KR20130113543A - 복수-약제 리간드 공액체 - Google Patents

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KR20130113543A
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이온초 라도슬라보브 블라호브
크리스토퍼 폴 레아몬
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엔도사이트, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에는 환자에서 병원성 세포 집단을 치료하기 위한 화합물, 제약학적 조성물과 방법이 기술된다. 본 명세서에 기술된 화합물은 복수의 세포독성 약제와 비타민 수용체 결합 리간드의 공액체를 포함한다. 복수의 약제는 동일하거나 상이하다. 유사하게, 비타민 수용체 결합 리간드는 동일하거나 상이하다. 상기 공액체는 하나이상의 스페이서 링커, 헤테로원자 링커, 방출가능 링커로부터 형성되는 링커 역시 포함한다.

Description

복수-약제 리간드 공액체{MULTI-DRUG LIGAND CONJUGATES}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에, 2005년 8월 19일자 제출된 U.S. 가출원 no. 60/709,950 및 2006년 3월 30일자 제출된 U.S. 가출원 no. 60/787,558에 우선권을 주장한다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 표적된 약제 전달에 이용되는 조성물과 방법에 관계한다. 특히, 본 발명은 2개 이상의 약제 및 이들의 유사체와 유도체를 보유하는 리간드 공액체, 예를 들면, 비타민 수용체 결합 화합물과 2개 이상의 약제의 공액체에 관계한다.
포유동물 면역계(immune system)는 종양 세포, 다른 병원성 세포, 칩입성 외래 병원균의 인식과 제거를 위한 수단을 제공한다. 면역계가 정상적으로, 강한 방어선을 제공하지만, 많은 사례에서 암 세포, 다른 병원성 세포, 또는 감염성 병원체는 호스트 면역 반응(host immune response)을 회피하고 증식하거나 공동성 호스트 병원성(concomitant host pathogenicity)을 지속적으로 나타낸다. 예로써, 복제 신생물(replicating neoplasm)을 제거하기 위하여 화학치료제와 방사선 치료법이 개발되었다. 하지만, 현재 가용한 대부분의 화학치료제와 방사선 치료 섭생(therapy regimen)은 부작용을 나타내는데, 그 이유는 이들이 병원성 세포뿐만 아니라 정상적인 호스트 세포, 예를 들면, 조혈계(hematopoietic system) 세포 역시 파괴하기 때문이다. 이들 항암 약제의 부작용은 병원성 세포 집단에 선택적이고 호스트 독성(host toxicity)이 적은 새로운 치료제의 개발 필요성을 강조한다.
연구자들은 세포독성 화합물을 병원성 세포에 표적함으로써 이들 세포를 파괴하는 치료 프로토콜을 개발하였다. 이들 프로토콜의 대부분은 정상 세포에 독소의 전달을 최소화하기 위하여 병원성 세포에 독특하거나 이들 세포에 의해 과다발현되는 항원에 결합하는 항체에 공액된 독소를 이용하는 것이다. 이러한 접근법에 따라, 병원성 세포 상에서 특이적인 항원을 지향하는 항체로 구성되는 특정 면역독소(immunotoxin)가 개발되었는데, 이들 항체는 리신(ricin), 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소(exotoxin), 디프테리아(Diptheria) 독소, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor)에 연결된다. 이들 면역독소는 항체에 의해 인식되는 특이적인 항원을 보유하는 병원성 세포, 예를 들면, 종양 세포를 표적한다(Olsnes, S., Immunol . Today, 10, pp. 291-295, 1989; Melby, E.L., Cancer Res ., 53(8), pp. 1755-1760, 1993; Better, M.D., PCT International Publication no. WO 91/07418, published May 30, 1991).
숙주 내에서 병원성 세포, 예를 들면, 암 세포 또는 외래 병원균의 집단을 표적하는 다른 접근법은 병원성 세포에 대한 호스트 면역 반응을 강화하여 독립적인 호스트 독성(independent host toxicity)을 나타내는 화합물의 투여 필요성을 예방하는 것이다. 면역요법(immunotherapy)을 위한 한 가지 보고된 전략은 항체, 예를 들면, 유전자 조작된 다량체 항체(multimeric antibody)를 세포 표면 상에서 상기 항체의 불변 영역(constant region)을 전시하는 종양 세포의 표면에 결합시켜 다양한 면역계 매개된 과정으로 종양 세포 사멸(tumor cell killing)을 유도하는 것이다(De Vita, V.T., Biologic Therapy of Cancer, 2d ed. Philadelphia, Lippincott, 1995; Soulillou, J.P., U.S. Patent No. 5,672,486). 하지만, 이들 접근법은 종양-특이적 항원을 정의하는 어려움으로 인하여 복잡하다.
본 발명의 요약
약제 및 이들의 유사체와 유도체의 리간드 공액체가 본 명세서에 기술된다. 이들 공액체는 세포로 표적되는 2개 이상의 약제에 공유 부착된 세포 수용체 결합 리간드를 포함한다. 본 명세서에 기술된 공액체는 또한, 리간드를 약제에 부착하기 위한 다가 링커를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 수용체 결합 약제 전달 공액체가 기술된다. 상기 약제 전달 공액체는 세포 표면 수용체, 2개 이상의 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체 및 선택적으로, 아래의 일반식으로 대표되는 다가 링커의 리간드를 포함한다:
(B)─(L)─(D)n
여기서 (B)는 수용체 결합 모이어티를 나타내고; (D)는 상기 수용체 결합 모이어티에 의해 세포로 표적되는 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체를 나타내고; (L)은 다가 링커를 나타내고, n은 1 이상의 정수이다. 다가 링커(L)은 서로 공유 부착된 복수 링커를 포함할 수 있다. 가령, 다가 링커(L)는 하나이상의 스페이서 링커(ls) 및/또는 방출가능 링커(lr)를 포함할 수 있는데, 이들 각각은 서로 연결되고, 하나이상의 헤테로원자 링커(lH)에 의해 리간드와 약제에 연결된다. 이들 다양한 링커는 다가 링커(L)를 구성하는 임의의 순서로 선택되고 배치될 수 있다. 예시적으로, 다가 링커(L)는 아래의 이가 링커 중에서 하나이상으로부터 구성된다:
Figure pat00001
여기서 a, b, c, d, e는 정수, 예를 들면, 0 내지 대략 4 범위의 정수이고, (ls), (lH), (lr)은 각각, 스페이서 링커, 방출가능 링커, 헤테로원자 링커이다. 본 명세서에 기술된 다가 링커를 구성하는데 이용될 수 있는 이가 링커의 다른 전형적인 실례는 U.S. 특허 출원 no. 10/765,336(또한, U.S. 특허 출원 no. US 2005/0002942 A1) 및 PCT 국제 공개 no. WO 2006/012527에서 기술된다.
이들 다가 링커는 아래의 전형적인 일반식이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다양한 구조 배열에서, 수용체 결합 모이어티를 2개 이상의 약제에 연결할 수 있다:
Figure pat00002
여기서 B는 수용체 결합 리간드이고, (L1), (L2), (L3)은 각각, 하나이상의 스페이서 링커, 방출가능 링커 및/또는 헤테로원자 링커로부터 구성되는 다가 링커이고, (D1), D2, D3은 각각, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 부가적인 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 부가적인 링커 및 (B), (L), (D) 각 정렬의 부가적인 배열을 비롯한 다른 변형 역시 본 발명에서 고려된다.
한 변형에서, 아래의 전형적인 일반식이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 하나이상의 수용체 결합 리간드가 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함된다:
Figure pat00003
여기서 각 B는 수용체 결합 리간드이고, (L1), (L2), (L3)은 각각, 하나이상의 스페이서 링커, 방출가능 링커 및/또는 헤테로원자 링커로부터 구성되는 다가 링커이고, (D1), D2, D3은 각각, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 부가적인 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 부가적인 링커 및 (B), (L), (D) 각 정렬의 부가적인 배열을 비롯한 다른 변형 역시 본 발명에서 고려된다. 한 변형에서, 수용체 결합 리간드는 동일한 수용체를 지향하고, 다른 변형에서, 수용체 결합 리간드는 상이한 수용체를 지향한다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체의 전형적인 한 구체예에서, 다가 링커는 적어도 하나의 방출가능 링커(lr)를 포함한다. 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체의 다른 전형적인 구체예에서, 다가 링커는 적어도 2개의 방출가능 링커(lr)2를 포함한다. 다른 전형적인 측면에서, 다가 링커(L)는 이황화물 방출가능 링커가 아닌 적어도 하나의 방출가능 링커(lr)를 포함한다. 다른 전형적인 측면에서, 다가 링커(L)는 적어도 2개의 방출가능 링커(lr)2를 포함하는데, 여기서 하나의 방출가능 링커는 이황화물 방출가능 링커가 아니다. 하나이상의 방출가능 링커가 다가 링커에 포함될 때, 이들 방출가능 링커는 인접할 수 있다. 더 나아가, 2개의 방출가능 링커가 다가 링커 내에서 인접할 때, 이들 2개의 방출가능 링커는 공조하여 약제의 방출을 유도한다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 아미노산으로부터 형성된 펩티드인 적어도 하나의 스페이서 링커를 포함한다. 한 측면에서, 펩티드는 자연 발생 아미노산 및 이의 입체이성질체를 포함한다. 다른 측면에서, 펩티드는 자연 발생 아미노산 및 이의 입체이성질체로만 형성된다.
본 명세서에 기술된 리간드에는 일반적으로, 세포 표면 수용체의 리간드가 포함된다. 본 명세서에 기술된 공액체에 유용한 전형적인 리간드에는 비타민 및 비타민 수용체, 트랜스포터(transporter), 또는 비타민에 특이적으로 결합하는 다른 표면-제시된 단백질에 결합하는 다른 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 라이브러리 스크린(library screen)으로부터 확인된 펩티드 리간드, 종양 세포-특이적 펩티드, 종양 세포-특이적 압타머(aptamer), 종양 세포-특이적 탄수화물, 종양 세포-특이적 단클론이나 다클론 항체, 항체의 Fab 또는 scFv(즉, single chain variable region, 단일 사슬 가변 영역) 단편, 예를 들면, EphA2 또는 전이성 암 세포 상에서 특이적으로 발현되거나 유일하게 접근가능한 다른 단백질을 지향하는 항체의 Fab 단편, 조합 라이브러리(combinatorial library)로부터 유래된 소형 유기 분자(small organic molecule), 성장 인자, 예를 들면, EGF, FGF, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자, 상동성 폴리펩티드, 소마토스타틴(somatostatin)과 이의 유사체, 트랜스페린(transferrin), 지단백 복합체(lipoprotein complex), 담즙산염(bile salt), 셀렉틴(selectin), 스테로이드 호르몬(steroid hormone), ArgGlyAsp 보유 펩티드, 레티노이드(retinoid), 다양한 갈렉틴(Galectin), δ-오피오이드 수용체 리간드, 콜레시스토키닌(cholecystokinin) A 수용체 리간드, 안지오텐신(angiotensin) AT1 또는 AT2 수용체에 특이적인 리간드, 페록시솜 증식제(peroxisome proliferator)-활성화된 수용체 λ 리간드, β-락탐 항생제(lactam antibiotic), 예를 들면, 페니실린(penicillin), 항균제 및 종양 세포 또는 감염성 미생물의 표면 상에서 우선적으로 발현되는 수용체에 특이적으로 결합하는 다른 분자를 비롯한 소형 유기 분자, 수용체 또는 다른 세포 표면 단백질의 결정 구조에 기초하여 특정 수용체의 결합 포켓(binding pocket)에 들어맞도록 설계된 항균제와 다른 약제, 종양 항원 또는 종양 세포의 표면 상에서 우선적으로 발현되는 다른 분자의 리간드, 또는 이들 분자의 단편이 포함된다. 리간드-약제 공액체에 대한 결합 부위로서 기능할 수 있는 종양-특이적 항원에는 Ephrin 계통 단백질의 구성원, 예를 들면, EphA2의 세포외 에피토프가 포함된다. EphA2 발현은 정상 세포에서 세포-세포 접점(cell-cell junction)에 국한되지만, 전이성 종양 세포에서는 EphA2가 전체 세포 표면에 분포된다. 따라서, EphA2는 전이성 세포에서 예로써, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 공액된 항체의 Fab 단편에 대한 결합에서 접근가능한 반면, 정상 세포에서 Fab 단편에 대한 결합에서 접근불가능하기 때문에, 전이성 암 세포에 특이적인 리간드-약제 공액체를 결과한다.
본 명세서에 기술된 약제 및 이들의 다양한 유사체와 유도체는 일반적으로, 감염성 병원체, 암, 종양 등을 비롯한 병원성 세포 집단을 제거하고, 사멸시키고, 간섭하고 및/또는 성장을 감소시키는 약제이다. 더 나아가, 알킬화제(alkylating agent), 미세소관 저해제(microtubule inhibitor)((베타-튜불린 작용제(beta-tubulin agent)를 비롯한 미세소관 형성을 안정화 및/또는 불안정화시키는 작용제 포함), 사이클린 의존성 키나아제(cyclin dependent kinase, CDK) 저해제, 예를 들면, CDKN1a, CDKN1b 등, 위상이성질화효소(topoisomerase) 저해제, 단백질 합성 저해제, 단백질 키나아제 저해제(Ras, Raf, PKC, PI3K, 유사 저해제 포함), 전사 저해제(transcription inhibitor), 항엽산염(antifolate), 열 쇼크 단백질 차단제(heat shock protein blocker) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 본 명세서에 기술된 공액체에 유용한 약제 및 이들의 다양한 유사체와 유도체는 다양한 작용 기전을 갖는다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물이 기술된다. 상기 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제와 조합으로, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체를 함유한다.
다른 구체예에서, 병원성 세포 집단을 보유하는 호스트 동물 내에서 병원성 세포 집단을 제거하는 방법이 기술된다. 전형적인 한 측면에서, 병원성 세포 집단의 구성원은 수용체 결합 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 대한 접근가능 결합 부위를 보유하고, 상기 결합 부위는 상기 병원성 세포에 의해 독특하게 발현되거나, 과다발현되거나, 또는 우선적으로 발현된다. 상기 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체, 또는 이의 제약학적 조성물을 호스트에 투여하는 단계를 포함한다.
약제 및 이들의 유사체와 유도체의 리간드 공액체가 본 명세서에 기술된다. 이들 공액체는 병원성 세포를 비롯한 세포로 표적되는 2개 이상의 약제에 공유 부착된, 세포 표면 수용체의 리간드를 비롯한 세포 수용체 결합 리간드를 포함한다. 본 명세서에 기술된 공액체는 또한, 리간드를 약제에 부착하기 위한 다가 링커를 포함할 수 있다.
수용체 결합 모이어티(B), 다가 링커(L) 및 2개 이상의 약제, 또는 약제 유사체 또는 약제 유도체(D)n를 포함하는 수용체 결합 약제 전달 공액체가 기술되는데, 여기서 n은 2보다 크거나 2에 동등하다. 본 명세서에 기술된 전달 공액체 내에서, 수용체 결합 모이어티(B)와 2개 이상의 약제(D)n는 독립적으로 선택된 헤테로원자 링커(lH)를 통하여, 다가 링커(L)에 각각 결합된다. 다가 링커(L)는 임의의 순서로, 하나이상의 스페이서 링커, 헤테로원자 링커, 방출가능 링커, 이들의 조합을 포함한다.
한 구체예에서, 수용체 결합 약제 전달 공액체가 기술된다. 상기 약제 전달 공액체는 리간드, 예를 들면, 세포 표면 수용체, 2개 이상의 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체 및 선택적으로, 아래의 일반식으로 대표되는 다가 링커의 리간드를 포함한다:
(B)─(L)─(D)n
여기서 (B)는 수용체 결합 모이어티를 나타내고; (D)는 상기 수용체 결합 모이어티에 의해 세포로 표적되는 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체를 나타내고; (L)은 다가 링커를 나타내고, n은 1 이상의 정수이다. 다가 링커(L)은 서로 공유 부착된 복수 링커를 포함할 수 있다. 가령, 다가 링커(L)는 하나이상의 스페이서 링커(ls) 및/또는 방출가능 링커(lr)를 포함할 수 있는데, 이들 각각은 서로 연결되고, 하나이상의 헤테로원자 링커(lH)에 의해 리간드와 약제에 연결된다. 이들 다양한 링커는 다가 링커(L)를 구성하는 임의의 순서로 선택되고 배치될 수 있다.
예시적으로, 다가 링커(L)는 아래의 이가 링커 중에서 하나이상으로부터 구성된다:
Figure pat00004
여기서 a, b, c, d, e는 정수, 예를 들면, 0 내지 대략 4 범위의 정수이고, (ls), (lH), (lr)은 각각, 스페이서 링커, 방출가능 링커, 헤테로원자 링커이다. 본 명세서에 기술된 다가 링커를 구성하는데 이용될 수 있는 이가 링커의 다른 전형적인 실례는 U.S. 특허 출원 no. 10/765,336(또한, U.S. 특허 출원 no. US 2005/0002942 A1) 및 PCT 국제 공개 no. WO 2006/012527에서 기술된다.
이들 다가 링커는 아래의 전형적인 일반식이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다양한 구조 배열에서, 수용체 결합 모이어티를 2개 이상의 약제에 연결할 수 있다:
Figure pat00005
여기서 B는 수용체 결합 리간드이고, (L1), (L2), (L3)은 각각, 하나이상의 스페이서 링커, 방출가능 링커 및/또는 헤테로원자 링커로부터 구성되는 다가 링커이고, (D1), D2, D3은 각각, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 부가적인 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 부가적인 링커 및 (B), (L), (D) 각 정렬의 부가적인 배열을 비롯한 다른 변형 역시 본 발명에서 고려된다.
한 변형에서, 아래의 전형적인 일반식이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 하나이상의 수용체 결합 리간드가 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함된다:
Figure pat00006
여기서 각 B는 수용체 결합 리간드이고, (L1), (L2), (L3)은 각각, 하나이상의 스페이서 링커, 방출가능 링커 및/또는 헤테로원자 링커로부터 구성되는 다가 링커이고, (D1), D2, D3은 각각, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 부가적인 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 부가적인 링커 및 (B), (L), (D) 각 정렬의 부가적인 배열을 비롯한 다른 변형 역시 본 발명에서 고려된다. 한 변형에서, 수용체 결합 리간드는 동일한 수용체를 지향하고, 다른 변형에서, 수용체 결합 리간드는 상이한 수용체를 지향한다. 상기 일반식에서 확인되는 바와 같이, 하나이상의 다가 링커가 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함될 수 있다. 한 측면에서, 링커의 총수는 수용체 결합 리간드의 배열 및 약제에 따라 선택된다.
가령, 링커가 다가 링커, 또는 다가 링커의 일부를 형성하도록 공유 조합되는 방식의 전형적인 한 구체예에서, 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커는 아래 일반식의 다가 기를 형성하도록 연결된다:
Figure pat00007
여기서 상기 일반식으로 아래와 같이 표현될 수도 있다:
Figure pat00008
여기서 (ls)1은 트리펩티드 AspAspAsp이고, (ls)2는 Cys이고, (lr)1은 SS이고, (ls)3은 CH2CH2이고, (lH)1은 O이고, (lr)2는 C(O)NHNH이고, (ls)4는 ω-Lys이고, (ls)5는 C(O)CH2CH2이고, (lr)3은 SS이고,(ls)6은 CH2CH2이다.
