ES2574032T3

ES2574032T3 - Preparación absorbible por vía transdérmica

Info

Publication number: ES2574032T3
Application number: ES10813735.7T
Authority: ES
Inventors: Naohisa Kawamura; Chie Sugaya
Original assignee: Nipro Patch Co Ltd
Current assignee: Nipro Patch Co Ltd
Priority date: 2009-09-07
Filing date: 2010-09-01
Publication date: 2016-06-14
Anticipated expiration: 2030-09-01
Also published as: RU2012113139A; RU2543639C2; US20120226245A1; TW201113341A; US9168232B2; EP2476414A4; EP2476414A1; TWI502037B; JPWO2011027786A1; WO2011027786A1; JP5780961B2; EP2476414B1

Abstract

Preparación absorbible por vía transdérmica, que tiene un soporte y una capa de adhesivo que se coloca sobre el soporte y que contiene un agente adhesivo y un componente farmacéutico, comprendiendo el agente adhesivo una mezcla de resina que comprende 100 partes en masa de un copolímero acrílico (A) descrito a continuación y de 0,1 a 30 partes en masa de un copolímero acrílico (B) descrito a continuación o de 0,05 a 2 partes en masa de un compuesto de poliamina, y comprendiendo además la capa de adhesivo un ácido orgánico, en la que dicho copolímero acrílico (A) es un copolímero acrílico que comprende un éster alquílico de ácido (met)acrílico como componente de monómero principal, y comprende del 3 al 45% en masa de diacetona-acrilamida como componente de monómero esencial, pero no comprende un grupo carboxilo libre y en la que dicho copolímero acrílico (B) es un copolímero acrílico que comprende un éster alquílico de ácido (met)acrílico como componente de monómero principal, y comprende un grupo amino primario y/o un grupo carboxihidrazida en las cadenas laterales, pero no comprende un grupo carboxilo libre.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion absorbible por via transdermica.

Campo tecnico

La presente invencion se refiere a una preparacion absorbible por via transdermica, y mas especfficamente se refiere a una preparacion absorbible por via transdermica que tiene sobre una superficie de un soporte una capa de adhesivo que contiene al menos un agente adhesivo, y que se usa mediante aplicacion a la piel.

Antecedentes de la tecnica

Se han propuesto diversos tipos de preparaciones absorbibles por via transdermica que administran un farmaco a traves de la superficie de la piel al interior de un organismo vivo, que tienen una conformacion de cinta o chapa en la que se forma una capa de adhesivo que contiene un componente farmaceutico sobre una superficie de una pelfcula de plastico o material textil no tejido. Por tanto, el tipo de preparacion absorbible por via transdermica que se aplica a la piel requiere propiedades de mantenimiento de un nivel dado de concentracion en sangre a lo largo de un periodo de tiempo prolongado al contener una cantidad suficiente de un componente farmaceutico en la capa de adhesivo.

Desde tal punto de vista, se han estudiado diversos tipos de agente adhesivo de reticulacion como agente adhesivo para una preparacion absorbible por via transdermica. El documento de patente 1, por ejemplo, propone un tipo de agente adhesivo de reticulacion para la piel en el que se mezclan y se reticulan un copolfmero A que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como constituyente principal y que se copolimeriza con diacetona-acrilamida, y un copolfmero B que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como constituyente principal y que comprende un grupo amino primario y/o un grupo carboxihidrazida en las cadenas laterales.

Documento de patente 1: Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el publico n.° 2005-325101.

Divulgacion de la invencion

Problemas que van a solucionarse mediante la invencion

El tipo de agente adhesivo de reticulacion descrito en el documento de patente 1 se usa preferiblemente como agente adhesivo para una preparacion absorbible por via transdermica puesto que un componente farmaceutico y similares puede retenerse en una estructura de red formada por todo el agente adhesivo mediante reticulacion.

Mientras tanto, el agente adhesivo descrito en el documento de patente 1 adquiere la estructura de red anterior, asf como la cohesion (dureza) requerida como agente adhesivo para una preparacion absorbible por via transdermica puesto que, al mezclar el copolfmero A y el copolfmero B, se reticulan entre sf para aumentar el grado de reticulacion. Puesto que la reaccion de reticulacion avanza con el tiempo, el grado de reticulacion de un agente adhesivo no es adecuado y la calidad del mismo no es estable durante cierto tiempo tras el mezclado del copolfmero A y el copolfmero B. Por tanto, se requiere la etapa de dejar que se produzca una preparacion absorbible por via transdermica a, por ejemplo, temperatura ambiente, es decir envejecimiento (maduracion), hasta que el grado de reticulacion del agente adhesivo sea adecuado y la calidad como preparacion absorbible por via transdermica se vuelva estable. Sin embargo, el envejecimiento requiere varios dfas y es uno de los factores que disminuye la tasa de produccion (rendimiento) cuando se produce una preparacion absorbible por via transdermica usando un agente adhesivo tal como se describio anteriormente. Tal tendencia se refuerza cuando se usa un farmaco basico como componente farmaceutico. Por tanto, en particular, ha habido el problema de la disminucion de la tasa de produccion cuando se produce una preparacion absorbible por via transdermica que contiene un farmaco basico.

La presente invencion se realizo en vista de las situaciones anteriores, y un objeto de la misma es proporcionar una preparacion absorbible por via transdermica, en la que un agente adhesivo producido mediante la reticulacion de uno o mas copolfmeros esta contenido en la capa de adhesivo y en la que puede acortarse el periodo de envejecimiento en la produccion de la capa de adhesivo.

