
說明性地，組合物可包括一或多種載劑、稀釋劑及/或賦形劑。本文所描述之化合物或含有其之組合物可以適合於本文所描述之方法的任何習知劑型，以治療有效量調配。本文所描述之化合物或含有其之組合物(包括該等調配物)可利用已知程序藉由廣泛多種用於本文所描述之方法的習知途徑，及以廣泛多種劑量形式投與(通常參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(第21版，2005))。
在各前述實施例及各以下實施例中，亦應理解，化學式包括且表示各種可能的異構體，諸如立體異構體及幾何異構體，呈單獨的及任何與所有可能混合物形式兩者。在各前述實施例及各以下實施例中，亦應理解，該等式包括且表示化合物之任何及所有結晶形式、部分結晶形式及非結晶及/或非晶形形式。
藉由以下項描述本發明之示意性實施例：一種結合物，其具有式B-L-P
或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為選自維生素受體結合配位體、PSMA結合配位體及PSMA抑制劑之靶向劑之自由基，L為二價連接基團，且P為顯像劑或放射治療劑，諸如放射性核種或含有放射性核種之基團或其前驅體之自由基，或化合物之能夠結合放射性核種或含有放射性核種之基團的自由基，諸如金屬螯合基。
前述項之結合物，其中靶向劑為葉酸受體結合配位體之自由基。
前述項中任一項之結合物，其中靶向劑為葉酸之自由基。
前述項中任一項之結合物，其包含葉酸-Asp。
前述項中任一項之結合物，其包含葉酸-Asp-Arg。
前述項中任一項之結合物，其包含葉酸-Arg。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含多肽。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含含離胺酸、精胺酸或天冬胺酸或其組合之多肽。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含離胺酸。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Arg-Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Arg-Arg-Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Asp-Arg-Arg-Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團不包括聚胺自由基，諸如式NH-(CH2)2-NH之聚胺雙自由基。
前述項中任一項之結合物，其中P包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其包含葉酸-PEG。
前述項中任一項之結合物，其包含葉酸-PEG2。
前述項中任一項之結合物，其包含葉酸-PEG6。
前述項中任一項之結合物，其包含葉酸-PEG12。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含[(CH2)2O]n、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]2-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)2NH，其中n為1至約12之整數。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含[(CH2)2O]2、[(CH2)2O]6或[(CH2)2O]12。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含(CH2)2O-(CH2)2-C(O)、[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)或[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH或[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含(CH2)2O-(CH2)2- C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2或[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH或[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH[(CH2)2O]n、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH，其中n為1至約12之整數。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH(CH2)2O、NH[(CH2)2O]2、NH[(CH2)2O]6、NH[(CH2)2O]12。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH[(CH2)2O]n-(CH2)2NH，其中n為1至約12之整數。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH(CH2)2O-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2NH。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH[(CH2)2O]n-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)，其中n為1至約12之整數。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含NH(CH2)2O-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)或NH[(CH2)2O]12-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)。
前述項中任一項之結合物，其包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其中P包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其中靶向劑為PSMA結合配位體或PSMA抑制劑之自由基。
前述項中任一項之結合物，其中靶向劑為PSMA抑制劑之自由基。
前述項中任一項之結合物，其包含式 其中n為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數；或 其中n為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數；或 其中W為O或S。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含多肽。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含含苯丙胺酸、離胺酸、精胺酸或天冬胺酸或其組合之多肽。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含離胺酸。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Arg-Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Asp-Arg-Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Arg-Asp-Arg。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Arg-Asp-Arg-Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Phe-Arg-Asp。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Phe-Arg-Asp-Arg。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Phe-Arg-Asp-Arg-Lys。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Phe-Phe-Arg。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Phe-Phe-Arg-Asp。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Phe-Phe-Arg-Asp-Arg。
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys。
前述項中任一項之結合物，其中放射性核種或含有放射性核種之基團或其前驅體或能夠結合放射性核種或含有放射性核種之基團的化合物的 自由基包含NOTA之自由基。
前述項中任一項之結合物，其中P包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其包含式 其中n為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數。
前述項中任一項之結合物，其包含式
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含式
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含式
前述項中任一項之結合物，其中連接基團包含式
前述項中任一項之結合物，其中苯丙胺酸中之一或多者為L-苯丙胺酸。
前述項中任一項之結合物，其包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其中P包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其包含式 或其包含螯合金屬之衍生物。
前述項中任一項之結合物，其中放射性核種為發射正子之放射性核種。
前述項中任一項之結合物，其中放射性核種為金屬離子。
前述項中任一項之結合物，其中放射性核種為金屬鹽。
前述項中任一項之結合物，其包含鋁鹵化物，諸如氟化鋁、氯化鋁、溴化鋁或碘化鋁。
前述項中任一項之結合物，其包含氟化鋁。
前述項中任一項之結合物，其包含18F-氟化鋁。
前述項中任一項之結合物，其包含碘化鋁。
前述項中任一項之結合物，其包含125I-碘化鋁。
前述項中任一項之結合物，其包含鎵離子。
前述項中任一項之結合物，其包含66Ga離子。
前述項中任一項之結合物，其包含68Ga離子。
前述項中任一項之結合物，其包含鋯離子。
前述項中任一項之結合物，其包含89Zr離子。
前述項中任一項之結合物，其包含銅離子。
前述項中任一項之結合物，其包含64Cu離子。
前述項中任一項之結合物，其中放射性核種為放射治療劑，諸如碘，包括131I；鎦，包括177Lu；釔，包括90Y；鍶，包括89Sr；釤，包括153Sm及其類似者；或含有放射治療劑之基團。
前述項中任一項之結合物，其包含鎦離子，諸如177Lu離子。
前述項中任一項之結合物，其包含釔離子，諸如90Y離子。
一種結合物，其具有式
或
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種結合物，其具有式
或
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種結合物，其具有式
或
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種結合物，其具有式
或
或其醫藥學上可接受之鹽。
前述項中任一項之結合物，其中P包含式
其中X-為酸，諸如三氟甲磺酸之共軛鹼。
前述項中任一項之結合物，其包含式
其中X-為酸，諸如三氟甲磺酸之共軛鹼。
前述項中任一項之結合物，其中P包含式
前述項中任一項之結合物，其中P包含式
前述項中任一項之結合物，其包含式
前述項中任一項之結合物，其包含式
前述項中任一項之結合物，其中P包含式*NH-C(CH2OH)3。
前述項中任一項之結合物，其包含氟化硼。
前述項中任一項之結合物，其包含18F-氟化硼。
一種醫藥組合物，其包含前述項中任一項之結合物中之一或多者以及一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合。
一種單位劑量或單位劑型組合物，其包含診斷有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者，視情況以及一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合，用於診斷及/或監視病原性細胞群體，諸如癌症或發炎疾病。
一種單位劑量或單位劑型組合物，其包含治療有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者，視情況以及一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合，用於治療病原性細胞群體，諸如癌症或發炎疾病。
一種組合物，其用於診斷及/或監視宿主動物之至少部分由病原性細胞群體，諸如癌症或發炎疾病造成的疾病或疾病病況，該組合物包含診斷有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者；或一種醫藥組合物，其包含診斷有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者，視情況進一步包含一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合。
一種組合物，其用於治療宿主動物之至少部分由病原性細胞群體，諸如癌症或發炎疾病造成的疾病或疾病病況，該組合物包含治療有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者；或一種醫藥組合物，其包含治療有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者，視情況進一步包含一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合。
一種方法，其用於診斷及/或監視宿主動物之至少部分由病原性細胞群體，諸如癌症或發炎疾病造成的疾病或疾病病況，該方法包含向宿主動物投與診斷有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者之步驟；或一種醫藥組合物，其包含診斷有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者，視情況進一步包含一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合。
一種方法，其用於治療宿主動物之至少部分由病原性細胞群體，諸如癌症或發炎疾病造成的疾病或疾病病況，該方法包含向宿主動物投與治療有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者之步驟；或一種醫藥組合物，其包含治療有效量之前述項中任一項之結合物中之一或多者，視情況進一步包含一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合。
前述項中任一項之結合物中之一或多者；或包含前述項中任一項之結合物中之一或多者，視情況進一步包含一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合之醫藥組合物的用途，其用於製造供診斷及/或監視宿主動物之至少部分由病原性細胞群體，諸如癌症或發炎疾病造成的疾病或疾病病況之藥劑。
前述項中任一項之結合物中之一或多者；或包含前述項中任一項之結合物中之一或多者，視情況進一步包含一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合之醫藥組合物的用途，用於製造供治療宿主動物之至少部分由病原性細胞群體，諸如癌症或發炎疾病造成的疾病或疾病病況之藥劑。
一種套組，其包含前述項中任一項之結合物中之一或多者或其醫藥組合物，視情況進一步包含一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合；視 情況選用的溶劑；視情況選用的反應容器及一組用於製備一或多種放射性核種及將一或多種放射性核種與一或多種結合物組合以製備顯像劑、診斷劑或治療劑之說明書。
一種套組，其包含前述項中任一項之結合物中之一或多者或其醫藥組合物，視情況進一步包含一或多種載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合；視情況選用的溶劑；視情況選用的反應容器及一組用於製備一或多種放射性核種及將一或多種放射性核種與一或多種結合物組合以製備顯像劑、診斷劑或治療劑之說明書。
應理解，在化合物或化學式包括以(*)標記或包括(*)之原子或位點的各情況下，(*)指示該化合物或化學式為在彼原子或位點具有開放價態的自由基，且彼原子或位點為用於連接另一自由基之位置。
在另一說明性實施例中，本文所描述之任何其他實施例之結合物、組合物、單位劑量、方法、用途或套組包含下式化合物
或其包含螯合金屬之衍生物；或前述各者之自由基，其中R在各情況下各自獨立地經選擇以形成羧酸或其鹽、酯或醯胺，且R1、R2及R3各自獨立地選自氫及烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，以上中之每一者視情況經取代。
在另一說明性實施例中，本文所描述之任何其他實施例之結合物、組合物、單位劑量、方法、用途或套組包含1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)或其包含螯合金屬之衍生物；或前述各者之自由基。
在另一說明性實施例中，本文所描述之任何其他實施例之結合物、組合物、單位劑量、方法、用途或套組包含下式化合物
或其包含螯合金屬之衍生物；或前述各者之自由基，其中R在各情況下各自獨立地經選擇以形成羧酸或其鹽、酯或醯胺，且R1、R2及R3各自獨立地選自氫及烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，以上中之每一者視情況經取代，諸如以下說明性化合物：
或其羧酸鹽或甲醯胺衍生物(CONH2)，或前述中之任一者之自由基；或其包含螯合金屬之衍生物。
在另一說明性實施例中，本文所描述之任何其他實施例之結合物、組合物、單位劑量、方法、用途或套組包含下式化合物
或其包含螯合金屬之衍生物；或前述各者之自由基，其中R4及R5係選自氫及烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，以上中之每一者視情況經取代，諸如以下說明性化合物：
或其羧酸鹽或甲醯胺衍生物(CONH2)，或前述中之任一者之自由基；或其包含螯合金屬之衍生物。
在另一說明性實施例中，本文所描述之任何其他實施例之結合物、組合物、單位劑量、方法、用途或套組包含下式化合物
或其羧酸鹽或甲醯胺衍生物(CONH2)，或前述中之任一者之自由基；或其包含螯合金屬之衍生物。
在另一說明性實施例中，本文所描述之任何其他實施例之結合物、組合物、單位劑量、方法、用途或套組包含選自下式之化合物
或其羧酸鹽或甲醯胺衍生物(CONH2)，或前述各者中之任一者之自由基，其中n為選自1、2、3、4、5或6之整數；或其包含螯合金屬之衍生物。