본 명세서에 기술된 공액체에 유용한 세포 표면 수용체의 리간드에는 비타민 및 비타민 수용체, 트랜스포터(transporter), 또는 비타민에 특이적으로 결합하는 다른 표면-제시된 단백질에 결합하는 다른 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 라이브러리 스크린(library screen)으로부터 확인된 펩티드 리간드, 종양 세포-특이적 펩티드, 종양 세포-특이적 압타머(aptamer), 종양 세포-특이적 탄수화물, 종양 세포-특이적 단클론이나 다클론 항체, 항체의 Fab 또는 scFv(즉, single chain variable region, 단일 사슬 가변 영역) 단편, 예를 들면, EphA2 또는 전이성 암 세포 상에서 특이적으로 발현되거나 유일하게 접근가능한 다른 단백질을 지향하는 항체의 Fab 단편, 조합 라이브러리(combinatorial library)로부터 유래된 소형 유기 분자(small organic molecule), 성장 인자, 예를 들면, EGF, FGF, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자, 상동성 폴리펩티드, 소마토스타틴(somatostatin)과 이의 유사체, 트랜스페린(transferrin), 지단백 복합체(lipoprotein complex), 담즙산염(bile salt), 셀렉틴(selectin), 스테로이드 호르몬(steroid hormone), ArgGlyAsp 보유 펩티드, 레티노이드(retinoid), 다양한 갈렉틴(Galectin), δ-오피오이드 수용체 리간드, 콜레시스토키닌(cholecystokinin) A 수용체 리간드, 안지오텐신(angiotensin) AT1 또는 AT2 수용체에 특이적인 리간드, 페록시솜 증식제(peroxisome proliferator)-활성화된 수용체 λ 리간드, β-락탐 항생제(lactam antibiotic), 예를 들면, 페니실린(penicillin), 항균제 및 종양 세포 또는 감염성 미생물의 표면 상에서 우선적으로 발현되는 수용체에 특이적으로 결합하는 다른 분자를 비롯한 소형 유기 분자, 수용체 또는 다른 세포 표면 단백질의 결정 구조에 기초하여 특정 수용체의 결합 포켓(binding pocket)에 들어맞도록 설계된 항균제와 다른 약제, 종양 항원 또는 종양 세포의 표면 상에서 우선적으로 발현되는 다른 분자의 리간드, 또는 이들 분자의 단편이 포함된다. 리간드-약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체 공액체에 대한 결합 부위로서 기능할 수 있는 종양-특이적 항원의 실례에는 Ephrin 계통 단백질의 구성원, 예를 들면, EphA2의 세포외 에피토프가 포함된다. EphA2 발현은 정상 세포에서 세포-세포 접점(cell-cell junction)에 국한되지만, 전이성 종양 세포에서는 EphA2가 전체 세포 표면에 분포된다. 따라서, EphA2는 전이성 세포에서 예로써, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 공액된 항체의 Fab 단편에 대한 결합에서 접근가능한 반면, 정상 세포에서 Fab 단편에 대한 결합에서 접근불가능하기 때문에, 전이성 암 세포에 특이적인 리간드-약제 공액체를 결과한다.
한 구체예에서, 수용체 결합 모이어티는 비타민, 또는 비타민 수용체에 결합하는 이의 유사체 또는 유도체, 예를 들면, 비타민 및 비타민 수용체에 결합할 수 있는 이들의 유사체와 유도체이다.
본 명세서에 기술된 방법과 화합물에 이용될 수 있는 비타민에는 카르니틴(carnitine), 이노시톨(inositol), 리포산(lipoic acid), 피리독살(pyridoxal), 아스코르브산(ascorbic acid), 니아신(niacin), 판토텐산(pantothenic acid), 엽산(folic aicd), 리보플라빈(riboflavin), 티아민(thiamine), 비오틴(biotin), 비타민 B12, 비타민 A, D, E, K, 다른 관련된 비타민 분자, 이들의 유사체와 유도체, 이들의 조합이 포함된다. 이들 비타민 및 이들의 수용체-결합 유사체와 유도체는 본 명세서에 기술된 다가 링커(L)에 의해 약제 화합물, 또는 이들의 유사체 또는 유도체와 결합하여 약제 전달 공액체를 만들 수 있는 예시적인 표적화 실체(targeting entity)를 구성한다.
전형적인 한 측면에서, 비타민은 엽산, 엽산 유사체, 또는 다른 엽산염 수용체-결합 분자일 수 있다. 이용될 수 있는 엽산염의 전형적인 유사체에는 폴리닌산(folinic acid), 프테로일폴리글루타민산(pteroylpolyglutamic acid), 프테로산 및 이의 다른 아미노산 유도체, 엽산염 수용체-결합 프테리딘(pteridine), 예를 들면, 테트라하이드로프테린, 디하이드로엽산염, 테트라하이드로엽산염, 이들의 데아자(deaza)와 디데아자(dideaza) 유사체가 포함된다. “데아자(deaza)”와 “디데아자(dideaza)” 유사체는 자연 발생 엽산 구조 내에서 1개 또는 2개의 질소 원자가 탄소 원자로 치환된 당분야에 공지된 유사체를 지칭한다. 가령, 데아자 유사체에는 1-데아자, 3-데아자, 5-데아자, 8-데아자, 10-데아자 유사체가 포함된다. 디데아자 유사체에는 예로써, 1,5-디데아자, 5,10-디데아자, 8,10-디데아자, 5,8-디데아자 유사체가 포함된다. 상기한 엽산 유사체는 통상적으로, 엽산염 수용체에 결합하는 능력을 반영하여 “엽산염”으로 통칭된다. 다른 엽산염 수용체-결합 유사체에는 아미노프테린(aminopterin), 아메토프테린(amethopterin)(메토트렉세이트), N10-메틸엽산염, 2-데아미노-하이드록시엽산염, 데아자 유사체, 예를 들면, 1-데아자메토프테린 또는 3-데아자메토프테린, 3',5'-디클로로-4-아미노-4-데옥시-N10-메틸프테로일글루탐산(디클로로메토트렉세이트)이 포함된다. 약제 전달 공액체의 수용체 매개된 세포내이입 수송(endocytotic transport)을 개시하는 엽산염 수용체에 결합할 수 있는 다른 적합한 리간드에는 엽산염 수용체에 대한 항체가 포함된다. 따라서, 전형적인 한 측면에서, 엽산염 수용체에 대한 항체와 복합되는 빈카 화합물(vinca compound)은 이러한 복합체의 막통과 수송(transmembrane transport)을 유인하는데 이용될 수 있다.
비타민 유사체 및/또는 유도체의 전형적인 구체예에는 비오틴(biotin)의 유사체와 유도체, 예를 들면, 비오시틴(biocytin), 비오틴 설폭시드(biotin sulfoxide), 옥시비오틴(oxybiotin)과 다른 비오틴 수용체-결합 화합물 등이 포함된다. 본 명세서에 기술된 다른 비타민의 유사체와 유도체 역시 본 발명에서 고려된다.
본 명세서에 기술된 공액체의 임의의 형상이 본 발명에서 고려되고, 약제, 수용체-결합 모이어티, 다양한 다가 링커가 연결되는 방식으로 결정된다. 한 측면에서, 본 명세서에 기술된 공액체의 전체적인 3차원 형상은 선형이다. 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 공액체의 전체적인 3차원 형상은 “Y” 또는 “T” 형태이다. 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 공액체의 전체적인 3차원 형상은 “X” 형태 또는 십자 형태이다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체의 전형적인 한 구체예에서, 다가 링커는 적어도 하나의 방출가능 링커(lr)를 포함한다. 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체의 다른 전형적인 구체예에서, 다가 링커는 적어도 2개의 방출가능 링커(lr)2를 포함한다. 다른 전형적인 측면에서, 다가 링커(L)는 이황화물 방출가능 링커가 아닌 적어도 하나의 방출가능 링커(lr)를 포함한다. 다른 전형적인 측면에서, 다가 링커(L)는 적어도 2개의 방출가능 링커(lr)2를 포함하는데, 여기서 하나의 방출가능 링커는 이황화물 방출가능 링커가 아니다. 하나이상의 방출가능 링커가 다가 링커에 포함될 때, 이들 방출가능 링커는 인접할 수 있다. 더 나아가, 2개의 방출가능 링커가 다가 링커 내에서 인접할 때, 이들 2개의 방출가능 링커는 공조하여 약제의 방출을 유도한다.
본 명세서에서 “방출가능 링커”(일명, 절단가능 링커)는 생리 조건 하에 파괴될 수 있는 적어도 하나의 결합(가령, pH-불안정성, 산-불안정성, 산화-불안정성, 또는 효소-불안정성 결합)을 보유하는 링커를 지칭한다. 결합 파괴(bond breaking)를 유발하는 이런 생리 조건에는 예로서, 생리 pH에서, 또는 세포 소기관(cellular organelle), 예를 들면, 세포질 pH보다 낮은 pH를 보유하는 엔도솜(endosome) 내로 구획화(compartmentalization)의 결과로써 발생하는 표준 화학적 가수분해 반응(standard chemical hydrolysis reaction)이 포함된다.
절단가능 결합(cleavable bond)은 방출가능 링커의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 방출가능 링커 내에서 2개의 인접하는 원자를 연결하고 및/또는 다른 링커 또는 (B) 및/또는 (D)를 연결할 수 있다. 절단가능 결합이 방출가능 링커 내에서 2개의 인접하는 원자를 연결하는 경우에, 이러한 결합의 파괴이후, 방출가능 링커는 2개 이상의 단편으로 쪼개진다. 대안으로, 절단가능 결합은 방출가능 링커 및 다른 모이어티, 예를 들면, 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 다른 방출가능 링커, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 비타민, 또는 이의 유사체 또는 유도체 사이에 존재하는 경우에, 이러한 결합의 파괴이후, 방출가능 링커는 다른 모이어티로부터 분리된다.
절단가능 결합의 불안정성(lability)은 예로써, 절단가능 결합 인근에서 치환적 변화(substitutional change), 예를 들면, 절단가능 이황화 결합에 인접한 알파 가지화(alpha branching), 가수분해되는 실리콘-산소 결합을 보유하는 모이어티 내에 실리콘 상에서 치환기의 소수성(hydrophobicity) 증가, 가수분해되는 케탈 또는 아세탈의 일부를 형성하는 알콕시 기의 일치(homologating) 등에 의해 조정될 수 있다.
본 명세서에 기술된 이가 링커의 절단을 위한 전형적인 기전에는 아래의 1,4와 1,6 단편화(fragmentation) 기전이 포함된다:
Figure pat00009
여기서 X는 외인성 또는 내인성 친핵체(nucleophile), 글루타티온(glutathione), 또는 생물환원제(bioreducing agent) 등이고, Z 또는 Z'는 비타민, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 다가 링커의 다른 부분과 공동으로 비타민 또는 약제 모이어티이다. 상기 단편화 기전이 협동 기전(concerted mechanism)으로 묘사되긴 했지만, 다가 링커의 최종 산물로의 궁극적인 단편화를 달성하기 위하여 다수의 독립된 단계가 수행될 수도 있다. 가령, 결합 절단은 카르바메이트 모이어티의 산-촉매된 제거에 의해 진행될 수 있고, 이러한 제거는 상기 실례에서 예시된 베타 황의 아릴 기 또는 이황화물에 의해 제공되는 안정화(stabilization)에 의해 분자내이웃돕기(anchimeric)에 의해 보조된다. 상기 구체예의 이들 변형에서, 방출가능 링커는 카르바메이트 모이어티이다. 대안으로, 단편화는 이황화물 기에 대한 친핵성 공격(nucleophilic attack)에 의해 시작되고, 절단을 유도하여 티올레이트(thiolate)을 형성한다. 이러한 티올레이트는 카르본산(carbonic acid) 또는 카르밤산(carbamic acid) 모이어티를 분자간에 치환하고, 상응하는 티아사이클로프로판(thiacyclopropane)을 형성한다. 벤질-보유 다가 링커의 경우에, 이황화 결합의 전형적인 파괴이후, 생성된 페닐 티올레이트는 공명 안정화된 중간물질을 형성함으로써 카르본산 또는 카르밤산 모이어티를 방출하도록 더욱 단편화될 수 있다. 이들 사례에서, 본 명세서에 기술된 전형적인 다가 링커의 방출가능 특성은 현재하는 화학적, 물질대사적, 생리적, 또는 생물학적 조건에 적합한 임의의 기전으로 실현된다.
방출가능 링커의 결합 절단을 위한 다른 전형적인 기전에는 아래와 같은 옥소늄(oxonium)-보조된 절단이 포함된다:
Figure pat00010

여기서 Z는 비타민, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 다가 링커의 다른 부분과 공동으로 비타민 또는 약제 모이어티, 예를 들면, 하나이상의 스페이서 링커, 헤테로원자 링커 및/또는 다른 방출가능 링커를 포함하는 약제 또는 비타민 모이어티이다. 이러한 구체예에서, 카르바메이트의 산-촉매된 제거는 CO2의 방출, Z에 부착된 질소-보유 모이어티 및 벤질 양이온(benzyl cation)의 형성을 유도하는데, 상기 양이온은 물, 또는 임의의 다른 루이스 염기(Lewis base)에 의해 포획된다.
다른 전형적인 기전은 다가 링커 내에서 결합의 절단이후, 방출된 기능기가 분자내이웃 보조된(anchimeric assisted) 절단 또는 파괴로 통칭되는 부가적인 결합의 파괴 또는 절단을 화학적으로 보조하는 방식으로 방출가능, 스페이서, 헤테로원자 링커의 정렬을 수반한다. 이런 다가 링커 또는 이의 일부분의 전형적인 구체예는 아래의 일반식을 보유하는 화합물이다:
Figure pat00011
여기서 X는 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소, 또는 황이고, n은 0, 1, 2, 3에서 선택되는 정수이고, R은 수소, 또는 아릴 고리, 예를 들면, 알콕시 등에서 유도에 의해 또는 공명에 의해 양성 전하(positive charge)를 안정화시킬 수 있는 치환기를 비롯한 치환기이고, Z 또는 Z'는 비타민, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 다가 링커의 다른 부분과 공동으로 비타민 또는 약제 모이어티이다. 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 치환기가 아릴 고리, 벤질 탄소, 카르바메이트 질소, 알케인산(alkanoic acid), 또는 메틸렌 가교 상에 존재할 수도 있다. 보조된 절단은 벤질리움(benzylium) 중간물질, 벤진(benzyne) 중간물질, 락톤 환화(lactone cyclization), 옥소늄(oxonium) 중간물질, 베타-제거(beta-elimination) 등을 수반하는 기전을 포함한다. 더 나아가, 방출가능 링커의 절단에 이어서 일어나는 단편화 이외에, 방출가능 링커의 최초 절단이 분자내이웃 보조된 기전에 의해 촉진될 수도 있다.
이러한 구체예에서, 환화되는 하이드록시알케인산은 예로써, 옥소늄 이온(oxonium ion)에 의한 메틸렌 가교의 절단을 촉진하고, 방출가능 링커의 결합 절단 또는 이러한 결합 절단이후의 단편화를 촉진한다. 대안으로, 메틸렌 가교의 산 촉매된 옥소늄 이온-보조된 절단은 이러한 전형적인 다가 링커, 또는 이의 단편의 단편화 캐스케이드를 유도한다. 대안으로, 카르바메이트의 산-촉매된 가수분해는 환화되는 하이드록시알케인산의 베타 제거를 촉진하고, 예로써, 옥소늄 이온에 의한 메틸렌 가교의 절단을 촉진한다. 본 명세서에 기술된 물질대사적, 생리적, 또는 세포성 조건 하에 결합 파괴 또는 절단의 다른 화학적 기전이 이런 단편화 캐스케이드를 유도할 수도 있다. 본 명세서에 기술된 물질대사적, 생리적, 또는 세포성 조건 하에 결합 파괴 또는 절단의 다른 화학적 기전이 이런 단편화 캐스케이드를 유도할 수도 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 아래 일반식의 화합물이다:
Figure pat00012
여기서 n은 1 내지 대략 4에서 선택되는 정수이고; Ra와 Rb는 각각 독립적으로, 수소 및 저급 알킬, 예를 들면, 선택적으로 가지화된 C1-C4 알킬을 비롯한 알킬에서 선택되고; 또는 Ra와 Rb는 부착된 탄소 원자와 서로 합쳐 탄소환 고리(carbocyclic ring)를 형성하고; R은 선택적으로 치환된 알킬 기, 선택적으로 치환된 아실 기, 또는 적절하게 선택된 질소 보호기이고; (*)는 약제, 비타민, 조영제(imaging agent), 진단제(diagnostic agent), 다른 다가 링커, 또는 공액체의 다른 부분에 대한 부착 지점을 지시한다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 아래 일반식의 화합물을 포함한다:
Figure pat00013
여기서 m은 1 내지 대략 4에서 선택되는 정수이고; R은 선택적으로 치환된 알킬 기, 선택적으로 치환된 아실 기, 또는 적절하게 선택된 질소 보호기이고; (*)는 약제, 비타민, 조영제(imaging agent), 진단제(diagnostic agent), 다른 다가 링커, 또는 공액체의 다른 부분에 대한 부착 지점을 지시한다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 다가 링커는 아래 일반식의 화합물을 포함한다;
Figure pat00014
여기서 m은 1 내지 대략 4에서 선택되는 정수이고; R은 선택적으로 치환된 알킬 기, 선택적으로 치환된 아실 기, 또는 적절하게 선택된 질소 보호기이고; (*)는 약제, 비타민, 조영제(imaging agent), 진단제(diagnostic agent), 다른 다가 링커, 또는 공액체의 다른 부분에 대한 부착 지점을 지시한다.
다른 구체예에서, 방출가능 링커, 스페이서 링커, 헤테로원자 링커는 다가 링커 내에서 결합의 절단이후, 방출된 기능기가 분자내이웃 보조된(anchimeric assisted) 절단 또는 파괴로 통칭되는 부가적인 결합의 파괴 또는 절단을 화학적으로 보조하는 방식으로 정렬된다. 이런 다가 링커 또는 이의 일부분의 전형적인 구체예는 아래의 일반식을 보유하는 화합물이다:
Figure pat00015
여기서 X는 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소, 또는 황이고, n은 0, 1, 2, 3에서 선택되는 정수이고, R은 수소, 또는 아릴 고리, 예를 들면, 알콕시 등에서 유도에 의해 또는 공명에 의해 양성 전하(positive charge)를 안정화시킬 수 있는 치환기를 비롯한 치환기이고, (*)는 다가 링커를 형성하는 부가적인 스페이서 링커, 헤테로원자 링커, 또는 방출가능 링커에 대한 부착 지점, 또는 대안으로, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 비타민, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 대한 부착 지점을 지시한다. 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 치환기가 아릴 고리, 벤질 탄소, 알케인산(alkanoic acid), 또는 메틸렌 가교 상에 존재할 수도 있다. 보조된 절단은 벤질리움(benzylium) 중간물질, 벤진(benzyne) 중간물질, 락톤 환화(lactone cyclization), 옥소늄(oxonium) 중간물질, 베타-제거(beta-elimination) 등을 수반하는 기전을 포함한다. 더 나아가, 방출가능 링커의 절단에 이어서 일어나는 단편화 이외에, 방출가능 링커의 최초 절단이 분자내이웃 보조된 기전에 의해 촉진될 수도 있다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 연결되면 아래 일반식으로 예시되는 다가 3-티오숙시니미드-1-일알킬옥시메틸옥시 기를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함한다:
Figure pat00016
여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, 알킬 기는 선택적으로 치환되고, 메틸은 부가적인 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴 기로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 기 R로 대표된다. (*) 기호는 본 명세서에 기술된 공액체의 다른 부분에 다가 링커 단편의 부착 지점을 지시한다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 연결되면 아래 일반식으로 예시되는 다가 3-티오숙시니미드-1-일알킬카르보닐 기를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함한다:
Figure pat00017
여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, 알킬 기는 선택적으로 치환된다. (*) 기호는 본 명세서에 기술된 공액체의 다른 부분에 다가 링커 단편의 부착 지점을 지시한다. 다른 구체예에서, 다가 링커는 연결되면 다가 3-티오알킬설포닐알킬(이중치환된 실릴)옥시 기를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하는데, 여기서 이중치환된 실릴은 알킬 및/또는 선택적으로 치환된 아릴 기로 치환된다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 연결되면 아래의 일반식으로 예시되는 다가 디티오알킬카르보닐하이드라지드 기, 또는 다가 3-티오숙시니미드-1-일알킬카르보닐하이드라지드를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함한다:
Figure pat00018
여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, 알킬 기는 선택적으로 치환되고, 하이드라지드는 (B), (D), 또는 다가 링커(L)의 다른 부분과 하이드라존을 형성한다. (*) 기호는 본 명세서에 기술된 공액체의 다른 부분에 다가 링커 단편의 부착 지점을 지시한다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 연결되면 아래의 일반식으로 예시되는 다가 3-티오숙시니미드-1-일알킬옥시알킬옥시알킬리덴 기를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함한다:
Figure pat00019
여기서 각 n은 1 내지 6에서 독립적으로 선택된 정수이고, 각 알킬 기는 독립적으로 선택되고 예로써, 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 알킬리덴은 (B), (D), 또는 다가 링커(L)의 다른 부분과 하이드라존을 형성한다. (*) 기호는 본 명세서에 기술된 공액체의 다른 부분에 다가 링커 단편의 부착 지점을 지시한다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 연결되면 다가 3-티오 또는 3-디티오아릴알킬옥시카르보닐 기, 3-티오 또는 3-디티오아릴알킬아미노카르보닐 기, 다가 3-티오 또는 3-디티오알킬옥시카르보닐, 또는 다가 3-티오 또는 3-디티오알킬아미노카르보닐을 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하는데, 여기서 알킬 카르보닐은 (B), (D), 또는 다가 링커(L)의 다른 부분과 탄산염, 카르바메이트, 또는 요소를 형성한다. 예시적으로, 알킬 기는 에틸이다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 연결되면 다가 3-디티오알킬아미노 기를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하는데, 여기서 아미노는 (B), (D), 또는 다가 링커(L)의 다른 부분과 비닐위치 아마이드를 형성한다. 예시적으로, 알킬 기는 에틸이다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 연결되면 다가 1-알콕시사이클로알킬렌옥시 기, 다가 알킬렌아미노카르보닐(디카르복실아릴렌)카르복실레이트 기, 다가 3-디티오알킬옥시카르보닐 기, 다가 3-디티오알킬옥시카르보닐하이드라지드 기를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함한다.