Medios para solucionar los problemas

Como resultado de un intenso estudio para solucionar los problemas anteriores, los presentes inventores hallaron que puede acortarse el periodo de envejecimiento, incluso cuando se usa un farmaco basico como componente farmaceutico, inesperadamente, por la coexistencia de un acido organico cuando se mezclan y se reticulan entre sf un copolfmero acrflico (A) que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como componente de monomero principal y que se copolimeriza con diacetona-acrilamida, y un copolfmero acrflico (B) que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como componente de monomero principal y que comprende un grupo amino primario y/o un grupo carboxihidrazida en las cadenas laterales. Los presentes inventores tambien hallaron que puede acortarse el periodo de envejecimiento cuando se usa un farmaco basico como componente farmaceutico por la coexistencia de un acido organico cuando se reticula el copolfmero acrflico (A) anterior con un compuesto de

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poliamina tal como dihidrazida de acido adfpico. La presente invencion se completa basandose en el conocimiento.

Es decir, la presente invencion es (1) una preparacion absorbible por via transdermica que tiene un soporte y una capa de adhesivo que se coloca sobre el soporte y que contiene un agente adhesivo y un componente farmaceutico, estando caracterizada la preparacion absorbible por via transdermica porque el agente adhesivo comprende una mezcla de resina que comprende 100 partes en masa de un copolfmero acrflico (A) descrito a continuacion y de 0,1 a 30 partes en masa de un copolfmero acrflico (B) descrito a continuacion o de 0,05 a 2 partes en masa de un compuesto de poliamina y porque la capa de adhesivo comprende ademas un acido organico.

Copolfmero acrflico (A); un copolfmero acrflico que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como componente de monomero principal, y comprende del 3 al 45% en masa de diacetona-acrilamida como componente de monomero esencial, pero no comprende un grupo carboxilo libre.

Copolfmero acrflico (B); un copolfmero acrflico que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como componente de monomero principal, y comprende un grupo amino primario y/o un grupo carboxihidrazida en las cadenas laterales, pero no comprende un grupo carboxilo libre.

La presente invencion es (2) la preparacion absorbible por via transdermica descrita en (1), que comprende como acido organico al menos cualquiera de acido lactico, acido salicflico, acido succfnico, acido tioglicolico, acido maleico, acido malonico, acido adfpico, acido benzoico, acido caprico, acido sorbico, acido malico, acido cftrico, acido tartarico, acido palmftico, acido fumarico, acido propionico, acido behenico, acido mirfstico e hidratos de los mismos.

La presente invencion es tambien (3) la preparacion absorbible por via transdermica descrita en (1) o (2), en la que el componente farmaceutico es nicotina o lidocafna, o sales de las mismas.

La presente invencion es (4) la preparacion absorbible por via transdermica descrita en (3), en la que el componente farmaceutico es nicotina o una sal de la misma.

La presente invencion es (5) la preparacion absorbible por via transdermica descrita en uno cualquiera de (1) a (4), en la que la capa de adhesivo comprende ademas un antioxidante.

La presente invencion es (6) la preparacion absorbible por via transdermica descrita en (5), en la que el antioxidante es dibutilhidroxitolueno.

La presente invencion es (7) la preparacion absorbible por via transdermica descrita en una cualquiera de (1) a (6), que comprende ademas una capa de parche que proporciona una propiedad de parche para la piel, o que comprende secuencialmente una membrana de liberacion controlada que controla la liberacion del componente farmaceutico desde la capa de adhesivo y una capa de parche que proporciona la propiedad de parche para la piel sobre una superficie de la capa de adhesivo.

Efectos de la invencion

Mediante la presente invencion, se proporciona una preparacion absorbible por via transdermica, en la que un agente adhesivo producido mediante reticulacion de uno o mas copolfmeros esta contenido en la capa de adhesivo, y en la que puede acortarse el periodo de envejecimiento en la produccion de la capa de adhesivo.

Modo preferido para llevar a cabo la invencion

La primera realizacion de la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion

Se describira ahora la primera realizacion de la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion.

La preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion tiene una superficie con farmaco sobre un soporte, y esta disenada de modo que el principio activo se absorbera a traves de la piel al interior de un organismo, cuando la preparacion absorbible por via transdermica se aplica para poner la superficie con farmaco en contacto con la piel. Tales preparaciones pueden incluir las disenadas para administrar un principio activo a la circulacion sangufnea sistemica a traves de la piel, y las disenadas para administrar por via topica un principio activo a traves de la piel. Las primeras se clasifican en “sistemas transdermicos” en la Farmacopea Japonesa, mientras que las ultimas se clasifican en “parches” en la Farmacopea Japonesa, y la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion puede ser de cualquiera de estos tipos.

La preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion tiene sobre una superficie de un soporte al menos una capa de adhesivo. A la capa de adhesivo, se le anade un componente farmaceutico, y la superficie que va a entrar en contacto con la piel de la capa de adhesivo corresponde a la superficie con farmaco. Se explicaran

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ahora la capa de adhesivo, el componente farmaceutico y el soporte. Capa de adhesivo

La capa de adhesivo es una capa para proporcionar una propiedad de parche de union de una preparacion absorbible por via transdermica a la piel. La capa de adhesivo contiene un componente farmaceutico, y el componente farmaceutico se absorbe por la piel desde la capa de adhesivo a traves de la superficie con farmaco. La capa de adhesivo contiene un agente adhesivo, un componente farmaceutico, un acido organico y, si es necesario, otros componentes. Entre estos, el componente farmaceutico se describe a continuacion, y el agente adhesivo, el acido organico y otros componentes se explicaran en el presente documento.

