RU2012136587A - Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами - Google Patents

Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами Download PDF

Info

Publication number
RU2012136587A
RU2012136587A RU2012136587/15A RU2012136587A RU2012136587A RU 2012136587 A RU2012136587 A RU 2012136587A RU 2012136587/15 A RU2012136587/15 A RU 2012136587/15A RU 2012136587 A RU2012136587 A RU 2012136587A RU 2012136587 A RU2012136587 A RU 2012136587A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
linker
group
drug
release
drug delivery
Prior art date
Application number
RU2012136587/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Ионтчо Радославов Влахов
Кристофер Пол Лимон
Original Assignee
Эндосайт, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эндосайт, Инк. filed Critical Эндосайт, Инк.
Publication of RU2012136587A publication Critical patent/RU2012136587A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Конъюгат для доставки лекарственного средства, связывающий рецептор, включающий:(a) связывающую рецептор группу;(b) поливалентный линкер; и(c) два или более лекарственных средства, или их аналоги или производные;где связывающая рецептор группа ковалентно связана с поливалентным линкером;два или более лекарственных средства, или их аналоги или производные, ковалентно связаны с поливалентным линкером; иполивалентный линкер включает один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из спейсерных линкеров, обеспечивающих высвобождение линкеров и линкеров с гетероатомом, и их сочетаний.2. Конъюгат для доставки лекарственного средства, связывающий рецептор для витамина формулы:где (L) выбран из группы, состоящей из (l), (l)и (l)и их сочетаний; где (l) представляет собой обеспечивающий высвобождение линкер, (l) представляет собой спейсерный линкер, и (l) представляет собой линкер с гетероатомом;(B) представляет собой связывающую рецептор для витамина группу, n представляет собой целое число более 1, и (D) в каждом случае представляет собой независимо выбранное лекарственное средство, или его аналог или производное; икаждый из a, b и c независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.3. Конъюгат для доставки лекарственного средства, связывающий рецептор для витамина формулы:где (L) выбран из группы, состоящей из (l)и (l), и их сочетаний; где (l) представляет собой спейсерный линкер и (l) представляет собой линкер с гетероатомом; и каждый из a и b независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и (B) представляет собой связывающую рецептор для витамина группу, n представляет собой целое число более 1, и (D) в каждом случае представляет собой не�

Claims (52)

1. Конъюгат для доставки лекарственного средства, связывающий рецептор, включающий:
(a) связывающую рецептор группу;
(b) поливалентный линкер; и
(c) два или более лекарственных средства, или их аналоги или производные;
где связывающая рецептор группа ковалентно связана с поливалентным линкером;
два или более лекарственных средства, или их аналоги или производные, ковалентно связаны с поливалентным линкером; и
поливалентный линкер включает один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из спейсерных линкеров, обеспечивающих высвобождение линкеров и линкеров с гетероатомом, и их сочетаний.
2. Конъюгат для доставки лекарственного средства, связывающий рецептор для витамина формулы:
Figure 00000001
где (L) выбран из группы, состоящей из (lS)a, (lH)b и (lr)c и их сочетаний; где (lr) представляет собой обеспечивающий высвобождение линкер, (lS) представляет собой спейсерный линкер, и (lH) представляет собой линкер с гетероатомом;
(B) представляет собой связывающую рецептор для витамина группу, n представляет собой целое число более 1, и (D) в каждом случае представляет собой независимо выбранное лекарственное средство, или его аналог или производное; и
каждый из a, b и c независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.
3. Конъюгат для доставки лекарственного средства, связывающий рецептор для витамина формулы:
Figure 00000001
где (L) выбран из группы, состоящей из (lS)a и (lH)b, и их сочетаний; где (lS) представляет собой спейсерный линкер и (lH) представляет собой линкер с гетероатомом; и каждый из a и b независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и (B) представляет собой связывающую рецептор для витамина группу, n представляет собой целое число более 1, и (D) в каждом случае представляет собой независимо выбранное лекарственное средство.
4. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер включает по меньшей мере один обеспечивающий высвобождение линкер, который представляет собой не дисульфид.
5. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором линкер с гетероатомом представляет собой атом азота, кислорода или серы, или выбран из группы формул, состоящий из -NHR1NHR2-, -SO-, -S(O)2-, и -NR3O-, где каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, арилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила и алкоксиалкила.
6. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором спейсерный линкер выбран из группы, состоящей из карбонила, тионокарбонила, алкилена, циклоалкилена, алкиленциклоалкила, алкиленкарбонила, циклоалкиленкарбонила, карбонилалкилкарбонила, 1-алкиленсукцинимид-3-ила, 1-(карбонилалкил)сукуцинимид-3-ила, алкиленсульфоксила, сульфонилалкила, алкиленсульфоксилалкила, алкиленсульфонилалкила, карбонилтетрагидро-2H-пиранила, карбонилтетрагидрофуранила, 1-(карбонилтетрагидро-2H-пиранил)сукцинимид-3-ила и 1- (карбонилтетрагидрофуранил)сукцинимид-3-ила, где каждый из указанных спейсерных линкеров необязательно замещен одним или несколькими заместителями X1;
где каждый заместитель X1 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, галогена, галогеналкила, сульфгидрилалкила, алкилтиоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбоксилата, алкилалканоата, гуанадиноалкила, R4-карбонила, R5-карбонилалкила, R6-ациламино и R7-ациламиноалкила, где каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида, и где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида.
7. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.6, в котором линкер с гетероатомом представляет собой азот, и где заместитель X1 и линкер с гетероатомом вместе со спейсерным линкером, с которым они связаны, образуют гетероцикл.
8. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.7, в котором гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинов, пиперидинов, оксазолидинов, изоксазолидинов, тиазолидинов, изотиазолидинов, пирролидинонов, пиперидинонов, оксазолидинонов, изоксазолидинонов, тиазолидинонов, изотиазолидинонов и сукцинимидов.
9. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из метилена, 1-алкоксиалкилена, 1-алкоксициклоалкилена, 1-алкоксиалкиленкарбонила, 1-алкоксициклоалкиленкарбонила, карбониларилкарбонила, карбонил(карбоксиарил)карбонила, карбонил(бискарбоксиарил)карбонила, галогеналкиленкарбонила, алкилен(диалкилсилила), алкилен(алкиларилсилила), алкилен(диарилсилила), (диалкилсилил)арила, (алкиларилсилил)арила, (диарилсилил)арила, оксикарбонилокси, оксикарбонилоксиалкила, сульфонилалкила, иминоалкилиденила, карбонилалкилидениминила, иминоциклоалкилиденила, карбонилциклоалкилидениминила, алкиленсульфонила, алкилентио, алкиленарилтио и карбонилалкилтио, где каждый из обеспечивающих высвобождение линкеров необязательно замещен одним или несколькими заместителями X2;
где каждый заместитель X2 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, галоген, галогеналкила, сульфгидрилалкила, алкилтиоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбоксилата, алкилалканоата, гуанидиноалкила, R4-карбонила, R5-карбонилалкила, R6-ациламино и R7-ациламиноалкила, где каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида, и где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида.
10. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.9, в котором линкер с гетероатомом представляет собой азот, и где заместитель X2 и линкер с гетероатомом вместе с обеспечивающим высвобождение линкером, с которым они связаны, образуют гетероцикл.
11. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.10, в котором гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинов, пиперидинов, оксазолидинов, изоксазолидинов, тиазолидинов, изотиазолидинов, пирролидинонов, пиперидинонов, оксазолидинонов, изоксазолидинонов, тиазолидинонов, изотиазолидинонов и сукцинимидов.
12. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором линкер с гетероатомом представляет собой азот, и где обеспечивающий высвобождение линкер и линкер с гетероатомом вместе образуют двухвалентный радикал, содержащий алкиленазиридин-1-ил, алкиленкарбонилазиридин-1-ил, карбонилалкилазиридин-1-ил, алкиленсульфоксилазиридин-1-ил, сульфоксилалкилазиридин-1-ил, сульфонилалкилазиридин-1-ил или алкиленсульфонилазиридин-1-ил, где каждый из указанных обеспечивающих высвобождение линкеров необязательно замещен с одним или несколькими заместителями X2;
где каждый заместитель X2 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, галогена, галогеналкила, сульфгидрилалкила, алкилтиоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбоксилата, алкилалканоата, гуанидиноалкила, R4-карбонила, R5-карбонилалкила, R6-ациламино и R7-ациламиноалкила, где каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида, и где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида.
13. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.12, в котором линкер с гетероатомом представляет собой азот, и обеспечивающий высвобождение линкер и линкер с гетероатомом вместе образуют двухвалентный радикал, содержащий алкиленазиридин-1-ил, карбонилалкилазиридин-1-ил, сульфоксилалкилазиридин-1-ил или сульфонилалкилазиридин-1-ил.
14. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.13, в котором спейсерный линкер выбран из группы, состоящей из карбонила, тионокарбонила, алкиленкарбонила, циклоалкиленкарбонила, карбонилалкилкарбонила и 1-(карбонилалкил)сукцинимид-3-ила, где каждый из указанных спейсерных линкеров необязательно замещен одним или несколькими заместителями X1;
где каждый заместитель X1 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, галогена, галогеналкила, сульфгидрилалкила, алкилтиоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбоксилата, алкилалканоата, гуанидиноалкила, R4-карбонила, R5-карбонилалкила, R6-ациламино и R7-ациламиноалкила, где каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида, и где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида;
и где спейсерный линкер связан с обеспечивающим высвобождение линкером с образованием амида азиридина.
15. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором по меньшей мере одно из лекарственных средств, или их аналогов или производных, представляет собой алкалоид барвинка, выбранный из группы, состоящей из винбластина, дезацетилвинбластина, виндезина, тиовиндезина и их аналогов и производных.
16. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором лекарственное средство представляет собой лекарственное средство или производное лекарственного средства, которое включает атом азота с двойной связью, где обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из алкиленкарбониламино и 1-(алкиленкарбониламино)сукцинимид-3-ила, и где обеспечивающий высвобождение линкер связан с азотом лекарственного средства с образованием гидразона.
17. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором лекарственное средство представляет собой лекарственное средство или производное лекарственного средства, которое включает атом серы, обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из алкилентио и карбонилалкилтио, и где обеспечивающий высвобождение линкер связан с серой лекарственного средства с образованием дисульфида.
18. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.6, в котором связывающая рецептор группа представляет собой фолат, который включает азот, и спейсерный линкер выбран из группы, состоящей из алкиленкарбонила, циклоалкиленкарбонила, карбонилалкилкарбонила и 1-(карбонилалкил)сукцинимид-3-ила, где спейсерный линкер связан с азотом фолата с образованием имида или алкиламида.
19. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.18, в котором каждый заместитель X1 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, сульфгидрилалкила, алкилтиоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, карбокси, карбоксиалкила, гуанидиноалкила, R4-карбонила, R5-карбонилалкила, R6-ациламино и R7-ациламиноалкила, где каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида, и где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида.
20. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.6, в котором линкер с гетероатомом представляет собой азот, и спейсерный линкер выбран из группы, состоящей из алкиленкарбонила, циклоалкиленкарбонила, карбонилалкилкарбонила и 1-(карбонилалкил)сукцинимид-3-ила, где каждый из указанных спейсерных линкеров необязательно замещен с одним или несколькими заместителями X1 и спейсерный линкер связан с азотом с образованием амида.
21. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.6, в котором линкер с гетероатомом представляет собой серу, и спейсерный линкер выбран из группы, состоящей из алкилена и циклоалкилена, где каждый из указанных спейсерных линкеров необязательно замещен карбокси, и спейсерный линкер связан с серой с образованием тиола.
22. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.6, в котором линкер с гетероатомом представляет собой серу, и спейсерный линкер выбран из группы, состоящей из 1-алкиленсукцинимид-3-ила и 1-(карбонилалкил)сукцинимид-3-ила, и спейсерный линкер связан с серой с образованием сукцинимид-3-илтиола.
23. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.9, в котором линкер с гетероатомом представляет собой кислород, и обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из метилена, 1-алкоксиалкилена, 1-алкоксициклоалкилена, 1-алкоксиалкиленкарбонила и 1-алкоксициклоалкиленкарбонила, где каждый из указанных обеспечивающих высвобождение линкеров необязательно замещен одним или несколькими заместители X2, и обеспечивающий высвобождение линкер связан с кислородом с образованием ацеталя или кеталя.
24. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.9, в котором линкер с гетероатомом представляет собой кислород и обеспечивающий высвобождение линкер представляет собой метилен, где указанный метилен замещен необязательно замещенным арилом, и обеспечивающий высвобождение линкер связан с кислородом с образованием ацеталя или кеталя.
25. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.9, в котором лекарственное средство представляет собой лекарственное средство или производное лекарственного средства, которое включает атом азота, линкер с гетероатомом представляет собой азот, и обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из карбониларилкарбонила, карбонил(карбоксиарил)карбонила, карбонил(бискарбоксиарил)карбонила, и обеспечивающий высвобождение линкер связан с азотом линкера с гетероатомом с образованием амида, и также связан с азотом лекарственного средства с образованием амида.
26. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.9, в котором лекарственное средство представляет собой лекарственное средство или производное лекарственного средства, которое включает атом кислорода, линкер с гетероатомом представляет собой азот, и обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из карбониларилкарбонила, карбонил(карбоксиарил)карбонила, карбонил(бискарбоксиарил)карбонила и обеспечивающий высвобождение линкер связан с азотом линкера с гетероатомом с образованием амида, и также связан с кислородом лекарственного средства с образованием сложного эфира.
27. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.9, в котором линкер с гетероатомом представляет собой азот, и обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из иминоалкилиденила, карбонилалкилидениминила, иминоциклоалкилиденила и карбонилциклоалкилидениминила, где каждый из указанных обеспечивающих высвобождение линкеров необязательно замещен одним или несколькими заместителями X2, и обеспечивающий высвобождение линкер связан с азотом с образованием гидразона.
28. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.9, в котором линкер с гетероатомом представляет собой кислород, и обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из алкилен(диалкилсилила), алкилен(алкиларилсилила), алкилен(диарилсилила), (диалкилсилил)арила, (алкиларилсилил)арила и (диарилсилил)арила, где каждый из обеспечивающих высвобождение линкеров необязательно замещен одним или несколькими заместителями X2, и обеспечивающий высвобождение ликер связан с кислородом с образованием силанола.
29. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором лекарственное средство представляет собой лекарственное средство или производное лекарственного средства, которое включает атом азота, и обеспечивающий высвобождение линкер представляет собой галогеналкиленкарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями X2; где каждый заместитель X2 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, галогена, галогеналкила, сульфгидрилалкила, алкилтиоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбоксилата, алкилалканоата, гуанидиноалкила, R4-карбонила, R5-карбонилалкила, R6-ациламино и R7-ациламиноалкила, где каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида, и где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида;
и обеспечивающий высвобождение линкер связан с азотом лекарственного средства или производного лекарственного средства с образованием амида.
30. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором лекарственное средство представляет собой лекарственное средство или производное лекарственного средства, которое включает атом кислорода, и обеспечивающий высвобождение линкер представляет собой алкиленоксикарбонил или галогеналкиленкарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями X2;
где каждый заместитель X2 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, галогена, галогеналкила, сульфгидрилалкила, алкилтиоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбоксилата, алкилалканоата, гуанидиноалкила, R4-карбонила, R5-карбонилалкила, R6-ациламино и R7-ациламиноалкила, где каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида, и где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида;
и обеспечивающий высвобождение линкер связан с кислородом лекарственного средства или производным лекарственного средства с образованием карбоната или сложного эфира.
31. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором линкер с гетероатомом представляет собой кислород, спейсерный линкер представляет собой 1-алкиленсукцинимид-3-ил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями X1, и обеспечивающий высвобождение линкер выбран из группы, состоящей из метилена, 1-алкоксиалкилена, 1-алкоксициклоалкилена, 1-алкоксиалкиленкарбонила, 1-алкоксициклоалкиленкарбонила, где каждый из указанных обеспечивающих высвобождение линкеров необязательно замещен одним или несколькими заместителями X2;
где каждый заместитель X2 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, алкоксиалкила, гидрокси, гидроксиалкила, амино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, галогена, галогеналкила, сульфгидрилалкила, алкилтиоалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбоксилата, алкилалканоата, гуанидиноалкила, R4-карбонила, R5-карбонилалкила, R6-ациламино и R7-ациламиноалкила, где каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида, и где каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из аминокислоты, производного аминокислоты и пептида;
и где как спейсерный линкер, так и обеспечивающий высвобождение линкер связан с линкером с гетероатомом с образованием сукцинимид-1-илалкилацеталя или кеталя.
32. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит линкер с гетероатомом, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-тиосукцинимид-1-илалкилоксиметилокси, где метил необязательно замещен алкилом или замещенным арилом.
33. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит линкер с гетероатомом, спейсерный линкер, и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-тиосукцинимид-1-илалкилкарбонил, где карбонил образует ацилазиридин с лекарственным средством, или его аналогом или производным.
34. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит линкер с гетероатомом, спейсерный линкер, и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 1-алкоксициклоалкиленокси.
35. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит спейсерный линкер, линкер с гетероатомом, и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе алкиленаминокарбонил(дикарбоксиларилен)карбоксилат.
36. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит обеспечивающий высвобождение линкер, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе дитиоалкилкарбонилгидразид, где гидразид образует гидразон с лекарственным средством, или его аналогом или производным.
37. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит линкер с гетероатомом, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-тиосукцинимид-1-илалкилкарбонилгидразид, где гидразид образует гидразон с лекарственным средством, или его аналогом или производным.
38. Конъюгат для доставки лекарственого средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит линкер с гетероатомом, спейсерный линкер, линкер с гетероатомом, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-тиоалкилсульфонилалкил(двухзамещенный силил)окси, где двухзамещенный силил замещен алкилом или необязательно замещенным арилом.
39. Конъюгат для доставки лекарственого средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит несколько спейсерных линкеров, выбранных из группы, состоящей из встречающихся в природе аминокислот и их стереоизомеров.
40. Конъюгат для доставки лекарственого средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит обеспечивающий высвобождение линкер, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-дитиоалкилоксикарбонил, где карбонил образует карбонат с лекарственным средством, или его аналогом или производным.
41. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит обеспечивающий высвобождение линкер, спейсерный линкер, и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-дитиоарилалкилоксикарбонил, где карбонил образует карбонат с лекарственным средством, или его аналогом или производным, и арил является необязательно замещенным.
42. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит линкер с гетероатомом, спейсерный линкер, обеспечивающий высвобождение линкер, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-тиосукцинимид-1-илалкилоксиалкилоксиалкилиден, где алкилиден образует гидразон с лекарственным средством, или его аналогом или производным, где каждый из них выбран независимо, и оксиалкилокси необязательно замещен алкилом или необязательно замещен арилом.
43. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит обеспечивающий высвобождение линкер, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-дитиоалкилоксикарбонилгидразид.
44. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит обеспечивающий высвобождение линкер, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-дитиоалкиламино, где амино образует винилогический амид с лекарственным средством, аналогом лекарственного средства или производным лекарственного средства.
45. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.44, в котором алкил представляет собой этил.
46. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит обеспечивающий высвобождение линкер, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-дитиоалкиламинокарбонил, где карбонил образует карбамат с лекарственным средством, аналогом лекарственного средства или производным лекарственного средства.
47. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.46, в котором алкил представляет собой этил.
48. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, в котором поливалентный линкер содержит обеспечивающий высвобождение линкер, спейсерный линкер и обеспечивающий высвобождение линкер, образующие вместе 3-дитиоарилалкилоксикарбонил, где карбонил образует карбамат или карбамоилазиридин с лекарственным средством, аналогом лекарственного средства или производным лекарственного средства.
49. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.3, в котором по меньшей мере одно лекарственное средство представляет собой гаптен.
50. Конъюгат для доставки лекарственного средства по п.49, в котором гаптен выбран из группы, состоящей из флуоресцеина и динитрофенила.
51. Фармацевтическая композиция, включающая конъюгат для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель для него.
52. Способ устранения популяции патогенных клеток в животном-хозяине, обладающем популяцией патогенных клеток, где члены популяции патогенных клеток обладают доступным участком для связывания витамина, или его аналога или производного, и где участок для связывания экспрессируется только патогенными клетками, сверхэкспрессируется или предпочтительно экспрессируется ими, где указанный способ включает стадию введения указанному хозяину конъюгата для доставки лекарственного средства по п.1, 2 или 3, или его фармацевтической композиции.
RU2012136587/15A 2005-08-19 2012-08-27 Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами RU2012136587A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70995005P 2005-08-19 2005-08-19
US60/709,950 2005-08-19
US78755806P 2006-03-30 2006-03-30
US60/787,558 2006-03-30

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008110495/15A Division RU2470668C2 (ru) 2005-08-19 2006-08-18 Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012136587A true RU2012136587A (ru) 2014-03-10

Family

ID=37654952

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008110495/15A RU2470668C2 (ru) 2005-08-19 2006-08-18 Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами
RU2012136587/15A RU2012136587A (ru) 2005-08-19 2012-08-27 Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008110495/15A RU2470668C2 (ru) 2005-08-19 2006-08-18 Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами

Country Status (11)

Country Link
US (3) US8465724B2 (ru)
EP (2) EP1948241B1 (ru)
JP (2) JP5475992B2 (ru)
KR (2) KR101364912B1 (ru)
CN (2) CN103893779A (ru)
AU (1) AU2006279304A1 (ru)
BR (1) BRPI0615354A2 (ru)
CA (1) CA2617660C (ru)
ES (1) ES2468240T3 (ru)
RU (2) RU2470668C2 (ru)
WO (1) WO2007022494A2 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3831382A1 (de) * 1988-09-15 1990-04-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy-benzolsulfonamid-verbindungen
DE60231868D1 (de) 2001-04-24 2009-05-20 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
EP2529758A3 (en) * 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US8044200B2 (en) * 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
CN103893779A (zh) 2005-08-19 2014-07-02 恩多塞特公司 多药物配体缀合物
EP2382995A3 (en) * 2005-08-19 2013-09-25 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives
EP2037966A2 (en) 2006-05-11 2009-03-25 Ghent University Sialoadhesin-related compositions and methods
EP2604284A1 (en) * 2007-02-16 2013-06-19 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Receptor And Antigen Targeted Prodrug
EP3453405A1 (en) * 2007-02-16 2019-03-13 Vergell Medical S.A. Dual acting prodrugs
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
CA2680535C (en) * 2007-03-14 2016-09-20 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
EP2146944B1 (en) 2007-04-11 2014-01-22 Merck & Cie A method for the preparation of 18f-labelled folates
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
WO2009002993A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US20110262354A1 (en) 2007-07-13 2011-10-27 Emory University Cyanine-containing compounds for cancer imaging and treatment
PL2187965T3 (pl) 2007-08-17 2020-05-18 Purdue Research Foundation Koniugaty wiążący psma ligand-łącznik i sposoby ich zastosowania
AU2008316835B2 (en) 2007-10-25 2015-07-16 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
NZ592255A (en) * 2008-09-17 2013-07-26 Endocyte Inc Folate receptor binding conjugates of antifolates
WO2010045584A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Endocyte, Inc. Folate targeting of nucleotides
US8394922B2 (en) * 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
JP5954789B2 (ja) 2009-08-10 2016-07-20 ユーシーエル ビジネス パブリック リミテッド カンパニー 機能的分子の可逆的共有結合
ES2574032T3 (es) * 2009-09-07 2016-06-14 Nipro Patch Co., Ltd. Preparación absorbible por vía transdérmica
WO2011069116A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
CA2812543A1 (en) * 2010-09-27 2012-04-12 Endocyte, Inc. Folate conjugates for treating inflammation of the eye
AU2011348085B2 (en) * 2010-12-23 2016-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Multi- API loading prodrugs