다른 구체예에서, 다가 링커는 아미노산으로부터 형성된 펩티드인 적어도 하나의 스페이서 링커를 포함한다. 한 측면에서, 펩티드는 자연 발생 아미노산 및 이의 입체이성질체를 포함한다. 다른 측면에서, 펩티드는 자연 발생 아미노산 및 이의 입체이성질체만으로 형성된다.
스페이서 링커와 방출가능 링커의 다른 전형적인 실례는 표 1과 2에 제시되는데, 여기서 (*)는 다른 링커; 또는 빈카 알칼로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 수용체 결합 모이어티에 부착 지점을 지시한다.
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
다양한 약제가 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함될 수 있다. 전형적인 한 구체예에서, 약제는 하나이상의 병원성 세포 집단에 대한 활성에 기초하여 선택된다. 한 측면에서, 이들 병원성 세포는 고형 종양(solid tumor)을 비롯한 암 세포이다.
다른 전형적인 구체예에서, 약제는 특정 작용 기전으로, 하나이상의 병원성 세포 집단에 대한 활성에 기초하여 선택된다. 전형적인 작용 기전에는 알킬화제(alkylating agent), 미세소관 저해제(microtubule inhibitor)((베타-튜불린 작용제(beta-tubulin agent)를 비롯한 미세소관 형성을 안정화 및/또는 불안정화시키는 작용제 포함), 사이클린 의존성 키나아제(cyclin dependent kinase, CDK) 저해제, 위상이성질화효소(topoisomerase) 저해제, 단백질 합성 저해제, 단백질 키나아제 저해제(Ras, Raf, PKC, PI3K, 유사 저해제 포함), 전사 저해제(transcription inhibitor), 항엽산염(antifolate), 열 쇼크 단백질 차단제(heat shock protein blocker) 등이 포함된다.
전형적인 알킬화제에는 미토마이신 CBI 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 전형적인 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 저해제에는 CYC202, 셀리시클립(seliciclib), R-로스코비틴(R-roscovitine), AGM-1470 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적인 위상이성질화효소 저해제에는 독소루비신(doxorubicin), 다른 안트라사이클린(anthracycline) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적인 단백질 합성 저해제에는 브루세안틴(bruceantin) 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. Ras, Raf, PKC, PI3K, 유사 저해제를 비롯한 전형적인 단백질 키나아제 저해제에는 L-779,450, R115777 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적인 전사 저해제에는 α-아마나틴(α-amanatin), 악티노마이신(actinomycin) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적인 항엽산염에는 메토트렉세이트 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 전형적인 열 쇼크 단백질 차단제에는 겔다나마이신(geldanamycin) 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
전형적인 미세소관 저해제에는 β-튜불린 작용제, 미세소관 독물(microtubule poison) 등을 비롯한 미세소관 형성을 안정화 및/또는 불안정화시키는 작용제가 포함된다. 선택된 수용체에 결합하는 전형적인 미세소관 독물에는 빈카 결합 부위에 결합하는 저해제, 예를 들면, 아레나스타틴(arenastatin), 돌라스타틴(dolastatin), 할리콘드린(halichondrin) B, 메이탄신(maytansine), 포모프신(phomopsin) A, 리족신(rhizoxin), 우스틸록신(ustiloxin), 빈블라스틴(vinblastin), 빈크리스틴(vincristine) 등; 탁솔 결합 부위에 결합하는 안정화제(stabilizer), 예를 들면, 디스코데르말리드(discodermalide), 에포틸론(epothilone), 탁솔(taxol), 파클리탁솔(paclitaxol) 등; 콜히친 결합 부위에 결합하는 저해제, 예를 들면, 콜히친(colchicine), 콤브레타스타틴(combretastatin), 쿠라신(curacin) A, 포도필로톡신(podophyllotoxin), 스테가나신(steganacine) 등; 확인되지 않은 위치에 결합하는 다른 저해제, 예를 들면, 크립토피신(cryptophycin), 투불리신(tubulysin) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체의 한 구체예에서, 적어도 하나의 약제는 미세소관 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 약제는 DNA 알킬화제이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 약제는 DNA 알킬화제이고, 적어도 하나의 다른 약제는 미세소관 저해제이다. 본 명세서에 기술된 알칼로이드에는 알칼로이드의 빈카 인돌-디하이드로인돌 계통의 모든 구성원, 예를 들면, 빈데신, 빈블라스틴, 빈크리스틴(vincristine), 카타란틴(catharanthine), 빈돌린(vindoline), 레우로신(leurosine), 비노렐빈(vinorelbine), 이미도카르브(imidocarb), 시부트라민(sibutramine), 톨트라주릴(toltrazuril), 빈블라스틴산(vinblastinoic acid) 등 및 이들의 유사체와 유도체가 포함된다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체의 다른 구체예에서, 적어도 하나의 약제는 P-당단백질(P-glycoprotein, PGP) 저해제이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 PGP 저해제이고, 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 다른 약제는 PGP 기질(substrate)이다. 후자 구체예에서 예시적으로, PGP 기질은 DNA 알킬화제이다. 이러한 구체예와 관련하여, PGP 저해제를 PGP 기질, 예를 들면, 미토마이신 C, 미토마이신 A 등과 유사한 미토마이신이 포함되지만 이에 국한되지 않는 DNA 알킬화제와 짝지우면, PGP 기질인 약제의 전반적인 효능이 향상된다. 본 명세서에 기술된 방출가능 공액체 내에서, PGP 저해제 약제와 PGP 기질 약제는 둘 모두 세포내이입(endocytosis)후 세포 내에서 방출된다. 이러한 방식으로, PGP 저해제 약제는 PGP 기질 약제의 전반적인 효능(efficacy) 및/또는 역가(potency)를 향상시킨다. 이에 더하여, PGP 저해제는 PGP 발현을 감소시키는데, 이는 결과적으로, 본 명세서에 기술된 복수약제 공액체에 포함되는 하나이상의 약제의 병원성 세포로부터 유출(efflux)을 감소시킨다. 미토마이신, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 예를 들면, 미토마이신 C는 PGP 저해제, 또는 PGP의 하향-조절제(down-regulator)로서 기능한다. 더 나아가, 빈카 알칼로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 예를 들면, 빈블라스틴 유사체와 유도체는 PGP 저해제 또는 하향-조절제에 의해 병원성 세포로부터 유출로부터 보호되는 PGP 기질이다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체의 다른 구체예에서, 적어도 하나의 약제는 빈카 알칼로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 본 명세서에 기술된 빈카 알칼로이드는 알칼로이드의 빈카 인돌-디하이드로인돌 계통의 모든 구성원, 예를 들면, 빈데신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 카타란틴, 빈돌린, 레우로신, 비노렐빈, 이미도카르브, 시부트라민, 톨트라주릴, 빈블라스틴산 등 및 이들의 유사체와 유도체가 포함된다.
본 명세서에서 언급된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 공액체에 이용가능한 빈카 약제에는 알칼로이드의 빈카 인돌-디하이드로인돌 계통의 모든 구성원, 예를 들면, 빈데신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 카타란틴, 빈돌린, 레우로신, 비노렐빈, 이미도카르브, 시부트라민, 톨트라주릴, 빈블라스틴산 등 및 이들의 유사체와 유도체가 포함된다. 예시적으로, 이들 유사체와 유도체에는 U.S. Patent No. 4,203,898에 기술된 3-카르복사지드(3-carboxazide); U.S. Patent No. 4,166,810에 기술된 4-데사세틸빈블라스틴-3-카르복스하이드라지드의 N2-알킬과 다른 유도체; Neuss et al. Tetrahedron Lett. 783(1968)에 기술된 레우로신 하이드라지드; Barnett et al. J. Med. Chem. 21:88(1978)에 기술된 하이드라지드 유도체; U.S. Patent No. 3,392,173과 3,387,001에 기술된 C-4 에스테르 유도체; Langone et al. Anal. Biochem. 95:214(1979)에서 기술된, 산화(oxidation)로부터 생성되는 디카르복실산 유도체; EP 0 247 792 A2에 기술된 빈카 하이드라지드가 포함된다. 상기한 특허와 특허 출원은 빈카 화합물을 제조하기 위한 합성 경로(synthetic route)와 반응 조건과 관련하여, 본 명세서에 참조로서 편입된다.
전형적인 한 구체예에서, 빈카 약제는 아래 일반식의 화합물이다:
Figure pat00023
R1과 R2 중에서 하나는 H이고, 다른 하나는 에틸이고, R3은 H이고, 또는 R1은 에틸이고, R2와 R3은 서로 합쳐 -O-를 형성하고;
R4, R7, R8은 각각 독립적으로, H, 알킬, 아실에서 선택되고;
R5와 R6은 각각 독립적으로 선택된 알킬이고;
R9는 -NHNHR이고, 여기서 R은 H, 알킬, 또는 아실이고;
R10은 H 또는 아실이고;
R11은 에틸이다.
한 측면에서, 빈카 약제는 R4와 R8이 각각 H이고; R5, R6, R9, R10이 각각 메틸인 상기 일반식의 화합물이다.
다른 구체예에서, 수용체 결합 모이어티, 다가 링커(L), 빈카 알칼로이드 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 다른 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체를 포함하는 수용체 결합 약제 전달 공액체가 기술되는데, 여기서 수용체 결합 모이어티, 빈카 알칼로이드, 다른 약제는 헤테로원자 링커(lH)를 통하여 다가 링커(L)에 각각 결합된다. 다가 링커(L)는 임의의 순서로, 하나이상의 스페이서 링커, 헤테로원자 링커, 방출가능 링커, 이들의 조합을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 아클라마이신(aclamycin), 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 아클라마이신 및 이들의 유사체와 유도체는 PGP 유출 펌프 기질(efflux pump substrate)이다. 한 측면에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 다른 약제는 DNA 알킬화제, 예를 들면, 미토마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 DNA 합성 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 방추 형성(spindle formation) 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 한 측면에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 DNA 합성 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이고, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 다른 약제는 방추 형성 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 미세소관 안정화제(microtubule stabilizing agent), 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 미세소관 합성 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 미세소관 불안정화제(microtubule destabilizing agent), 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 아폽토시스 유도제(apoptosis inducing agent), 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 탁솔, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 항엽산염, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 메토트렉세이트, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 한 측면에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 항엽산염, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 예를 들면, 메토트렉세이트이고, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 다른 약제는 탁솔, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 엽산염, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 인간 상피 성장 인자 수용체-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2) 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 방사성표지된 화학치료제(chemotherapy agent), 예를 들면, 시스플라틴(cisplatin) 등이다. 한 측면에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 항엽산염, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 예를 들면, 메토트렉세이트이고, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 다른 약제는 엽산염, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 탁솔, 또는 이의 유사체 또는 유도체이고, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 다른 약제는 HER-2 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 약제는 탁솔, 또는 이의 유사체 또는 유도체이고, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 다른 약제는 방사성표지된 화학치료제, 예를 들면, 시스플라틴이고, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체에 포함되는 적어도 하나의 다른 약제는 HER-2 저해제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체는 통상적인 합성 방법으로 제조될 수 있다. 이들 합성 방법은 헤테로원자 링커의 선택 및 스페이서 링커와 방출가능 링커 상에 존재하는 기능기에 따라 선택된다. 일반적으로, 적절한 결합 형성 반응은 Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group preparations,” VCH Publishers, Inc. New York(1989) 및 Theodora E. Greene & Peter G.M. Wuts, “Protective Groups ion Organic Synthesis,” 2d edition, John Wiley & Sons, Inc. New York(1991)에서 기술된다. 부가적인 합성 경로와 반응 조건은 U.S. 특허 출원 공개 no. US 2005/0002942 A1에서 기술된다.
예시적으로, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체는 선형과 수렴형 합성 경로 모두를 이용하여 제조될 수 있다. 이들 경로에 이용가능한 전형적인 중간물질에는 수용체 결합 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체 및 빈카 알칼로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 공유 부착(covalent attachment)을 위하여 적합한 각 말단에서 커플링 기(coupling group)를 보유하는 다가 링커를 포함하는 중간물질이 포함된다. 이들 경로에 이용가능한 다른 전형적인 중간물질에는 커플링 기를 보유하는 다가 링커에 부착된 수용체 결합 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체를 포함하는 중간물질이 포함된다. 이들 경로에 이용가능한 다른 전형적인 중간물질에는 커플링 기를 보유하는 다가 링커에 부착된 빈카 알칼로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체를 포함하는 중간물질이 포함된다. 이들 사례에서, 커플링 기는 친핵체(nucleophile), 전자친화체(electrophile), 또는 이들의 전구체(precursor)이다.
합성 중간물질의 전형적인 한 구체예에서, 커플링 기는 Michael 수용기(acceptor)이고, 다가 링커는 일반식 C(O)NHN=, NHC(O)NHN=, 또는 CH2C(O)NHN=를 보유하는 방출가능 링커를 포함한다. 전형적인 한 측면에서, 커플링 기와 다가 링커는 서로 합쳐 아래의 일반식을 보유하는 화합물:
Figure pat00024
또는 이의 보호된 유도체를 형성하는데, 여기서 (D)는 본 명세서에 예시된 바와 같이 하이드라존을 형성할 수 있는 빈카 알칼로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체이고; n은 정수, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4이다. 본 명세서에 기술된 수용체 결합 약제 전달 공액체 중간물질의 다른 전형적인 측면에서, 두 번째 링커는 상기 두 번째 링커에 포함되는 알킬티올 친핵체를 통하여 상기 일반식에 공유 부착된다. 다른 전형적인 측면에서, 수용체 결합 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체는 상기 모이어티에 포함되는 알킬티올 친핵체를 통하여 상기 일반식에 공유 부착된다.
다른 전형적인 구체예에서, 커플링 기는 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소, 또는 황이고, 다가 링커는 커플링 기에 수용체 결합 모이어티를 공유 연결하는 하나이상의 헤테로원자 링커와 하나이상의 스페이서 링커를 포함한다. 전형적인 한 측면에서, 본 명세서에 기술된 중간물질은 아래의 일반식을 보유하는 화합물:
Figure pat00025
,
또는 이의 보호된 유도체이고, 여기서 X는 산소, 질소, 또는 황이고, m은 정수, 예를 들면, 1, 2, 또는 3이고, (B), ls, lH는 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 동일하다. 전형적인 한 측면에서, lH는 NH이고, m은 1이다. 다른 전형적인 측면에서, lH는 NH이고, m은 1이고, X는 S이다.
다른 전형적인 구체예에서, 본 명세서에 기술된 중간물질은 아래 일반식의 화합물:
Figure pat00026
,
또는 이의 보호된 유도체이고, 여기서 Y는 H 또는 치환기, 예를 들면, 니트로, 시아노, 할로, 알킬설포닐, 카르복실산 유도체 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 전자 끌기(electron withdrawing) 치환기이고, (B)와 ls는 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 동일하다.
본 명세서에 기술된 중간물질의 다른 전형적인 구체예에서, 커플링 기는 Michael 수용기이고, 다가 링커는 수용체 결합 모이어티를 커플링 기에 공유 연결하는 하나이상의 헤테로원자 링커와 하나이상의 스페이서 링커를 포함한다. 전형적인 한 측면에서, 커플링 기와 다가 링커는 서로 합쳐 아래 일반식을 보유하는 화합물:
Figure pat00027
,
또는 이의 보호된 유도체를 형성하고, 여기서 X는 산소, 질소, 또는 황이고, m과 n은 독립적으로 선택되는 정수, 예를 들면, 1, 2, 또는 3이고, (B), ls, lH는 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 동일하다. 다른 전형적인 측면에서, 빈카 알칼로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체는 빈카 알칼로이드에 포함된 알킬티올 친핵체를 통하여 상기 일반식에 공유 부착된다.
다른 전형적인 측면에서, 중간물질은 아래 일반식을 보유하는 화합물:
Figure pat00028
또는
Figure pat00029
또는 이의 보호된 유도체이고, 여기서 AA는 자연 발생 아미노산, 또는 이의 입체이성질체에서 예시적으로 선택되는 하나이상의 아미노산이고, X는 질소, 산소, 또는 황이고, Y는 수소, 또는 치환기, 예를 들면, 니트로, 시아노, 할로, 알킬설포닐, 카르복실산 유도체 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 전자 끌기 치환기이고, n과 m은 독립적으로 선택된 정수, 예를 들면, 1, 2, 또는 3이고, p는 정수, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
또한, AA는 임의의 다른 아미노산, 예를 들면, 아래의 일반식을 보유하는 임의의 아미노산일 수 있다:
-N(R)-(CR′R″)t-C(O)-
R은 수소, 알킬, 아실, 또는 적절한 질소 보호기이고, R′과 R″는 수소 또는 치환기이고, 이들 각각은 각 경우에 독립적으로 선택되고, t는 정수, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 예시적으로, R′및/또는 R″는 수소, 또는 자연 발생 아미노산 상에 존재하는 측쇄, 예를 들면, 메틸, 벤질, 하이드록시메틸, 티오메틸, 카르복실, 카르복실메틸, 구아니디노프로필 등 및 이들의 유도체와 보호된 유도체에 독립적으로 상응하지만 이들에 국한되지 않는다. 상기한 일반식은 모든 입체이성질성 변형(stereoisomeric variation)을 포괄한다. 가령, 아미노산은 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민산, 리신, 글루타민, 아르기닌, 세린, 오르니틴, 트레오닌 등에서 선택된다. 본 명세서에 기술된 비타민 수용체 결합 약제 전달 공액체 중간물질의 다른 전형적인 측면에서, 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체는 알킬티올 친핵체를 포함한다.