[Agente adhesivo]

El agente adhesivo en la presente realizacion comprende una mezcla de resina que comprende 100 partes en masa de un copolfmero acrflico (A) y de 0,1 a 30 partes en masa de un copolfmero acrflico (B), que se describe a continuacion. En la mezcla de resina, puede formarse una estructura de red mediante la reticulacion del copolfmero acrflico (A) y el copolfmero acrflico (B). Por tanto, la estructura de red se forma por toda la capa de adhesivo, y la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion puede contener cantidades suficientes de un componente farmaceutico y similares al retener el componente farmaceutico y similares en la estructura de red. Por tanto, la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion puede mantener una concentracion en sangre de un principio activo a un nivel dado durante un largo periodo de tiempo.

El copolfmero acrflico (A) y copolfmero acrflico (B) anteriores son resinas acrflicas que no comprenden sustancialmente un grupo carboxilo libre. Por tanto, en la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion, incluso cuando un componente farmaceutico contenido en la capa de adhesivo tiene propiedades de reaccion con y union a un grupo carboxilo, puede impedirse una reduccion en la absorbencia transdermica que acompana a la reaccion y union del componente farmaceutico con componentes de agente adhesivo (copolfmeros acrflicos). La expresion “no comprende sustancialmente un grupo carboxilo libre” significa que todos los grupos carboxilo se convierten en sustituyentes tales como un enlace ester en terminos de diseno. De estos, por ejemplo, tambien pueden estar contenidos un caso en el que solo unos pocos enlaces ester y similares se convierten en grupos carboxilo libres mediante hidrolisis y un caso en el que estan contenidos grupos carboxilo libres como impurezas derivadas de materiales primarios.

El copolfmero acrflico (A) contenido en la mezcla de resina anterior es un copolfmero acrflico que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como componente de monomero principal, y del 3 al 45% en masa de diacetona-acrilamida como componente de monomero esencial. El copolfmero de acrilo (B) contenido en la mezcla de resina anterior es tambien un copolfmero acrflico que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como componente de monomero principal, y un grupo amino primario y/o un grupo carboxihidrazida en las cadenas laterales. En tal mezcla de resina, puede formarse una estructura de red fina basada en la reaccion de reticulacion de un grupo carbonilo derivado de diacetona-acrilamida contenido en un copolfmero acrflico (A) y un grupo amino primario y un grupo carboxihidrazida contenidos en un copolfmero acrflico (B) por toda la capa de adhesivo, y puede retenerse un componente farmaceutico y similares en tal estructura de red. Por tanto, la mezcla de resina puede usarse preferiblemente para la capa de adhesivo de la preparacion absorbible por via transdermica.

Un ejemplo de produccion de un copolfmero acrflico (A) incluye un metodo en el que a un ester alquflico de acido (met)acrflico, se le anade un componente de monomero principal, diacetona-acrilamida, tambien un componente de monomero, para que sea del 3 al 45% en masa con respecto a los monomeros totales y la mezcla obtenida se polimeriza por radicales. Estos componentes de monomero pueden polimerizarse segun un metodo convencional usando un iniciador de la polimerizacion tal como un compuesto peroxidado o un compuesto azoico. Cuando se polimerizan estos monomeros, se prefiere que se anada apropiadamente un disolvente para ajustar la viscosidad de la disolucion de reaccion.

Como esteres alquflicos de acido (met)acrflico, se usa preferiblemente un ester alquflico de acido (met)acrflico en el que el grupo alquilo del mismo tiene de 1 a 12 atomos de carbono. Los ejemplos especfficos incluyen (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de etilo, (met)acrilato de propilo, (met)acrilato de butilo, (met)acrilato de 2-etilhexilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de dodecilo y similares. Estos esteres alquflicos de acido (met)acrflico pueden usarse individualmente o pueden usarse en combinacion dos o mas de los esteres.

En un copolfmero acrflico (A), el peso molecular promedio en numero del mismo es preferiblemente de 100.000 a

1.500.000 y el peso molecular promedio en peso del mismo es preferiblemente de 300.000 a 2.500.000. Se prefiere un peso molecular de un copolfmero acrflico (A) dentro del intervalo anterior porque una capa de adhesivo de una preparacion absorbible por via transdermica muestra una adhesion adecuada a la piel. En el intervalo anterior, el peso molecular promedio en numero de un copolfmero acrflico (A) es mas preferiblemente de 300.000 a 1.000.000 y lo mas preferiblemente de 500.000 a 800.000. En el intervalo anterior, el peso molecular promedio en peso de un copolfmero acrflico (A) es mas preferiblemente de 500.000 a 2.000.000 y lo mas preferiblemente de 1.000.000 a 1.500.000.

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Un ejemplo de produccion de un copolfmero acrflico (B) incluye un metodo en el que a un ester alquflico de acido (met)acrflico, se le anaden un componente de monomero principal, un componente de monomero para introducir un grupo amino primario y/o un componente de monomero para introducir un grupo carboxihidrazida para que sea del 1 al 30% en masa con respecto a los monomeros totales y la mezcla obtenida se polimeriza por radicales, y entonces se convierten las cadenas laterales derivadas de los componentes de monomero para introducir un grupo carboxihidrazida en grupos carboxihidrazidas. La polimerizacion por radicales de los componentes de monomero puede llevarse a cabo segun un metodo convencional usando un iniciador de la polimerizacion tal como un compuesto peroxidado o un compuesto azoico. Cuando los componentes de monomero se polimerizan por radicales, se prefiere que se anada apropiadamente un disolvente para ajustar la viscosidad de la disolucion de reaccion. Como ester alquflico de acido (met)acrflico usado en la produccion de un copolfmero acrflico (B), puede usarse el mismo que se ejemplifico en el copolfmero acrflico (A) anterior.