如本文所用，術語「自由基」通常係指在自羧酸移除氫原子或羥基之後產生的開放價態化合物或化學片段。舉例而言，以下自由基可由L-NETA形成
其中各(*)原子為用於連接至連接基團及/或靶向劑之開放價態。
應理解，前述化合物及其自由基可進一步經官能化以連接反應性基團用於連接基團及/或靶向基團之後續連接。說明性地，本文描述以下反 應性中間物
其中n為0或1，且NX為
及其類似者。
應理解，以下化合物及其金屬螯合物不為本發明之結合物：
其中n為1或3。
本文所描述之化合物可含有一或多個對掌性中心，或可以其他方式能夠以多個立體異構體形式存在。應理解，在一個實施例中，本文所描述之本發明不限於任何特定立體化學要求，且包括其之化合物及組合物、方 法、用途及藥劑可為光學上純的，或可為多種立體異構混合物中之任一者，包括對映異構體之外消旋及其他混合物、非對映異構體之其他混合物，及其類似者。亦應理解，該等立體異構體之混合物可在一或多個對掌性中心處包括單一立體化學組態，而在一或多個其他對掌性中心處包括立體化學組態之混合物。
類似地，本文所描述之化合物可包括幾何中心，諸如順式、反式、E及Z雙鍵。應理解，在另一實施例中，本文所描述之本發明不限於任何特定幾何異構體要求，且包括其之化合物及組合物、方法、用途及藥劑可為純的，或可為多種幾何異構體混合物中之任一者。亦應理解，該等幾何異構體之混合物可在一或多個雙鍵處包括單一組態，而在一或多個其他雙鍵處包括幾何學混合物。
如本文所用，術語「烷基」包括視情況分支之碳原子鏈。如本文所用，術語「烯基」及「炔基」各自包括碳原子鏈，其視情況分支，且分別包括至少一個雙鍵或參鍵。應理解，炔基亦可包括一或多個雙鍵。應進一步理解，在某些實施例中，烷基宜具有有限長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4。說明性地，該等特定有限長度之烷基(包括C1-C8、C1-C6及C1-C4)可稱為低碳烷基。應進一步理解，在某些實施例中，烯基及/或炔基可各自宜具有有限長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4。說明性地，該等特定有限長度之烯基及/或炔基(包括C2-C8、C2-C6及C2-C4)可稱為低碳烯基及/或炔基。在本文中應瞭解，較短的烷基、烯基及/或炔基可向化合物提供較低的親脂性且因此將具有不同的藥物動力學性質。在本文所描述之本發明之實施例中，應理解，在各情況下，烷基之列舉係指如本文所定義之烷基，且視情況為低碳烷基。在本文所描述之本發明之實施例中，應理解，在各種情況下，烯基之列舉係指如本文所定義之烯基，且視情況為低碳烯基。在本文所描述之本發明之實施例中，應理解，在各種情況下，炔基之列舉係指如本文所定義之炔基，且 視情況為低碳炔基。說明性烷基、烯基及炔基為(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基及其類似者，及含有一或多個雙鍵及/或參鍵之對應基團，或其組合。
如本文所用，術語「伸烷基」包括碳原子之二價鏈，其視情況分支。如本文所用，術語「伸烯基」及「伸炔基」包括碳原子之二價鏈，其視情況分支，且分別包括至少一個雙鍵或參鍵。應理解，炔基亦可包括一或多個雙鍵。應進一步理解，在某些實施例中，伸烷基宜具有有限長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4。說明性地，該等特定有限長度之伸烷基(包括C1-C8、C1-C6及C1-C4)可稱為低碳伸烷基。應進一步理解，在某些實施例中，伸烯基及/或伸炔基可各自宜具有有限長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4。說明性地，該等特定有限長度之伸烯基及/或伸炔基(包括C2-C8、C2-C6及C2-C4)可稱為低碳伸烯基及/或伸炔基。在本文中應瞭解，較短的伸烷基、伸烯基及/或伸炔基可向化合物提供較低的親脂性且因此將具有不同的藥物動力學性質。在本文所描述之本發明之實施例中，應理解，在各種情況下，伸烷基、伸烯基及伸炔基之列舉係指如本文所定義之伸烷基、伸烯基及伸炔基，且視情況為低碳伸烷基、伸烯基及伸炔基。說明性烷基為(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸戊基、1,2-伸戊基、1,3-伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基及其類似者。
如本文所用，術語「連接基團」包括原子之鏈，其連接分子之兩個或兩個以上功能部分以形成結合物。說明性地，原子之鏈係選自C、N、O、S、Si及P，或C、N、O、S及P，或C、N、O及S。原子之鏈共價連接結合物之不同功能性能力，諸如靶向劑、藥物、診斷劑、成像劑及其類似者。連接基團可具有廣泛多種長度，諸如在相鄰主鏈中約2個至約100個原子範圍內。用於形成連接基團之原子可以所有化學相關方法組合，諸如 形成伸烷基、伸烯基及伸炔基及其類似者之碳原子之鏈；形成醚、聚氧伸烷基或當與羰基組合時形成酯及碳酸酯及其類似者之碳及氧原子之鏈；形成胺、亞胺、多元胺、肼、腙或當與羰基組合時形成醯胺、脲、半卡肼、卡肼及其類似者之碳及氮原子之鏈；形成烷氧胺、烷氧基胺或當與羰基組合時形成胺基甲酸酯、胺基酸、醯基氧基胺、異羥肟酸及其類似者之碳、氮及氧原子之鏈；及多種其他方法。此外，應理解，形成前述說明性實施例中之每一者中之鏈的原子可為飽和或不飽和的，因此形成單鍵、雙鍵或參鍵，以使得例如烷烴、烯烴、炔烴、亞胺及其類似者可為連接基團中所包括之自由基。另外，應理解，形成連接基團之原子亦可彼此經環化或成為環狀結構之一部分，以形成二價環狀結構，其形成連接基團，包括連接基團中之環烷烴、環醚、環胺及其他雜環、伸芳基、雜伸芳基及其類似者。在此後一配置中，應理解，連接基團長度可由通過一或多種環狀結構之任何路徑定義。說明性地，連接基團長度由通過環狀結構中之每一者之最短路徑定義。應理解，連接基團可在沿原子之鏈的開放價態中之任一或多者處視情況經取代，諸如碳、氮、矽或磷原子中之任一者上的視情況選用之取代基。亦應理解，連接基團可連接分子之兩個或兩個以上功能部分以形成任何開放價態之結合物，且形成結合物之分子之兩個或兩個以上功能部分中之任一者無需在連接基團之任何明顯末端處連接。
如本文所用，術語「環烷基」包括視情況分支之碳原子鏈，其中鏈之至少一部分呈環狀。應理解，環烷基烷基為環烷基之子集。應理解，環烷基可為多環。說明性環烷基包括(但不限於)環丙基、環戊基、環己基、2-甲基環丙基、環戊基乙-2-基、金剛烷基及其類似者。如本文所用，術語「環烯基」包括視情況分支且包括至少一個雙鍵的碳原子鏈，其中鏈之至少一部分呈環狀。應理解，一或多個雙鍵可在環烯基之環狀部分及/或環烯基之非環狀部分中。應理解，環烯基烷基及環烷基烯基各為環烯基之子集。應理解，環烷基可為多環。說明性環烯基包括(但不限於)環戊烯 基、環己基乙烯-2-基、環庚烯基丙烯基及其類似者。應進一步理解，成鏈環烷基及/或環烯基宜具有有限長度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6及C5-C6。本文中應瞭解，分別形成環烷基及/或環烯基之較短的烷基及/或烯基鏈可向化合物增加較低的親脂性且因此將具有不同的藥物動力學性質。
如本文所用，術語「雜烷基」包括包含碳與至少一個雜原子兩者且視情況分支的原子之鏈。說明性雜原子包括氮、氧及硫。在某些變化形式中，說明性雜原子亦包括磷及硒。如本文所用，術語「環雜烷基」(包括雜環基及雜環)包括包含碳與至少一個雜原子兩者(諸如雜烷基)且視情況分支之原子鏈，其中至少一部分鏈為環狀。說明性雜原子包括氮、氧及硫。在某些變化形式中，說明性雜原子亦包括磷及硒。說明性環雜烷基包括(但不限於)四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、啶基及其類似者。
如本文所用，術語「芳基」包括單環及多環芳族碳環基團，其中之每一者可視情況經取代。本文所描述之說明性芳族碳環基團包括(但不限於)苯基、萘基及其類似者。如本文所用，術語「雜芳基」包括芳族雜環基團，其中之每一者可視情況經取代。說明性芳族雜環基團包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基及其類似者。
如本文所用，術語「視情況經取代」包括用其他官能基置換視情況經取代之自由基上的氫原子。該等其他官能基說明性地包括(但不限於)胺基、羥基、鹵基、硫醇、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物，及其類似者。說明性地，胺基、羥基、硫醇、烷基、鹵烷 基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基及/或磺酸中之任一者係視情況經取代。
如本文所用，術語「視情況經取代之芳基」及「視情況經取代之雜芳基」包括用其他官能基置換視情況經取代之芳基或雜芳基上的氫原子。該等其他官能基，其在本文中亦稱為芳基取代基，說明性地包括(但不限於)胺基、羥基、鹵基、硫基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物，及其類似者。說明性地，胺基、羥基、硫醇、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基及/或磺酸中之任一者係視情況經取代。
說明性取代基包括(但不限於)基團-(CH2)xZX，其中x為0-6之整數，且ZX係選自鹵素、羥基、烷醯氧基，包括C1-C6烷醯氧基、視情況經取代之芳醯氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、環烷基(包括C3-C8環烷基)、環烷氧基(包括C3-C8環烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、鹵烷基(包括C1-C6鹵烷基)、鹵烷氧基(包括C1-C6鹵烷氧基)、鹵環烷基(包括C3-C8鹵環烷基)、鹵環烷氧基(包括C3-C8鹵環烷氧基)、胺基、C1-C6烷基胺基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基、烷基羰基胺基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基胺基、胺基烷基、C1-C6烷胺基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基胺基烷基、氰基及硝基；或ZX係選自-CO2R4及-CONR5R6，其中R4、R5及R6在每次出現時各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基及雜芳基-C1-C6烷基。
應理解，在本文所揭示之每一情況中，任何變數列舉之整數範圍係描述該所述範圍、該範圍內的每一個別成員及該變數之每一可能的子範圍。舉例而言，列舉n為自0至8之整數係描述該範圍；0、1、2、3、4、5、6、7及8之個別及所選值，諸如n為0，或n為1，或n為2等。另外，列 舉n為自0至8之整數亦描述各個及每一子範圍，其中之每一者可為其他實施例之基礎，諸如n為1至8、1至7、1至6、2至8、2至7、1至3、2至4之整數等。
如本文所用，術語「組合物」通常係指任何包含指定量之指定成分的產物，以及任何由指定量之指定成分之組合直接或間接地產生的產物。應理解，本文所描述之組合物可由本文所描述之單離化合物或由本文所描述之化合物之鹽、溶液、水合物、溶劑合物及其他形式製備。應瞭解，某些官能基(諸如羥基、胺基及類似基團)會與水及/或各種溶劑形成複合物及/或配位化合物，呈化合物之各種物理形式。亦應理解，組合物可由本文所描述之化合物之各種非晶形、非無定形、部分結晶、結晶及/或其他形態形式製備。亦應理解，組合物可由本文所描述之化合物之各種水合物及/或溶劑合物製備。因此，列舉本文所描述之化合物之該等醫藥組合物應理解為包括本文所描述之化合物之各種形態形式及/或溶劑合物或水合物形式中之每一者或其任何組合。
例示性說明，組合物可包括一或多種載劑、稀釋劑及/或賦形劑。本文所描述之化合物或含有其之組合物可依適合於本文所描述方法的任何習知劑型，依診斷或治療有效量調配。本文所描述之化合物或含有其之組合物(包括該等調配物)可利用已知程序藉由廣泛多種用於本文所描述之方法的習知途徑，及呈廣泛之多種劑量形式投與(通常參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(第21版，2005))。
如本文所用，術語「診斷有效量」係指在組織系統、動物或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應(其包括診斷及/或監視所治療之疾病或病症之症狀)的活性化合物或藥劑之量。待投與至宿主動物之結合物之例示性診斷有效量包括約1pg/kg至約10mg/kg、1ng/kg至約10mg/kg，或約10μg/kg至約1mg/kg，或約100μg/kg至約500μg/kg。
如本文所用，術語「治療有效量」係指在組織系統、動物或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應(其包括緩解所治療之疾病或病症之症狀)的活性化合物或藥劑之量。在一個態樣中，治療有效量為在適用於任何醫學治療之合理的益處/風險比率下可治療或減輕疾病或疾病之症狀的量。然而，應理解，本文所描述之化合物及組合物之總每天用量可由主治醫師在合理的醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者之特定治療有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所使用之特定化合物之活性；所使用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食：投藥時間、投藥途徑及所使用之特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所使用之特定化合物組合或同時使用之藥物；及研究人員、獸醫、醫生或其他一般臨床醫師熟知的類似因素。待投與至宿主動物之結合物之例示性治療有效量包括約1pg/kg至約10mg/kg、1ng/kg至約10mg/kg，或約10μg/kg至約1mg/kg，或約100μg/kg至約500μg/kg。
如本文所用，術語「投與」包括所有將本文所描述之化合物及組合物引入宿主動物之手段，包括(但不限於)經口(po)、靜脈內(iv)、肌肉內(im)、皮下(sc)、經皮、吸入、頰內、經眼、舌下、經陰道、經直腸及其類似者。本文所描述之化合物及組合物可以單位劑量形式及/或含有習知的無毒性醫藥學上可接受之載劑、佐劑及/或媒劑之調配物形式投與。
如本文所用，術語「胺基酸」通常係指β、γ及更長的胺基酸，諸如下式之胺基酸：-N(R)-(CR'R")q-C(O)-
其中R為氫、烷基、醯基或適合的氮保護基，R'及R"為氫或取代基，以上中之每一者在每次出現時均獨立地經選擇，且q為整數，諸如1、2、3、4或5。說明性地，R'及/或R"獨立地對應於(但不限於)氫或存在於天然存在的胺基酸上的側鏈，諸如甲基、苯甲基、羥基甲基、硫基甲基、羧 基、羧基甲基、胍基丙基及其類似者，及其衍生物及受保護之衍生物。上述式包括所有立體異構變體。舉例而言，胺基酸可係選自丙胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、半胱胺酸、麩胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸、酪胺酸及鳥胺酸及其類似者。
應理解，在本文所揭示之每一情況中，任何變數之整數範圍之列舉描述所述範圍、該範圍內的每一個別成員及該變數之每一可能的子範圍。舉例而言，列舉n為自0至8之整數描述該範圍；0、1、2、3、4、5、6、7及8之個別及所選值，諸如n為0，或n為1，或n為2等。另外，列舉n為自0至8之整數亦描述各個及每一子範圍，其中之每一者可基於另一實施例，諸如n為1至8、1至7、1至6、2至8、2至7、1至3、2至4之整數等。
在另一實施例中，本文所描述之連接基團包括聚醚，諸如以下式之連接基團：
其中m為在各情況下獨立地選自1至約8之整數；p為選自1至約10之整數；且n為在各情況下獨立地選自1至約3之整數。在一個態樣中，m在各情況下獨立地為1至約3。在另一態樣中，n在各情況下為1。在另一態樣中，p在各情況下獨立地為約4至約6。說明性地，本文中描述對應於前述各者之對應聚丙烯聚醚且其可作為連接基團包括在結合物中。另外，應瞭解，混合聚乙烯及聚丙烯聚醚可作為連接基團包括在結合物中。此外，本文中描述前述聚醚化合物之環狀變體，諸如包括四氫呋喃基、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷及其類似者之變體。
在另一實施例中，本文所描述之連接基團包括複數個羥基官能基，諸如合併單醣、寡醣、多醣及其類似者之連接基團。應理解，含有聚羥基之連接基團包含複數個-(CROH)-基團，其中R為氫或烷基。
在另一實施例中，連接基團包括以下雙自由基中之一或多者：
其中R為H、烷基、環烷基或芳烷基；m為1至約3之整數；n1為1至約5之整數，或n1為2至約5之整數，p為1至約5之整數，且r為選自1至約3之整數。在一個態樣中，整數n為3或4。在另一態樣中，整數p為3或4。在另一態樣中，整數r為1。
在另一實施例中，連接基團包括以下雙自由基中之一或多者：
其中R為H、烷基、環烷基或芳烷基；m為1至約3之整數；n為1至約5之整數，或2至約5之整數，p為1至約5之整數，且r為選自1至約3之整數。在一個態樣中，整數n為3或4。在另一態樣中，整數p為3或4。在另一態樣中，整數r為1。
在另一實施例中，連接基團包括以下環狀聚羥基基團中之一或多者：
其中n為2至約5之整數，p為1至約5之整數，且各r為1至約4之獨立經選擇之整數。在一個態樣中，整數n為3或4。在另一態樣中，整數p為3或4。在另一態樣中，整數r各自獨立地為2或3。應理解，本文中描述連接基團之該等部分之所有立體化學形式。舉例而言，在上式中，該部分可來源於核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖或其他糖且保留存在於彼等分子上之側接羥基及烷基之立體化學配置。另外，應理解，在前述式中，亦描述各種去氧化合物。說明性地，描述以下式之化合物：
其中n等於或小於r，諸如當r為2或3時，n分別為1或2，或1、2或3。
在另一實施例中，連接基團包括下式之聚羥基化合物：
其中n及r各為選自1至約3之整數。在一個態樣中，連接基團包括一或多種下式之聚羥基化合物：
應理解，本文中描述連接基團之該等部分之所有立體化學形式。舉例而言，在上式中，該部分可來源於核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖或其他糖且保留存在於彼等分子上之側接羥基及烷基之立體化學配置。
在另一組態中，本文所描述之連接基團L包括聚羥基基團，其與連接基團之主鏈隔開。在一個實施例中，該等碳水化合物基團或聚羥基基團藉由三唑基團連接至主鏈，從而形成三唑連接連接基團。說明性地，該等連接基團包括下式之雙自由基：
其中n、m及r為整數且各自獨立地在各情況下選自1至約5。在一個說明性態樣中，m在各情況下獨立地為2或3。在另一態樣中，r在各情況下 為1。在另一態樣中，n在各情況下為1。在一個變體中，將聚羥基連接至連接基團之主鏈的基團為不同的雜芳基，包括(但不限於)吡咯、吡唑、1,2,4-三唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噻吩基、噻唑、異噻唑、噁二唑及其類似者。類似地，描述二價6員環雜芳基。前述說明性連接基團之其他變體包括氧基伸烷基，諸如下式：