WO2012090104A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
WO2014062697A2 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
KR102499944B1 (ko) 2012-11-15 2023-02-14 엔도사이트, 인코포레이티드 Psma 발현 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 컨쥬게이트
SG11201506243XA (en) 2013-02-14 2015-09-29 Bristol Myers Squibb Co Tubulysin compounds, methods of making and use
EP4374924A2 (en) 2013-10-18 2024-05-29 Novartis AG Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
AU2014348601A1 (en) 2013-11-14 2016-05-26 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
WO2016089879A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Endocyte, Inc. Conjugates of garftase inhibitors
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
CN104569416B (zh) * 2015-01-22 2016-04-13 中国农业大学 检测稻曲菌素b的方法及其专用酶联免疫试剂盒
CN107847609A (zh) * 2015-03-13 2018-03-27 恩多塞特公司 用于治疗疾病的缀合物
WO2016183131A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Purdue Research Foundation Ligand ionophore conjugates
CN111617250B (zh) 2015-08-11 2022-07-01 同宜医药（苏州）有限公司 多配体药物偶联体及其用途
SG10202007520WA (en) 2016-03-02 2020-09-29 Eisai R&D Man Co Ltd Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use
US10857234B2 (en) 2016-03-16 2020-12-08 Endocyte Inc. Carbonic anhydrase IX inhibitor conjugates and uses thereof
JP7027325B2 (ja) 2016-03-16 2022-03-01 パーデュー・リサーチ・ファウンデイション 炭酸無水酵素ｉｘを標的とする薬剤および方法
WO2017184683A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 The Board Of Regents Of The University Of Taxas System Methods and compositions for detecting aneurysms
US20190216935A1 (en) * 2016-05-25 2019-07-18 Purdue Research Foundation Method of treating cancer by targeting myeloid-derived suppressor cells
WO2018089481A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Mallinckrodt Llc Mitomycin c prodrug liposome formulations and uses thereof
MX2021002569A (es) 2018-09-06 2021-06-08 Cidara Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de infecciones virales.
WO2021050612A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-18 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of respiratory syncytial virus
JP2020117509A (ja) * 2020-03-12 2020-08-06 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 疾患を処置するためのコンジュゲート
KR20240082410A (ko) * 2021-10-14 2024-06-10 시젱 하이스코 파마수티칼 씨오., 엘티디. EphA2 비시클릭 펩티드 리간드 및 이의 접합체

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2515483A (en) 1946-08-10 1950-07-18 Merck & Co Inc Diacylated pteroic acid and process for preparing same
US2816110A (en) 1956-11-23 1957-12-10 Merck & Co Inc Methods for the production of substituted pteridines
US3392173A (en) 1964-03-09 1968-07-09 Lilly Co Eli Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation
US3387001A (en) 1964-10-19 1968-06-04 Lilly Co Eli Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine
US4203898A (en) 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4166810A (en) 1978-04-20 1979-09-04 Eli Lilly And Company Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide
US4337339A (en) 1979-04-30 1982-06-29 Baker Instruments Corp. Process for preparation of folic acid derivatives
US4639456A (en) 1980-06-10 1987-01-27 Omnichem S.A. Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
US5140104A (en) 1982-03-09 1992-08-18 Cytogen Corporation Amine derivatives of folic acid analogs
US4770994A (en) * 1982-07-30 1988-09-13 Abbott Laboratories Determination of carbohydrate acceptors
DE3376114D1 (en) 1982-12-07 1988-05-05 Kyowa Hakko Kogyo Kk Mitomycin analogues
GR81790B (ru) 1983-04-29 1984-12-12 Omnichem Sa
US4866180A (en) 1984-02-24 1989-09-12 Bristol-Myers Company Amino disulfide thiol exchange products
JPS60255789A (ja) 1984-06-01 1985-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤
US5266333A (en) 1985-03-06 1993-11-30 American Cyanamid Company Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
IL82579A0 (en) 1986-05-27 1987-11-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
US4801688A (en) 1986-05-27 1989-01-31 Eli Lilly And Company Hydrazone immunoglobulin conjugates
EP0280741B1 (en) 1986-08-29 1994-12-07 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Mitomycin derivatives
US5006652A (en) 1988-08-08 1991-04-09 Eli Lilly And Company Intermediates for antibody-vinca drug conjugates
US5094849A (en) 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5688488A (en) 1989-04-03 1997-11-18 Purdue Research Foundation Composition and method for tumor imaging
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
AU634314B2 (en) 1989-11-13 1993-02-18 Green Cross Corporation, The Chimeric mouse-human a10 antibody with specificity to a human tumor cell antigen
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5998603A (en) 1994-09-29 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof
CA2090105A1 (en) 1990-08-29 1992-03-01 Jean-Paul Soulillou Protein polyligands joined to a stable protein core
US5130307A (en) 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5221670A (en) 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5378696A (en) 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5233036A (en) 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5194447A (en) 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5138051A (en) 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5169851A (en) 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5159079A (en) 1991-12-20 1992-10-27 Eli Lilly And Company 2-piperidones as intermediates for 5-deaza-10-oxo- and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids
US6004555A (en) 1992-03-05 1999-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the specific coagulation of vasculature
US5302584A (en) 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
WO1994025022A1 (en) 1993-04-23 1994-11-10 Abbott Laboratories Rapamycin conjugates and antibodies
US5391730A (en) 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5385909A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385910A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385908A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5389639A (en) 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5417982A (en) 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
IL112873A (en) 1994-03-08 2005-03-20 Wyeth Corp Rapamycin-fkbp12 binding proteins, their isolation and their use
US6171859B1 (en) 1994-03-30 2001-01-09 Mitokor Method of targeting conjugate molecules to mitochondria
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5491231A (en) 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5547668A (en) 1995-05-05 1996-08-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conjugates of folate anti-effector cell antibodies
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
US6030941A (en) 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
WO1997041898A1 (en) 1996-05-03 1997-11-13 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
DE19621133A1 (de) 1996-05-24 1997-11-27 Boehringer Mannheim Gmbh Bestimmungsverfahren mit oligomerisierten Rezeptoren
US6315978B1 (en) * 1996-08-27 2001-11-13 University Of Utah, Research Foundation Bioconjugates and delivery of bioactive agents
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
US6177404B1 (en) 1996-10-15 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6071532A (en) 1996-10-15 2000-06-06 Emory University Synthesis of glycophospholipid and peptide-phospholipid conjugates and uses thereof
AU1095799A (en) 1997-10-17 1999-05-10 Philip L. Fuchs Folic acid derivatives
GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6093382A (en) 1998-05-16 2000-07-25 Bracco Research Usa Inc. Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
IL146055A0 (en) 1999-04-23 2002-07-25 Alza Corp Conjugate having a cleavable linkage for use in a liposome
AUPQ014799A0 (en) * 1999-05-04 1999-05-27 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers
AUPQ071299A0 (en) 1999-06-02 1999-06-24 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Vitamin directed dual targeting therapy
JP2003508501A (ja) * 1999-09-07 2003-03-04 コンジュケム，インコーポレーテッド 生物学的結合のための肺送達
EP1231942A1 (en) * 1999-10-15 2002-08-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin conjugates useful as imaging agents and as antitumor agents
US7067111B1 (en) 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
ES2276708T3 (es) 1999-11-24 2007-07-01 Immunogen, Inc. Agentes citotoxicos que comprenden taxanos y su uso terapeutico.
CZ304942B6 (cs) 2000-03-31 2015-02-04 Purdue Research Foundation Léčivo pro zvyšování specifické eliminace populace tumorových buněk a farmaceutický prostředek obsahující konjugát fosfát-FITC nebo fosfát-dinitrofenyl
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6290929B1 (en) 2000-07-28 2001-09-18 The Procter & Gamble Company Cancer treatment
DK1318837T3 (da) 2000-08-11 2005-01-10 Wyeth Corp Fremgangsmåde til behandling af östrogenreceptorpositivt carcinom
DK1319008T3 (da) 2000-09-19 2009-02-09 Wyeth Corp Vandoplöselige rapamycinestere
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
JP2004526425A (ja) 2000-11-28 2004-09-02 ワイス 前立腺癌の診断および治療に有用なｆｋｂｐ核酸およびポリペプチドの発現分析
US20020168737A1 (en) * 2001-01-24 2002-11-14 Cornish Virginia W. Binding and catalysis screen for high throughput determination of protein function using chemical inducers of dimerization
EP2388590A1 (en) 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
DE60231868D1 (de) 2001-04-24 2009-05-20 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
US7109165B2 (en) 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
WO2002098868A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US20040018203A1 (en) 2001-06-08 2004-01-29 Ira Pastan Pegylation of linkers improves antitumor activity and reduces toxicity of immunoconjugates
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
US6680330B2 (en) 2001-08-22 2004-01-20 Wyeth Rapamycin dialdehydes
WO2003018573A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Wyeth Rapamycin 29-enols
CA2461877A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
GR1004163B (el) 2001-11-01 2003-02-21 Πολυκυκλικα παραγωγα τροποποιησης των οπτικων ιδιοτητων και των ιδιοτητων αντοχης στο πλασμα των πολυμερων λιθογραφιας
US6595757B2 (en) * 2001-11-27 2003-07-22 Kuei-Hsien Shen Air compressor control system
US8043602B2 (en) 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
US7000695B2 (en) 2002-05-02 2006-02-21 Halliburton Energy Services, Inc. Expanding wellbore junction
EP2258401B1 (en) 2002-05-06 2014-07-09 Endocyte, Inc. Folate-receptor targeted imaging agents