Ademas, el numero de grupos amino primario y/o grupos carboxihidrazida en un copolfmero acrflico (B) es preferiblemente de dos o mas, y mas preferiblemente de tres o mas en una cadena molecular del copolfmero acrflico (B) para mostrar una capacidad de reticulacion adecuada con un copolfmero acrflico (A).

Ademas, se prefiere que se mezclen un componente de monomero para introducir un grupo amino primario y/o un componente de monomero para introducir un grupo carboxihidrazida, y un monomero de ester alquflico de acido (met)acrflico para tener la razon molar de 1:5 a 1:100 y que se copolimericen.

Un componente de monomero para introducir un grupo amino primario en un copolfmero acrflico (B) incluye un compuesto que tiene un grupo vinilo que puede polimerizarse con un ester alquflico de acido (met)acrflico y un grupo amino primario. Los ejemplos de tal compuesto incluyen vinilamina y similares.

Un componente de monomero para introducir un grupo carboxihidrazida en un copolfmero acrflico (B) incluye un compuesto que tiene un grupo vinilo que puede polimerizarse con un ester alquflico de acido (met)acrflico y un grupo ceto que puede reaccionar con un compuesto de hidrazida. Los ejemplos de tal compuesto incluyen diacetona- acrilamida, acrolefna, metacrilato de acetoacetoxietilo y similares.

Para convertir una cadena lateral derivada de un componente de monomero para introducir un grupo carboxihidrazida en el grupo carboxihidrazida, el polfmero obtenido mediante la polimerizacion por radicales anterior se disuelve en un disolvente polar, y la disolucion obtenida puede hacerse reaccionar con una dihidrazida de un acido dicarboxflico en presencia de un catalizador de acido. Los ejemplos de las dihidrazidas de acidos dicarboxflicos incluyen dihidrazida de acido adfpico, dihidrazida de acido glutarico, dihidrazida de acido pimelico y similares.

En un copolfmero acrflico (B), el peso molecular promedio en numero del mismo es preferiblemente de 1.500 a

50.000 y el peso molecular promedio en peso del mismo es preferiblemente de 2.000 a 100.000. Se prefiere un peso molecular de un copolfmero acrflico (B) que no sea menor que el lfmite inferior anterior porque se inhibe la gelificacion de un lfquido mixto y la propiedad de recubrimiento se vuelve buena en la produccion de una capa de adhesivo. Se prefiere un peso molecular de un copolfmero acrflico (B) que no sea mayor que el lfmite superior anterior porque puede obtenerse un estado de reticulacion adecuado con un copolfmero acrflico (A). En el intervalo anterior, el peso molecular promedio en numero de un copolfmero acrflico (B) es mas preferiblemente de 2.000 a

10.000 y lo mas preferiblemente de 3.000 a 8.000. En el intervalo anterior, el peso molecular promedio en peso de un copolfmero acrflico (B) es mas preferiblemente de 5.000 a 20.000 y lo mas preferiblemente de 8.000 a 15.000.

La capa de adhesivo de la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion puede contener un agente adhesivo distinto de la mezcla de resina anterior para el fin, por ejemplo, de mejorar una propiedad de parche para la piel y similares.

[Acido organico]

Se describira ahora el acido organico. El acido organico usado en la presente realizacion esta contenido en la capa de adhesivo, y tiene la accion de promover la reticulacion de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B). Tal como se describio anteriormente, cuando se mezclan dos o mas clases de resina y se reticulan para formar una capa de adhesivo como preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion, tal capa de adhesivo requiere un periodo de envejecimiento hasta que la capa de adhesivo adquiere la cohesion (dureza) necesaria mediante el avance de la reticulacion. Los presentes inventores han considerado que un largo periodo de envejecimiento, particularmente cuando se usa un farmaco basico como componente farmaceutico, es un problema, y han explorado un metodo que pueda acortar el periodo de envejecimiento. En consecuencia, los presentes inventores hallaron que, incluso cuando se usa un farmaco basico como componente farmaceutico, inesperadamente, mediante la adicion adicional de un acido organico a una mezcla de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B), se promueve la reaccion de reticulacion del copolfmero acrflico (A) y el copolfmero acrflico (B) y puede acortarse considerablemente el periodo de envejecimiento. La presente invencion se completa basandose en el conocimiento.

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Se anade un acido organico a una mezcla de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B). Un metodo de adicion de un acido organico a modo de ejemplo incluye un metodo en el que se disuelven el copolfmero acrflico (A) y el copolfmero acrflico (B) en un disolvente para producir una disolucion mixta, y se disuelven adicionalmente un acido organico, un componente farmaceutico y similares descritos a continuacion en la disolucion mixta, seguido por la aplicacion de la disolucion obtenida a un soporte, y luego se evapora el disolvente contenido en la disolucion mixta aplicada para formar la capa de adhesivo. En este caso, la cantidad de la disolucion mixta que va a aplicarse al soporte puede determinarse apropiadamente para obtener un grosor deseado de la capa de adhesivo tras evaporar el disolvente. Tras evaporar el disolvente para formar la capa de adhesivo, se inicia la reaccion de reticulacion del copolfmero acrflico (A) y el copolfmero acrflico (B) contenidos en la capa de adhesivo, y puede llevarse a cabo el envejecimiento hasta que la capa de adhesivo adquiere una cohesion suficiente mediante el avance de la reaccion de reticulacion. Tal como se usa en el presente documento, la cohesion representa la dureza de la capa de adhesivo. Una baja cohesion puede conducir a problemas como que una preparacion absorbible por via transdermica se libere espontaneamente cuando se aplica a la piel, y que la capa de adhesivo permanezca sobre la piel cuando se libera la preparacion absorbible por via transdermica.