其中n及r為整數且在各情況下各自獨立地選自1至約5；且p為選自1至約4之整數。
在另一實施例中，該等碳水化合物基團或聚羥基基團藉由醯胺基團連接至主鏈，從而形成醯胺連接連接基團。說明性地，該等連接基團包括下式之雙自由基：
其中各r為1至約3之獨立經選擇之整數，且m為1至約22之獨立經選擇之整數。在一個說明性態樣中，n各自獨立地為1或2。在另一說明性態樣中，m係選自約6至約10，說明性地為8。在一個變體中，將聚羥基連接至連接基團之主鏈的基團為不同的官能基，其包括(但不限於)酯、脲、胺基甲酸酯、醯基腙及其類似者。類似地，描述環狀變體。前述說明性連接基團之其他變體包括氧基伸烷基，諸如下式：
其中n在各情況下為1至約5之獨立經選擇之整數；且p為選自1至約4之整數。
在另一實施例中，連接基團包括以下雙自由基中之一或多者：
其中R為H、烷基、環烷基或芳烷基；各m為1至約3之獨立經選擇之整數；各n為1至約6之獨立經選擇之整數，p為1至約5之整數，且r為選自1至約3之整數。在一個變體中，n各自獨立地為3或4。在另一變體中，整數p為3或4。在另一變體中，整數r為1。
在另一實施例中，連接基團包括以下雙自由基中之一或多者：
其中R為H、烷基、環烷基或芳烷基；各m為1至約3之獨立經選擇之整數；各n為2至約6之獨立經選擇之整數，p為1至約5之整數，且r為選自1至約3之整數。在一個變體中，n各自獨立地為3或4。在另一變體中，整數p為3或4。在另一變體中，整數r為1。
在另一實施例中，連接基團包括以下雙自由基中之一或多者：
其中各m為1至約3之獨立經選擇之整數；各n為1至約6之獨立經選擇之整數，p為1至約5之整數，且r為選自1至約3之整數。在一個變體中，n各自獨立地為3或4。在另一變體中，整數p為3或4。在另一變體中，整數r為1。
在另一實施例中，連接基團包括以下雙自由基中之一或多者：
其中各m為1至約3之獨立經選擇之整數；各n為2至約6之獨立經選擇之整數，p為1至約5之整數，且r為選自1至約3之整數。在一個變體中，n各自獨立地為3或4。在另一變體中，整數p為3或4。在另一變體中，整數r為1。
在另一實施例中，連接基團包括以下雙自由基中之一或多者：
其中各m為1至約3之獨立經選擇之整數，p為1至約5之整數，且r為選自1至約3之整數。在另一變體中，整數p為3或4。在另一變體中，整數r為1。
在另一實施例中，連接基團為主鏈及分支側基元之組合，諸如由以下式所說明：
其中n為在各情況下獨立地選自0至約3之整數。上式意欲表示4、5、6及甚至更多員的環狀糖。另外，應理解，上式可經調節以表示去氧糖，其中存在於該式上之羥基中之一或多者由氫、烷基或胺基置換。另外，應理解，藉由上式描述對應的羰基化合物，其中羥基中之一或多者經氧化為對應羰基。另外，在此說明性實施例中，哌喃醣包括羧基與胺基官能基兩者，且(a)可插入主鏈中及(b)可在此實施例之變體中提供對分支側鏈之合成處理。側接羥基中之任一者可用於連接其他化學基團，包括額外糖以製備對應寡醣。亦描述此實施例之其他變體，包括在單一碳(亦即螺環配置)、成對碳對及類似配置處將哌喃醣或其他糖插入主鏈。舉例而言，連 接基團之一個或兩個末端，或試劑P，或配位體B可以1,1；1,2；1,3；1,4；2,3或其他配置連接至待插入主鏈中之糖。
在另一實施例中，連接基團包括一或多個下式之胺基：
其中各n為在各情況下獨立地選自1至約3之整數。在一個態樣中，在各情況下，n各自獨立地為1或2。在另一態樣中，整數n在各情況下為1。
在另一實施例中，連接基團為硫酸酯，諸如硫酸之烷基酯。說明性地，連接基團具有下式：
其中各n為在各情況下獨立地選自1至約3之整數。說明性地，在各情況下，n各自獨立地為1或2。
應理解，在該等聚羥基、聚胺基、羧酸、硫酸及類似的包括結合至雜原子之游離氫的連接基團中，彼等游離氫原子中之一或多者可分別受適合的羥基、胺基或酸保護基保護，或替代地，可作為相應前藥經阻斷，相應前藥經選擇用於特定用途，諸如在一般或特定生理學條件下釋放母藥之前藥。
應理解，在前述說明性實例中之每一者中，本文所顯示之立體化學配置僅為例示性，且描述了其他立體化學配置。舉例而言，在一個變體中，對應的非天然胺基酸配置可包括於本文所描述之結合物中，如下：
其中如上文所描述，各n為2至約5之獨立經選擇之整數，p為1至約5之整數，且r為1至約4之整數。
應進一步理解，在前述實施例中，諸如(*)原子之開放位置為用於連 接靶向劑B或試劑(P)之位置。另外，應理解，B及A中之任一者或兩者之該等連接可為直接的或經由介入連接基團進行。說明性額外連接基團在U.S.7,601,332中描述，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
形成連接基團之一部分的說明性二價自由基。
應理解，二價連接基團可以任何化學相關方法直接或經由介入雜原子合併，以建構本文所描述之連接基團。
在另一實施例中，本文所描述之多價連接基團包含選自由以下各者組成之群之連接基團：羰基、硫羰基、伸烷基、伸環烷基、伸烷基環烷基、伸烷基羰基、伸環烷基羰基、羰基烷基羰基、1伸烷基丁二醯亞胺-3-基、1(羰基烷基)丁二醯亞胺-3-基、伸烷基碸、磺醯基烷基、伸烷基碸烷基、伸烷基磺醯基烷基、羰基四氫-2H-哌喃基、羰基四氫呋喃基、1-(羰基四氫-2H-哌喃基)丁二醯亞胺-3-基及1-(羰基四氫呋喃基)丁二醯亞胺-3-基。
在另一實施例中，本文所描述之化合物包含一或多種胺基酸。
本文所描述之化合物可用於人類臨床醫學及獸醫學應用。因此，攜帶病原性細胞群體且經投與本文所描述之化合物之宿主動物可為人類，或在獸醫學應用之情況下，可為實驗室、農業、馴養或野生動物。本發明可應用於宿主動物，包括(但不限於)人類、實驗室動物，諸如嚙齒動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠等)、家兔、猴、黑猩猩、馴養動物(諸如狗、貓及家兔)、農業動物(諸如母牛、馬、豬、綿羊、山羊)及圈養的野生動物，諸如熊、熊貓、獅子、老虎、美洲豹、大象、斑馬、長頸鹿、大猩猩、海豚及鯨魚。
本文所描述之化合物、組合物、方法及用途適用於診斷及/或監視至 少部分由可導致宿主動物之多種病變的病原性細胞群體造成的疾病。如本文所用，術語「病原性細胞」或「病原性細胞群體」通常係指癌細胞、能夠導致疾病病況之感染物(諸如細菌及病毒、細菌或病毒感染細胞、發炎性細胞、活化巨噬細胞)，及任何其他獨特地表現、優先地表現或過度表現本文所描述之靶向劑之結合位點之病原性細胞類型。
說明性地，病原性細胞群體可為致瘤性癌細胞群體，包括良性腫瘤及惡性腫瘤，或其可為非致瘤性。癌細胞群體可自發產生或由諸如存在於宿主動物之生殖系中之突變或體細胞突變之過程產生，或其可為化學、病毒或輻射誘發的。可利用本發明以診斷、監視及/或治療該等癌症，包括癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、何傑金氏病(Hodgekin's disease)、黑色素瘤、間皮瘤、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、鼻咽癌瘤、白血病及骨髓瘤。癌細胞群體可包括(但不限於)口腔、甲狀腺、內分泌、皮膚、胃、食道、喉部、胰腺、結腸、膀胱、骨骼、卵巢、子宮頸、子宮、乳房、睾丸、前列腺、直腸、腎臟、肝及肺癌。
說明性地，病原性細胞群體亦可為與諸如以下之疾病病況相關的活化單核細胞或巨噬細胞：肌肉纖維疼痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、牛皮癬、骨髓炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、肺纖維化、類肉瘤病、全身性硬化症、器官移植排斥(GVHD)、紅斑狼瘡、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、絲球體腎炎、皮膚之炎症(諸如牛皮癬及其類似者)、慢性炎症及歸因於損傷(諸如頭部或脊髓損傷、栓塞及其類似者)之炎症。
本文所描述之結合物可由例如廣泛多種維生素或受體結合維生素類似物/衍生物、連接基團及成像及放射治療劑形成。歸因於受體對於在病原性細胞上之諸如維生素之可用於結合的靶向劑之較佳表現，本文所描述之結合物能夠選擇性靶向宿主動物中之病原性細胞群體。可用作靶向劑(B)之說明性維生素部分包括肉鹼、肌醇、硫辛酸、吡哆醛、抗壞血酸、 菸酸、泛酸、葉酸、核黃素、硫胺、生物素、維生素B12及脂質可溶維生素A、D、E及K。此等維生素及其受體結合類似物及衍生物構成可與成像或放射治療劑藉由二價連接基團(L)偶合以形成如本文所描述之靶向劑(B)成像或放射治療劑結合物之說明性靶向實體。應理解，除非另外指示，否則術語維生素包括維生素類似物及/或衍生物。說明性地，將葉酸之衍生物喋酸，諸如生胞素、生物素亞碸、氧生物素及其他生物素受體結合化合物及其類似者之生物素類似物視為維生素、維生素類似物及維生素衍生物。應瞭解，如本文所描述之維生素類似物或衍生物係指合併有雜原子之維生素，維生素類似物或衍生物經由該雜原子共價結合至二價連接基團(L)。
說明性維生素部分包括葉酸、生物素、核黃素、硫胺、維生素B12及此等維生素分子之受體結合類似物及衍生物，及其他相關維生素受體結合分子。
在一個實施例中，靶向基團B為葉酸、葉酸類似物或葉酸衍生物。應理解，如本文所用，術語葉酸以單獨及共同方式用於指葉酸本身及/或葉酸之能夠結合至葉酸受體之該等類似物及衍生物。
維生素類似物及/或衍生物之說明性實施例包括葉酸及葉酸之類似物及衍生物，諸如醛葉酸、喋醯聚麩胺酸及葉酸受體結合喋啶，諸如四氫喋呤、二氫葉酸酯、四氫葉酸酯及其脫氮及二脫氮類似物。術語「脫氮」及「二脫氮」類似物係指此項技術中公認的在天然存在之葉酸結構中碳原子取代一個或兩個氮原子之類似物，或其類似物或衍生物。舉例而言，脫氮類似物包括葉酸、醛葉酸、喋醯聚麩胺酸及葉酸受體結合喋啶(諸如四氫喋呤、二氫葉酸酯及四氫葉酸酯)之1-脫氮、3-脫氮、5-脫氮、8-脫氮及10-脫氮類似物。二脫氮類似物包括例如葉酸、醛葉酸、喋醯聚麩胺酸及葉酸受體結合喋啶(諸如四氫喋呤、二氫葉酸酯及四氫葉酸酯)之1,5-二脫氮、5,10-二脫氮、8,10-二脫氮及5,8-二脫氮類似物。其他適用作本發明 之複合物形成配位體之葉酸為葉酸受體結合類似物胺基喋呤、胺甲喋呤(亦稱為甲胺喋呤)、N10-甲基葉酸、2-脫胺基-羥基葉酸、脫氮類似物(諸如1-脫氮胺甲喋呤或3-脫氮胺甲喋呤)及3',5'-二氯-4-胺基-4-去氧-N10-甲基喋醯麩胺酸(二氯甲胺喋呤)。前述葉酸類似物及/或衍生物習知地稱為「葉酸酯」，反映其與葉酸受體結合之能力，且該等配位體在與外源分子結合時可有效地增強跨膜轉運，諸如如本文所描述經由葉酸介導之內飲作用。
結合至葉酸受體之其他葉酸類似物描述於美國專利申請公開案第2005/0227985號及第2004/0242582號，其揭示內容以引用之方式併入本文中。說明性地，該等葉酸類似物之自由基具有通式：
其中X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基、R2、OR2、SR3及NR4R5；U、V及W表示各自獨立地選自由以下組成之群的二價部分：(R6a)C=、N=、(R6a)C(R7a)及N(R4a)；Q係選自由以下組成之群：C及CH；T係選自由以下組成之群：S、O、N、NH及-C=C-；A1及A2各自獨立地選自由以下組成之群：氧、硫、C(Z)、C(Z)O、OC(Z)、N(R4b)、C(Z)N(R4b)、N(R4b)C(Z)、OC(Z)N(R4b)、N(R4b)C(Z)O、N(R4b)C(Z)N(R5b)、S(O)、S(O)2、N(R4a)S(O)2、C(R6b)(R7b)、N(C≡CH)、N(CH2C≡CH)、C1-C12伸烷基及C1-C12伸烷氧基，其中Z為氧或硫；R1選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C12烷基及C1-C12烷氧基；R2、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5b、R6b及R7b各自獨立地選自由以下組成 之群：氫、鹵基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷醯基、C1-C12烯基、C1-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基及(C1-C12烷基胺基)羰基；R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C12烷基及C1-C12烷氧基；或R6與R7共同形成羰基；R6a及R7a各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C12烷基及C1-C12烷氧基；或R6a與R7a共同形成羰基；L為一或多個，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸；且n、p、r、s及t各自獨立地為0或1。
如本文所用，應理解，術語葉酸係個別地指用於形成結合物之葉酸，或替代地指其能夠結合至葉酸或葉酸受體之葉酸類似物或衍生物。
在另一實施例中，靶向基團為PSMA配位體或抑制劑，諸如下式之戊二酸之衍生物：
其中X為RP(O)(OH)CH2-(U.S.5,968,915)；RP(O)(OH)N(R1)-(U.S.5,863,536)；RP(O)(OH)O-(U.S.5,795,877)；RN(OH)C(O)Y-或RC(O)NH(OH)Y，其中Y為-CR1R2-、-NR3-或-O-(U.S.5,962,521)；RS(O)Y、RSO2Y或RS(O)(NH)Y，其中Y為-CR1R2-、-NR3-或-O-(U.S.5,902,817)；及RS-烷基，其中R為例如氫、烷基、芳基或芳烷基，其中之每一者可視情況經取代(J.Med.Chem.46：1989-1996(2003))。
在前述式中之每一者中，R、R1、R2及R3各自獨立地選自氫、C1-C9直鏈或分支鏈烷基、C2-C9直鏈或分支鏈烯基、C3-C8環烷基、C5-C7環烯基及芳基。另外，在各情況下，R、R1、R2及R3中之每一者可視情況經取代，諸如經一或多個選自C3-C8環烷基、C5-C7環烯基、鹵基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C2-C6直鏈或分支鏈烯基、C1- C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苯甲氧基、胺基、芳基之基團取代。在一個態樣中，芳基係選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯甲基及苯基，且在各情況下芳基可視情況經一或多個，說明性地為一個至三個選自由以下之基團取代：鹵基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C2-C6直鏈或分支鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苯甲氧基及胺基。在上式中之每一者之一個變體中，R不為氫。
說明性PSMA配位體(U.S.5,968,915)包括2-[[甲基羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[乙基羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[丙基羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[丁基羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[環己基羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[苯基羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[2-(四氫呋喃基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[2-(四氫哌喃基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((4-吡啶基)甲基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((2-吡啶基)甲基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((2-苯基乙基)甲基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((3-苯基丙基)甲基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((3-苯基丁基)甲基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((2-苯基丁基)甲基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((4-苯基丁基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；及2-[[(胺基甲基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸。
說明性PSMA配位體(U.S.5,863,536)包括N-[甲基羥基氧膦基]麩胺酸；N-[乙基羥基氧膦基]麩胺酸；N-[丙基羥基氧膦基]麩胺酸；N-[丁基羥基氧膦基]麩胺酸；N-[苯基羥基氧膦基]麩胺酸；N-[(苯基甲基)羥基氧膦基]麩胺酸；N-[((2-苯基乙基)甲基)羥基氧膦基]麩胺酸；及N-甲基-N-[苯基羥基氧膦基]麩胺酸。
說明性PSMA配位體(U.S.5,795,877)包括2-[[甲基羥基氧膦基]氧基]戊二酸；2-[[乙基羥基氧膦基]氧基]戊二酸；2-[[丙基羥基氧膦基]氧基]戊 二酸；2-[[丁基羥基氧膦基]氧基]戊二酸；2-[[苯基羥基氧膦基]氧基]戊二酸；2-[[((4-吡啶基)甲基)羥基氧膦基]氧基]戊二酸；2-[[((2-吡啶基)甲基)羥基氧膦基]氧基]戊二酸；2-[[(苯基甲基)羥基氧膦基]氧基]戊二酸；及2-[[((2-苯基乙基)甲基)羥基氧膦基]氧基]戊二酸。
說明性PSMA配位體(U.S.5,962,521)包括2-[[(N-羥基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羥基-N-甲基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-丁基-N-羥基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-苯甲基-N-羥基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羥基-N-苯基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羥基-N-2-苯基乙基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-乙基-N-羥基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羥基-N-丙基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羥基-N-3-苯基丙基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羥基-N-4-吡啶基)胺甲醯基]甲基]戊二酸；2-[[(N-羥基)甲醯胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羥基(甲基)甲醯胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羥基(苯甲基)甲醯胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羥基(苯基)甲醯胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羥基(2-苯基乙基)甲醯胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羥基(乙基)甲醯胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羥基(丙基)甲醯胺基]甲基]戊二酸；2-[[N-羥基(3-苯基丙基)甲醯胺基]甲基]戊二酸；及2-[[N-羥基(4-吡啶基)甲醯胺基]甲基]戊二酸。