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
AU2003243226A1 (en) 2002-05-15 2003-12-02 Endocyte, Inc. Vitamin-mitomycin conjugates
EP1523493B1 (de) 2002-07-09 2013-09-04 Dömling, Alexander Neue tubulysinanaloga
US20040047917A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Stephen Wilson Drug delivery and targeting with vitamin B12 conjugates
CA2501752A1 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Wyeth Compositions, organisms and methodologies employing a novel human kinase
EP1578197A4 (en) 2002-11-21 2006-05-17 Wyeth Corp COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF LUPUS NEPHRITIS
DE10254439A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel
EP2529758A3 (en) 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
AR042938A1 (es) 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
EP2669377A3 (en) 2003-04-17 2015-10-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Modified iRNA agents
WO2004101803A2 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Wyeth Holdings Corporation Process for producing anticancer agent ll-d45042
BRPI0412659A (pt) 2003-07-16 2006-09-26 Wyeth Corp isÈmero c de cci-779, seu processo de preparação, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e pacote farmacêutico contendo o referido composto
WO2005016935A2 (en) 2003-08-07 2005-02-24 Wyeth Regioselective synthesis of cci-779
EP1737879B1 (en) 2004-04-19 2012-10-10 Archemix LLC Aptamer-mediated intracellular delivery of therapeutic oligonucleotides
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
JP5192234B2 (ja) 2004-08-10 2013-05-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化学修飾オリゴヌクレオチド
US8044200B2 (en) 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
ATE460668T1 (de) 2005-03-30 2010-03-15 Purdue Research Foundation Verfahren zur prognose von brustkrebs mittels quantifizierung von zellulären folat vitamin rezeptoren
JP5175723B2 (ja) 2005-07-05 2013-04-03 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 単球介在性疾患を治療するための組成物の調製
EP2382995A3 (en) 2005-08-19 2013-09-25 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives
CN103893779A (zh) 2005-08-19 2014-07-02 恩多塞特公司 多药物配体缀合物
EP1957113A4 (en) 2005-11-21 2011-11-09 Medivas Llc POLYMER PARTICLES FOR THE OUTPUT OF MACROMOLECULES AND METHOD OF APPLICATION THEREFOR
AR062448A1 (es) 2006-05-25 2008-11-12 Endocyte Inc Conjugados de analogos de aziridinil-epotilona y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
CA2680535C (en) 2007-03-14 2016-09-20 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
WO2011079227A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
WO2010045598A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009504784A (ja) 2009-02-05
CN103893779A (zh) 2014-07-02
KR20080041223A (ko) 2008-05-09
US20140058064A1 (en) 2014-02-27
US20080248052A1 (en) 2008-10-09
JP5475992B2 (ja) 2014-04-16
CA2617660A1 (en) 2007-02-22
EP1948241A2 (en) 2008-07-30
JP2013079248A (ja) 2013-05-02
EP1948241B1 (en) 2014-03-05
US8465724B2 (en) 2013-06-18
WO2007022494A2 (en) 2007-02-22
CN103893778A (zh) 2014-07-02
US20130184435A1 (en) 2013-07-18
AU2006279304A1 (en) 2007-02-22
WO2007022494A3 (en) 2007-09-07
KR20130113543A (ko) 2013-10-15
KR101364912B1 (ko) 2014-02-21
EP2374480A2 (en) 2011-10-12
ES2468240T3 (es) 2014-06-16
RU2008110495A (ru) 2009-09-27
CA2617660C (en) 2014-03-25
EP2374480A3 (en) 2013-05-01
RU2470668C2 (ru) 2012-12-27
BRPI0615354A2 (pt) 2011-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012136587A (ru) Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами
JP2009504784A5 (ru)
Qin et al. Indole-based derivatives as potential antibacterial activity against methicillin-resistance Staphylococcus aureus (MRSA)
AU2004210136B8 (en) Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
JP2009504783A5 (ru)
EP2908818A2 (en) Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
CY1112086T1 (el) Συνδυασμος γλυκοπυρρολικου αλατος και ενος αγωνιστη βητα2 αδρενεργικων υποδοχεων
WO2012090104A1 (en) Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
EP2382995A3 (en) Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives
ATE339954T1 (de) Kombinationen von formoterol und tiotropium-salz
CN104244718A (zh) 抗体-药物缀合物以及相关化合物、组合物和方法
RU2011129764A (ru) Лекарственные средства, связанные с дипептидами
JP2010521485A5 (ru)
JP2016506372A (ja) 薬物送達結合体およびｐｓｍａ発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法
WO2011069116A1 (en) Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
JP2005514366A5 (ru)
EA200701324A1 (ru) Соединения пиридина для лечения заболеваний, опосредованных действием простагландина
AU7067198A (en) Use of a NK-1 receptor antagonist and an SSRI for treating obesity
AR036939A1 (es) Antagonistas de la hormona de concentracion de melanina (mch) composiciones farmaceuticas, un proceso para su elaboracion y el uso de dichos compuestos, solos o en combinacion, para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de obesidad
BR0210179A (pt) Compostos analgésicos de liberação sustentada
TW202039005A (zh) 新穎之抑制細胞生長的整合素配體綴合物
RU2010138577A (ru) ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА ХЕМОКИНА CxCR3
JP2008545718A5 (ru)
JP2009526076A5 (ru)
WO2012047525A2 (en) Folate conjugates for treating inflammation of the eye

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20150828