Los ejemplos del acido organico usado para la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion incluyen acido lactico, acido salicflico, acido succfnico, acido tioglicolico, acido maleico, acido malonico, acido adfpico, acido benzoico, acido caprico, acido sorbico, acido malico, acido cftrico, acido tartarico, acido palmftico, acido fumarico, acido propionico, acido behenico, acido mirfstico e hidratos de los mismos, y similares. Entre estos acidos, se usa lo mas preferiblemente acido lactico. Aunque acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido fosforico y similares distintos de los acidos organicos estan presentes como acido, se usa un acido organico en la presente invencion porque un acido inorganico tiene un efecto extremadamente limitado para promover la reaccion de reticulacion de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B).

La cantidad de un acido organico que va a usarse es preferiblemente del 0,05 al 5% en masa, mas preferiblemente del 0,1 al 2% en masa y lo mas preferiblemente del 0,3 al 1% en masa con respecto a la masa total de la capa de adhesivo. Cuando la cantidad de un acido organico que va a usarse es del 0,05% en masa o mas con respecto a la masa total de la capa de adhesivo, la reaccion de reticulacion de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B) puede promoverse satisfactoriamente. Ademas, cuando la cantidad de un acido organico que va a usarse es del 5% en masa o menos con respecto a la masa total de la capa de adhesivo, puede aliviarse la irritacion de la piel provocada al aplicar una preparacion absorbible por via transdermica a la piel.

[Otros componentes]

Se describiran ahora los otros componentes contenidos en la capa de adhesivo, segun sea necesario. Estos componentes son una variedad de aditivos que se anaden a la capa de adhesivo, segun sea necesario, para proporcionar una variedad de funciones para una preparacion absorbible por via transdermica. Los ejemplos de tales aditivos incluyen plastificantes, antioxidantes, disolventes para disolver un componente farmaceutico, una variedad de agente adhesivos, agentes antisepticos, agentes de ajuste del pH, agentes quelantes, promotores de la absorcion transdermica, excipientes, aromas, materiales colorantes y similares.

Como plastificante, puede usarse generalmente un material oleoso que tiene un alto punto de ebullicion. Los ejemplos del plastificante incluyen derivados de esteres de acidos grasos tales como miristato de isopropilo, sebacato de dietilo, adipato de diisopropilo, oleato de etilo, palmitato de isopropilo, laurato de etilo, palmitato de octilo, miristato de isotridecilo y triglicerido de acidos grasos de cadena media; derivados de alcoholes superiores tales como hexildecanol y octildodecanol; polialquilenglicoles tales como polietilenglicol y polipropilenglicol; grasas y aceites tales como aceite de oliva y aceite de ricino, y similares. Entre estos, se prefieren miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y similares debido no solo a que actuan como plastificante de un agente adhesivo sino tambien porque tienen efectos de promocion de la difusion de un componente farmaceutico en una preparacion absorbible por via transdermica y de promocion de la penetracion de la piel de un componente farmaceutico. Estos pueden usarse individualmente o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos. La cantidad de un plastificante que va a anadirse es preferiblemente del 1 al 40% en masa, mas preferiblemente del 5 al 35% en masa, y lo mas preferiblemente del 6 al 30% en masa con respecto a la masa total de la capa de adhesivo. Cuando se usa un tipo de agente adhesivo en el que se mezclan y se reticulan un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B) como la presente realizacion, en particular si se usa una materia oleosa tal como nicotina como componente farmaceutico, puede obtenerse una buena preparacion absorbible por via transdermica sin usar un plastificante. En este caso, puede no usarse necesariamente un plastificante.

Un antioxidante inhibe la oxidacion de componentes contenidos en la capa de adhesivo, y se reduce el fenomeno de coloracion de la capa de adhesivo (una superficie con farmaco) observado cuando se almacena una preparacion absorbible por via transdermica durante un largo periodo de tiempo. Por tanto, puede mejorarse la estabilidad de la conservacion de una preparacion absorbible por via transdermica. Los ejemplos de tal antioxidante incluyen antioxidantes fenolicos tales como dibutilhidroxitolueno (BHT, nombre IUPAC: 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol) y hidroxianisol dibutilado (BHA); acido ascorbico, tocoferol, derivados de ester de tocoferol, 2-mercaptobencimidazol y similares. Entre estos antioxidantes, se prefiere dibutilhidroxitolueno (BHT). La cantidad de un antioxidante que va a usarse es preferiblemente del 0,1 al 20% en masa y mas preferiblemente del 0,5 al 10% en masa con respecto a la

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masa total de la capa de adhesivo.

El disolvente para disolver el componente farmaceutico no esta particularmente limitado siempre que disuelva el farmaco, y es preferiblemente un disolvente que no provoca irritacion de la piel. Los ejemplos de tal disolvente incluyen alcoholes inferiores tales como etanol, propanol e isopropanol; alcoholes medios tales como hexanol y octanol; polialcoholes tales como glicerina, etilenglicol y dietilenglicol; esteres de acidos grasos, poli(alcoholes vinflicos), N-metilpirrolidona, acido lactico, y similares. Estos pueden usarse individualmente o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos.

Tal como se describio de manera sencilla anteriormente, un ejemplo de formacion de una capa de adhesivo en la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion incluye un metodo en el que se disuelven componentes que van a estar contenidos en la capa de adhesivo tal como la mezcla de resina anterior, un acido organico, un componente farmaceutico y similares, en un disolvente para producir una disolucion, y el disolvente contenido en la disolucion se calienta y se evapora mediante un metodo conocido. El disolvente que va a usarse en tal metodo no esta particularmente limitado siempre que sea un disolvente organico que se evapora durante la etapa de secado mediante calentamiento en la produccion de una preparacion absorbible por via transdermica. Los ejemplos de los mismos pueden incluir disolventes organicos, por ejemplo, cetonas tales como acetona y metil etil cetona; esteres de acido acetico tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo; hidrocarburos alifaticos tales como hexano, heptano, octano y ciclohexano; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; eteres tales como isopropil eter, tetrahidrofurano y dioxano; y similares. Estos pueden usarse individualmente o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos.