說明性PSMA配位體(U.S.5,902,817)包括2-[(亞磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(甲亞磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(乙亞磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(丙亞磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(丁亞磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(苯亞磺醯基]甲基]戊二酸；2-[[(2-苯基乙基)亞磺醯基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯基丙基)亞磺醯基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)亞磺醯基]甲基]戊二酸；2-[(苯甲基亞磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(甲磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(乙磺醯基)甲基]戊二酸；2-[丙磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(丁磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(苯磺醯基]甲基]戊二酸；2-[[(2-苯乙基)磺醯基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯基丙基)磺醯基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)磺醯 基]甲基]戊二酸；2-[(苯甲基磺醯基)甲基]戊二酸；2-[(硫草醯亞胺基)甲基]戊二酸；2-[(甲基硫草醯亞胺基)甲基]戊二酸；2-[(乙基硫草醯亞胺基)甲基]戊二酸；2-[(丙基硫草醯亞胺基)甲基]戊二酸；2-[(丁基硫草醯亞胺基)甲基]戊二酸；2-[(苯基硫草醯亞胺基)甲基]戊二酸；2-[[(2-苯基乙基)硫草醯亞胺基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯基丙基]硫草醯亞胺基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)硫草醯亞胺基]甲基]戊二酸；及2-[(苯甲基硫草醯亞胺基]甲基]戊二酸。
說明性PSMA配位體包括
在另一實施例中，PSMA配位體為兩個胺基酸之脲。在一個態樣中，胺基酸包括一或多種額外羧酸。在另一實施例中，胺基酸包括一或多種額外磷酸、膦酸、一元膦酸、亞磺酸、磺酸或酸。在另一態樣中，胺基酸包括一或多個硫醇基或其衍生物。在另一態樣中，胺基酸包括一或多種羧酸生物電子等排物體，諸如四唑及其類似者。
在另一實施例中，PSMA配位體為下式化合物：
其中R1為
在另一說明性實施例中，結合劑為胺基二羧酸(諸如天冬胺酸、麩胺酸及其類似者)與另一胺基二羧酸之脲，或其類似物，諸如下式之結合劑
其中Q為胺基二羧酸，諸如天冬胺酸、麩胺酸或其類似物，n及m各自獨立地選自1與約6之間的整數，且(*)表示連接連接基團L之點。
說明性地，PSMA配位體為下式之化合物：
在另一實施例中，PSMA配位體為2-[3-(1-羧基-2-巰基-乙基)-脲基]-戊二酸(MUPA)或2-[3-(1,3-二羧基-丙基)-脲基]-戊二酸(DUPA)。
PSMA配位體之其他說明性實例包括肽類似物，諸如使君子胺酸、天冬胺酸麩胺酸(Asp-Glu)、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、β-N-乙醯基-L-天冬胺酸-L-麩胺酸(β-NAAG)及其類似者。
在另一實施例中，PSMA配位體包含離胺酸與胺基酸之脲或硫脲，或其一或多種羧酸衍生物，包括(但不限於)離胺酸與天冬胺酸或麩胺酸或高麩胺酸之脲或硫脲。
在另一實施例中，PSMA配位體包含L-離胺酸與L-麩胺酸之脲或硫脲。
在另一實施例中，PSMA配位體包含選自以下之化合物：
在另一實施例中，PSMA配位體包含以下：
本文所描述之化合物、連接基團、中間物及結合物可使用習知方法製備，包括在國際專利公開案第WO 2009/002993號、第WO 2004/069159號、第WO 2007/022494號及第WO 2006/012527號及美國專利申請案第13/837539號(申請於2013年3月15日)中所描述之方法。前述各者中之每一者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本文中所引用之各公開案皆以引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，描述一種用於診斷及/或監視疾病或疾病病況之方 法，其中該方法包含向對其評估疾病病況之患者投與有效量之通式B-L-P之結合物的步驟。該方法包括允許結合物結合至標靶組織之充足時間，及體外診斷及/或監視疾病或疾病病況，諸如藉由使用正子斷層掃描。
放射性核種可包括具有適合的半衰期及毒性概況之發射正子之同位素。在各種實施例中，放射性同位素具有大於30分鐘、大於70分鐘、大於80分鐘、大於90分鐘、大於100分鐘、低於8小時、低於6小時、低於4小時或低於3小時之半衰期。在其他實施例中，放射性同位素具有約30分鐘至約4小時、約70分鐘至約4小時、約80分鐘至約4小時、約90分鐘至約4小時、約100分鐘至約4小時、約30分鐘至約6小時、約70分鐘至約6小時、約80分鐘至約6小時、約90分鐘至約6小時、約100分鐘至約6小時、約30分鐘至約8小時、約70分鐘至約8小時、約80分鐘至約8小時、約90分鐘至約8小時或約100分鐘至約8小時之半衰期。
放射性核種可包括一或多種發射正子之同位素，諸如(但不限於)選自以下之同位素：89Zr、45Ti、51Mn、64Cu、61Cu、63Zn、82Rb、68Ga、66Ga、11C、13N、15O、124I、34Cl及18F。在另一實施例中，放射性核種為鹵化物，諸如發射正子之鹵化物。在另一實施例中，放射性核種為金屬離子，諸如發射正子之金屬離子。在另一實施例中，放射性核種為鎵離子，諸如發射正子之鎵離子。在另一實施例中，放射性核種係選自89Zr、64Cu、68Ga、66Ga、124I及18F。在另一說明性實施例中，放射性同位素係選自89Zr、64Cu、68Ga、124I及18F。在另一實施例中，放射性同位素為68Ga或89Zr或18F。在本文所描述之前述及以下實施例中之每一者中之另一實施例中，放射性同位素為68Ga。在本文所描述之前述及以下實施例中之每一者中之另一實施例中，放射性同位素為18F。在本文所描述之前述及以下實施例中之每一者中之另一實施例中，放射性同位素為89Zr。在本文所描述之前述及以下實施例中之每一者中之另一實施例中，放射性同位素為64Cu。亦應理解，本文所描述之氟同位素可係選自18F與19F之各種同位 素組合。應理解，可在選擇適合的同位素期間包括之因素包括發射正子之同位素之充足的半衰期以准許在投與至患者之前在醫藥學上可接受之載劑中製備診斷性組合物，及充足的剩餘半衰期以產生充足的活性以准許藉由PET掃描進行之體外量測。此外，適合的同位素應具有充分短的半衰期以限制患者曝露於不必要的輻射。在一說明性實施例中，具有110分鐘之半衰期的18F提供用於製備診斷性組合物之足夠的時間，以及可接受的惡化速率。此外，在衰變時18F經轉化為18O。
具有適合的半衰期之說明性正子衰變同位素包括：34Cl，半衰期為約32分鐘；45Ti，半衰期為約3小時；51Mn，半衰期為約45分鐘；61Cu，半衰期為約3.4小時；63Zn，半衰期為約38分鐘；82Rb，半衰期為約2分鐘；68Ga，半衰期為約68分鐘；66Ga，半衰期為約9.5小時；11C，半衰期為約20分鐘；15O，半衰期為約2分鐘；13N，半衰期為約10分鐘；或18F，半衰期為約110分鐘。
在另一實施例中，放射性核種為放射治療劑。用於放射治療之說明性放射性核種包括鎦之同位素，諸如177Lu；釔之同位素，諸如90Y；銅之同位素，諸如67Cu及64Cu，及其類似者。
放射性核種可共價連接至結合物，諸如連接至芳基或雜芳基芳族基，包括苯甲醯胺基、苯甲基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、萘基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基及類似基團。在一個說明性實施例中，放射性同位素為18F，且放射性核種包括放射性同位素共價連接至之芳基。
放射性核種可非共價連接至結合物，諸如在螯合劑內。
該等方法亦可與此項技術中已研發且已知的任何其他癌症診斷方法組合使用，包括使用其他已研發之診斷劑及利用x射線電腦斷層攝影術(CT)、磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、超音波及單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)之方法。
應理解，在本文所描述之方法之某些應用中，本文所描述之方法及合成方法中之每一者實質上完成氟化，或替代地僅需要部分氟化。因此，本文所描述之方法及合成方法可在各種替代實施例中進行。因此應理解，在僅需要部分氟化之彼等態樣中，本文所描述之方法及合成可用低於化學計量之量的氟化劑進行。類似地，應理解，在本文所描述之方法之某些應用中，本文所描述之方法及合成方法中之每一者實質上完成放射性氟化，或替代地僅需要部分放射性氟化。因此，本文所描述之方法及合成方法可在各種替代實施例中進行。因此應理解，在僅需要部分放射性氟化之彼等態樣中，本文所描述之方法及合成可用低於化學計量之量的放射性氟化劑進行，其中其餘部分視情況為19F。
以下實例進一步說明本發明之特定實施例；然而，以下說明性實例不應解釋為以任何方式限制本發明。
實例
一般。水藉由穿過Milli-Q水過濾系統(Millipore Corp.,Milford,MA)經蒸餾且隨後去離子(18MΩ/cm2)。除非經指定，否則所有化學物質及溶劑均購自Sigma(St.Louis,MO)且未經進一步純化即使用。胺基酸係購自Chem-Impex Int(Chicago,IL)。2,2'-(7-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二基)乙醯乙酸(NOTA-NHS)係購自CheMatech(法國)。N10-TFA-喋酸由Endocyte,Inc.提供。在Agilent G6130B儀器上進行DUPA-NOTA前驅體之高效液相層析(HPLC)分析及純化。放射性HPLC係以γ-計數器藉由使用Xselect CSH C18(250×10mm)管柱及MeCN及0.1%甲酸作為移動相進行。
實例。C-NETA。由可購得之2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯經由NaBH4還原及Boc-保護製備[2-羥基-1-(4-硝基苯甲基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(QC04011)。連續的戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化及用QC04001之還原胺化得到參-Boc保護化合物QC04013，其在含4M HCl之二噁烷中Boc-去保護之後經轉化為QC04014。用溴乙酸第三丁酯處理QC04014，隨後氫解NO2基團得到QC04016。QC04016與丁二酸酐之進一步反應得到雙功能C-NETA(QC04018)作為對應的第三丁酯。
實例。[1,4,7]三氮雜環壬烷-1,4-二甲酸二第三丁酯(QC04001)。根據先前報導的合成程序之修改製備QC04001。[19-21]向1,4,7-三氮雜環壬烷三鹽酸鹽(TACN 3HCl，1.85g，7.7mmol，M.W.：238.6)於CHCl3(25ml)中之溶液中逐份添加DIPEA(4.0mL，3.0g，23.1mmol，M.W.：129.24，d：0.742)及BOC-ON(3.77g，15.3mmol，M.W.：246.26)。攪 拌所得混合物5天且在真空下蒸發溶劑。將殘餘物分配於10% NaOH溶液(10mL)與乙醚(30mL)之間。醚層經分離且用10% NaOH溶液(10mL)及水(10mL)洗滌若干次。醚層經乾燥(MgSO4)、過濾及在真空下濃縮，得到QC04001(2.53g，定量)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.47-3.50(m,2 H),3.42-3.45(m,2 H),3.38(br,s,1 H),3.28-3.34(m,2 H),3.16-3.28(m,2 H),2.86-2.99(m,4 H),1.48(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.08,155.85(C=O),79.80,79.70( t-Bu),53.20,52.62,52.52,51.78,50.50,49.91,49.63,48.39,48.23,47.83,47.46(TACN環自53.20至47.46),28.60( t-Bu)。
實例。[2-羥基-1-(4-硝基苯甲基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(QC04011)[19]。略微修改經報導之程序，[19]其中2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯之鹽酸鹽未經Et3N中和即直接使用，在23℃下以多份向2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(6.22g，23.9mmol)在MeOH(70mL)中之溶液中添加NaBH4(2.86g，71.4mmol)。藉由TLC及LC-MS監視反應。加熱混合物至回流(水浴在約70℃下)，且按需要逐份添加NaBH4直至大部分起始物質消失，其總計需要約6公克之NaBH4。在蒸發溶劑之後，用H2O(70mL)處理殘餘物且用DCM/IPA(3/1)萃取。合併之有機層經乾燥、過濾及在真空下濃縮，得到白色固體QC04010(4.4g，94)，其未經進一步純化即使用。
實例。QC04010(4.4g，22.7mmol)在環境溫度下溶解於CH3CN(30mL)中，向其逐份添加BOC-ON(11.2g，27.2mmol，1.2eq.)。向以上混合物中添加DIPEA(5.24mL，3.76g，29.2mmol，M.W.：129.24，d：0.742)，攪拌所得混合物4h且將其蒸發。將殘餘物分配於乙醚(50ml)與10% NaOH溶液(20mL)之間。醚層經分離且依次用10% NaOH溶液(10 mL)及水(10mL)洗滌。醚層經乾燥、過濾及在真空下濃縮。用醚(20mL)洗滌殘餘物，得到QC04011(5.31g，75%)，其未經進一步純化即使用。為了製備分析樣品，經由SiO2管柱層析用己烷/乙酸乙酯(3/1至1/1，伴以1% MeOH)溶離純化殘餘物，得到呈白色固體之純QC04011。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.15(d,J=8.8MHz,2 H),7.40(d,J=8.8MHz,2 H),4.84(d,J=6.8MHz,1 H),3.90(s,1 H),3.68(dd,J=3.1MHz,1 H),3.57(dd,J=3.1MHz,1 H),2.98(d,J=6.0MHz,2 H),1.39(s,9 H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.0,146.4,146.2,130.1,123.5,79.8,63.3,53.1,37.3,28.0。
實例。(1-(4-硝基苯基)-3-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。QC04011(1.27g，4.3mmol)溶解於CH2Cl2(40mL)中且冷卻至0℃，向其中一次性添加戴斯-馬丁高碘烷(1.70g，5.16mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌15min之後，將反應升溫至23℃且攪拌45min。藉由添加鹼性Na2S2O3水溶液(50/50，Na2S2O3水溶液與Na2HCO3水溶液之v/v)淬滅該反應，且劇烈攪拌所得混合物15min。在用CH2Cl2萃取(3×)之後，有機相連續用水及鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且在真空中濃縮，得到QC04012，其未經進一步純化即使用。
實例。還原胺化QC04012及QC04001以製備QC04013：4。7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}3-(4-硝基苯基)丙基)-1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二甲酸1,4-二第三丁酯(QC04013)：化合物QC04012(理論上為4.3mmol)在0℃下經添加至QC04001(1.40g，4.3mmol)在DCE(100mL)中之溶液中。攪拌所得溶液10min，且歷經30min向溶液中逐份添加三乙醯氧基硼 氫化鈉(1.28g，6.02mmol，1.4eq.)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應混合物經濃縮，用NaHCO3之飽和水溶液(50mL)處理，且用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合併之有機層經Na2SO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析(SiO2、Hex/EA=3/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色半固體之QC04013(2.31g，就2個步驟而言為88.5%，基於理論上的2.61g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(2 H,d,J=7.6Hz),7.35(2 H,d,J=7.6Hz),5.28(1 H,s,br),3.54-3.88(2 H,m),3.39-3.54(2 H,m),3.32-3.40(1 H,m),3.15-3.32(2 H,m),2.79-3.15(4 H,m),2.37-2.73(6 H,m),1.43(9 H,s),1.42(9 H,s),1.38(9 H,s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.15,155.99,155.70,155.56,147.00,146.95,146.81,146.76,130.36,123.73,123.65,123.60,80.07,79.99,79.92,79.81,79.57,79.46,60.79,60.47,55.52,54.33,54.06,53.64,53.15,53.28,51.54,50.80,50.71,50.42,49.87,49.07,48.12,39.67,39.45,28.74,28.61。MS m/z：MS-API：C30H50N5O8之計算值([M+H]+)：608.4，實驗值：608.3；