상기한 각 중간물질은 통상적인 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 부가적인 합성 경로와 반응 조건은 U.S. 특허 출원 공개 no. US 2005/0002942 A1 및 PCT 국제 공개 no. WO 2006/012527에서 기술된다.
상기한 전형적인 구체예는 본 명세서에 기술된 발명을 예시하며, 본 명세서에 기술된 발명을 결코 한정하지 않는다. 가령, 아래의 전형적인 비타민-약제 공액체 중간물질로 대표되는 화합물이 본 명세서에 기술된 발명에 포함된다:
Figure pat00030
R1과 R2는 각각 독립적으로, 수소, 또는 알킬, 예를 들면, 메틸이고; lH는 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 황, 선택적으로 치환된 질소, 또는 선택적으로 보호된 질소 등이다. 2개 이상의 약제 및 선택적으로, 부가적인 수용체-결합 리간드, 예를 들면, 엽산염과 이들의 유사체와 유도체는 (lH)에서, 또는 현재하는 다른 기능기, 예를 들면, 아마이드 질소 또는 카르보닐, 산 카르복실레이트, 또는 구아니딘 아미노 기에서 이러한 예시적인 중간물질에 공유 부착된다.
다른 구체예에서, 아래의 일반식을 보유하는 엽산염 리간드 중간물질이 기술된다:
Figure pat00031
여기서 m, n, q는 0 내지 대략 8의 범위에서 독립적으로 선택되는 정수이고; AA는 아미노산이고, R1은 수소, 알킬, 또는 질소 보호기이고, 약제는 (*) 원자에서 선택적으로 부착된다. 한 측면에서, AA는 자연적인 배열 또는 인위적인 배열의 자연 발생 아미노산이다. 다른 측면에서, 단편(NHAAC(O))n 내에서 하나이상의 AA는 친수성 아미노산이다. 다른 측면에서, 단편(NHAAC(O))n 내에서 하나이상의 AA는 Asp 및/또는 Arg이다. 다른 측면에서, 정수 o는 1 또는 그 이상이다. 다른 측면에서, 정수 m은 2 또는 그 이상이다. 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체 및 선택적으로, 부가적인 링커와 부가적인 수용체-결합 리간드는 2,ω-디아미노알케인산 단편의 유리 NH 측쇄에서, 또는 본 명세서에 자유 원자가(free valence)로 표시되는 말단 카르복실레이트에서 상기 일반식에 연결된다.
다른 구체예에서, 아래의 일반식을 보유하는 엽산염 리간드 중간물질이 기술된다:
Figure pat00032
여기서 m, n, q, p는 0 내지 대략 8의 범위에서 독립적으로 선택되는 정수이고; AA는 아미노산이고, R1은 수소, 알킬, 또는 질소 보호기이고, 약제는 (*) 원자에 선택적으로 부착된다. 한 측면에서, AA는 자연적인 배열 또는 인위적인 배열의 자연 발생 아미노산이다. 다른 측면에서, 단편(NHAAC(O))n 내에서 하나이상의 AA는 친수성 아미노산이다. 다른 측면에서, 단편(NHAAC(O))n 내에서 하나이상의 AA는 Asp 및/또는 Arg이다. 다른 측면에서, 정수 o와 p는 1 또는 그 이상이다. 다른 측면에서, 정수 m은 2 또는 그 이상이다. 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체 및 선택적으로, 부가적인 링커와 부가적인 수용체-결합 리간드는 2,ω-디아미노알케인산 단편의 유리 NH 측쇄에서, 시테이닐 티올(cyteinyl thiol) 기에서, 또는 본 명세서에서 자유 원자가로 표시되는 말단 카르복실레이트에서 상기 일반식에 연결된다.
다른 구체예에서, 아래의 일반식을 보유하는 엽산염 리간드 중간물질이 기술된다:
Figure pat00033
여기서 m, n, q, p, r은 0 내지 대략 8의 범위에서 독립적으로 선택되는 정수이고; AA는 아미노산이고, R1은 수소, 알킬, 또는 질소 보호기이고, 약제는 (*) 원자에 선택적으로 부착된다. 한 측면에서, AA는 자연적인 배열 또는 인위적인 배열의 자연 발생 아미노산이다. 다른 측면에서, 단편(NHAAC(O))n 내에서 하나이상의 AA는 친수성 아미노산이다. 다른 측면에서, 단편(NHAAC(O))n 내에서 하나이상의 AA는 Asp 및/또는 Arg이다. 다른 측면에서, 정수 o, p, r은 1 또는 그 이상이다. 다른 측면에서, 정수 m은 2 또는 그 이상이다. 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체 및 선택적으로, 부가적인 링커와 부가적인 수용체-결합 리간드는 2,ω-디아미노알케인산 단편의 유리 NH 측쇄에서, 시테이닐 티올 기에서, 세리닐 하이드록시(serinyl hydroxy) 기에서, 또는 본 명세서에서 유리 원자가로 표시되는 말단 카르복실레이트에서 상기 일반식에 연결된다.
다른 구체예에서, 약제 중의 하나로서 미토마이신을 함유하고 아래의 일반식을 보유하는 엽산염 리간드 중간물질이 기술된다:
Figure pat00034
여기서 m, n, q는 0 내지 대략 8의 범위에서 독립적으로 선택되는 정수이고; AA는 아미노산이다. 한 측면에서, AA는 자연적인 배열 또는 인위적인 배열의 자연 발생 아미노산이다. 다른 측면에서, 단편(NHAAC(O))n 내에서 하나이상의 AA는 친수성 아미노산이다. 다른 측면에서, 단편(NHAAC(O))n 내에서 하나이상의 AA는 Asp 및/또는 Arg이다. 다른 측면에서, 정수 o는 1 또는 그 이상이다. 다른 측면에서, 정수 m은 2 또는 그 이상이다. 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체 및 선택적으로, 부가적인 링커와 부가적인 수용체-결합 리간드는 2,ω-디아미노알케인산 단편의 부가적인 유리 NH 측쇄에서, 또는 본 명세서에서 유리 원자가로 표시되는 말단 카르복실레이트에서 상기 일반식에 연결된다.
다른 구체예에서, 미토마이신과 빈카 알칼로이드를 함유하고 아래의 일반식을 보유하는 엽산염 리간드 복수약제 공액체가 기술된다:
Figure pat00035
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다른 구체예에서, 미토마이신, 아클라마이신, 빈카 알칼로이드를 함유하고 아래의 일반식을 보유하는 엽산염 리간드 복수약제 공액체가 기술된다:
Figure pat00036
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다른 구체예에서, 제약학적 조성물이 기술된다. 상기 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제와 조합으로, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체를 함유한다.
다른 구체예에서, 병원성 세포 집단을 보유하는 호스트 동물 내에서 병원성 세포 집단을 제거하는 방법이 기술된다. 전형적인 한 측면에서, 병원성 세포 집단의 구성원은 수용체 결합 모이어티, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 대한 접근가능 결합 부위를 보유하고, 상기 결합 부위는 상기 병원성 세포에 의해 독특하게 발현되거나, 과다발현되거나, 또는 우선적으로 발현된다. 상기 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체, 또는 이의 제약학적 조성물을 호스트에 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기술된 방법을 이용하여 치료될 수 있는 병원성 세포 집단에는 난소, 유선, 결장, 폐, 코, 인후, 뇌, 다른 종양 세포형의 상피암(epithelial cancer)과 같은 암, 감염성 병원체(infectious agent), 활성화된 대식세포, 활성화된 단핵구 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체는 인간 임상 의학과 수의학 둘 모두에 이용될 수 있다. 따라서, 병원성 세포 집단을 보유하고 약제 전달 공액체로 처리되는 호스트 동물은 인간, 또는 수의학적 적용의 경우에, 실험실 동물, 농가 가축, 애완 동물, 또는 야생 동물일 수 있다. 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체는 인간, 실험실 동물, 예를 들면, 설치류(가령, 생쥐, 쥐, 햄스터 등), 토끼, 원숭이, 침팬지, 애완 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 농가 가축, 예를 들면, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 감금된 야생 동물, 예를 들면, 곰, 판다, 사자, 호랑이, 표범, 코끼리, 얼룩말, 기린, 고릴라, 돌고래, 고래가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 호스트 동물에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체는 호스트 동물에서 다양한 병리와 병원성 세포를 치료하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에서, “병원성 세포”는 암 세포, 감염성 병원체, 예를 들면, 세균과 바이러스, 세균- 또는 바이러스-감염된 세포, 질병 상태(disease state)를 유발할 수 있는 활성화된 대식세포, 리간드 수용체, 예를 들면, 비타민 수용체, 또는 비타민의 유사체 또는 유도체에 결합하는 수용체를 독특하게 발현하거나, 우선적으로 발현하거나, 또는 과다발현하는 임의의 다른 유형의 병원성 세포를 의미한다. 병원성 세포에는 약제 전달 공액체로 치료가 질병 증상의 감소를 결과하는 질병 상태를 유발하는 임의의 세포 역시 포함될 수 있다. 이들 병원성 세포는 특정 상황에서 병원성인 호스트 세포, 예를 들면, 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease)을 유발하지만 다른 상황에서는 병원성이 아닌 면역계 세포일 수도 있다.
따라서, 병원성 세포 집단은 양성 종양과 악성 종양을 비롯한 발암성(tumorigenic)인 암 세포 집단이거나, 또는 비-발암성일 수 있다. 암 세포 집단은 자발적으로, 또는 호스트 동물의 생식세포주(germline) 내에서 돌연변이 또는 체세포 돌연변이(somatic mutation)와 같은 과정에 의해 발생하거나, 또는 화학물질에 의해, 바이러스에 의해, 또는 방사선에 의해 유도될 수 있다. 본 발명은 암종(carcinoma), 육종(sarcoma), 림프종(lymphoma), 호지킨병(Hodgekin’s disease), 흑색종(melanoma), 중피종(mesothelioma), 버킷림프종(Burkitt’s lymphoma), 코인두 암종(nasopharyngeal carcinoma), 백혈병(leukemia), 골수종(myeloma)과 같은 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 암 세포 집단에는 구강암, 갑상선암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 유방암, 고환암, 전립선암, 직장암, 신장암, 간암, 폐암이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
병원성 세포 집단이 암 세포 집단인 구체예에서, 약제 전달 공액체 투여의 효과는 종양 질량(tumor mass)의 감소 또는 제거, 또는 종양 세포 증식의 저해로 측정되는 치료 반응(therapeutic response)이다. 종양의 경우에, 제거는 일차 종양(primary tumor) 세포, 또는 전이되거나 일차 종양으로부터 이탈하는 과정에 있는 세포의 제거일 수 있다. 종양의 외과적 제거, 방사선 요법, 화학요법, 또는 생물학적 요법을 비롯한 임의의 치료법에 의한 제거이후 종양의 재발을 예방하기 위한 약제 전달 공액체로 예방적 치료 역시 고려된다. 이러한 예방적 치료는 약제 전달 공액체로 최초 치료, 예를 들면, 복수 투약 일일 섭생(multiple dose daily regimen)에서 치료이고 및/또는 최초 치료이후 수일 또는 수개월의 간격후 부가적인 치료 또는 일련의 치료일 수 있다. 따라서, 앞서 기술된 병원성 세포 집단의 제거에는 병원성 세포의 개체수 감소, 병원성 세포의 증식 저해, 병원성 세포의 재발을 예방하는 예방적 치료, 또는 질병 증상의 감소를 결과하는 병원성 세포의 치료가 포함된다.
암 세포가 제거되는 사례에서, 본 명세서에 기술된 방법은 종양의 외과적 제거, 방사선 요법, 화학요법, 또는 생물학적 요법, 예를 들면, 단클론 항체 요법, 면역조절제(immunomodulatory agent) 치료, 면역 주효체(immune effector) 세포의 입양 전이(adoptive transfer), 조혈 성장 인자(hematopoietic growth factor)로 치료, 사이토킨, 예방접종(vaccination)을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다른 면욕요법(immunotherapy)과 병용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법은 다양한 감염성 질환을 유발하는 병원성 세포 집단에도 적용가능하다. 가령, 본 발명은 세균, 효모를 비롯한 진균, 바이러스, 바이러스-감염된 세포, 마이코플라스마(mycoplasma), 기생충(parasite)과 같은 병원성 세포 집단에 적용가능하다. 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체로 치료될 수 있는 감염성 미생물은 그람 음성(gram negative) 또는 그람 양성(gram positive) 구균(coccus) 또는 바실루스(bacillus) 세균과 같은 미생물을 비롯한 동물에서 병인(pathogenesis)을 유발하는 당분야에 공지된 임의의 감염성 미생물이다. 가령, 프로테우스(Proteus) 종, 클레브시엘라(Klebsiella) 종, 프로비덴시아(Providencia) 종, 예르시니아(Yersinia) 종, 에르위니아(Erwinia) 종, 장내세균(Enterobacter) 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 세라티아(Serratia) 종, 호기성세균(Aerobacter) 종, 대장균(Escherichia) 종, 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 이질균(Shigella) 종, 비브리오(Vibrio) 종, 에로모나스(Aeromonas) 종, 캄필로박터(Campylobacter) 종, 연쇄상구균(Streptococcus) 종, 포도상구균(Staphylococcus) 종, 젖산균(Lactobacillus) 종, 구균(Micrococcus) 종, 모락셀라(Moraxella) 종, 바실루스(Bacillus) 종, 클로스티리디움(Clostridium) 종, 코리네박테리움(Corynebacterium) 종, 에베르텔라(Eberthella) 종, 구균(Micrococcus) 종, 마이코박테륨(Mycobacterium) 종, 나이세리아(Neisseria) 종, 헤모필루스(Haemophilus) 종, 박테로이드(Bacteroides) 종, 리스테리아(Listeria) 종, 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix) 종, 아시네토박터(Acinetobacter) 종, 브루셀라(Brucella) 종, 파스퇴렐라(Pasteurella) 종, 비브리오(Vibrio) 종, 플라보박테륨(Flavobacterium) 종, 푸소박테륨(Fusobacterium) 종, 연쇄간균(Streptobacillus) 종, 칼리마토박테륨(Calymmatobacterium) 종, 레지오넬라(Legionella) 종, 트레포네머(Treponema) 종, 보렐리아(Borrelia) 종, 렙토스피라(Leptospira) 종, 방사선균(Actinomyces) 종, 노카르디아(Nocardia) 종, 리케차(Rickettsia) 종 및 호스트 동물에서 질병을 유발하는 임의의 다른 세균 종이 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체로 치료될 수 있다.
특히, 항생제에 내성인 세균, 예를 들면, 항생제-내성 연쇄상구균(Streptococcus) 종과 포도상구균(Staphlococcus) 종, 또는 항생제에 민감하지만 항생제로 치료된 재발성 감염(recurrent infection)을 유발하여 궁극적으로 내성 미생물을 발생시키는 세균이 주목된다. 항생제에 민감하지만 항생제로 치료된 재발성 감염(recurrent infection)을 유발하여 궁극적으로 내성 미생물을 발생시키는 세균은 이들 항생제-내성 세균 균주의 발생을 예방하기 위하여, 항생제 없이 또는 호스트 동물에 정상적으로 투여되는 양보다 적은 양의 항생제와 조합으로, 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체로 치료될 수 있다.
바이러스, 예를 들면, DNA와 RNA 바이러스에 의해 유발되는 질환 역시 본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체로 치료될 수 있다. 이들 바이러스에는 DNA 바이러스, 예를 들면, 유두종 바이러스(papilloma virus), 파보바이러스(parvovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 포진 바이러스(herpes virus)와 우두 바이러스(vaccinia virus), RNA 바이러스, 예를 들면, 아레나바이러스(arenavirus), 코로나바이러스(coronavirus), 리노바이러스(rhinovirus), 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus), 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 피코르나바이러스(picornavirus), 파라믹소바이러스(paramyxovirus), 레오바이러스(reovirus), 레트로바이러스(retrovirus), 렌티바이러스(lentivirus), 랍도바이러스(rhabdovirus)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체는 동물에서 질병을 유발하는 효모를 비롯한 임의의 진균, 마이코플라스마(mycoplasma) 종, 기생충, 또는 다른 감염성 미생물에 의해 유발되는 질환을 치료하는 데에도 이용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법과 약제 전달 공액체로 치료될 수 있는 진균의 실례에는 예로써, 백선(ringworm), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 분아균증(blastomycosis), 아스페르길루스증(aspergillosis), 효모균증(cryptococcosis), 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 콕시디오이데스진균증(coccidioidomycosis), 파라콕시디오이데스진균증(paracoccidioidomycosis), 털곰팡이증(mucormycosis), 크로모블라스토진균증(chromoblastomycosis), 피부진균증(dermatophytosis), 프로토테카증(protothecosis), 푸사리오증(fusariosis), 비강진(pityriasis), 균종(mycetoma), 파라콕시디오이데스진균증(paracoccidioidomycosis), 갈색사상균증(phaeohyphomycosis), 슈달레세리아증(pseudallescheriasis), 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 트리코스포론증(trichosporosis), 폐포자충(pneumocystis) 감염, 칸디다증(candidiasis)과 같은 질병을 유발하는 진균을 비롯한, 곰팡이(mold)로서 성장하거나 효모와 유사한 진균이 포함된다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체는 조충류(tapeworm), 예를 들면, 촌충(Taenia), 왜소조충(Hymenolepsis), 열두조충(Diphyllobothrium), 포낭충(Echinococcus) 종, 흡충(fluke), 예를 들면, 비대흡충(Fasciolopsis), 이형흡충(Heterophyes), 메타고니무스(Metagonimus), 간흡충(Clonorchis), 파시올라(Fasciola), 폐흡충(Paragonimus), 주혈흡충(Schitosoma) 종, 회충(roundworm), 예를 들면, 요충(Enterobius), 편충(Trichuris), 회충(Ascaris), 구충(Ancylostoma), 네카토르(Necator), 분선충(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinella), 사상충(Wuchereria), 브루지아(Brugia), 회선사상충(Loa Onchocerca), 드라쿤쿨루스속(Dracunculus) 종, 아메바(ameba), 예를 들면, 너글리어(Naegleria)와 가시아메바(Acanthamoeba) 종, 원충(protozoan), 예를 들면, 말라리아 병원충(Plasmodium), 트리파노소마(Trypanosoma), 리슈만편모충(Leishmania), 톡소플라스마(Toxoplasma), 체내 기생 아메바(Entamoeba), 편모충(Giardia), 아이소스포라(Isospora), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 테로사이토준(Enterocytozoon) 종에 의해 유발되는 감염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 기생충 감염을 치료하는 데에도 이용될 수 있다.
약제 전달 공액체가 지향하는 병원성 세포는 내인성 병원균, 예를 들면, 바이러스-, 마이코플라스마-, 기생충- 또는 세균-감염된 세포가 리간드 수용체, 예를 들면, 비타민, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 대한 수용체를 우선적으로 발현하는 경우에, 이들 세포일 수도 있다.
한 구체예에서, 약제 전달 공액체는 수용체, 트랜스포터(transporter), 또는 리간드에 특이적으로 결합하고 병원성 세포 상에서 우선적으로 발현되는 다른 표면-제시된 단백질에 리간드의 결합이후 표적된 병원성 세포 내로 내재화(internalization)될 수 있다. 이런 내재화는 예로써, 수용체-매개된 세포내이입을 통하여 진행될 수 있다. 약제 전달 공액체가 방출가능 링커를 포함하는 경우에, 리간드와 빈카 화합물은 세포내에서 분리되고, 상기 빈카는 세포내 표적에 작용할 수 있다.