Componente farmaceutico

Esta contenido un componente farmaceutico usado en la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion en la capa de adhesivo, y se absorbe por la piel a traves de una superficie con farmaco correspondiente a una superficie de la capa de adhesivo y una superficie de contacto con la piel. La clase de componente farmaceutico usado en la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion no esta particularmente limitada. Tal como se describe en el presente documento, cuando se usa un farmaco basico como componente farmaceutico, se retrasa el avance de la reaccion de reticulacion de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B), que son agentes adhesivos. Por tanto, hay una tendencia a prolongar el periodo de envejecimiento en la produccion de una preparacion absorbible por via transdermica. Desde este punto de vista, el efecto de promocion de la reaccion de reticulacion anadiendo el acido organico anterior se producira adicionalmente cuando se usa un farmaco basico como componente farmaceutico.

Los ejemplos del componente farmaceutico incluyen adyuvantes para dejar de fumar tales como nicotina; anestesicos locales tales como clorhidrato de lidocafna, clorhidrato de procafna y lidocafna; analgesicos narcoticos tales como sulfato de morfina, citrato de fentanilo y fentanilo; farmacos contra la demencia tales como clorhidrato de donepezilo; farmacos que mejoran la disuria tales como clorhidrato de tamsulosina; farmacos sedantes-hipnoticos tales como clorhidrato de flurazepam y clorhidrato de rilmazafona; agentes analgesicos antiinflamatorios tales como tartrato de butorfanol y citrato de perisoxal; psicoestimulantes tales como clorhidrato de metanfetamina y clorhidrato de metilfenidato; agentes psiconeuroticos tales como clorhidrato de clorpromazina, clorhidrato de imipramina, risperidona, aripiprazol y olanzapina; relajantes del musculo esqueletico tales como clorhidrato de tizanidina, clorhidrato de eperisona y mesilato de pridinol; agentes autonomos tales como cloruro de carpronio y bromuro de neostigmina; agentes antiparkinsonianos tales como clorhidrato de trihexifenidilo, clorhidrato de amantadina y mesilato de pergolida; antihistamfnicos tales como fumarato de clemastina y tanato de difenhidramina; broncodilatadores tales como clorhidrato de tulobuterol y clorhidrato de procaterol; farmacos cardiotonicos tales como clorhidrato de isoprenalina y clorhidrato de dopamina; vasodilatadores coronarios tales como clorhidrato de diltiazem y clorhidrato de verapamilo; vasodilatadores perifericos tales como citrato de nicametato y clorhidrato de tolazolina; preparaciones cardiovasculares tales como clorhidrato de flunarizina y clorhidrato de nicardipino; agentes antiarrftmicos tales como clorhidrato de propranolol y clorhidrato de alprenolol; agentes antialergicos tales como fumarato de ketotifeno y clorhidrato de azelastina; agentes contra la cinetosis tales como mesilato de beta-histina y clorhidrato de difenidol; antagonistas de receptores de serotonina antiemeticos; y similares. Entre estos, se usan preferiblemente en particular, nicotina, lidocafna y fentanilo.

Los componentes farmaceuticos anteriores pueden usarse en una forma de base libre y en una forma de sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, y pueden usarse en combinacion ambas formas. Aunque en una sal de adicion de acido de un farmaco basico, la disolucion acuosa de la misma puede mostrar ser de neutra a acida debido a un acido que va a anadirse, tal sal de adicion de acido se denomina tambien farmaco basico en la presente invencion. La cantidad del componente farmaceutico anterior que va a usarse es preferiblemente del 1 al 60% en masa con respecto a la masa total de la capa de adhesivo en cuanto a las caracterfsticas ffsicas de la preparacion y la capacidad de absorcion transdermica del farmaco. Los componentes farmaceuticos anteriores pueden usarse individualmente o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos.

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Soporte

Preferiblemente, el soporte es impermeable o escasamente permeable a un componente farmaceutico, y es flexible. Los ejemplos especfficos incluyen pelfculas de resina tal como polietileno, polipropileno, un copolfmero de etileno- acetato de vinilo, un copolfmero de etileno-acetato de vinilo-monoxido de carbono, un copolfmero de etileno-acrilato de butilo-monoxido de carbono, nailon, poliester (poli(tereftalato de etileno)), poli(tereftalato de butileno) y similares, asf como chapas de aluminio, y similares. Estos pueden laminarse y procesarse para dar una chapa, o pueden laminarse junto con material textil tejido o material textil no tejido. Ademas, con el fin de mejorar la adhesion con la capa de adhesivo, puede someterse una superficie de un soporte a tratamiento de superficie tal como tratamiento corona, tratamiento por descarga de plasma y similares, y someterse a tratamiento de recubrimiento de anclaje con un agente de anclaje.

La segunda realizacion de la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion

Se describira ahora la segunda realizacion de la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion. En la siguiente descripcion de la segunda realizacion, se abrevian el contenido que se solapa con el de la primera realizacion anterior y se describiran principalmente las partes diferentes.

La preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion difiere de la primera realizacion anterior en el uso como agente adhesivo de una mezcla de resina que comprende 100 partes en masa del copolfmero acrflico (A) anterior y de 0,05 a 2 partes en masa de un compuesto de poliamina, y el resto es igual que en la primera realizacion. Por tanto, se describira el compuesto de poliamina en la siguiente descripcion.