實例。1-(4-硝基苯基)-3-(1,4,7-三氮雜環壬烷-1-基)丙烷-2-胺。將QC04013(2.31g，3.8mmol)分散在30mL之4M HCl/二噁烷中，在室溫下攪拌所得混合物20小時。將反應混合物快速添加至冷Et2O以沈澱白色固體。收集固體且在空氣中乾燥，得到呈淺白色固體之純產物QC04014(1.71g，以定量產量)。MS m/z：MS-API：C15H26N5O2之計算值([M+H]+)：308.2，實驗值：308.2；
實例。引入乙酸三-第三丁基乙酯1b。在室溫下向QC04014(78mg，0.19mmol)及DIPEA(0.272mL，202mg，1.56mmol，8.2eq.M.W.：129.24，d：0.742)於DMF(2mL)中之溶液中緩慢添加NaI(233.8mg，1.56mmol，8.2eq.M.W.：149.89)及溴乙酸第三丁酯(0.126mL，168mg，0.86mmol，4.5eq.M.W.：195.05，d：1.321)。將所得混合物升溫至60-70℃且攪拌20小時。在完成之後，藉由TLC及LC-MS監視，反應用水淬滅且用Et2O萃取。合併之有機溶劑用水及鹽水連續洗滌，且經Na2SO4乾燥。在過濾之後，在真空中蒸發溶劑，且藉由SiO2急驟層析(DCM/MeOH=100/1-100/4)純化所得之深色油狀殘餘物，得到呈黃色油狀之QC04015(14mg，10%)及QC04015'(61mg，49.4%)。MS m/z：MS-API：C39H66N5O10之計算值([M+H]+)：764.5，實驗值：764.4；
實例。向QC04015(20mg，0.039mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加10% Pd/C催化劑(5mg)。藉由在環境溫度下在1 atm(約15psi)下伴以H2(g)攪動使所得混合物經受氫解14小時。反應混合物用過量DCM稀釋且經矽藻土過濾，且在真空中濃縮濾液，得到QC04016(13mg，67.5%)。MS m/z：MS-API：C39H68N5O8之計算值([M+H]+)：734.5，實驗值：734.4；
葉酸靶向實例
實例。2-(4-(N-((2-胺基-4-氧代-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲醯胺基)戊二酸(S)-5-第三丁酯1-甲酯(QC02023)。在23℃下在N2下向N10-TFA-喋酸(560mg，1.37mmol)及DIPEA(1.2mL，6.85mmol)於DMSO(6.0mL)中之溶液中添加HCl．H2N-Glu(OtBu)-OMe(350mg，1.38mmol)。在23℃下攪拌15min之後，添加PyBOP(720mg，1.0mmol)，且在23℃下攪拌反應混合物24h。在低真空下移除揮發性物質，得到呈半固體之粗產物，其經由用Hex/EA(1/1)固體萃取3次經進一步純化，以定量產量得到呈淺黃色固體之QC02023，其未經進一步純化即使用。λmax=280nm；LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；管柱：分析型C18管柱；方法：0-100 CH3CN-15min，tR=5.62min。MS m/z：MS-API：C26H29F3N7O7之計算值([M+H]+)：608.2，實驗值：608.1；
實例。(S)-4-(4-(N-((2-胺基-4-氧代-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲醯胺基)-5-甲氧基-5-側氧基戊酸(QC02024)。在23℃下用TFA/DCM(15mL，1/3)處理224mg QC02023。在23℃下攪拌反應且藉由TLC監視。1.5小時之後，藉由TLC未觀測到起始物質。在減壓下移除揮發性物質從而產生半固體殘餘物，其用冷Et2O處理，得到淺白色固體沈澱，其藉由過濾來收集且在空氣中經乾燥，得到(S)-4-(4-(N-((2-胺基-4-氧代-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲醯胺基)-5-甲氧基-5-側氧基戊酸QC02024(169mg，就2個步驟而言為83%)。λmax= 280nm；LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；管柱：分析型C18管柱；方法：0-100 CH3CN-15min，tR=3.40min。MS m/z：MS-API：C22H21F3N7O7之計算值([M+H]+)：552.1，實驗值：552.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ=12.16(s,br,1 H),8.88(d,J=7.2Hz,1 H),8.65(s,1 H),7.92(d,J=8.0Hz,2 H),7.64(d,J=8.0Hz,2 H),7.16(s,br,1 H),5.14(s,2 H),4.38-4.55(m,1 H),3.64(s,3 H),2.28-2.40(m,2 H),2.00-2.12(m,1 H),1.87-2.00(m,1 H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ=173.91,172.36,165.93,161.03,156.11,155.76(d,J=35.8Hz),154.19,149.40,144.45,141.80,134.30,128.89,128.62,128.29,117.91(d,J=48.5Hz),53.90,52.23,52.06,30.26,25.81；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ=-62.87。
實例。Pte-γGlu-Lys-OH(EC1777)。使用如下之固相肽合成製備EC1777。
在肽合成容器中，置放Fmoc-Lys-樹脂(1.0g，0.5mmol)且用DMF洗滌(3×10mL)。使用20%哌啶在DMF(3×10mL)溶液中進行初始Fmoc去保護每一循環10min。進行DMF(3×10ml)及i-PrOH(3×10ml)之後續洗滌、Kaiser測試以確定反應完成。在再一次DMF洗滌(3×10ml)後；將 DMF中之胺基酸溶液(2.0eq.)、PyBOP(2.0eq.)及DIPEA(3.0eq.)添加至容器且用氬氣鼓泡溶液1小時。過濾偶合溶液，用DMF(3×10ml)及i-PrOH(3×10ml)洗滌樹脂且進行Kaiser測試以評估反應完成。連續進行以上過程以用於額外偶合。用由95% CF3CO2H、2.5% H2O及2.5%三異丙基矽烷組成之混合物進行樹脂裂解。將裂解混合物(10ml)傾倒至樹脂上且用氬氣鼓泡30min，隨後過濾入清潔燒瓶中。對新製裂解混合物連續進行兩次進一步裂解以用於10min之鼓泡。將合併濾液傾倒至冷乙醚上，藉由在4000rpm下離心5min(3×)收集所形成之沈澱。在真空中傾析及乾燥固體之後獲得沈澱。藉由將粗沈澱溶解在H2O(15ml)中達成三氟-乙醯基之去保護，該H2O伴以氬氣鼓泡用Na2CO3鹼化至pH 9。在藉由LCMS確認反應完成之後，使用2M HCl將溶液酸化至pH 3，且藉由製備型HPLC(移動相A=10mM乙酸銨，pH=5；有機相B=乙腈；方法；在30min內10% B至100% B)純化所要連接子，產生EC 1777(112mg，39%)；1H NMR(500MHz DMSO-d6)樞軸信號：δ 8.60(s,1H),7.58(d,2H),6.60(d,2H),4.45(s,2H)。[M+H]+=計算值570.23，實驗值570.582
實例。Pte-γGlu-Lys-NOTA。在乾燥燒瓶中，在氬氣下之EC 1777(30.5mg，0.054mmol，1.0eq.)、1,1,3,3-四甲基胍(13.45μl，0.107mmol，2.0eq.)及DMSO(2.5ml)經音波處理1小時。將DIPEA(0.19ml，1.07mmol，20eq.)添加至溶液，隨後再音波處理一小時。向透明溶液中添加p-SCN-Bn-NOTA.3HCl(33mg，0.059mmol，1.1eq.)，且監 視反應直至藉由LCMS完成且使用製備型HPLC(移動相A=10mM乙酸銨，pH=5；有機相B=乙腈；方法；在30min內10% B至100% B)純化，產生EC 1778(16mg，29%)。1H NMR(500MHz DMSO-d6)樞軸信號：δ 8.60(s,1H),7.58(d,2H),7.29(d,2H),7.07(d,2H),6.61(d,2H),4.45(s,2H),4.20(t,1H)。[M+H]+=計算值1020.39，實驗值1020.63。
實例。藉由使用公開方法進行Pte-γGlu-Lys-NOTA與Al18F3．3H2O之反應(1步方法)或其與AlCl3．3H2O之反應隨後與Na18F反應(2步方法)製備Pte-γGlu-Lys-NOTA-Al-18F。
實例。N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂3。遵循對於合成樹脂結合之葉酸-肽樹脂1所描述之通用程序用於將2X Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu及N10-TFA-Pte-OH偶合至Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂。
實例。Pte-γGlu-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA 4(EC2217)。在肽合成容器中，置放N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(0.28g，0.07mmol)且用DCM(3×10ml)洗滌。藉由向容器添加2% CF3CO2H/DCM溶液且用氬氣鼓泡10min進行選擇性Mtt去保護。過濾之後，用二氯甲烷隨後用2% CF3CO2H/DCM之新製溶液洗滌樹脂。重複此過程直至不再產生黃色溶液且進行Kaiser測試。隨後進行DMF洗滌(3×10ml)；將DMF中之p-SCN-Bn-NOTA.3HCl(50mg,0.09mmol,1.2eq.)及DIPEA(80μl,0.45mmol,6.0eq.)添加至容器中，且用氬氣鼓泡溶液2小時。過濾偶合溶液，用DMF(3×10ml)及i-PrOH(3×10ml)洗滌樹脂且進行Kaiser測試以評估反應完成。用由95% CF3CO2H、2.5% H2O及2.5%三異丙基矽烷組成之混合物進行樹脂裂解/整體第三丁基酯去保護。將裂解混合物(10ml)傾倒至樹脂上且用氬氣鼓泡60min，隨後過濾入清潔燒瓶中。對新製裂解混合物連續進行兩次進一步裂解以用於20min之鼓泡。將合併濾液傾倒至冷乙醚上，藉由在4000rpm下離心5min(3×)收集所形成之沈澱。在真空中傾析及乾燥固體之後獲得沈澱。藉由將粗沈澱溶解在H2O(15ml)中達成三氟-乙醯基之去保護，該H2O伴以氬氣鼓泡用Na2CO3鹼化至pH 9。在藉由LCMS確認反應完成之後，使用2M HCl將溶液酸化至pH 5，且藉由製備型HPLC(移動相A=10mM乙酸銨，pH=5；有機相B=乙腈；方法；在30min內10% B至100% B)純化所要連接子，產生EC2217(35mg，35%)。1H NMR(500MHz DMSO-d6)樞軸信號：δ 8.61(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.03(m,2H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),6.66(d,J=8.5Hz,2H),4.52-4.45(m,1H),4.17(dt,J=8.9,4.6Hz,2H),4.12(s,1H),4.07-3.97(m,1H)。[M+H]+=計算值1332.59，實驗值1332.87
實例。N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂5。遵循對於合成樹脂結合之葉酸-肽樹脂1所描述之通用程序用於將2X Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu-OtBu及N10-TFA-Pte-OH偶合至Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂。
實例。Pte-γGlu-Asp-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA 6(EC2218)。根據對於葉酸-肽-NOTA,4所描述之過程以18%產率製備Pte-γGlu-Asp-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA，EC2218。1H NMR(500MHz DMSO-d6)樞軸信號：δ 8.58(s,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.14-7.08(m,4H),6.61(d,J=9.0Hz,2H),4.16-4.09(m,2H),4.06(dd,J=10.0,4.3Hz,1H),3.90(dd,J=7.8,4.7Hz,1H)。[M+H]+=計算值1449.64，實驗值1449.76
實例。N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂7。遵循對於合成樹脂結合之葉酸-肽樹脂1所描述之通用程序用於將Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu及N10-TFA-Pte-OH偶合至Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂。
實例。Pte-γGlu-Arg-Lys-Bn-NOTA 8(EC2219)。根據對於葉酸-肽-NOTA,4所描述之過程以20%產率製備Pte-γGlu-Arg-Lys-Bn-NOTA，EC2219。1H NMR(500MHz DMSO-d6)樞軸信號：δ 8.68(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,3H),7.27-6.97(m,4H),6.77-6.69(m,2H),4.28-f 4.19(m,2H),4.08(dd,J=9.0,5.4Hz,1H),4.01(dd,J=8.5,5.4Hz,1H)。[M+H]+=計算值1178.51，實驗值1178.7
實例。Pte-γGlu-Arg-Arg-Lys-NOTA 9(EC2222)。在肽合成容器中，置放N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(0.5g，0.12mmol)且用DCM(3×10ml)洗滌。藉由向容器中添加2% CF3CO2H/DCM溶液且用氬氣鼓泡10min進行選擇性Mtt去保護。過濾之後，用二氯甲烷隨後用2% CF3CO2H/DCM之新製溶液洗滌樹脂。重複此過程直至不再產生黃色溶液且進行Kaiser測試。隨後進行DMF洗滌(3×10ml)；將DMF中之NOTA-雙(tBu)酯(0.10mg,0.24mmol,2.0eq.)、 PyBOP(0.14g，0.26mmol，2.2eq)及DIPEA(64μl,0.36mmol,3.0eq.)添加至容器中，且用氬氣鼓泡溶液2小時。過濾偶合溶液，用DMF(3×10ml)及i-PrOH(3×10ml)洗滌樹脂且進行Kaiser測試以評估反應完成。用由95% CF3CO2H、2.5% H2O及2.5%三異丙基矽烷組成之混合物進行樹脂裂解/整體第三丁基酯去保護。將裂解混合物(10ml)傾倒至樹脂上且用氬氣鼓泡1小時，隨後過濾入清潔燒瓶中。對新製裂解混合物連續進行兩次進一步裂解以用於10min之鼓泡。將合併濾液傾倒至冷乙醚上，藉由在4000rpm下離心5min(3×)收集所形成之沈澱。在真空中傾析及乾燥固體之後獲得沈澱。藉由將粗沈澱溶解在H2O(15ml)中達成三氟-乙醯基之去保護，該H2O伴以氬氣鼓泡用Na2CO3鹼化至pH 9。在藉由LCMS確認反應完成之後，使用2M HCl將溶液酸化至pH 5，且藉由製備型HPLC(移動相A=10mM乙酸銨，pH=5；有機相B=乙腈；方法；在30min內10% B至100% B)純化所要連接子，產生EC2222(28mg，20%)。1H NMR(500MHz DMSO-d6)樞軸信號：δ 8.60(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),4.21-4.09(m,2H),4.09-4.03(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.50(s,1H)。[M+H]+=計算值1167.57，實驗值1167.8
實例。18-(4-(N-((2-胺基-4-氧代-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲醯胺基)-2,2-二甲基-4,15-二氧代-3,8,11-三氧雜-5,14-二氮雜十九烷-19-(S)-酸甲酯(QC07010)。在23℃下於N2下向單-Boc-PEG-NH2(45mg，0.181mmol)及DIPEA(0.158mL，0.905mmol)於DMSO (2mL)中之溶液中添加QC02024(100mg，0.181mmol)。在23℃下攪拌15min之後，添加PyBOP(94.2mg，0.181mmol)，且在23℃下攪拌反應混合物24h。在低真空下移除揮發性物質，藉由SPE純化進一步純化粗物質：用ACN(2×)、EA(1×)及Et2O(1×)連續萃取，得到純產物QC07010(127mg，90%)。λmax=280nm；LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；管柱：分析型C18管柱；方法0-100 CH3CN-15min，tR=5.06min。MS m/z：MS-API：C33H43F3N9O10之計算值([M+H]+)：782.3，實驗值：782.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.59(s,br,1 H),8.92(d,J=7.2Hz,1 H),8.64(s,1 H),7.85-8.02(m,3 H),7.64(d,J=8.0Hz,2 H),6.75(t,J=5.2Hz,1 H),5.13(s,2 H),4.33-4.48(m,1 H),3.64(s,3 H),3.46(s,4 H),3.30-3.41(s,4 H),3.14-3.23(m,2 H),3.01-3.08(m,2 H),2.19-2.30(m,2 H),2.02-2.12(m,1 H),1.89-2.00(m,1 H),1.35(s,9 H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ=172.43,171.46,165.73,160.87,156.80,155.70(d,J=35.5Hz),155.67,154.17,149.49,144.20,141.73,134.30,128.82,128.55,128.23,116.20(d,J=290.0Hz),77.65,69.58,69.50,69.193,69.192,53.88,52.52,51.96,38.89,38.62,31.65,28.23,26.32；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ=-62.87。