다른 전형적인 구체예에서, 약제 전달 공액체의 리간드는 병원성 세포에 결합하여 빈카 화합물을 병원성 세포의 표면과 근접하게 위치시킬 수 있다. 이후, 빈카 화합물은 방출가능 링커의 절단에 의해 방출될 수 있다. 가령, 빈카 화합물은 방출가능 링커가 이황화물 기이면, 단백질 이황화물 이성화효소에 의해 방출될 수 있다. 이후, 빈카 화합물은 수용체 결합 약제 전달 공액체가 결합되는 병원성 세포에 의해 흡수되거나, 또는 빈카 화합물은 근접하게 위치하는 다른 병원성 세포에 의해 흡수될 수 있다. 대안으로, 빈카 화합물은 방출가능 링커가 이황화물 기인 경우에, 단백질 이황화물 이성화효소에 의해 세포 내로 방출될 수 있다. 빈카 화합물은 또한, 가수분해 기전(hydrolytic mechanism), 예를 들면, 특정의 베타 제거 기전에 대하여 앞서 기술된 바와 같은 산-촉매된 가수분해(acid-catalyzed hydrolysis), 또는 옥소늄 이온(oxonium ion) 또는 락토늄 이온(lactonium ion) 생산 기전을 통한 분자내이웃 보조된 절단에 의해 방출될 수도 있다. 방출가능 링커 또는 링커의 선택은 빈카 화합물이 공액체로부터 방출되는 기전을 지배한다. 이런 선택은 약제 전달 공액체가 이용되는 조건에 의해 미리 규정될 수 있다.
다른 전형적인 구체예에서, 링커가 방출가능 링커를 포함하지 않는 경우에, 약제 전달 공액체의 리간드 모이어티는 병원성 세포에 결합하여 빈카 화합물을 병원성 세포의 표면 상에 위치시킴으로써, 빈카 화합물에 결합할 수 있는 다른 분자에 의한 공격을 위하여 병원성 세포를 표적할 수 있다. 대안으로, 상기 구체예에서, 약제 전달 공액체는 결합이후 표적된 세포 내로 내재화될 수 있고, 리간드 모이어티와 빈카 화합물은 리간드 모이어티로부터 분리 없이 효과를 나타내는 빈카 화합물과 세포내에서 결합된 상태로 존재할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 또는 앞서-기술된 구체예와 결합하여, 약제 전달 공액체가 비타민 수용체 또는 다른 리간드 수용체에 결합하는 경우에, 공액체는 혈청 내에 존재하는 가용성 비타민 수용체에 또는 혈청 단백질, 예를 들면, 알부민에 결합하여 공액되지 않은 빈카 화합물과 비교하여 상기 공액체의 연장된 순환(circulation) 및 공액되지 않은 빈카 화합물과 비교하여 병원성 세포 집단에 대한 공액체의 증가된 활성을 유도한다.
리간드, 예를 들면, 비타민에 대한 결합 부위는 상기 리간드에 특이적으로 결합할 수 있는 리간드 수용체를 보유할 수 있는데, 여기서 상기 수용체 또는 다른 단백질이 병원성 세포 집단에 의해 독특하게 발현되거나, 과다발현되거나, 또는 우선적으로 발현된다. 병원성 세포에 의해 독특하게 발현되거나, 과다발현되거나, 또는 우선적으로 발현되는 표면-제시된 단백질은 전형적으로, 비-병원성 세포 상에 존재하지 않거나 낮은 농도로 존재하는 수용체이고, 이러한 병원성 세포의 선택적 제거를 위한 수단을 제공한다. 약제 전달 공액체는 암 세포 또는 다른 유형의 병원성 세포 상에서 수용체에 높은 친화성 결합을 할 수 있다. 높은 친화성 결합은 리간드에 내재하거나, 또는 이러한 결합 친화성은 화학적으로 변형된 리간드의 이용으로 강화될 수 있다.
본 명세서에 기술된 약제 전달 공액체는 부가적인 약제가 표적되는 지에 상관없이, 임의의 다른 공지된 약제와의 복합 요법(combination therapy)으로 투여될 수 있다. 전형적인 부가적인 약제에는 펩티드, 올리고펩티드, 레트로-인벌스(retro-inverse) 올리고펩티드, 단백질, 적어도 하나의 비-펩티드 연쇄(linkage)가 펩티드 연쇄를 대체하는 단백질 유사체, 아포단백질(apoprotein), 당단백질, 효소, 조효소, 효소 저해제, 아미노산과 이들의 유도체, 수용체와 다른 막 단백질, 항원과 이의 항체, 합텐(hapten)과 이의 항체, 호르몬, 지질, 인지질, 리포좀, 독소, 항생제, 진통제, 기관지확장제, 베타-차단제, 항균제, 항고혈압제, 항부정맥약(antiarrhythmics), 강심 배당체(cardiac glycoside), 항협심증제, 혈관확장제를 비롯한 심혈관제, 흥분제, 향정신제, 항조약, 진정제를 비롯한 중추신경계 작용제, 항바이러스제, 항히스타민제, 화학치료제를 비롯한 암 약제, 진정제, 항우울제, H-2 길항제, 경련방지제, 항구토제, 프로스타글란딘(prostaglandin)과 프로스타글란딘 유사체, 근육 이완제, 소염 물질, 흥분제, 충혈 완화제(decongestant), 항구토제, 이뇨제, 진경제, 항천식제, 항-파킨슨증제(anti-Parkinson agent), 거담약(expectorant), 기침 억제제, 점액용해제(mucolytics), 무기물, 영양 보조제(nutritional additive)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
다른 전형적인 측면에서, 부가적인 약제는 내인성 면역 반응을 자극할 수 있는 화합물에서 선택될 수 있다. 적절한 화합물에는 사이토킨 또는 면역 세포 성장 인자, 예를 들면, 인터루킨 1-18, 줄기 세포 인자, 염기성 FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, FLK-2 리간드, HILDA, MIP-1α, TGF-α, TGF-β, M-CSF, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, 가용성 CD23, LIF, 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
이들 면역조절 인자의 치료 효과적 조합이 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 예로써, 복수 투약 일일 섭생(multiple dose daily regimen)에서 대략 0.1 MIU/m2/dose/day 내지 대략 15 MIU/m2/dose/day 범위의 양으로 IL-2 및 예로써, 복수 투약 일일 섭생에서 대략 0.1 MIU/m2/dose/day 내지 대략 7.5 MIU/m2/dose/day 범위의 양으로 IFNα의 치료 효과량이 병원성 세포를 보유하는 호스트 동물에서 병원성 세포를 제거, 감소, 또는 중화시키기 위하여 약제 전달 공액체와 함께 이용될 수 있다(MIU = million international unit; m2 = 평균적인 인간의 체표면적(body surface area) 근사치). 다른 구체예에서, IL-12와 IFN-α가 인터루킨과 인터페론에 대하여 앞서 기술된 치료 효과량으로 이용될 수 있고, 또 다른 구체예에서, IL-15와 IFN-α가 인터루킨과 인터페론에 대하여 앞서 기술된 치료 효과량으로 이용될 수 있다. 대안적 구체예에서, IL-2, IFN-α 또는 IFN-β, GM-CSF가 앞서 기술된 치료 효과량으로 병용될 수 있다. 다른 인터루킨, 인터페론, 콜로니 자극 인자의 조합을 비롯한 임의의 다른 효과적인 사이토킨 조합 역시 이용될 수 있다.
더 나아가, 부가적인 약제는 세포독성 또는 세포분열 억제성이고, 종양 투과성(tumor permeability)을 증가시키고, 종양 세포 증식을 저해하고, 아폽토시스를 촉진하고, 표적 세포에서 항-아폽토시스 활성을 감소시키고, 감염성 병원체에 의해 유발된 질환을 치료하는데 이용되는 당분야에 공지된 임의의 약제일 수 있다. 전형적인 적합한 부가적인 약제에는 아드레노코르티코이드와 코르티코스테로이드, 알킬화제, 항안드로겐, 항에스트로겐, 안드로겐, 아클라마이신과 아클라마이신 유도체, 에스트로겐, 항대사물질, 예를 들면, 시토신 아라비노시드, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 메토트렉세이트; 부설판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴과 다른 백금 화합물, 타목시펜, 탁솔, 파클리탁셀, 파클리탁셀, Taxotere®, 사이클로포스파마이드, 다우노마이신, 리족신(rhizoxin), T2 독소, 식물 알칼로이드, 프레드니손, 하이드록시우레아, 테니포시드, 미토마이신, 디스코데르몰리드(discodermolide), 비-빈카 미세소관 저해제, 에포틸론, 투불리신(tubulysin), 사이클로프로필 벤즈[e]인돌론, seco-사이클로프로필 벤즈[e]인돌론, O-Ac-seco-사이클로프로필 벤즈[e]인돌론, 블레오마이신과 임의의 다른 항생제, 질소 겨자, 니트로소우레아, 콜히친(colchicine), 콜히친 유도체, 알로콜히친(allocolchicine), 티오콜히친(thiocolchicine), 트리틸 시스테인, 할리콘드린(Halicondrin) B, 돌라스타틴(dolastatin), 예를 들면, 돌라스타틴 10, 아마니틴(amanitin), 예를 들면, α-아마니틴, 캄포테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 이들의 다른 캄포테신 유도체; 겔다나마이신(geldanamycin)과 겔다나마이신 유도체, 에스트라무스틴(estramustine), 노코다졸(nocodazole), MAP4, 콜세미드(colcemid), 빈데신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 카타란틴, 빈돌린, 레우로신, 비노렐빈, 이미도카르브, 시부트라민, 톨트라주릴, 빈블라스틴산, 메이탄신(maytansine)과 이들의 유사체와 유도체, 젬시타빈(gemcitabine), 염증성과 친염증성 작용제, 펩티드와 펩티드유사 신호 전달 저해제, 임의의 다른 당분야에 공지된 약제 또는 독소가 포함된다. 복합 요법에 이용될 수 있는 다른 약제에는 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 반코마이신(vancomycin), 에리트로마이신(erythromycin), 클린다마이신(clindamycin), 리팜핀(rifampin), 클로람페니콜(chloramphenicol), 아미노 글리코시드 항생제, 젠타마이신(gentamicin), 암포테리신(amphotericin) B, 아실클로비르(acyclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 간시클로비르(ganciclovir), 지도부딘(zidovudine), 아만타딘(amantadine), 리바비린(ribavirin), 임의의 다른 당분야에 공지된 항균 화합물이 포함된다. 앞서 기술된 부가적인 약제의 유사체 또는 유도체 역시 복합 요법에 이용될 수 있다.
다른 전형적인 구체예에서, 제약학적 조성물이 제시된다. 제약학적 조성물은 하나이상의 분량으로 투여될 때, 호스트 동물 내에서 병원성 세포 집단을 제거하는데 효과적인 양의 약제 전달 공액체를 함유한다. 적절하게는, 약제 전달 공액체는 호스트 동물에 비경구, 예를 들면, 피내, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 척수강내 투여될 수 있다. 대안으로, 이들 약제 전달 공액체는 다른 의학적으로 유용한 절차, 예를 들면, 경구에 의해 호스트 동물에 투여되고, 효과량 및 연장된 방출 제형을 비롯한 적절한 치료 제형이 이용될 수 있다. 경구 제형(oral dosage form)에 유용한 전형적인 부형제에는 옥수수 전분, 젤라틴, 락토오스, 스테아르산마그네슘, 중탄산나트륨, 셀룰로오스 유도체, 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
비경구 제형의 실례에는 등장성 염수, 5% 글루코오스 또는 다른 널리 공지된 제약학적으로 허용되는 액상 담체, 예를 들면, 액상 알코올, 글리콜, 에스테르, 아마이드에 담긴 활성제의 수성 용액이 포함된다. 본 발명에 따른 비경구 제형은 약제 전달 공액체를 함유하는 재구성가능 동결건조물(lyophilizate)의 형태일 수 있다. 본 발명의 구체예의 한 측면에서, 당분야에 공지된 다수의 연장된 방출 제형, 예를 들면, U.S. Patents No. 4,713,249; 5,266,333; 5,417,982에 기술된 생물분해성 탄수화물 매트릭스(biodegradable carbohydrate matrix)가 투여되거나, 또는, 대안으로, 완만한 펌프(가령, 삼투압 펌프(osmotic pump))가 이용될 수 있다.
복합 요법에서 부가적인 약제는 약제 전달 공액체 이전에, 이후에, 또는 동시에 호스트 동물에 투여될 수 있고, 부가적인 약제는 약제 전달 공액체를 함유하는 동일한 조성물의 일부로서, 또는 약제 전달 공액체와 상이한 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 효과량의 부가적인 약제에서 임의의 복합 요법이 이용될 수 있다.
*다른 전형적인 측면에서, 한가지 유형 이상의 약제 전달 공액체가 사용될 수 있다. 가령, 호스트 동물은 동시-투약 프로토콜에서 상이한 리간드와의 공액체, 예를 들면, 엽산염-빈카와 비타민 B12-빈카로 치료할 수 있다. 다른 전형적인 구체예에서, 호스트 동물은 하나이상의 리간드를 포함하는 공액체, 예를 들면, 한 공액체 내에 복수의 엽산염 또는 복수의 비타민 B12 분자, 또는 엽산염과 비타민 B12 리간드에 둘 모두에 공액된 빈카 화합물과 같은 동일한 공액체 내에 리간드의 조합으로 치료할 수 있다. 더 나아가, 별개의 약제 전달 공액체 내에 상이한 유형의 빈카 화합물을 보유하는 약제 전달 공액체가 이용될 수 있다.
이러한 약제 전달 공액체의 일일 단위 용량(unitary daily dosage)은 호스트 상태, 치료되는 질환, 공액체의 분자량, 투여 경로와 조직 분포, 다른 치료법, 예를 들면, 방사선요법의 병용 가능성, 또는 복합 요법에서 다른 치료제에 따라 상당히 달라질 수 있다. 호스트 동물에 투여되는 효과량은 체표면적, 체중, 환자 상태의 의사 평가에 기초한다. 효과량 범위는 대략 1 ng/㎏ 내지 대략 1 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 대략 1 ㎍/㎏ 내지 대략 500 ㎍/㎏, 대략 1 ㎍/㎏ 내지 대략 100 ㎍/㎏이다.
이러한 약제 전달 공액체를 투여하는데 효과적인 섭생을 이용할 수 있다. 가령, 약제 전달 공액체는 단일 분량(single dose)으로 투여되거나, 또는 필요한 경우에 복수 분량(multiple dose)으로 투여될 수 있다. 게다가, 시차적 섭생(staggered regimen), 예를 들면, 주당 1 내지 3일 섭생을 매일 치료의 대안으로 이용할 수 있는데, 본 발명에서 이런 간헐적 또는 시차적 섭생은 매일 치료와 동등한 것으로 간주된다. 한 전형적인 구체예에서, 호스트 동물은 병원성 세포 집단을 제거하는 약제 전달 공액체의 복수 주사로 치료된다. 한 구체예에서, 호스트에는 예로써, 12-72시간 간격 또는 48-72시간 간격으로 수회(바람직하게는 대략 2 내지 대략 50회) 약제 전달 공액체가 주사된다. 약제 전달 공액체는 최초 주사후 수일이나 수개월 간격으로 호스트 동물에 추가로 주사할 수 있는데, 이런 추가 주사는 병원성 세포에 의해 유발된 질병 상태(disease state)의 재발을 예방할 수 있다.
전형적인 한 측면에서, 약제 전달 공액체에 사용될 수 있는 비타민, 또는 이의 유사체 또는 유도체에는 활성화된 대식세포에서 특이적으로 발현되는 수용체, 예를 들면, 엽산염, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 결합하는 엽산염 수용체에 결합하는 것들이 포함된다. 예로써, 엽산염-연결된 공액체는 호스트에서 질병 상태를 초래하는 활성화된 대식세포를 죽이거나 이들의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 활성화된 대식세포-매개된 질병 상태로 고통받는 호스트 동물에 투여된 이런 대식세포 표적화 공액체는 활성화된 대식세포의 개체군에서 공액된 빈카 화합물을 농축하고 결합시켜, 활성화된 대식세포를 죽이거나 이들 대식세포의 기능을 억제한다. 활성화된 대식세포 개체군의 제거, 감소 또는 불활성화는 치료되는 질병 상태에 특징적인 활성화된 대식세포-매개된 병인을 중단시키거나 감소시킨다. 활성화된 대식세포에 의해 매개되는 것으로 알려진 질병의 전형은 류머티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 골수염, 다발성 경화증, 죽상 경화증, 폐 섬유증, 유사 육종증, 전신 경화증, 장기 이식 거부반응(GVHD), 만성 염증 등이다. 약제 전달 공액체 투여는 전형적으로 질병 상태의 증상이 감소되거나 제거될 때까지 지속된다.
활성화된 대식세포를 죽이거나 활성화된 대식세포의 기능을 억제하기 위하여 투여되는 약제 전달 공액체는 제약학적으로 허용되는 담체와 조합으로, 호스트 동물에 비경구, 예를 들면, 피내, 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 투여될 수 있다. 대안으로, 이들 약제 전달 공액체는 다른 의학적으로 유용한 절차에 의해 호스트 동물에 투여되고, 효과량이 표준 또는 연장 방출 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 방법은 단독으로 이용되거나, 또는 활성화된 대식세포 매개된 질병 상태의 치료에 인정되는 다른 치료 방법과 병용될 수 있다.
아래의 예시된 전형적인 구체예는 본 발명을 결코 제한하지 않는다. 가령, 본 명세서에 제시된 각 화합물에서, 링커를 형성하는데 이용되는 아미노산의 입체화학(stereochemistry)은 자연적인 L 배열, 또는 인위적인 D 배열에서 선택될 수 있다. 각 실시예는 지시된 바와 같이, NMR, MS 및/또는 UV 분광법 및/또는 HPLC로 특성화하였다; 선택된 특징적인 신호는 적절한 것으로 확인된다.
도 1A에서는 엽산 수용체에서 실시예 9(■, 0.24) vs. 엽산(●, 1.0)의 상대적인 결합 친화성을 도시한다.
도 1B에서는 과량의 엽산과 함께(○) 및 엽산 없이(●), KB 세포에서 3H-티미딘 통합에 대한 실시예 9의 활성을 도시한다; 실시예 9의 IC50은 대략 58 nM이다.
도 2에서는 엽산 수용체에서 실시예 11(■, 0.21) vs. 엽산(●, 1.0)의 상대적인 결합 친화성을 도시한다.
도 3에서는 과량의 엽산과 함께(○) 및 엽산 없이(●), 3H-티미딘 통합에 대한 실시예 11(복수-약제 공액체)의 활성을 도시한다; 실시예 11의 IC50 = 5 nM.
도 4에서는 실시예 11 + 과량의 엽산(b)과 비교하여, 3가지 상이한 종양 세포주(KB, 4T-1cl2, ID8-cl15)에 대한 실시예 11(a)의 시험관내 세포독성 활성을 도시한다.
도 5A에서는 처리되지 않은 대조(■)와 비교하여, Balb/c 생쥐에서 FR-양성 M109 종양에 대한 1 μmol/㎏ TIW(6회 투약)(●)과 2 μmol/㎏ TIW(6회 투약)(▼)에서 실시예 11의 활성을 도시한다.
도 5B에서는 처리되지 않은 대조(■)와 비교하여, Balb/c 생쥐의 체중에 대한 1 μmol/㎏ TIW(6회 투약)(●)과 2 μmol/㎏ TIW(6회 투약)(▼)에서 실시예 11에 의한 효과의 부재를 도시한다.
도 6에서는 처리되지 않은 대조(●)와 비교하여, 40 μmol/㎏ EC20(레늄 복합체와 함께(□) 및 이런 복합체 없이(■), FR-양성 KB 종양에 대한 2주간 1 μmol/㎏ TIW(6회 투약)에서 실시예 11의 활성을 도시한다; 실시예 11 단독은 5/5 완전 반응을 보였다; 실시예 11 + EC20은 0/5 완전 반응을 보였다.