[Compuesto de poliamina]

El compuesto de poliamina usado en la presente realizacion es un compuesto de bajo peso molecular. Tal como se usa en el presente documento, un compuesto de bajo peso molecular significa un compuesto monomolecular que no forma un polfmero o un oligomero mediante polimerizacion. Un compuesto de poliamina es un compuesto que tiene dos o mas grupos amino en una molecula. Tal como se describio anteriormente, un copolfmero acrflico (A) es un copolfmero producido mediante la polimerizacion de diacetona-acrilamida como monomero esencial, y comprende un grupo ceto derivado de diacetona-acrilamida en la molecula. Un compuesto de poliamina se reticula con un copolfmero acrflico (A) haciendo reaccionar el grupo ceto y un grupo amino contenido en el compuesto de poliamina.

Un ejemplo del compuesto de poliamina incluye de la manera mas sencilla un compuesto de hidrato de hidrazina. Sin embargo, en vista de poder mostrar una buena reactividad con el grupo ceto derivado de la diacetona-acrilamida contenida en un copolfmero acrflico (A), los grupos amino contenidos en un compuesto de poliamina se unen preferiblemente a otros atomos de nitrogeno. Los ejemplos de tales compuestos incluyen compuestos de polihidrazida obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de hidrazina con un acido organico polibasico.

Los ejemplos preferidos del compuesto de polihidrazida incluyen dihidrazidas de acidos dicarboxflicos. Los ejemplos de tales compuestos incluyen dihidrazida de acido ftalico, dihidrazida de acido isoftalico, dihidrazida de acido tereftalico, dihidrazida de acido oxalico, dihidrazida de acido sebacico, dihidrazida de acido adfpico y similares. Los compuestos de polihidrazida particularmente preferidos incluyen acidos dicarboxflicos alifaticos saturados, entre estos, dihidrazidas de acidos dicarboxflicos alifaticos saturados que tienen de 2 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos de tales compuestos incluyen dihidrazida de acido oxalico, dihidrazida de acido sebacico y dihidrazida de acido adfpico. Entre estos, se prefiere dihidrazida de acido adfpico. La dihidrazida de acido adfpico tambien se denomina diamina de acido adfpico o adipohidrazida.

El compuesto de poliamina anterior se mezcla con un copolfmero acrflico (A) para convertirse en una mezcla de resina, que es un agente adhesivo. La cantidad del compuesto de poliamina que va a anadirse es de 0,05 a 2 partes en masa y mas preferiblemente de 0,1 a 1 parte en masa por 100 partes en masa de un copolfmero acrflico (A). Cuando la cantidad del compuesto de poliamina que va a anadirse es de 0,05 partes en masa o mas por 100 partes en masa de un copolfmero acrflico (A), el copolfmero acrflico (A) puede reticularse satisfactoriamente y puede obtenerse un agente adhesivo que tiene una cohesion apropiada. Cuando la cantidad del compuesto de poliamina que va a anadirse es de 2 partes en masa o menos por 100 partes en masa de un copolfmero acrflico (A), puede inhibirse la gelificacion del copolfmero acrflico (A).

Se disuelven la mezcla de resina anterior, asf como un componente farmaceutico, un acido organico y, segun sea necesario, otros componentes en un disolvente para preparar una disolucion, y la disolucion se aplica a una superficie de una base para formar una capa de adhesivo sobre la superficie de la base. El procedimiento es el mismo que en la descripcion de la primera realizacion, y se abrevia en este caso.

En la presente realizacion, como en la primera realizacion descrita anteriormente, la capa de adhesivo tambien contiene un acido organico. Asf como en la reaccion de reticulacion de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B) descrita anteriormente, aunque la reaccion de reticulacion de un copolfmero acrflico (A) con un compuesto de poliamina en la presente realizacion puede retrasarse cuando se usa un farmaco basico como

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componente farmaceutico, el retraso se inhibe debido a que contiene un acido organico en la capa de adhesivo. Por tanto, incluso cuando se usa un farmaco basico como componente farmaceutico, puede acortarse el periodo de envejecimiento tras producir una preparacion absorbible por via transdermica y puede mejorarse la tasa de produccion en la produccion de una preparacion absorbible por via transdermica.

La tercera realizacion de la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion

Se describira ahora la tercera realizacion de la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion. En la siguiente descripcion de la tercera realizacion, se abrevia el contenido que se solapa con el de la primera realizacion y la segunda realizacion anteriores y se describiran principalmente las partes diferentes.

La preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion tiene una “capa de adhesivo” descrita en las realizaciones primera y segunda como capa de retencion de farmaco. La preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion tiene una superficie de contacto con la piel, una “capa de parche” para unir la preparacion absorbible por via transdermica sobre la piel y absorber un componente farmaceutico contenido en la preparacion absorbible por via transdermica por la piel. Se dispone una membrana de liberacion controlada, segun sea necesario, entre la capa de retencion de farmaco anterior y la capa de parche. Es decir, la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion incluye, desde el lado opuesto de la piel a la que se aplica la preparacion absorbible por via transdermica, un soporte, una capa de retencion de farmaco, una membrana de liberacion controlada y una capa de parche que se forman secuencialmente, o un soporte, una capa de retencion de farmaco y una capa de parche que se forman secuencialmente. La capa de retencion de farmaco es identica a la “capa de adhesivo” descrita anteriormente, y puede retener satisfactoriamente un componente farmaceutico en el interior de una estructura de red formada mediante reticulacion. La preparacion absorbible por via transdermica de tal realizacion esta incluida tambien dentro del alcance de la invencion debido a que tiene una capa de adhesivo dada (una capa de retencion de farmaco) sobre una superficie de un soporte.