實例。(S)-2-(4-(N-((2-胺基-4-氧代-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲醯胺基)-5-((2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-5-側氧基戊酸甲酯(QC07011)。在23℃下用TFA/DCM(4mL，1/3)處理 QC07010(274mg，0.35mmol)。在23℃下攪拌反應且藉由LC-MS監視。1.5h之後，TLC顯示所有起始物質消失。混合物用CH3CN稀釋，且經由rota-vap蒸發至乾燥。經由用ACN共沸蒸餾移除殘餘物TFA(沸點為72.4℃)，以定量產率得到產物QC07011，其未經進一步純化即使用。λmax=280nm；LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-ACN；管柱：分析型C18管柱；方法：0-100 ACN 15min，tR=3.84min。MS m/z：MS-API：C28H35F3N9O8之計算值([M+H]+)：682.2，實驗值：682.2。
實例。(S)-2,2'-(7-(4-(4-(N-((2-胺基-4-氧代-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲醯胺基)-3,7,18-三側氧基-2,11,14-三氧雜-8,17-二氮雜十九烷-19-基)-1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二基)乙醯乙酸(QC07013)。將DMSO(0.5ml)中之QC07011(15.7mg，0.023mmol)添加至NOTA-NHS(18.2mg，0.028mmol)，隨後添加DIPEA(15μL，0.084mmol)。在23℃下攪拌反應，藉由LC-MS監視，且大部分起始物質在5小時內轉化為QC07013。藉由RP-C18 HPLC純化產物，得到純產物QC07013(13.0mg，58.5%)。λmax=280nm；LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-100 CH3CN-15min，tR=3.74min。MS m/z：MS-API：C40H54F3N12O13之計算值([M+H]+)：967.4，實驗值：967.2；HPLC(Agilent製備性C18管柱)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-100 CH3CN-30min，tR=10.75min
實例。(S)-2,2'-(7-(1-(4-(((2-胺基-4-氧代-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)胺基)苯基)-3-羧基-1,6,17-三側氧基-10,13-二氧雜-2,7,16-三氮雜十八烷-18-基)-1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二基)乙醯乙酸(FA-PEG1-NOTA，QC07017)。在23℃下在1.2mL 1M NaOH(水溶液)中攪拌QC07013(20.8mg，0.022mmol)，且藉由LC-MS監視反應。15min之後，所有起始物質經轉化為產物，藉由RP-C18 HPLC純化粗物質，得到QC07017(11.3mg，60%)。λmax=280nm；HPLC(Agilent製備性C18管柱)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-30 CH3CN-30min，tR=11.49min。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-100 CH3CN 15min，tR=2.72min。MS m/z：MS-API：C37H53N12O12之計算值([M+H]+)：857.4，實驗值：857.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.62(s,1 H),8.28(t,J=5.6Hz,1 H),7.99(t,J=5.6Hz,1 H),7.85(d,J=7.2Hz,1 H),7.76-7.80(s,br,2 H),7.58(d,J=8.8Hz,2 H),7.00(t,J=6.0Hz,1 H),6.62(d,J=8.8Hz,2 H),4.47(d,J=5.2Hz,2 H),4.13-4.18(m,1 H),3.43(s,4 H),3.31-3.41(m,4 H),3.29-3.32(m,2 H),3.10-3.24(m,4 H),3.03-3.10(s,br,2 H),2.90-3.03(s,br,2 H),2.10-2.14(m,2 H),1.97-2.05(m,1 H),1.84-1.91(m,1 H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ=174.33,172.21,171.17,170.35,165.70,161.85,156.19,154.95,150.56,148.45,148.32, 128.62,127.87,121.84,111.38,69.44,69.30,69.08,68.70,60.95,57.48,53.11,50.85,49.41,48.91,45.88,38.60,38.18,32.04,27.52。
實例。固相合成(SPS)FA-PEG6-EDA-NH2前驅體(QC03019)。用二氯甲烷(DCM，3mL)隨後用二甲基甲醯胺(DMF，3mL)使1,2-二胺基乙烷三苯甲基樹脂(1.2mmol/g，100mg，0.12mmol)膨脹。在DMF中膨脹樹脂之後，添加茀基甲氧基羰基(Fmoc)-PEG6-OH(1.5當量)、HATU(1.5當量)及DIPEA(2.0當量)於DMF中之溶液。氬氣鼓泡2h，且用DMF(3×3mL)及i-PrOH(3×3mL)洗滌樹脂。重複以上工序再兩個偶合步驟以用於結合Fmoc-Glu-(OtBu)-OH與N10-TFA-Ptc-OH。使用三氟乙酸(TFA)：H2O：三異丙基矽烷混合物(95：2.5：2.5)自樹脂裂解最終產物且在真空下濃縮。濃縮產物在乙醚中沈澱且在真空中經乾燥，其隨後在飽和Na2CO3中培育且藉由LC-MS監視。1小時之後，混合物用2M HCl(水溶液)中和至pH=7，其藉由製備型RP-C18 HPLC[溶劑梯度：在30min內0% B至50% B；A=10mM NH4OAc，pH=7；B=CH3CN]純化。在真空下移除乙腈，且殘餘物經冷凍乾燥，產生呈黃色固體之QC03019(59 mg，60%)。分析型RP-C18 HPLC：tR=4.22min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至50% B)；製備型RP-C18 HPLC：tR=11.7min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在30min內0% B至50% B)；λmax=280nm；HPLC(Agilent製備性C18管柱)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-30 CH3CN-30min，tR=11.7min。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-50 CH3CN-15min，tR=4.22min。MS m/z：MS-API：C36H55N10O12之計算值([M+H]+)：819.4，實驗值，819.2。1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ=8.63(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),4.48(s,2H),4.12-4.21(m,1 H),3.58(t,J=6.4Hz,2 H),3.41-3.53(m,24 H),3.18-3.25(m,2 H),3.11-3.18(m,2 H),2.28(t,J=6.4,2H),2.15(t,J=7.4,2H),2.03(m,1H),1.88(m,1H)ppm。
實例。FA-PEG6-NOTA。向DMSO(0.40ml，濃度為0.029M)中之QC03019(9.5mg，0.011mmol)中依次添加NOTA-NHS(8.6mg，0.013mmol)及DIPEA(7.0μL，0.039mmol)。在23℃下攪拌反應，藉由LC-MS監視，且大部分起始物質在5小時內經轉化為對應產物。藉由RP-C18 HPLC純化粗物質，得到純產物QC07029(5.5mg，45%)。分析型RP-C18 HPLC：tR=3.91min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至50% B)；製備型RP-C18 HPLC：tR=10.51min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在30 min內0% B至50% B)；λmax=280nm；HPLC(Agilent製備性C18管柱)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-30 CH3CN-30min，tR=10.51min。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-ACN；方法：0-50 ACN-15min，tR=3.91min。MS m/z：MS-API：C48H74N13O17之計算值([M+H]+)：1104.5，實驗值：1104.4
實例。FA-NOTA-Al-18F放射性示蹤劑[2]。本文描述兩種用於形成FANOTA-Al-18F之方法。條件包括受質之pH值、濃度，且用於與18F-Al進行螯合反應之溫度可變化。用於FA-NOTA-Al-18F之通用方法如下描述：
方法a)。將FA-NOTA前驅體溶解於2mM NaOAc(pH 4.5)及0.5mL乙醇中，其經在施加之前新製備的Al18F3．3H2O(1.5eq.)處理。將pH調節至4.5-5.0，且在將pH保持在4.5-5.0下的情況下回流反應混合物15-30min。在冷卻至室溫之後，將粗物質裝載至濾筒，且將放射性示蹤劑溶離入小瓶中。在無菌過濾且經稀釋至適當放射性(5-10mCi)及比活性(>1Ci/μmol)之後，放射性示蹤劑可準備用於活體內PET成像研究。
方法b)。將FA-NOTA前驅體溶解於2mM NaOAc(pH 4.5)中，且用AlCl3．3H2O(1.5eq.)處理。將pH調節至4.5-5.0，且在將pH保持在4.5-5.0下的情況下回流反應混合物15-30min。藉由RP-HPLC純化粗物質，得到準備用於18F-標記之FA-NOTA-Al-OH中間物。用Na18F鹽水溶液及乙醇 (1/1，v/v)處理適當量之FA-NOTA-Al-OH，且在100-110℃下加熱全部混合物15min。在冷卻至室溫之後，將粗物質裝載至濾筒，且將放射性示蹤劑溶離入小瓶中。在無菌過濾且經稀釋至適當放射性(5-10mCi)及比活性(>1Ci/μmol)之後，放射性示蹤劑可準備用於活體內PET成像研究。
實例。用於調配葉酸-NOTA-Al18F放射性示蹤劑之標準協定。首先用1.5mL超純水洗滌含有18F之樹脂，且隨後藉由使用1.0mL 0.4M KHCO3溶液使18F自樹脂溶離出。將100μL含有18F之溶離溶液添加至裝有10μL乙酸、25μL AlCl3(在0.1M NaOAc pH 4緩衝劑中之2mM)及125μL 0.1M NaOAc pH 4緩衝劑之莖狀小瓶中。培育全部混合物2min，隨後將在125μL 0.1M NaOAc pH 4緩衝劑中之0.25mg葉酸-NOTA前驅體(1)轉移至相同的莖狀小瓶中。緊接著將反應加熱至100℃歷時15min。
冷卻至室溫後，粗物質與0.7mL 0.1%甲酸混合，且藉由在Xselect CSH C18(250×10mm)管柱上使用MeCN及0.1%甲酸作為移動相之放射性HPLC經純化。收集在11.5min下之溶離份，以約40-50%放射性化學產率(RCY)得到放射性化學純度(RCP)為約98%之純放射性示蹤劑。葉酸-NOTA-Al18F(2，Al18F-QC07017)之總放射性化學合成係在約37min內實現，其中比活性(SA)為70±18.4GBq/μmol。在無菌過濾且在等張鹽水中稀釋至所要放射性之後，葉酸-NOTA-Al18F(2)放射性示蹤劑可準備用於PET成像研究。
使用相同策略，FA-PEG12-NOTA-Al-18F放射性示蹤劑(QC07043)之放射性化學合成係在約35min內實現，其中比活性(SA)為49±17.1GBq/μmol。儘管放射性化學純度為極好的，其在放射性HPLC純化之後為100%，但總放射性化學產率(RCY)相對較低，其為約25-30%。在無菌過濾且在等張鹽水中稀釋至所要放射性之後，FA-PEG12-NOTA-Al-18F放射性示蹤劑可準備用於PET成像研究。
實例。FA-PEG12-EDA-NH2(QC07042)之固相合成(SPS)[11]。用二氯甲烷(DCM，3mL)隨後用二甲基甲醯胺(DMF，3mL)使1,2-二胺基乙烷三苯甲基樹脂(1.2mmol/g，50mg，0.06mmol)膨脹。在DMF中膨脹樹脂之後，添加茀基甲氧基羰基(Fmoc)-PEG12-OH(1.5當量)、HATU(1.5當量)及DIPEA(2.0當量)於DMF中之溶液。氬氣鼓泡2h，且用DMF(3×3mL)及i-PrOH(3×3mL)洗滌樹脂。重複以上工序再兩個偶合步驟以用於結合Fmoc-Glu-(OtBu)-OH與N10-TFA-Ptc-OH。使用三氟乙酸(TFA)：H2O：三異丙基矽烷混合物(95：2.5：2.5)自樹脂裂解最終產物且在真空下濃縮。濃縮產物在乙醚中沈澱且在真空中經乾燥，其隨後在飽和 Na2CO3中培育且藉由LC-MS監視。1小時之後，混合物用2M HCl(水溶液)中和至pH=7，其藉由製備型RP-C18 HPLC[溶劑梯度：在30min內0% B至50% B；A=10mM NH4OAc，pH=7；B=CH3CN]純化。在真空下移除乙腈，且冷凍乾燥殘餘物，產生呈黃色固體之純QC07042(32.5mg，50%)。分析型RP-C18 HPLC：tR=4.76min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至50% B)；製備型RP-C18 HPLC：tR=13.75min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在30min內0% B至50% B)；UV-Vis：λmax=280nm；製備型RP-C18 HPLC：HPLC(Agilent製備性C18管柱)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-50 CH3CN，30min，tR=13.75min。LC-MS：產物移動相之LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-50 CH3CN，15min，tR=4.76min。MS m/z：MS-API：C48H79N10O18之計算值([M+H]+)：1083.6，實驗值：1083.4；
實例。FA-PEG12-EDA-NH2-NOTA(QC07043)。向DMSO(0.25ml，濃度為0.025M)中之FA-PEG12-EDA-NH2(QC07042，4.78mg，0.004mmol，M.W.：1082.5)中依次添加NOTA-NHS(3.5mg，0.005mmol，1.2eq.)及DIPEA(2.7μL，0.039mmol)。在23℃下攪拌全部混合物且藉由LC-MS監視。4小時後，LC-MS顯示幾乎所有起始物質均轉化為產物。隨後藉由製備型RP-HPLC純化粗物質，得到純FA-PEG12-EDA-NH2-NOTA(QC07043，4.09mg，68%)。分析型RP-C18 HPLC：tR= 6.21min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至30% B)；製備型RP-C18 HPLC：tR=15.60min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在30min內0% B至30% B)；UV-Vis：λmax=280nm；LC-MS：產物移動相之LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0--8.00(m,1 H),7.55(d,J=6.4Hz,1 H),7.54(s,br,2 H),6.81-6.93(m,1 H),6.62(d,J=8.0Hz,2 H),4.45(d,J=4.4Hz,2 H),3.95-4.03(m,1 H),3.64-3.70(m,2 H),3.56-3.63(m,6 H),3.38-3.50(m,28 H),3.33-3.36(m,6 H),3.20-3.24(m,4 H),3.09-3.18(m,10 H),3.04-3.09(m,4 H),2.50(s,12 H，與DMSO之殘餘峰重疊)，2.27-2.34(m,2 H),2.02-2.12(m,2 H),1.99-2.01(m,2 H)。
實例。C-NETA及葉酸-C-NETA。PyBOP促進之QC04018與化合物6之間的偶合，然後使用TFA脫除第三丁基酯之保護，提供葉酸-C-NETA。葉酸-C-NETA用於評估Al18F及68Ga之標記效率，且評估活體內PET成像。
實例。3-氰基-4-(二甲胺基)苯甲酸甲酯(QC07002)[1]。向3-氰基-4- 氟苯甲酸甲酯(5g，27.9mmol)於DMSO(6ml)中之攪拌溶液中依次添加二甲胺鹽酸鹽(2.75g，33.7mmol)及碳酸鉀(8.1g，58.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50ml)中且用水(2×25ml)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，以定量產率得到3-氰基-4-(二甲胺基)苯甲酸甲酯(QC07002)，且其未經進一步純化即使用。