도 7에서는 처리되지 않은 대조(●)와 비교하여, 40 μmol/㎏ EC20(레늄 복합체)과 함께(□) 및 이런 복합체 없이(■), nu/nu 생쥐의 체중에 대한 2주간 1 μmol/㎏ TIW(6회 투약)에서 실시예 11에 의한 효과의 부재를 도시한다.
도 8에서는 처리되지 않은 대조(a)와 비교하여, 40 μmol/㎏ EC20(레늄 복합체)과 함께(b) 및 이런 복합체 없이(c), 누드 생쥐에 이식된 s.c. 인간 이종이식편 KB 종양에 대한 2주간 1 μmol/㎏ TIW(6회 투약)에서 실시예 11의 활성을 도시한다; 실시예 11 단독은 5/5 완전 반응을 보였다; 실시예 11 + EC20은 0/5 완전 반응을 보였다.
도 9에서는 처리되지 않은 대조(a)와 비교하여, 40 μmol/㎏ EC20(레늄 복합체)과 함께(b) 및 이런 복합체 없이(c), 누드 생쥐의 체중에 대한 2주간 1 μmol/㎏ TIW(6회 투약)에서 실시예 11에 의한 효과의 부재를 도시한다.
도 10에서는 처리되지 않은 대조(a)와 비교하여, 0.5 μmol/㎏ TIW(b), 1 μmol/㎏ TIW(c), 2 μmol/㎏ TIW(d)에서 공액되지 않은 기부 약제(base drug), 미토마이신 C와 데사세틸빈블라스틴 모노하이드라지드의 혼합물에 필적하는, 누드 생쥐에서 엽산염 수용체 양성 인간 종양에 대한 2 μmol/㎏ TIW(e)에서 실시예 11의 활성을 도시한다.
도 11에서는 대조(a)와 비교하여, 누드 생쥐의 체중에 대한 2주간 2 μmol/㎏ TIW에서 실시예 11의 효과 부재를 도시한다. 체중 감소는 공액되지 않은 기부 약제, 미토마이신 C, 데사세틸빈블라스틴 모노하이드라지드의 혼합물의 3가지 용량(0.5 μmol/㎏ TIW(b), 1 μmol/㎏ TIW(c), 2 μmol/㎏ TIW(d)) 모두에서 발생하였다. 높은 용량(d)은 20일 이전에 중단되었다.
도 12에서는 대조(a)와 비교하여, 2주간 2 μmol/㎏ TIW에서 nu/nu 생쥐에서 3가지 크기의 대형 KB 종양, 250 ㎜3(b), 500 ㎜3(c), 750 ㎜3(d)에 대한 실시예 11의 활성을 도시한다.
도 13에서는 대조(a)와 비교하여, 각 단일 약제 단독의 공액체, 미토마이신 C 공액체(b)와 데사세틸빈블라스틴 모노하이드라지드 공액체(c), 또는 이들 단일 약제 공액체의 혼합물(d)에 필적하는 실시예 11(e)의 활성을 도시한다.
도 14에서는 대조(a)와 비교하여, Bablb/c 생쥐에서 엽산염 수용체 음성 4T1 종양에 대한 2주간 2 μmol/㎏ TIW 처리에서 실시예 11(b)의 활성의 부재를 도시한다. 도 14에서 데이터는 실시예 11(b)이 이들 종양에서 엽산염 수용체의 부재로 인하여, 대조(a)와 비교하여 종양에 영향을 주지 않는다는 것을 입증한다.
도 15에서는 FR-양성 KB 세포 내로 3H-티미딘 통합에 대한 실시예 12의 활성을 도시한다.
[실시예]
방법 실시예 1. 생쥐에서 종양 성장의 저해. 종양-보유 동물에 정맥내(i.v.) 투여된 본 명세서에 기술된 화합물의 항-종양 활성은 피하 M109 종양을 보유하는 Balb/c 생쥐에서 평가하였다. 오른쪽 겨드랑이(axilla)의 피하 조직(subcutis) 내에 1 x 106개 M109 세포(to에서 평균 종양 체적 = 60 ㎜3)로 종양 접종후 대략 11일 시점에, 생쥐(5/군)는 3주 동안 주3회(TIW) 1500 nmol/㎏의 약제 전달 공액체 또는 동등한 양의 PBS(대조)를 i.v. 주입하였다. 종양 성장은 각 처리 군에서 2-일 또는 3-일 간격으로 캘리퍼(caliper)를 이용하여 측정하였다. 종양 체적은 방정식 V = a x b2/2를 이용하여 산정하였는데, 여기서 “a”는 종양의 길이이고, “b”는 ㎜로 표시되는 너비이다.
방법 실시예 2. 생쥐에서 종양 성장의 저해. 종양-보유 동물에 정맥내(i.v.) 투여된 본 명세서에 기술된 화합물의 항-종양 활성은 피하 KB 종양을 보유하는 nu/nu 생쥐에서 평가하였다. 오른쪽 겨드랑이(axilla)의 피하 조직(subcutis) 내에 1 x 106개 KB 세포(to에서 평균 종양 체적 = 50-100 ㎜3)로 종양 접종후 대략 8일 시점에, 생쥐(5/군)는 3주 동안 주3회(TIW) 5 μmol/㎏의 약제 전달 공액체 또는 동등한 양의 PBS(대조)를 i.v. 주입하였다. 종양 성장은 각 처리 군에서 2-일 또는 3-일 간격으로 캘리퍼(caliper)를 이용하여 측정하였다. 종양 체적은 방정식 V = a x b2/2를 이용하여 산정하였는데, 여기서 “a”는 종양의 길이이고, “b”는 ㎜로 표시되는 너비이다.
방법 실시예 3. 세포 DNA 합성의 저해. 본 명세서에 기술된 화합물은 엽산염 수용체-양성 KB 세포의 성장을 저해하는 약제의 능력을 예측하는 시험관내 세포독성 검사를 이용하여 평가하였다. 이들 화합물은 본 명세서에 기술된 프로토콜에 따라 제조된 개별 화학치료 약제에 연결된 엽산염으로 구성되었다. KB 세포는 37℃에서 최대 7시간 동안, 적어도 100-배 초과의 엽산의 존재 또는 부재에서, 지정된 농도의 엽산염-약제 공액체에 노출시켰다. 이들 세포는 이후, 새로운 배양 배지로 1회 헹구고, 37℃에서 72시간 동안 새로운 배양 배지에서 배양하였다. 세포 생존능(cell viability)은 3H-티미딘 통합 검사를 이용하여 평가하였다.
본 명세서에 제공된 도면에 도시된 바와 같이, 용량-의존성 세포독성(dose-dependent cytotoxicity)은 측정가능하고, 대부분의 경우에, IC50 수치(새로 합성된 DNA 내로 3H-티미딘 통합을 50% 감소시키는데 필요한 약제 공액체의 농도)는 낮은 나노몰(nanomolar) 범위 내에 존재하였다. 더 나아가, 이들 공액체의 세포독성은 과량의 유리 엽산의 존재에서 감소하였는데, 이는 관찰된 세포 사멸(cell killing)이 엽산염 수용체에 대한 결합에 의해 매개된다는 것을 암시한다.
방법 실시예 4. 상대적인 친화성 검사. 엽산염과 비교하여 엽산염 수용체(FR)에 대한 친화성은 기존에 기술된 방법(Westerhof, G. R., J. H. Schornagel, et al.(1995) Mol. Pharm. 48: 459-471)에서 약간 변형된 방법에 따라 결정하였다. 간단히 말하면, FR-양성 KB 세포는 24-웰 세포 배양 평판에 집중적으로 접종하고, 18시간 동안 플라스틱에 부착할 수 있도록 하였다. 소모된 배양 배지는 지정된 웰 내에서, 증가하는 농도의 검사 물품 또는 엽산의 존재와 부재에서 100 nM 3H-엽산으로 보충된 엽산염-없는 RPMI(FFRPMI)으로 교체하였다. 세포는 37℃에서 60분간 배양하고, PBS, pH 7.4로 3회 헹구었다. PBS, pH 7.4에 녹인 500 ㎕의 1% SDS를 각 웰에 추가하였다. 이후, 세포 용해질(cell lysate)은 수집하고 5 ㎖의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 보유하는 개별 바이알에 추가하며, 이후 방사성(radioactivity)을 계산하였다. 음성 대조(negative control) 튜브는 FFRPMI 내에 3H-엽산만을 보유하였다(경쟁물질 없음). 양성 대조(positive control) 튜브는 1 mM 최종 농도의 엽산을 보유하고, 이들 샘플에서 측정된 CPM(라벨의 비-특이적인 결합을 나타냄)은 모든 샘플로부터 제외하였다. 특히, 상대적인 친화성은 KB 세포 상에서 FR에 결합된 3H-엽산의 50%를 대체하는데 필요한 화합물의 반비례 몰 비율(inverse molar ratio)로서 정의되고, FR에 대한 엽산의 상대적인 친화성은 1로 설정되었다.
방법 실시예 5. 4T-1 종양 체적 검사. 6 내지 7주령 생쥐(암컷 Balb/c 품종)는 Harlan, Inc.(Indianapolis, IN)으로부터 구입하였다. 이들 생쥐는 실험의 시작에 앞서 총 3주와 실험 기간 동안 Harlan의 엽산염-없는 사료에 유지시켰다. 엽산염 수용체-음성 4T-1 종양 세포(1 x 106개 세포/동물)는 오른쪽 겨드랑이의 피하 조직 내에 접종하였다. 4T-1 종양 평균 체적이 ~100 ㎜3에 도달하는 종양 접종후 대략 5일 시점에, 생쥐(5/군)는 3주 동안 주3회(TIW) 3 μmol/㎏의 약제 전달 공액체 또는 동등한 양의 PBS(대조)를 i.v. 주입하였다. 종양 성장은 각 처리 군에서 2-일 또는 3-일 간격으로 캘리퍼(caliper)를 이용하여 측정하였다. 종양 체적은 방정식 V = a x b2/2를 이용하여 산정하였는데, 여기서 “a”는 종양의 길이이고, “b”는 ㎜로 표시되는 너비이다.
방법 실시예 6. 체중 측정. 생쥐의 체중 변화 비율은 관련된 종양 체적 검사에 기술된 샘플에 대한 그래프에 도시된 바와 같이, 종양 접종후(PTI) 지정된 일자에 생쥐(5마리 생쥐/군)에서 측정하였다.
방법 실시예 7. 엽산염-펩티드의 일반적인 제조. 펩티드를 포함하는 본 명세서에 기술된 링커는 표준 방법, 예를 들면, 산-감수성 Fmoc-AA-Wang 수지에서 Fmoc-방법을 이용한 중합체-지원된 순차적 접근법으로 제조된다. 예시적으로, 엽산염-보유 펩티딜 단편 Pte-Glu-(AA)n-NH(CHR2)CO2H(3)는 반응식 1에 도시된 방법에 의해, Wang 수지 지원된 아미노산과 Fmoc 보호된 아미노산 합성으로부터 제조된다.
[반응식 1]
Figure pat00037
(a) 20% 피페리딘/DMF; (b) Fmoc-AA-OH, PyBop, DIPEA, DMF; (c) Fmoc-Glu-O-t-Bu 또는 Fmoc-Glu(γ-O-t-Bu)-OH, PyBop, DIPEA, DMF; (d) N 10 (TFA)-Pte-OH; PyBop, DIPEA, DMSO; (e) TFAA,(CH2SH)2, i-Pr3SiH; (f) NH4OH, pH 9-10.
본 명세서에 기술된 과정의 이러한 전형적인 구체예에서, R1은 Fmoc이고, R2는 적절하게 보호된 아미노산 측쇄이고, Wang는 2-클로로트리틸-수지이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이다. 표준 커플링 절차, 예를 들면, PyBOP 및 본 명세서에 기술되거나 당분야에 공지된 다른 절차가 이용되는데, 여기서 커플링 작용제(coupling agent)는 전형적으로, 효율적인 커플링을 담보하는 활성화 반응물(activating reagent)로서 적용된다. Fmoc 보호기는 표준 조건 하에 각 커플링 단계후, 예를 들면, 피페리딘, 테트라부틸암모늄 불화물(tetrabutylammonium fluoride, TBAF) 등으로 처리후 제거된다. 반응식 1의 단계 (b)에서 Fmoc-AA-OH로 표시되는 적절하게 보호된 아미노산 빌딩 블록(building block), 예를 들면, Fmoc-Glu-OtBu, N 10-TFA-Pte-OH 등이 이용된다. 따라서, AA는 적절하게 보호된 임의의 아미노산 출발 물질을 지칭한다. 본 명세서에서 아미노산은 하나이상의 탄소에 의해 분리된 아민 기능기와 카르복실산 기능기를 모두 보유하는 임의의 반응물을 지칭하는데, 여기에는 자연 발생 알파와 베타 아미노산 및 이들 아미노산의 아미노산 유도체와 유사체가 포함된다. 특히, 보호된 측쇄, 예를 들면, 보호된 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산염 등을 보유하는 아미노산 역시 본 명세서에 기술된 엽산염-펩티드 합성에 이용될 수 있다. 게다가, 감마(gamma), 델타(delta), 또는 더욱 긴 상동성 아미노산 역시 본 명세서에 기술된 엽산염-펩티드 합성에서 출발 물질로서 포함될 수 있다. 더 나아가, 상동성 측쇄, 또는 대안적 가지 구조(branching structure)를 보유하는 아미노산 유사체, 예를 들면, 노르루이신, 이소발린, β-메틸 트레오닌, β-메틸 시스테인, β,β-디메틸 시스테인 등 역시 본 명세서에 기술된 엽산염-펩티드 합성에서 출발 물질로서 포함될 수 있다.
일반식 FmocAA-OH의 Fmoc-보호된 아미노산(AA)을 필요로 하는 커플링 순서(단계 (a)&(b))는 고형-서포트(solid-support) 펩티드(2)를 제조하기 위하여 “n”회 수행되는데, 여기서 n은 정수이고 0 내지 대략 100에 필적한다. 최종 커플링 단계후, 남아있는 Fmoc 기는 제거하고(단계 (a)), 펩티드는 글루타민산염 유도체(단계 (c))에 순차적으로 커플링시키고, 탈보호하고, TFA-보호된 프테로산(단계 (d))에 커플링시킨다. 차후, 상기 펩티드는 트리플루오르아세트산, 에탄디티올, 트리이소프로필실란으로 처리후 중합성 서포트(polymeric support)로부터 격리한다(단계 (e)). 이들 반응 조건은 적절하게-보호된 아미노산 측쇄의 일부를 형성하는 t-Bu, t-Boc, Trt 보호기의 동시 제거를 결과한다. TFA 보호기는 염기 처리(단계 (f))로 제거하여 엽산염-보유 펩티딜 단편(3)을 제공한다.
화합물 실시예
실시예 1
Figure pat00038
방법 실시예 7(반응식 1)의 전반적인 절차에 따라, Wang 수지 결합된 4-메톡시트리틸(MTT)-보호된 Cys-NH2는 아래의 순서에 따라 반응시켰다; 1) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 2) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 3) a. Fmoc-Arg(Pbf)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 4) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 5) a. Fmoc-Glu-OtBu, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 6) N10-TFA-프테로산, PyBOP, DIPEA. MTT, tBu, Pbf 보호기(protecting group)는 TFA/H2O/TIPS/EDT(92.5:2.5:2.5:2.5)로 제거하고, TFA 보호기는 수성 NH4OH, pH =9.3으로 제거하였다. 선택된 1H NMR(D2O) δ(ppm) 8.68(s, 1H, FA H-7), 7.57(d, 2H, J = 8.4 Hz, FA H12 &16), 6.67(d, 2H, J = 9 Hz, FA H-13 &15), 4.40-4.75(m, 5H), 4.35(m, 2H), 4.16(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.55-2.95(m, 8H), 2.42(m, 2H), 2.00-2.30(m, 2H), 1.55-1.90(m, 2H), 1.48(m, 2H); MS(ESI, m+H+) 1046.
실시예 2
Figure pat00039
방법 실시예 7(반응식 1)의 전반적인 절차에 따라, Wang 수지 결합된 4-메톡시트리틸(MTT)-보호된 Cys-NH2는 아래의 순서에 따라 반응시켰다; 1) a. Fmoc-β-아미노알라닌(NH-MTT)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 2) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 3) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 4) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 5) a. Fmoc-Glu-OtBu, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 6) N10-TFA-프테로산, PyBOP, DIPEA. MTT, tBu, TFA 보호기는 a. 2% 하이드라진/DMF; b. TFA/H2O/TIPS/EDT(92.5:2.5:2.5:2.5)로 제거하였다.
아래의 표에 도시된 반응물이 제조에 이용되었다:
Figure pat00040
결합 단계는 아래와 같이 수행하였다; 펩티드 합성 용기 내에서, 수지, 아미노산 용액, DIPEA, PyBOP를 추가한다. 1시간 동안 아르곤을 발포하고, DMF와 IPA로 3X 세척한다. 각 아미노산 커플링에 앞서, Fmoc 탈보호, 3X(10 min)를 위하여 DMF에서 20% 피페리딘을 이용한다. 총 6회의 커플링 단계가 완결될 때까지 지속한다. 종결 시점에, DMF 3X(5 min)에 녹인 2% 하이드라진으로 수지를 세척하여 프테로산 상에서 TFA 보호기를 제거한다.
아래의 반응물, 92.5%(50 ㎖) TFA, 2.5%(1.34 ㎖) H2O, 2.5%(1.34 ㎖) 트리이소프로필실란, 2.5%(1.34 ㎖) 에탄디티올을 이용하여 수지로부터 펩티드 유사체를 절단하고, 절단 단계는 아래와 같이 수행하였다; 25 ㎖ 절단 반응물을 추가하고 1.5시간 동안 발포하고, 배수하고, 남아있는 반응물로 3X 세척한다. 대략 5 ㎖로 증발시키고 에틸 에테르에 침전시킨다. 원심분리하고 건조시킨다. 정제는 아래와 같이 수행하였다; 칼럼 - Waters NovaPak C18 300x19㎜; 완충액 A= 10 mM 아세트산암모늄, pH 5; B= CAN; 40분간 15 ㎖/min으로 1%B 내지 20%B, 350 ㎎(64%)까지; HPLC-RT 10.307 min., 100% 순도, 지정된 구조와 일치하는 1H HMR 스펙트럼, MS(ES-); 1624.8, 1463.2, 1462.3, 977.1, 976.2, 975.1, 974.1, 486.8, 477.8.
실시예 3
Figure pat00041
방법 실시예 7(반응식 1)의 전반적인 절차에 따라 of , Wang 수지 결합된 4-메톡시트리틸(MTT)-보호된 Cys-NH2는 아래의 순서에 따라 반응시켰다; 1) a. Fmoc-β-아미노알라닌(NH-IvDde)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 2) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 3) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 4) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 5) a. Fmoc-Glu-OtBu, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 6) N10-TFA-프테로산, PyBOP, DIPEA. MTT, tBu, TFA 보호기는 a. 2% 하이드라진/DMF; b. TFA/H2O/TIPS/EDT(92.5:2.5:2.5:2.5)로 제거하였다.
아래의 표에 도시된 반응물이 제조에 이용되었다:
Figure pat00042
커플링 단계는 아래와 같이 수행하였다; 펩티드 합성 용기 내에서, 수지, DMF에 녹인 아미노산 용액, DIPEA, PyBOP를 추가한다. 1시간 동안 아르곤을 발포하고 DMF와 IPA로 3X10 ㎖ 세척한다. 각 아미노산 커플링에 앞서, Fmoc 탈보호, 3X10 ㎖(10 min)를 위하여 DMF에 녹인 20% 피페리딘을 이용한다. 총 6회의 커플링 단계가 완결될 때까지 지속한다. 종결 시점에, DMF 3X10 ㎖(5 min)에 녹인 2% 하이드라진으로 수지를 세척하여 β-아미노알라닌 상에서 IvDde 보호기를 제거한다. 최종적으로, DIPEA와 PyBop를 이용하여 β-아미노알라닌의 유리 아민을 DMF에 녹인 Fmoc-티오프로피온산과 결합시킨다. 1시간 동안 아르곤을 발포하고, DMF와 IPA로 3X10 ㎖ 세척한다. 아르곤 하에 30분간 수지를 건조시킨다.