實例。三氟甲烷磺酸2-氰基-4-(甲氧基羰基)-N,N,N-三甲基苯銨(QC07003)。向3-氰基-4-(二甲胺基)苯甲酸甲酯(3.4g，16.7mmol)於無水二氯甲烷(17ml)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(10g，60.9mmol，M.W.164.1)。在RT下攪拌反應16h且添加另一份三氟甲烷磺酸甲酯(10g，60.9mmol，M.W.：164.1)。再攪拌反應16小時且緩慢添加第三丁基甲醚(20ml)。過濾懸浮液且用第三丁基甲醚洗滌所收集的固體。藉由RP-C18 HPLC：(乙腈/水-梯度1：99至80：20)純化粗產物，以60%產率得到產物QC07003(3.69g)。分析型RP-C18 HPLC：tR=0.49min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至100% B)；λmax=275nm；LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；管柱：分析型C18管柱；方法：0-100 CH3CN-15min，tR=0.49min。MS m/z：MS-API：C12H15N2O2之計算值([M]+)：219.1，實驗值：219.0；1H NMR(400MHz,D2O)δ=8.67(d,J=2.1Hz,1 H),8.44(dd,J=9.1,2.1Hz,1 H),8.15(d,J=9.1Hz,1 H),3.93(s,3 H),3.87(s,9 H)ppm。
實例。三氟甲烷磺酸4-羧基-2-氰基-N,N,N-三甲基苯銨(QC07004)。在120℃下加熱QC07003(3.6g，9.8mmol)於水(83ml)及TFA(83ml)中之溶液48h。在真空中濃縮反應混合物，用二乙醚處理淡綠色油狀物，產生懸浮液。藉由過濾收集此固體，用二乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到三氟甲烷磺酸4-羧基-2-氰基-N,N,N-三甲基苯銨QC07004(2.8g，82%)。分析型RP-C18 HPLC：tR=0.61min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至100% B)；λmax=240nm。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；管柱：分析型C18管柱；方法：0-100 CH3CN 15min，tR=0.61min。MS m/z：MS-API：C11H13N2O2之計算值([M]+)：205.1，實驗值：205.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.58(d,J=2.07Hz,1 H),8.39-8.49(m,1H),8.23-8.35(m,1 H),3.85(s,9 H)。
實例。FA-PEG1-TMA前驅體(QC07005)。在23℃下在N2下將QC07004(62mg，0.17mmol)添加至QC07011(0.14mmol)及DIPEA(87μL，1.75mmol)於DMSO(2.0mL)中之溶液中。在23℃下經攪拌15min之後，添加PyBOP(91mg，0.17mmol)，且在23℃下攪拌反應混合物24h。在低真空下移除揮發性物質，得到粗產物，其藉由RP-HPLC(C18)經進一步純化，得到呈淺黃色固體之純化合物QC07005(125.1mg，72%)。 分析型RP-C18 HPLC：tR=4.17min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至100% B)；λmax=280nm；LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；管柱：分析型C18管柱；方法：0-100 CH3CN-15min，tR=4.17min。MS m/z：MS-API C28H35F3N9O8之計算值([M]+)：868.3，實驗值：868.2。
實例。用於一鍋19F引入及去保護之通用程序。在90-100℃下用CH3CN共沸乾燥8.3μL新製備的KF-Kryptofix(1/1.5)(0.0012mmol，0.144M)溶液，向其中添加在50μl無水DMSO中之1.2mg(0.0012mmol，1.0當量)QC07005，其中前驅體之濃度為0.024M。緊接著將所得混合物浸沒入預加熱至70-75℃之油浴中且保持在70-75℃下10min。冷卻至室溫之後，添加200μl 1M NaOH(水溶液)，其中NaOH(水溶液)之濃度為0.8M。藉由LC-MS監視反應，且在5min之後發現反應完成，該反應經1M HCl(水溶液)中和且藉由LC-MS分析(QC07006)。且基於LC-MS之分析，總標記效率為約30%。分析型RP-C18 HPLC：A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至100% B)；λmax=280nm；LC-MS：方法：0-100 CH3CN-15min，tR=5.13min。MS m/z：MS-API：C36H37F4N10O9之計算值([M+H]+)：829.3，實驗值：829.1。
實例。葉酸-18F-硼酸酯PET成像劑
PSMA靶向實例
實例。EC1380，10。在乾燥燒瓶中，添加H-Glu(O t Bu)-O t Bu.HCl(2.48g，8.41mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(1.86g，9.25mmol，1.1eq)，將其在氬氣氛圍下溶解於CH2Cl2(30ml)中。使攪拌溶液冷卻至0℃，隨後逐滴添加DIPEA(4.50ml，25.2mmol，3eq)。使反應混合物升溫至 室溫且攪拌1小時。向攪拌溶液中添加H-Lys-(Z)-O t Bu(4.39g，11.8mmol，1.4eq)、DIPEA(4.50ml，25.2mmol，3eq)且攪拌1小時。在完成之後，用飽和NaHCO3淬滅反應且用CH2Cl2萃取三次。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且經由減壓移除溶劑。使用矽膠層析法用石油醚及乙酸乙酯純化產物。將Cbz保護胺轉移至具有10% Pd/C(10% wt eq)之圓底燒瓶中，將其在氫氣氛圍(1 atm)下溶解於MeOH(30ml)中且攪拌3小時。在完成之後，反應混合物經矽藻土過濾，且經由減壓移除溶劑，產生粗胺。胺在氬氣氛圍下在CH2Cl2(30ml)中經吸收且經冷卻至0℃。隨後向冷卻溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(2.2g，10.9mmol，1.3eq)及DIPEA(6.0ml，33.6mmol，4eq)且在室溫下攪拌2小時。用飽和NH4Cl淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下移除溶劑且使用矽膠層析法純化，產生所要活化胺，EC1380(2.54g，46%)。
實例。Glu(O t Bu)-O t Bu-Lys-O t Bu-AMPAA-Asp(O t Bu)-Asp(O t Bu)-Lys(Mtt)-樹脂11。遵循對於合成樹脂結合之葉酸-肽樹脂1所描述之通用程序用於將2X Fmoc-L-Asp(O t Bu)-OH、Fmoc-AMPAA-OH、Fmoc-L-Lys(Z)-O t Bu及Fmoc-(L)-Glu(O t Bu)偶合至Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂。使樹脂結合之五肽經受標準Fmoc去保護、洗滌及Kaiser測試。隨後再一次DMF洗滌(3×10ml)；將DMF中之EC1380溶液(2.0eq.)及DIPEA(3.0eq.)添加至容器中且用氬氣鼓泡溶液2小時。過濾偶合溶液，用DMF(3×10ml)及i-PrOH(3×10ml)洗滌樹脂且進行Kaiser測試以評估反應完成。
實例。Glu-Lys-AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA 12。根據對於葉酸-肽-NOTA,4所描述之過程以47%產率製備Glu-Lys-AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA，EC2209。1H NMR(500MHz DMSO-d 6)樞軸信號：δ 7.25-7.18(m,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),7.12-7.06(m,5H),4.47(ddd,J=17.8,7.5,5.6Hz,2H),4.11-4.08(m,3H),4.08-4.02(m,2H),3.98(dd,J=8.2,5.1Hz,1H)。[M+H]+=計算值1319.50，實驗值1319.70
實例。Glu(O t Bu)-O t Bu-Lys-O t Bu-Aoc-Phe-Phe-Arg(Pbf)-Asp(O t Bu)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂13。遵循對於合成樹脂結合之葉酸-肽樹脂1所描述之通用程序用於將Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(O t Bu)-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、2 X Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Aoc-OH、Fmoc-L-Lys(Z)-O t Bu、Fmoc-(L)-Glu(O t Bu)及EC1380偶合至Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂。
實例。Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOTA 14。根據對於葉酸-肽-NOTA,4所描述之過程以37%產率製備Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOTA，EC2390。1H NMR(500MHz DMSO-d 6)樞軸信號：δ 7.25-7.14(m,6H),7.16-7.08(m,3H),4.47(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.42(t,J=5.9Hz,1H),4.36(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),4.27(t,J=6.9Hz,1H),4.16(t,J=5.6Hz,1H),3.97-3.88(m,2H)。[M+H]+=計算值1639.84，實驗值1640.22
實例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2。2-[3-(3-苯甲氧基羰基-1-第三丁氧基羰基-丙基)-脲基]戊二酸二第三丁酯(2)。[1,2]在-78℃下向L-麩胺酸二第三丁酯鹽酸鹽1(1.0g，3.39mmol)及三光氣(329.8mg，1.12mmol)於DCM(25.0mL)中之溶液中添加三乙胺(TEA，1.0mL，8.19mmol)。在-78℃下在氬氣下攪拌2h之後，添加L-Glu(OBn)-OtBu(1.2g，3.72mmol)及TEA(600μL，4.91mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液。使反應混合物在1h之時間段內達到室溫(rt)且在環境溫度下攪拌隔夜。用1M HCl淬滅反應，且用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。使用急驟層析(己烷：EtOAc)1：1)純化粗產物，產生呈無色油狀之中間物2(1.76g，90.2%)，且使用己烷：DCM結晶。Rf)0.67(己烷：EtOAc)1：1)。1H NMR (CDCl3)：δ 1.43(s,9H,CH3-tBu)；1.44(s,9H,CH3-tBu)；1.46(s,9H,CH3-tBu)；1.85(m,1H,Glu-H)；1.87(m,1H,Glu-H)；2.06(m,1H,Glu-H)；2.07(m,1H,Glu-H)；2.30(m,2H,Glu-H)；2.44(m,2H,Glu-H)；4.34[s(寬峰)，1H,RH]；4.38[s(寬峰)，1H,R-H]；5.10(s,2H,CH2-Ar)；5.22[s(寬峰)，2H，脲-H)；7.34(m,5H,Ar-H)。EI-HRMS(m/z)：C30H47N2O9之(M+H)+計算值：579.3282，實驗值：579.3289。
實例。2-[3-(1,3-雙-第三丁氧基羰基-丙基)-脲基]戊二酸1-第三丁酯，DUPA_1。向2(250mg，432mmol)於DCM中之溶液中添加10% Pd/C。在rt下在1 atm下氫化反應混合物24h。Pd/C經由矽藻土墊過濾且用DCM洗滌。使用急驟層析(己烷：EtOAc)40：60)純化粗產物，產生呈無色油狀之DUPA_1(169mg，80.2%)，且使用己烷：DCM結晶。R f =0.58(己烷：EtOAc=40：60)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(m,27H,CH3-tBu)；1.91(m,2H,Glu-H)；2.07(m,1H,Glu-H)；2.18(m,1H,Glu-H)；2.33(m,2H,Glu-H)；2.46(m,2H,Glu-H)；4.31(s(寬峰)，1H,RH)；4.35(s(寬峰)，1H,R-H)；5.05(t,2H，脲-H)；EI-HRMS(m/z)：C23H41N2O9之(M+H)+計算值，489.2812；實驗值，489.2808。
試劑及條件：(a)(i)20%哌啶/DMF，室溫，10min；(ii)Fmoc-Arg(Boc)2-OH、HBTU、HOBt、DMF-DIPEA，2h。(b)(i)20%哌啶/DMF，室溫，10min；(ii)Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF-DIPEA，2h。(c)(i)20%哌啶/DMF，室溫，10min；(ii)Fmoc-8-胺基-辛酸(EAO)、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA，2h。(d)(i)20%哌啶/DMF，室溫，10分鐘；(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、HOBt、DIPEA，2h。(e)TFA/H2O/TIPS(95：2.5：2.5)，1h
實例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2。用DCM(3mL)隨後用二甲基甲醯(DMF，3mL)使Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂(0.43mM)膨脹。將20%哌啶於DMF中之溶液(3×3mL)添加至樹脂，且氬氣鼓泡5min。用DMF(3×3mL)及異丙醇(i-PrOH，3×3mL)洗滌樹脂。藉由Kaiser測試評估游離胺之形成。在DMF中膨脹樹脂之後，添加Fmoc-Arg(Boc)2-OH(2.5當量)、HBTU(2.5當量)、HOBt(2.5當量)及DIPEA(4.0當量)於DMF中之溶液。氬氣鼓泡2h，且用DMF(3×3mL)及i-PrOH(3×3mL)洗滌樹脂。藉由Kaiser測試評估偶合效率。對於另外3個偶合步驟重複進行以上工序以連續引入苯丙胺酸(Phe)、8-胺基-辛酸(EAO)及DUPA。使用三氟乙酸(TFA)：H2O：三異丙基矽烷混合物(95：2.5：2.5)自樹脂裂解最終化合物且在真空下濃縮。濃縮產物在冷乙醚中沈澱且在真空中乾燥。使用製備型RP-HPLC[(λ)210nm；溶劑梯度：在30min運行內0% B至50% B；移動相：A)0.1% TFA，pH=2；B)乙腈(ACN)]純化粗產物。在真空下移除ACN，且冷凍乾燥純溶離份，產生呈白色固體之DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2。UV/vis：λ max=205nm。分析型RP-HPLC：t R=6.2min(A=0.1% TFA；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至50% B)；ESI-MS(m/z)：C40H65N10O13之(M+H)+計算值，893.5；實驗值，893.4。
實例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA。向DMSO(0.20ml，濃度為0.028M)中之DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(QC08001，5.0mg，0.0056mmol，M.W.：893.0)中依次添加NOTA-NHS(5.5mg，0.0084mmol，1.5eq.)及DIPEA(2.9μL，0.017mmol)。在23℃下攪拌反應，藉由LC-MS監視，且大部分起始物質在5小時內經轉化為對應產物。藉由RP-C18 HPLC純化粗物質。在真空下移除ACN，且冷凍乾燥純溶離份，產生純DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA(QC08002，3.3mg，50%)。分析型RP-C18 HPLC：tR=5.98min(A=0.1% TFA；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至50% B)；製備型RP-C18 HPLC：tR=16.16min(A=0.1% TFA；B=CH3CN，溶劑梯度：在30min內0% B至50% B)；UV-Vis：λmax=201nm；HPLC(Agilent製備性C18管柱)：移動相：A=0.1% TFA；B=CH3CN；方法：0-50 CH3CN-30min，tR=16.16min LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：移動相：A=0.1% TFA；B=CH3CN；方法：0-50 CH3CN-30min，tR=5.98min，MS m/z：MS-API：C52H84N13O18之計算值([M+H]+)：1178.6，實驗 值：1178.4。
實例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al18F。方法a)：.將DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA溶解於2mM NaOAc(pH 4.5)及0.5mL乙醇中，其經在施加之前新製備的Al18F3．3H2O(1.5eq.)處理。將pH調節至4.5-5.0，且在將pH保持在4.5-5.0下的情況下回流反應混合物15-30min。冷卻至室溫後，將粗物質裝載至濾筒，且將放射性示蹤劑溶離入小瓶中。在無菌過濾且經稀釋至適當放射性(5-10mCi)及比活性(>1Ci/μmol)之後，放射性示蹤劑用於活體內PET成像。
方法b).將DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA溶解於2mM NaOAc(pH 4.5)中，且用AlCl3．3H2O(1.5eq.)處理。將pH調節至4.5-5.0，且在將pH保持在4.5-5.0下的情況下回流反應混合物15-30min。藉由RP-HPLC純化粗物質，得到準備用於18F-標記之DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al-OH中間物。用Na18F鹽水溶液及乙醇(1/1，v/v)處理適當量之DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al-OH，且在100-110℃下加熱全部混合物15min。冷卻至室溫後，將粗物質裝載至濾筒，且將放射性示蹤劑溶離入小瓶中。在無菌過濾且經稀釋至適當放射性(5-10mCi)及比活性(>1Ci/μmol)之後，放射性示蹤劑準備用於活體內PET成像。