아래의 반응물, 92.5%(50 ㎖) TFA, 2.5%(1.34 ㎖) H2O, 2.5%(1.34 ㎖) 트리이소프로필실란, 2.5%(1.34 ㎖) 에탄디티올을 이용하여 수지로부터 펩티드 유사체를 절단하고, 절단 단계는 아래와 같이 수행하였다; 25 ㎖ 절단 반응물을 추가하고 1.5시간 동안 발포하고, 배수하고, 남아있는 반응물로 3X 세척한다. 대략 5 ㎖로 증발시키고 에틸 에테르에 침전시킨다. 원심분리하고 건조시킨다. 정제는 아래와 같이 수행하였다; 칼럼 - Waters NovaPak C18 300x19㎜; 완충액 A= 10 mM 아세트산암모늄, pH 5; B= CAN; 40분간 15 ㎖/min으로 1%B 내지 20%B, 450 ㎎(65%)까지; 지정된 구조와 일치하는 1H HMR 스펙트럼.
실시예 4
Figure pat00043
방법 실시예 7(반응식 1)의 전반적인 절차에 따라, Wang 수지 결합된 MTT-보호된 Cys-NH2는 아래의 순서에 따라 반응시켰다; 1) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 2) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 3) a. Fmoc-Arg(Pbf)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 4) a. Fmoc-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 5) a. Fmoc-Glu(γ-OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 6) N10-TFA-프테로산, PyBOP, DIPEA. MTT, tBu, Pbf 보호기는 TFA/H2O/TIPS/EDT(92.5:2.5:2.5:2.5)로 제거하고, TFA 보호기는 수성 NH4OH, pH =9.3으로 제거하였다. 1H NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
실시예 5
Figure pat00044
방법 실시예 7(반응식 1)의 전반적인 절차에 따라, Wang 수지 결합된 MTT-보호된 D-Cys-NH2는 아래의 순서에 따라 반응시켰다; 1) a. Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 2) a. Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 3) a. Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 4) a. Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 5) a. Fmoc-D-Glu-OtBu, PyBOP, DIPEA; b. 20% 피페리딘/DMF; 6) N10-TFA-프테로산, PyBOP, DIPEA. MTT, tBu, Pbf 보호기는 TFA/H2O/TIPS/EDT(92.5:2.5:2.5:2.5)로 제거하고, TFA 보호기는 수성 NH4OH, pH =9.3으로 제거하였다. 1H NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
실시예 6
Figure pat00045
2-[(벤조트리아졸-1-일-(옥시카르보닐옥시)-에틸디설파닐]-피리딘 HCl(601 ㎎)과 378 ㎕의 DIPEA를 0℃에서, 5 ㎖의 DCM에 녹인 데사세틸 빈블라스틴 하이드라지드(668 ㎎) 용액에 순차적으로 추가하였다. 반응물은 실온으로 데우고, 3시간 동안 교반하였다. TLC(DCM에서 15% MeOH)는 완전한 전환을 보였다. 혼합물은 실리카 겔 크로마토그래피(1:9 MeOH/DCM)로 정제하였다. 합쳐진 분획물은 증발시키고, DCM에 재용해시키고, 10% Na2CO3과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 550 ㎎(80%)으로 증발시켰다; HPLC-RT 12.651 min., 91% 순도, 지정된 구조와 일치하는 1H HMR 스펙트럼, MS(ESI+): 984.3, 983.3, 982.4, 492.4, 491.9, 141.8. 이러한 절차의 부가적인 상세는 U.S. 특허 출원 공개 no. US 2005/0002942 A1에 기술된다.
실시예 7
미토마이신 C-에틸 이황화물 프로피온산은 아래의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00046
(a) 디이소프로필에틸아민(DIPEA), MeOH.
2 ㎖의 메탄올(MeOH)에 녹인 아미노에틸이황화물 프로피온산(81㎎, 0.372 mmol) 용액에 DIPEA(0.13 ㎖, 0.746 mmol)를 추가하였다. 상기 용액에 MeOH(3.0 ㎖)에 녹인 미토마이신-A(100 ㎎, 0.286 mmol)를 천천히 추가하였다. 생성된 용액은 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석(CHCl3에서 20% MeOH)은 반응이 완결되었음을 지시하였다. 상기 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물은 실리카 칼럼을 이용하여 정제하였다. 구배 용리(gradient elution)(CHCl3/0.5% TEA에서 10% 내지 20% MeOH)는 상기 산물(110 ㎎, 77%)의 순수한 분획물을 제공하였다. 선택된 1H NMR 신호(CDCl3) δ(ppm) 3.50(d, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.90(t, 2H), 4.15(d, 1H), 4.25(t, 1H), 4.68(dd, 1H).
실시예 8
Figure pat00047
실시예 7의 과정에 따라 제조됨.
실시예 9
Figure pat00048
폴리프로필렌 원심분리 병 내에서, 실시예 2(82 ㎎, 0.084 mmol)는 5 ㎖의 물에 용해시키고 아르곤으로 10분간 발포하였다. 다른 플라스크 내에서, 0.1N NaHCO3 용액을 10분간 아르곤 발포하였다. 링커 용액의 pH는 0.1N NaHCO3 용액을 이용하여 대략 6.9로 조정하였다. 5 ㎖의 테트라하이드로푸란(THF)에 녹인 빈블라스틴 하이드라지드 유도체(실시예 6, 91㎎, 0.092 mM)를 상기 용액에 천천히 추가하였다. 생성된 투명 용액은 아르곤 하에 15분 내지 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진전은 분석 HPLC(10mM 아세트산암모늄, pH = 7.0 및 아세토니트릴)로 모니터하였다. THF는 증발시키고, 수성 용액은 여과하고 prep-HPLC 칼럼(XTerra Column, 19 X 300 mM)에 주입하였다. 1mM 인산나트륨 pH = 7.0과 아세토니트릴로 용리는 상기 산물을 포함하는 순수한 분획물을 결과하고, 상기 산물은 48시간 동안 냉동-건조(freeze-drying)후 분리하였다(78㎎, 50%); C83H103N19O26S2; 정확한 질량: 1845.68; MW: 1846.95; HPLC-RT 15.113 min., 100% 순도, 지정된 구조와 일치하는 1H HMR 스펙트럼, MS(ES-); 1846.6, 1845.5, 933.3, 924.2, 923.3, 922.5, 615.6, 614.7, 525.0.
도 21A와 21B에서는 엽산염 vs 실시예 9에 대한 상대적인 결합 친화성 및 3H-티미딘 통합에 대한 실시예 9의 효과, 공액체(58 nM)의 IC50을 도시하고, 엽산염이 엽산염 수용체에 대한 결합을 상기 공액체와 경쟁한다는 것을 보여주는데, 이는 상기 공액체의 결합의 특이성(specificity)을 증명한다. 이들 검사는 각각, 방법 실시예 4와 3에 따라 수행하였다.
도 1B에서는 과량의 엽산과 함께(○) 및 엽산 없이(●), KB 세포 내에서 3H-티미딘 통합에 대한 실시예 9의 활성을 도시한다; 실시예 9에 대한 IC50은 대략 58 nM이다.
실시예 10
Figure pat00049
폴리프로필렌 원심분리 병 내에서, 실시예 3(56 ㎎)은 7.5 ㎖의 물에 용해시키고 10분간 아르곤으로 발포하였다. 다른 플라스크 내에서, 0.1 N NaHCO3 용액은 10분간 아르곤으로 발포하였다. 실시예 3 용액의 pH는 0.1 N NaHCO3 용액을 이용하여 6.9로 조정하였다. 7.5 ㎖의 테트라하이드로푸란(THF)에 녹인 실시예 6(44㎎)을 실시예 3 용액에 천천히 추가하였다. 생성된 투명 용액은 아르곤 하에 15분 내지 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진전은 분석 HPLC(10mM 아세트산암모늄, pH = 7.0과 아세토니트릴)로 모니터하였다. THF는 증발시키고, 수성 용액은 여과하고 prep-HPLC로 정제하였다. 1 mM 인산나트륨 pH = 7.0과 아세토니트릴로 용리는 순수한 분획물을 결과하였는데, 이들 분획물은 모으고, 실온에서 증발시키고, 생성된 수성 용액은 0.1 N HCl을 이용하여 pH 4.0으로 조정하였다. 실시예 10은 48시간 동안 냉동-건조후 분리하였다(61㎎, 64%). 1H HMR 스펙트럼과 LCMS 데이터는 지정된 구조와 일치하였다.
실시예 11
Figure pat00050
방법 A. 실시예 11은 아래의 과정에 따라 제조하였다:
Figure pat00051
(a)는 DCC, DIPEA, THF이고; (b)는 pH 8.5에서 물/THF이다.
미토마이신 C-에틸 이황화물 프로피온산(34.4 ㎎, 0.069 mmol)은 아르곤 하에 건성 THF(1 ㎖)에 용해시켰다. N-하이드록시 숙신아마이드(7.9 ㎎, 0.069 mmol)와 디사이클로헥실 카르보디이미드(14.2 ㎎, 0.069 mmol)를 순차적으로 추가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.024 ㎖, 0.138 mmol)을 추가하고, 생성된 혼합물은 3시간 동안 교반하였다. 폴리프로필렌 원심분리 병 내에서, 빈블라스틴 엽산염(실시예 9, 26 ㎎, 0.014 mmol)을 3 ㎖의 물에 용해시켰다. 상기 용액의 pH는 0.1 N NaHCO3을 이용하여 8.5로 천천히 조정하였다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조된 활성화된 미토마이신 C 유도체를 3 ㎖ THF 용액으로서 엽산염 용액에 추가하였다. 생성된 용액은 아르곤 하에 15분 내지 1시간 동안 교반하고, 여기서 반응의 진전은 분석 HPLC(10 mM 아세트산암모늄과 아세토니트릴, pH = 7.0)로 모니터하였다. THF는 감압하에 제거하고, 수성 용액은 여과하고 prep-HPLC 칼럼(X-terra Column, 19 X 300 mm)에 주입하였다. 1 mM 인산나트륨(pH = 7.0)과 아세토니트릴로 용리는 순수한 분획물을 결과하였는데, 이들 분획물은 증발시키고 48시간 동안 12 ㎎(50%, 회수된 출발 물질에 기초하여)으로 냉동-건조시켰다. 1H NMR과 질량 스펙트럼 데이터는 각각, 도 9와 10에 도시된 바와 같은 지정된 구조를 뒷받침하였다. C103H127N23O32S4; 정확한 질량 2325.79; MW 2327.51. HPLC-RT 20.054 min., 99% 순도, 지정된 구조와 일치하는 1H HMR 스펙트럼, MS(ES+); 1552.5, 116.0, 1165.3, 1164.3, 1148.4, 744.9, 746.4, 745.6.
방법 B.: 무수성 DMF(4.5 ㎖)는 아르곤 하에 실온에서, 실시예 10(103 ㎎, 48.7 μmol)과 실시예 8(NO2-PySSCH2CH2-MMC, 33.4 ㎎, 1.25 eq)의 혼합물 내로 주입하였다. 생성된 용액에 DIPEA(84.9 ㎕, 10 eq)와 DBU(72.9 ㎕, 10 eq)를 순차적으로 주입하였다. 반응 혼합물은 아르곤 하에 실온에서 20분간 교반하고, 이후 교반 디에틸 에테르(50 ㎖) 내로 이전하였다. 생성된 현탁액은 원심분리하고, 침전물은 디에틸 에테르(15 ㎖ × 2)로 세척하고, 이후 인산염 완충액(9 ㎖, 1.25 mM, pH 6.8)에 용해시키고 예비 HPLC(칼럼: Waters XTerra RP18, 7 ㎛, 19×300 ㎜; 이동상; A = 1.25 mM 인산염 완충액, pH 6.8, B = 아세토니트릴; 방법; 25분간 25 ㎖/min에서 10%B 내지 40%B)를 수행하였다. 11.72-13.88분으로부터 분획물은 모으고 냉동-건조시켜 99.2 ㎎과 6.6 ㎎ 인산염을 포함하는 105.8 ㎎ 물질을 산출하였다.
방법 C. 실시예 11은 아래의 과정에 따라 34% 수율로 제조하였다:
Figure pat00052
(a) NHS, DCC-수지, DIPEA, THF; (b) 실시예 7, DIPEA, DMSO.
도 2에서는 엽산(●, 1.0) vs. 실시예 11(■, 0.21)에 대한 상대적인 결합 친화성을 도시한다. 도 2에서 데이터는 상기 공액체가 엽산염 수용체에 대한 높은 상대적인 결합을 나타낸다는 것을 증명한다. 이들 검사는 방법 실시예 4에 따라 수행하였다.
도 1B와 3에서는 각각, 3H-티미딘 통합에 대한 실시예 9(단일 약제)와 11(한 쌍의 약제)의 효과, 실시예 9(58 nM)와 실시예 11(5 nM)의 공액체의 IC50을 도시한다. 도 1B와 3에서 데이터는 또한, 엽산이 엽산염 수용체에 대한 결합을 상기 공액체와 경쟁한다는 것을 보여주는데, 이는 상기 공액체의 결합의 특이성을 증명한다. 이들 검사는 방법 실시예 3에 따라 수행하였다. 이에 더하여, 2가지 약제를 보유하는 실시예 11은 엽산염 수용체에서, 단일 약제만을 보유하는 실시예 9보다 10-배 높은 효능(potency)을 보였다.
도 4에서는 3가지 상이한 종양 세포주(KB, 4T-1cl2, ID8-cl15)에 대한 실시예 11(a)의 시험관내 세포독성 활성(cytotoxic activity)을 도시한다. 이에 더하여, 도 4에서는 과량의 엽산(b)의 존재에서 감소된 실시예 11의 세포독성 활성을 도시하는데, 이는 실시예 11이 엽산염 수용체에서 작용한다는 것을 암시한다.
도 5A와 5B에서는 Balb/c 생쥐에서 M109 폐암 종양 및 Balb/c 생쥐의 체중(Balb/c 생쥐는 M109 종양 체적 검사(tumor volume assay)에 이용되었다)에 대한 2가지 상이한 용량(1 μmol/㎏ & 2 μmol/kg)에서 실시예 11의 활성을 도시한다. 이들 검사는 각각, 방법 실시예 1과 6에 따라 수행하였다. 실시예 11은 고형 종양(solid tumor)의 성장을 저해하지만, 양쪽 용량에서 생쥐의 체중에 별다른 영향을 주지 않았다. 이에 더하여, 더욱 높은 용량(2 μmol/㎏)은 20일 시점에 투약(dosing)이 중단된 이후에도 종양 성장의 강한 저해를 보였다. 수직선(vertical line)은 최종 투약일(Day 20)에 상응한다. 5마리 동물을 2 μmol/㎏의 더욱 높은 용량에서 검사하였는데, 5마리 동물 모두 완전한 반응을 보였다.
도 6에서는 대조와 비교하여, (b) 40 μmol/㎏ EC20(레늄(rhenium) 복합체)과 함께 및 이런 복합체 없이, FR-양성 KB 종양에 대한 2주 동안 1 μmol/㎏ TIW에서 실시예 11의 활성을 도시한다. 수직 점선(vertical dashed line)은 최종 투약일을 지시한다. 이들 수치는 실시예 11이 고형 종양의 성장을 저해하고, 이러한 저해 효과(inhibitory effect)가 EC20 레늄 복합체에 의해 예방(경쟁)된다는 것을 입증한다. 이에 더하여, 이들 수치는 실시예 11로 처리가 대조와 비교하여, 검사 동물의 체중에 별다른 영향을 주지 않는다는 것을 입증한다. EC20(레늄 복합체)은 레늄으로 킬레이트화된 아래 일반식의 화합물이다:
Figure pat00053
EC20의 제조는 U.S. 특허 출원 공개 no. US 2004/0033195 A1에서 기술되는데, 여기에 기술된 합성 절차는 본 명세서에 참조로서 편입된다. 이들 검사는 방법 실시예 2에 따라 수행하였다. EC20은 엽산염 수용체에서 실시예 11의 경쟁물질로서 작용하고, 이들 결과는 실시예 11의 효과의 특이성을 입증한다.
도 8에서는 누드 생쥐에서 (b) 추가된 40 μmol/㎏ EC20(레늄 복합체)와 함께 및 (c) 이런 복합체 없이, 엽산염 수용체 야성 s.c 이식된 인간 이종이식편 KB 종양에 대한 1 μmol/㎏ TIW에서 실시예 11의 활성을 도시한다. 도 8에서 데이터는 실시예 11이 고형 종양의 성장을 저해하고, 이러한 저해 효과가 EC20 레늄 복합체에 의해 예방(경쟁)된다는 것을 입증한다((b) vs. (c)). 이에 더하여, 도 8에서 데이터는 실시예로 처리가 대조와 비교하여, 검사된 누드 생쥐 동물 모형의 체중에 별다른 영향을 주지 않는다는 것을 입증한다.
도 10에서는 처리되지 않은 대조(a)와 비교하여, 0.5 μmol/㎏ TIW(b), 1 μmol/㎏ TIW(c), 2 μmol/㎏ TIW(d)에서 공액되지 않은 기부 약제(base drug), 미토마이신 C와 데사세틸빈블라스틴 모노하이드라지드의 혼합물에 필적하는, 누드 생쥐에서 엽산염 수용체 양성 인간 종양에 대한 2 μmol/㎏ TIW(e)에서 실시예 11의 활성을 도시한다. 도 10에서 데이터는 실시예 11이 고형 종양의 성장을 저해하고, 5마리 검사 동물 모두에서 완전 반응을 제공한다는 것을 입증한다. 대조적으로, 0.5 μmol/㎏ TIW(b), 또는 1 μmol/㎏ TIW(c)에서 기부 약제의 혼합물로 처리는 5마리 검사 동물 모두에서 완전 반응을 제공하지 못하였다. 2 μmol/㎏ TIW(d)의 높은 용량에서 기부 약제의 혼합물은 검사 동물 체중에 대한 기부 약제와 실시예 11의 효과를 도시하는 도 11에서 확인되는 바와 같이, 관찰된 독성으로 인하여 20일 이전에 중단되었다.
도 11에서는 실시예 11(e)이 대조(a)와 비교하여, 처리 동안 검사 동물의 체중에 별다른 영향을 주지 않는다는 것을 도시한다. 실시예 11과 대조적으로, 도 11에서 데이터는 더욱 적은 용량(0.5 μmol/㎏ TIW(b)와 1 μmol/㎏ TIW(c))에서, 공액되지 않은 기부 약제, 미토마이신 C와 데사세틸빈블라스틴 모노하이드라지드의 혼합물로 연장된 처리가 대조와 비교하여, 검사 동물에서 현저한 체중 감소w(eight loss)를 유발한다는 것을 입증한다. 이에 더하여, 높은 용량(2 μmol/㎏ TIW(d))에서, 공액되지 않은 기부 약제의 혼합물은 최대 체중 손실을 유발하고, 검사가 중단되었다.
본 명세서에 기술된 화합물은 대형 또는 확립된 종양을 치료하는데 유효하다. 예시적으로, 실시예 11은 대형 종양에서 효과적이다. 도 12에서는 2 μmol/㎏ TIW에서 2주 시점에 대형(250 ㎜3, 500 ㎜3, 750 ㎜3) s.c. KB 종양에 대한 실시예 11의 활성을 도시한다. 실시예 11로 처리는 종양이 종양 체적(tumor volume)에 상응하는 수직 화살표에 의해 지시되는 3가지 표적 체적 중에서 하나에 도달할 때 시작되었다. 도 12에서 데이터는 실시예 11이 대형 종양의 성장을 저해하고 검사 동물에서 완전 반응을 제공한다는 것을 입증한다.