試劑及條件：(a)Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA，2h。(b)(i)20%哌啶/DMF，室溫，10min；(ii)Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA，2h。(c)(i)20%哌啶/DMF，室溫，10min；(ii)Fmoc-8-胺基-辛酸(EAO)、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA，2h。(d)(i)20%哌啶/DMF，室溫，10min；(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、HOBt、DIPEA，2h。(e)TFA/H2O/TIPS(95：2.5：2.5)，1h。
實例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2之固相肽合成(SPPS)。[2,3].如本文對於DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(QC08001)所描述，製備DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2.用DCM(3mL)隨後用二甲基甲醯胺(DMF，3mL)使可購得之Trt-EDA樹脂膨脹，向其中添加Fmoc-Phe-OH(2.5當量)、HBTU(2.5當量)、HOBt(2.5當量)及DIPEA(4.0當量)於DMF中之溶液。氬氣鼓泡2h，且用DMF(3×3mL)及i-PrOH(3×3mL)洗滌樹脂。藉由Kaiser測試評估偶合效率。將20%哌啶於DMF中之溶液(3×3mL)添加至樹脂，且氬氣鼓泡5min。用DMF(3×3mL)及異丙醇(i-PrOH，3×3mL)洗滌樹脂。藉由Kaiser測試評估游離胺之形成。對於另外3個偶合步驟重複進行以上工序以連續引入第二苯丙胺酸(Phe)、8-胺基-辛酸(EAO)及DUPA。使用三氟乙酸(TFA)：H2O：三異丙基矽烷混合物(95：2.5：2.5)自樹脂裂解最終化合物且在真空下濃縮。濃縮產物在冷乙醚中沈澱且在真空中乾燥。使用製備型RP-HPLC[(λ)210nm；溶劑梯度：在30min運行內0% B至100% B；移動相：A)10mM NH4OAc(pH=7，緩衝劑)；B)乙腈(ACN)]純化粗產物。在真空下移除ACN，且冷凍乾燥純溶離份，產生呈白色固體之DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2。分析型RP-C18 HPLC：tR=3.99min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至100% B)；製備型RP-C18 HPLC：tR=16.05min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在30min內0% B至100% B)；UV-Vis：λmax=209nm；LC- MS：產物移動相之LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-100 ACN-15min，tR=3.99min。MS m/z：MS-API：C39H56N7O11之計算值([M+H]+)：798.4，實驗值：798.3；C39H55N7O11K之計算值([M+K]+)：836.4，實驗值：836.3。HPLC(Agilent製備性C18管柱)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-100ACN-30min，tR=16.05min。
實例。向DMSO(0.25ml，濃度為0.025M)中之DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2(QC08008，5.9mg，0.0074mmol，M.W.：797.4)中依次添加NOTA-NHS(7.3mg，0.011mmol，1.5eq.)及4滴DIPEA。在23℃下攪拌混合物且藉由LC-MS監視。4小時後，LC-MS顯示幾乎所有起始物質均轉化為產物。隨後藉由製備型RP-HPLC純化粗物質，得到純DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA(QC08009，4.50mg，56%，基於理論上的8.02mg，藉由HPLC在210nm下之97%純度)。分析型RP-C18 HPLC：tR=3.45min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在15min內0% B至100% B)；製備型RP-C18 HPLC：tR=10.09min(A=10mM NH4OAc，pH=7.0；B=CH3CN，溶劑梯度：在30min內0% B至100% B)；UV-Vis：λmax=211nm；LC-MS：產物移動相之LC-MS (Agilent G6130B Quadrupole LC/MS)：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-100 ACN-15min，tR=3.45min。MS m/z：MS-API：C51H75N10O16之計算值([M+H]+)：1083.5，實驗值：1083.3；HPLC(Agilent製備性C18管柱)：移動相：緩衝劑(pH 7)-CH3CN；方法：0-100 ACN-30min，tR=10.09min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.13(br,1 H),8.98(br,1 H),8.43(br,1 H),7.90(br,3 H),7.30-7.10(m,10 H),6.37(br,1 H),6.28(br,1 H),4.60-4.52(m,1 H),4.32-4.44(m,1 H),4.24-4.31(m,2 H),3.95-4.03(m,2 H),3.85-3.92(m,2 H),3.28(s,4 H),3.25(s,2 H),3.09(m,1 H),3.05(m,1 H),2.92-3.02(m,4 H),2.54-2.67(m,12 H),2.31-2.38(m,2 H),2.19-2.31(m,3 H),2.11-2.18(m,2 H),2.02-2.10(m,3 H),1.52-1.72(m,4 H),1.25-1.37(m,4 H),1.05-1.13(m,2 H)。
實例。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOTA-64Cu放射性示蹤劑之放射性化學合成。基於NOTA之螯合劑業經報導且用於調配NOTA-64/67Cu用於核子醫學/放射治療。[14-16]製備對應的DUPA-NOTA-64Cu用於成像及治療之雙重目的，亦稱為治療診斷劑。根據標準協定伴以略微修改製備DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOTA-64Cu。[4,14-16]將用0.1M乙酸銨(pH 5.5)自64CuCl2當場製備之64Cu(OAc)2添加至含有DUPA-NOTA前驅體之反應管中。隨後將所得混合物加熱至95℃歷時15min。冷卻至室溫後， 使用MeCN及0.1%TFA作為移動相在C18管柱上藉由放射性HPLC純化粗物質，得到放射性化學純度(RCP)為約90%之標靶放射性示蹤劑。無菌過濾及在等張鹽水中稀釋至所要放射性提供準備用於PET成像之放射性示蹤劑。
實例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-64Cu/Al-18F之放射性化學合成。
實例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga之放射性化學合成。
實例。用於68Ga標記之通用程序：用0.1N HCl自68Ge/68Ga產生劑溶離68Ga。將在0.1N HCl中之預定量之68Ga添加至DUPA-NOTA於乙酸鹽緩衝劑(pH 4.8)中之溶液中。在室溫下培育標記混合物，且藉由放射性HPLC檢測標記效率。藉由放射性HPLC純化放射性標記產物，且收集 DUPA-NOTA-68Ga峰樣品。在無菌過濾且經稀釋至適當放射性(5-10mCi)及比活性(>1Ci/μmol)之後，放射性示蹤劑準備用於活體內PET成像研究。
實例。基於DUPA-C-NETA之治療診斷劑之放射性化學合成法。
實例。製備NOTA衍生物。本文描述雙功能結合物，亦稱為治療診斷劑。本文所描述之化合物可緊密螯合用於PET成像之諸如18F及68Ga之放射性核種，及用於放射治療之放射性核種177Lu及90Y兩者。C-NETA，係一種NOTA衍生物，據報導可依約兩倍於NOTA之效率(87%)螯合Al18F。[17]此外，C-NETA亦據報導可依高度標記效率，與常用的放射冶療核種，諸如177Lu及90Y螯合。[18]因此，本文中應瞭解，C-NETA適用作可 用於PET成像與放射治療兩者之雙功能螯合劑，其中放射性核種為金屬或金屬鹵化物，諸如Al18F、68Ga、177Lu或90Y。
實例。由PyBOP促進QC04018與QC08008之間的偶合，然後使用TFA脫除第三丁基酯之保護，提供DUPA-C-NETA。DUPA-C-NETA係用於評估對Al18F、68Ga、177Lu及90Y之標記效率，且評估活體內PET成像及放射治療。
方法實例
實例。針對KB異種移植物勻漿及Cal51異種移植物勻漿評估含有放射性核種之結合物結合至FR之特異性。針對18F-AlF-QC07017及18F-AlF-QC07043評估隨濃度變化之結合性，且將其分成特異性及非特異性結合。在KB勻漿中未觀測到顯著非特異性結合。在Cal51勻漿中觀測到少量非特異性結合，其中就18F-AlF-QC07017而言，在至高約30nM之所有濃度下之特異性/非特異性結合之比率>3：1，且就18F-AlF-QC07043而言，在至高約20nM之所有濃度下之特異性/非特異性結合之比率>2：1。在A549勻漿中觀測到少量非特異性結合，其中就18F-AlF-QC07043而言，在至高約10nM之所有濃度下之特異性/非特異性結合之比率>2：1。亦進行史卡查(Scatchard)分析。藉由自身競爭法觀測到人類腫瘤異種移植物(KB及Cal51)中之18F-AlF-QC07017之可置換及飽和結合性。18F-AlF-QC07017與18F-AlF-QC07043兩者在所有細胞異種移植物中均以高親和力結合一個位點。Bmax/Kd之高比率表示對KB異種移植物之高特異性結合親和力。對於Cal51異種移植物觀測到中度結合親和力，且對於A549異種移植物觀測到最低結合親和力。在不受理論束縛的情況下，本文中咸信FR在Cal51異種移植物中之中度表現為較低結合親和力之原因。
18F-AlF-QC07017(2)在KB及Cal51腫瘤粗勻漿中對FR之結合親和力。
18F-AlF-QC07043在KB及Cal51腫瘤粗勻漿中對FR之結合親和力。
實例。在基線與競爭條件下對攜帶KB腫瘤異種移植物之裸小鼠進行μPET成像法，以評估18F-AlF-QC07017(2)對FR之活體內結合特異性。在其左肩部上攜帶KB腫瘤異種移植物之裸小鼠接受注射0.30-0.40mCi(2)。競爭組在靜脈內注射(2)之前10min接受100μg葉酸，且處理組注射對應體積之磷酸鹽緩衝劑。在各個時間點獲得之PET影像之時程檢測揭示，在示蹤劑注射後60-90min時獲取的數據可得到最佳可視PET影像。在處理組中清楚地可見KB腫瘤，而(2)之吸收則因與葉酸競爭而完全受到抑制，從而支持(2)活體內結合至FR之較高特異性。在不受理論束縛的情況下，本文中咸信，在腎臟中發現的較高放射性係歸因於藉由在腎臟中之近端小管細胞中表現的FR所介導的吸收性，及經由腎排泄之放射性示蹤劑之可能存在的積聚，其由本文所描述之生物分佈研究進一步支持。除肝之外，在其他器官中未觀測到顯著吸收性。在競爭條件下觀測到肝吸收性之顯著阻斷效應。
實例。本文所描述之化合物在基線與競爭兩種條件下在攜帶KB腫瘤異種移植物之裸小鼠中於左肩部上的活體外生物分佈研究展現FR(+)腫瘤中之較高及特異性吸收性。在全血、血漿、心臟、腎臟、肝、肺、肌肉、脾、KB異種移植物腫瘤組織及A549異種移植物腫瘤組織中測定18F-AlF-QC07017及18F-AlF-QC07043之放射性示蹤劑含量(圖1A、圖1B及圖1C)。在腎臟中觀測到最高信號。在肝臟中觀測到積聚之程度實質上較 低。在不受理論束縛的情況下，本文中咸信，放射性在腎臟中之最高積聚以及放射性示蹤劑在肝膽系統(亦即肝臟、膽汁及腸/糞便)中之相對較低吸收性支持腎消除為主要排泄途徑。除了腎臟，在KB異種移植物腫瘤組織中之積聚最大，且明顯高於在肝臟中。在A549異種移植物腫瘤組織中之積聚與肝臟相當。在KB異種移植物腫瘤組織與A549異種移植物腫瘤組織兩者中之積聚在競爭條件下經葉酸阻斷(圖2A及圖2B)。18F-AlF-QC07017及18F-AlF-QC07043在KB異種移植物腫瘤組織及A549異種移植物腫瘤組織兩者中的FR特異性與抑特弗萊(etarfolatide)(EC20)相當，抑特弗萊(etarfolatide)為臨床試驗中之一種化合物。
在KB異種移植物中之吸收性
p值：99mTc-EC20相對於18F-AlF-QC07043，p=0.15；18F-AlF-QC07017相對於18F-AlF-QC07043，p=0.48；EC20相對於18F-AlF-QC07017，p=0.85。
在A549異種移植物中之吸收性
p值：99mTc-EC20相對於18F-AlF-QC07043，p=0.13；18F-AlF-QC07017相對於18F-AlF-QC07043，p=0.50；99mTc-EC20相對於18F-AlF-QC07017，p=0.74
實例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga放射性示蹤劑(68Ga- QC08009)之活體外評估。67Ga與68Ga相比具有較長半衰期(分別為約3.3天相對於約68分鐘)。因此，67Ga用作68Ga之替代物用於活體外評估Kd值及組織成像。應理解，活體外評估Kd值及對於67Ga觀測到之組織成像對68Ga具有預測性。以接近定量之放射性化學產率製備DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-67Ga(67Ga-NOTA-LC-PSMA2)。在PSMA(-)細胞系(PC3)及PSMA(+)細胞系(LnCaP及PIP-PC3)中之活體外研究揭示PSMA介導之較高且特異性吸收性，其中Kd=8.45±2.16nM。PC3為PSMA(-)細胞系；LnCap為PSMA(+)細胞系；且PIP-PC3為具有較高PSMA表現之轉染細胞系。藉由PC3細胞吸收之68Ga-QC08009為極少，且在經競爭時未改變。藉由LnCaP及PIP-PC3吸收之68Ga-QC08009為大量，其中PIP-PC3細胞顯示最高吸收性。在兩種情況下，藉由LnCaP及PIP-PC3吸收之68Ga-QC08009均由競爭性配位體阻斷。與臨床試驗中之一種顯像劑67Ga-DKFZ-PSMA11相比，67Ga-NOTA-LC-PSMA2展現與PSMA(+)前列腺癌症組織之優良結合。
實例。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga放射性示蹤劑(68Ga-QC08009)之活體內PET成像及BioD研究用68Ga-NOTA-LC-PSMA2放射性示蹤劑在攜帶PSMA(+)LnCaP異種移植物之小鼠中之活體內微PET/CT掃描顯示在PSMA(+)腫瘤中之4.29%ID吸收性。在注射後1小時，大部分放射性示蹤劑在膀胱中發現。在不受理論束縛的情況下，本文中咸信，資料支持主要消除途徑係在尿液中。另外，與其他組織相比，在腎臟中觀測到放射性示蹤劑之少量積聚。在不受理論束縛的情況下，本文中咸信，與其他組織相比，在小鼠腎臟中之相對較高的PSMA表現至少部分為68Ga-NOTA-LC-PSMA2放射性示蹤劑在腎臟中之少量積聚的原因。

Claims (15)

  1. 一種結合物，其具有式B-L-P或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為PSMA結合配位體或PSMA抑制劑之自由基，L為二價連接基團，且P為選自由以下所組成之群：
    Figure TWI657827B_C0001
  2. 如請求項1之結合物，其中該二價連接基團L包含含離胺酸、精胺酸或天冬胺酸或其組合之多肽。
  3. 如請求項1之結合物，其中該二價連接基團L不包括式NH-(CH2)2-NH之雙自由基。
  4. 如請求項1之結合物，其包含式
    Figure TWI657827B_C0002
    或其包含放射性核種之衍生物。
  5. 如請求項1之結合物，其包含式
    Figure TWI657827B_C0003
    其中n為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數；或
    Figure TWI657827B_C0004
    Figure TWI657827B_C0005
    其中n為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數；或
    Figure TWI657827B_C0006
    Figure TWI657827B_C0007
    其中W為O或S。
  6. 如請求項1之結合物，其包含式
    Figure TWI657827B_C0008
    或其包含放射性核種之衍生物。
  7. 如請求項1之結合物，其包含式
    Figure TWI657827B_C0009
    其中n為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數。
  8. 如請求項1之結合物，其中該二價連接基團L包含式
    Figure TWI657827B_C0010
  9. 如請求項1之結合物，其中該二價連接基團L包含式
    Figure TWI657827B_C0011
  10. 如請求項1之結合物，其包含式
    Figure TWI657827B_C0012
    或
    Figure TWI657827B_C0013
    或
    Figure TWI657827B_C0014
    Figure TWI657827B_C0015
    或其包含放射性核種之衍生物。
  11. 如請求項1至3、5及7至9中任一項之結合物，其中P進一步包含放射性核種。
  12. 如請求項4或6之結合物，其中該放射性核種包含發射正子之放射性核種或放射治療劑。
  13. 如請求項11之結合物，其中該放射性核種包含發射正子之放射性核種或放射治療劑。
  14. 如請求項12之結合物，其中該發射正子之放射性核種或放射治療劑為66Ga、68Ga、18F、177Lu、90Y、64Cu、61Cu、89Zr、45Ti、51Mn、63Zn、82Rb、124I、11C、13N或15O。
  15. 如請求項13之結合物，其中該發射正子之放射性核種或放射治療劑為66Ga、68Ga、18F、177Lu、90Y、64Cu、61Cu、89Zr、45Ti、51Mn、63Zn、82Rb、124I、11C、13N或15O。
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