도 13에서는 대조와 비교하여, 확립된 s.c. KB 종양에 대한 2주간의 처리 동안 1 μmol/㎏ TIW에서 실시예 11(e)의 활성을 도시한다; 각 단일 약제 단독의 공액체, 미토마이신 C 공액체(b)와 데사세틸빈블라스틴 모노하이드라지드 공액체(c), 또는 이들 단일 약제 공액체의 혼합물(d). 각 약제 공액체는 2주간의 처리 동안 1 μmol/㎏ TIW의 동일한 수준으로 투여되었다. 상기 도면에서는 실시예 11이 단일 약제 공액체, 또는 양쪽 단일 약제 공액체의 혼합물보다 우수하다는 것을 보여준다. 놀랍게도, 단일 약제 공액체의 혼합물은 개별적으로 투여된 단일 약제 공액체와 별다른 차이가 없었고, 이들 단일 약제 공액체 투약 섭생(dosing regimen) 둘 모두 대조로부터 통계학적으로 유의하지 않았다. 실시예 11의 화합물만 대조보다 우월하였다. 이에 더하여, 이들 데이터는 단일 공액체에 대한, 빈카 약제와 미토마이신 약제를 모두 보유할 때의 상승 효과(synergistic effect)를 암시한다.
실시예 12 내지 14
실시예 11에 대하여 본 명세서에 기술된 과정을 비롯한 본 명세서에 기술된 과정과 조건에 따라 제조됨. 필요한 티오설포네이트 또는 피리딜디티오-활성화된 빈블라스틴 및 말레이미드-활성화된 빈블라스틴 유도체의 제조를 위한 부가적인 상세는 U.S. 특허 출원 공개 no. US 2005/0002942 A1에서 기술된다. 필요한 미토마이신 유도체의 제조를 위한 부가적인 상세는 U.S. 특허 출원 공개 no. US 2005/0165227 A1에서 기술된다.
실시예 12
Figure pat00054
도 15에서는 FR-양성 KB 세포 내로 3H-티미딘 통합에 대한 100 nM에서 실시예 12의 활성 vs. 펄스 시간(pulse time)을 도시한다. 검사는 방법 실시예 3에 따라 수행하였다.
실시예 13
Figure pat00055
실시예 14
Figure pat00056

Claims (52)

  1. (a) 수용체 결합 모이어티;
    (b) 다가 링커(polyvalent linker);
    (c) 2개 이상의 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체를 포함하는 수용체 결합 약제 전달 공액체에 있어서,
    수용체 결합 모이어티는 다가 링커에 공유 연결되고;
    2개 이상의 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체는 다가 링커에 공유 연결되고;
    다가 링커는 스페이서 링커(spacer linker), 방출가능 링커(releasable linker), 헤테로원자 링커(헤테로원자 linker), 이들의 조합에서 선택되는 하나이상의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  2. 아래의 일반식을 보유하는 비타민 수용체 결합 약제 전달 공액체:
    (B)─(L)─(D)n
    (L)은 (ls)a, (lH)b, (lr)c, 이들의 조합에서 선택되고; (lr)은 방출가능 링커이고, (ls)는 스페이서 링커이고, (lH)는 헤테로원자 링커이고;
    (B)는 비타민 수용체 결합 모이어티이고, n은 1 이상의 정수이고, (D)는 각 경우에, 독립적으로 선택된 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체이고;
    a, b, c는 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  3. 아래의 일반식을 보유하는 비타민 수용체 결합 약제 전달 공액체:
    (B)─(L)─(D)n
    (L)은 (ls)a, (lH)b, 이들의 조합에서 선택되고; (ls)는 스페이서 링커이고(lH)는 헤테로원자 링커이고; a와 b는 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    (B)는 비타민 수용체 결합 모이어티이고, n은 1 이상의 정수이고, (D)는 각 경우에, 독립적으로 선택된 약제이다.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 이황화물이 아닌 적어도 하나의 방출가능 링커를 보유하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 헤테로원자 링커는 질소, 산소, 또는 황 원자이거나, 또는 NHR1NHR2-, -SO-, -S(O)2-, -NR3O-에서 선택되고, 여기서 R1, R2, R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알콕시알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  6. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 스페이서 링커는 카르보닐, 티에노카르보닐, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌사이클로알킬, 알킬렌카르보닐, 사이클로알킬렌카르보닐, 카르보닐알킬카르보닐, 1-알킬렌숙시니미드-3-일, 1-(카르보닐알킬)숙시니미드-3-일, 알킬렌설폭실, 설포닐알킬, 알킬렌설폭실알킬, 알킬렌설포닐알킬, 카르보닐테트라하이드로-2H-피라닐, 카르보닐테트라하이드로푸라닐, 1-(카르보닐테트라하이드로-2H-피라닐)숙시니미드-3-일, 1-(카르보닐테트라하이드로푸라닐)숙시니미드-3-일에서 선택되고, 각 스페이서 링커는 하나이상의 치환기 X1로 선택적으로 치환되고;
    각 치환기 X1은 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 설프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노, R7-아실아미노알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4와 R5는 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고, R6과 R7은 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  7. 청구항 6에 있어서, 헤테로원자 링커는 질소이고, 치환기 X1과 헤테로원자 링커는 그들이 결합된 스페이서 링커와 함께 헤테로환을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  8. 청구항 7에 있어서, 헤테로환은 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 옥사졸리딘(oxazolidine), 이속사졸리딘(isoxazolidine), 티아졸리딘(thiazolidine), 이소티아졸리딘(isothiazolidine), 피롤리디논(pyrrolidinone), 피페리디논(piperidinone), 옥사졸리디논(oxazolidinone), 이속사졸리디논(isoxazolidinone), 티아졸리디논(thiazolidinone), 이소티아졸리디논(isothiazolidinone), 숙시니미드(succinimide)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  9. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 방출가능 링커는 메틸렌, 1-알콕시알킬렌, 1-알콕시사이클로알킬렌, 1-알콕시알킬렌카르보닐, 1-알콕시사이클로알킬렌카르보닐, 카르보닐아릴카르보닐, 카르보닐(카르복시아릴)카르보닐, 카르보닐(비스카르복시아릴)카르보닐, 할로알킬렌카르보닐, 알킬렌(디알킬실릴), 알킬렌(알킬아릴실릴), 알킬렌(디아릴실릴), (디알킬실릴)아릴, (알킬아릴실릴)아릴, (디아릴실릴)아릴, 옥시카르보닐옥시, 옥시카르보닐옥시알킬, 설포닐알킬, 이미노알킬리데닐, 카르보닐알킬리데니미닐, 이미노사이클로알킬리데닐, 카르보닐사이클로알킬리데니미닐, 알킬렌설포닐, 알킬렌티오, 알킬렌아릴티오, 카르보닐알킬티오에서 선택되고, 여기서 각 방출가능 링커는 하나이상의 치환기 X2로 선택적으로 치환되고;
    각 치환기 X2는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 설프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노, R7-아실아미노알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4와 R5는 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고, R6과 R7은 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  10. 청구항 9에 있어서, 헤테로원자 링커는 질소이고, 치환기 X2와 헤테로원자 링커는 그들이 결합된 방출가능 링커와 함께 헤테로환을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  11. 청구항 10에 있어서, 헤테로환은 피롤리딘, 피페리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피롤리디논, 피페리디논, 옥사졸리디논, 이속사졸리디논, 티아졸리디논, 이소티아졸리디논, 숙시니미드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  12. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 헤테로원자 링커는 질소이고, 방출가능 링커와 헤테로원자 링커는 서로 합쳐 알킬렌아지리딘-1-일, 알킬렌카르보닐아지리딘-1-일, 카르보닐알킬아지리딘-1-일, 알킬렌설폭실아지리딘-1-일, 설폭실알킬아지리딘-1-일, 설포닐알킬아지리딘-1-일, 또는 알킬렌설포닐아지리딘-1-일을 포함하는 2가 라디칼을 형성하고, 각 방출가능 링커는 하나이상의 치환기 X2로 선택적으로 치환되고;
    각 치환기 X2는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 설프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노, R7-아실아미노알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4와 R5는 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고, R6과 R7은 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  13. 청구항 12에 있어서, 헤테로원자 링커는 질소이고, 방출가능 링커와 헤테로원자 링커는 서로 합쳐 알킬렌아지리딘-1-일, 카르보닐알킬아지리딘-1-일, 설폭실알킬아지리딘-1-일, 또는 설포닐알킬아지리딘-1-일을 포함하는 2가 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  14. 청구항 13에 있어서, 스페이서 링커는 카르보닐, 티에노카르보닐, 알킬렌카르보닐, 사이클로알킬렌카르보닐, 카르보닐알킬카르보닐, 1-(카르보닐알킬)숙시니미드-3-일에서 선택되고, 각 스페이서 링커는 하나이상의 치환기 X1로 선택적으로 치환되고;
    각 치환기 X1은 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 설프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노, R7-아실아미노알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4와 R5는 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고, R6과 R7은 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고;
    여기서, 스페이서 링커는 방출가능 링커에 결합하여 아지리딘 아마이드를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  15. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체는 빈블라스틴(vinblastine), 데사세틸빈블라스틴(desacetylvinblastin), 빈데신(vindesine), 티오빈데신(thiovindesine), 이들의 유사체와 유도체에서 선택되는 빈카 알칼로이드인 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  16. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 약제는 이중-결합 질소 원자를 보유하는 약제 또는 이의 약제 유도체이고, 방출가능 링커는 알킬렌카르보닐아미노와 1-(알킬렌카르보닐아미노)숙시니미드-3-일에서 선택되고, 여기서 방출가능 링커는 약제 질소에 결합하여 하이드라존(hydrazone)을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  17. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 약제는 황 원자를 보유하는 약제 또는 이의 약제 유도체이고, 방출가능 링커는 알킬렌티오와 카르보닐알킬티오에서 선택되고, 방출가능 링커는 약제 황에 결합하여 이황화물을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  18. 청구항 6에 있어서, 수용체 결합 모이어티는 질소를 보유하는 엽산염(folate)이고, 스페이서 링커는 알킬렌카르보닐, 사이클로알킬렌카르보닐, 카르보닐알킬카르보닐, 1-(카르보닐알킬)숙시니미드-3-일에서 선택되고, 여기서 스페이서 링커는 엽산염 질소에 결합하여 이미드 또는 알킬아마이드를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  19. 청구항 18에 있어서, 각 치환기 X1은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 설프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노, R7-아실아미노알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4와 R5는 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고, 여기서 R6과 R7은 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  20. 청구항 6에 있어서, 헤테로원자 링커는 질소이고, 스페이서 링커는 알킬렌카르보닐, 사이클로알킬렌카르보닐, 카르보닐알킬카르보닐, 1-(카르보닐알킬)숙시니미드-3-일에서 선택되고, 각 스페이서 링커는 하나이상의 치환기 X1로 선택적으로 치환되고, 여기서 스페이서 링커는 상기 질소에 결합하여 아마이드를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  21. 청구항 6에 있어서, 헤테로원자 링커는 황이고, 스페이서 링커는 알킬렌과 사이클로알킬렌에서 선택되고, 각 스페이서 링커는 카르복시로 선택적으로 치환되고, 여기서 스페이서 링커는 상기 황에 결합하여 티올(thiol)을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  22. 청구항 6에 있어서, 헤테로원자 링커는 황이고, 스페이서 링커는 1-알킬렌숙시니미드-3-일과 1-(카르보닐알킬)숙시니미드-3-일에서 선택되고, 여기서 스페이서 링커는 황에 결합하여 숙시니미드-3-일티올을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  23. 청구항 9에 있어서, 헤테로원자 링커는 산소이고, 방출가능 링커는 메틸렌, 1-알콕시알킬렌, 1-알콕시사이클로알킬렌, 1-알콕시알킬렌카르보닐, 1-알콕시사이클로알킬렌카르보닐에서 선택되고, 각 방출가능 링커는 하나이상의 치환기 X2로 선택적으로 치환되고, 여기서 방출가능 링커는 상기 산소에 결합하여 아세탈(acetal) 또는 케탈(ketal)을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  24. 청구항 9에 있어서, 헤테로원자 링커는 산소이고, 방출가능 링커는 메틸렌이고, 상기 메틸렌은 선택적으로-치환된 아릴로 치환되고, 여기서 방출가능 링커는 상기 산소에 결합하여 아세탈 또는 케탈을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  25. 청구항 9에 있어서, 약제는 질소 원자를 보유하는 약제 또는 이의 약제 유도체이고, 헤테로원자 링커는 질소이고, 방출가능 링커는 카르보닐아릴카르보닐, 카르보닐(카르복시아릴)카르보닐, 카르보닐(비스카르복시아릴)카르보닐에서 선택되고, 여기서 방출가능 링커는 헤테로원자 링커 질소에 결합하여 아마이드를 형성하고, 또한 약제 질소에 결합하여 아마이드를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  26. 청구항 9에 있어서, 약제는 산소 원자를 보유하는 약제 또는 이의 약제 유도체이고, 헤테로원자 링커는 질소이고, 방출가능 링커는 카르보닐아릴카르보닐, 카르보닐(카르복시아릴)카르보닐, 카르보닐(비스카르복시아릴)카르보닐에서 선택되고, 방출가능 링커는 헤테로원자 링커 질소에 결합하여 아마이드를 형성하고, 또한 약제 산소에 결합하여 에스테르를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  27. 청구항 9에 있어서, 헤테로원자 링커는 질소이고, 방출가능 링커는 이미노알킬리데닐, 카르보닐알킬리데니미닐, 이미노사이클로알킬리데닐, 카르보닐사이클로알킬리데니미닐에서 선택되고, 각 방출가능 링커는 하나이상의 치환기 X2로 선택적으로 치환되고, 여기서 방출가능 링커는 질소에 결합하여 하이드라존을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  28. 청구항 9에 있어서, 헤테로원자 링커는 산소이고, 방출가능 링커는 알킬렌(디알킬실릴), 알킬렌(알킬아릴실릴), 알킬렌(디아릴실릴), (디알킬실릴)아릴, (알킬아릴실릴)아릴, (디아릴실릴)아릴에서 선택되고, 각 방출가능 링커는 하나이상의 치환기 X2로 선택적으로 치환되고, 여기서 방출가능 링커는 상기 산소에 결합하여 실라놀을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  29. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 약제는 질소 원자를 보유하는 약제 또는 이의 약제 유도체이고, 방출가능 링커는 하나이상의 치환기 X2로 선택적으로 치환된 할로알킬렌카르보닐이고;
    각 치환기 X2는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 설프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노, R7-아실아미노알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4와 R5는 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고, 여기서 R6과 R7은 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고;
    방출가능 링커는 약제 또는 약제 유도체 질소에 결합하여 아마이드를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  30. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 약제는 산소 원자를 보유하는 약제 또는 이의 약제 유도체이고, 방출가능 링커는 하나이상의 치환기 X2로 선택적으로 치환된 알킬렌옥시카르보닐 또는 할로알킬렌카르보닐이고;
    각 치환기 X2는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 설프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노, R7-아실아미노알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4와 R5는 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고, 여기서 R6과 R7은 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고;
    방출가능 링커는 약제 또는 약제 유도체 산소에 결합하여 탄산염 또는 에스테르를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  31. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 헤테로원자 링커는 산소이고, 스페이서 링커는 하나이상의 치환기 X1로 선택적으로 치환된 1-알킬렌숙시니미드-3-일이고, 방출가능 링커는 메틸렌, 1-알콕시알킬렌, 1-알콕시사이클로알킬렌, 1-알콕시알킬렌카르보닐, 1-알콕시사이클로알킬렌카르보닐에서 선택되고, 여기서 각 방출가능 링커는 하나이상의 치환기 X2로 선택적으로 치환되고;
    각 치환기 X2는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로, 할로알킬, 설프하이드릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬 카르복실레이트, 알킬 알카노에이트, 구아니디노알킬, R4-카르보닐, R5-카르보닐알킬, R6-아실아미노, R7-아실아미노알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R4와 R5는 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고, 여기서 R6과 R7은 각각 독립적으로, 아미노산, 아미노산 유도체, 펩티드에서 선택되고;
    여기서 스페이서 링커와 방출가능 링커는 헤테로원자 링커에 각각 결합하여 숙시니미드-1-일알킬 아세탈 또는 케탈을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  32. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-티오숙시니미드-1-일알킬옥시메틸옥시를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 상기 메틸은 알킬 또는 치환된 아릴로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  33. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-티오숙시니미드-1-일알킬카르보닐을 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 카르보닐은 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체와 아실아지리딘을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  34. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 1-알콕시사이클로알킬렌옥시를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  35. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 알킬렌아미노카르보닐(디카르복실아릴렌)카르복실레이트를 형성하는 스페이서 링커, 헤테로원자 링커, 방출가능 링커를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  36. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 디티오알킬카르보닐하이드라지드를 형성하는 방출가능 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 하이드라지드는 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체와 하이드라존을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  37. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-티오숙시니미드-1-일알킬카르보닐하이드라지드를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 하이드라지드는 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체와 하이드라존을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  38. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-티오알킬설포닐알킬(이중치환된 실릴)옥시를 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 이중치환된 실릴은 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로 치환되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  39. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 자연 발생 아미노산 및 이의 입체이성질체에서 선택되는 복수의 스페이서 링커를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  40. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-디티오알킬옥시카르보닐을 형성하는 방출가능 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 카르보닐은 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체와 탄산염을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  41. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-디티오아릴알킬옥시카르보닐을 형성하는 방출가능 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 카르보닐은 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체와 탄산염을 형성하고, 아릴은 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  42. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-티오숙시니미드-1-일알킬옥시알킬옥시알킬리덴을 형성하는 헤테로원자 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 알킬리덴은 약제, 또는 이의 유사체 또는 유도체와 하이드라존을 형성하고, 각 알킬은 독립적으로 선택되고, 옥시알킬옥시는 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  43. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-디티오알킬옥시카르보닐하이드라지드를 형성하는 방출가능 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  44. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-디티오알킬아미노를 형성하는 방출가능 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 아미노는 약제, 약제 유사체 또는 약제 유도체와 비닐위치(vinylogous) 아마이드를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  45. 청구항 44에 있어서, 알킬은 에틸인 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  46. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-디티오알킬아미노카르보닐을 형성하는 방출가능 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 카르보닐은 약제, 약제 유사체 또는 약제 유도체와 카르바메이트를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  47. 청구항 46에 있어서, 알킬은 에틸인 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  48. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 다가 링커는 서로 합쳐 3-디티오아릴알킬옥시카르보닐을 형성하는 방출가능 링커, 스페이서 링커, 방출가능 링커를 포함하고, 여기서 카르보닐은 약제, 약제 유사체 또는 약제 유도체와 카르바메이트 또는 카르바모일아지리딘을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  49. 청구항 3에 있어서, 적어도 하나의 약제는 합텐(hapten)인 것을 특징으로 하는 제 전달 공액체.
  50. 청구항 53에 있어서, 합텐은 플루오르세인과 디니트로페닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 전달 공액체.
  51. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 따른 약제 전달 공액체 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물.
  52. 병원성 세포 집단이 군생하는 호스트 동물에서 병원성 세포 집단을 제거하는 방법에 있어서, 병원성 세포 집단의 구성원은 비타민, 또는 이의 유사체 또는 유도체에 대한 접근가능 결합 부위를 보유하고, 여기서 상기 결합 부위는 병원성 세포에 의해 독특하게 발현되거나, 과다발현되거나, 또는 우선적으로 발현되고, 상기 방법은 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 따른 약제 전달 공액체, 또는 이의 제약학적 조성물을 호스트에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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