Las preparaciones absorbibles por via transdermica de las realizaciones primera y segunda anteriores tienen una superficie de contacto con la piel, una “capa de adhesivo” que tiene una buena propiedad de parche para la piel y una propiedad de retencion de farmaco. Por tanto, aunque las preparaciones absorbibles por via transdermica de las realizaciones primera y segunda tienen una buena accion de administracion de farmaco a la piel, la buena accion de administracion de farmaco puede ser excesiva dependiendo de las clases de componente farmaceutico. Por consiguiente, en la preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion, se usa una “capa de adhesivo” que contiene un componente farmaceutico como capa de retencion de farmaco que no entra en contacto con la piel, y se dispone una membrana de liberacion controlada para controlar la tasa de administracion de un componente farmaceutico desde la capa de retencion de farmaco, segun sea necesario, entre la capa de retencion de farmaco y una capa de parche que es una superficie de contacto con la piel. Cuando una preparacion absorbible por via transdermica no tiene una membrana de liberacion controlada, la capa de parche anterior controla la tasa de administracion de un componente farmaceutico desde la capa de retencion de farmaco. La preparacion absorbible por via transdermica de la presente realizacion se usa preferiblemente para un componente farmaceutico para el que es particularmente necesario mantener una concentracion en sangre estable durante un largo periodo de tiempo.

La capa de retencion de farmaco de la presente realizacion es identica a la “capa de adhesivo” descrita anteriormente, y no se describe en este caso. Puesto que la “capa de adhesivo” (es decir, una capa de retencion de farmaco) en la presente realizacion no es una capa que vaya a aplicarse directamente a la piel, la propiedad de parche no es esencial.

Se dispone una membrana de liberacion controlada entre la capa de retencion de farmaco y la capa de parche, y controla la tasa de administracion de un componente farmaceutico desde la capa de retencion de farmaco hasta la capa de parche. Mediante esto, se controla la tasa de administracion de un componente farmaceutico desde la preparacion absorbible por via transdermica a la piel.

Pueden usarse membranas de liberacion controlada conocidas sin restriccion particular. Un ejemplo de tal membrana de liberacion controlada incluye copolfmero de etileno-acetato de vinilo (EVA) o una membrana porosa de polietileno. El grosor, la calidad, el tamano de orificio que va a formarse y similares de la membrana pueden determinarse apropiadamente en vista de la tasa de administracion deseada de un componente farmaceutico. El metodo en el que se dispone una capa de una membrana de liberacion controlada en la preparacion absorbible por via transdermica no esta particularmente limitado, y un ejemplo del mismo incluye un metodo en el que se dispone de manera a presion una membrana de liberacion controlada procesada para dar una chapa sobre una superficie adhesiva de una capa de retencion de farmaco formada sobre una superficie de un soporte.

Se dispone una capa de parche para unir una preparacion absorbible por via transdermica a la piel. La capa de parche es una superficie de contacto con la piel en una preparacion absorbible por via transdermica, por tanto tiene el papel de administrar un componente farmaceutico a la piel. Ademas, en la forma que no usa la membrana de liberacion controlada anterior, tal capa de parche tiene la funcion de controlar la tasa de administracion de farmaco desde la capa de retencion de farmaco.

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El material para formar la capa de parche no esta particularmente limitado siempre que tenga adhesion, y los ejemplos del mismo incluyen materiales de caucho tales como poliisobutileno, copohmero de bloque de estireno- isopreno-estireno y caucho natural; materiales acnlicos tales como copohmero de acrilatos-acrilato de octilo, copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-metacrilato de 2-etilhexilo-metacrilato de dodecilo y copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-diacetona-acrilamida-metacrilato de acetoacetoxietilo-metacrilato de metilo; y similares. Estos materiales pueden usarse individualmente o pueden usarse en combinacion varios materiales. El metodo de formacion de una capa de parche no esta particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen un metodo en el que se disuelve el material anterior en un disolvente adecuado y entonces se aplica la disolucion a la superficie de una membrana de liberacion controlada, seguido por su secado; un metodo en el que se procesa el material anterior para dar una chapa y entonces se dispone la chapa de manera a presion sobre la superficie de una membrana de liberacion controlada; y similares. El grosor de la capa de parche no esta particularmente limitado, y puede determinarse apropiadamente en vista de las propiedades necesarias para una preparacion absorbible por via transdermica.

A la capa de parche puede anadfrsele, segun sea necesario, un agente de pegajosidad, un plastificante, un antioxidante, un estabilizador y similares, distintos de los materiales anteriores.

La preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion se describio a modo de realizaciones espedficas. Sin embargo, la presente invencion no se limita a las realizaciones anteriores y puede ponerse en practica con modificacion y alteracion dentro del alcance de constitucion de la presente invencion.

Ejemplos

Se describira ahora la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion en mas detalle a modo de ejemplos de la misma. Sin embargo, debe observarse que la presente invencion no se limita a los siguientes ejemplos.

[Ejemplo de produccion; produccion de agente adhesivo (mezcla de resina)]

Se mezclaron una disolucion de un copolfmero acnlico (A) y una disolucion de un copolfmero acnlico (B) obtenidas segun los metodos de smtesis descritos a continuacion de modo que la razon en masa de resina contenida en la disolucion fuese de 100:5 (copolfmero acnlico (A):copohmero acnlico (B)) para producir un agente adhesivo (una mezcla de resina).

• Copolfmero acnlico (A)

A 200 partes en masa de acrilato de 2-etilhexilo, se le anadieron 100 partes en masa de acrilato de butilo, 50 partes en masa de diacetona-acrilamida y 300 partes en masa de acetato de etilo y se mezclaron. Se transfirio esta mezcla a un matraz separable equipado con un agitador y un condensador de reflujo, y se calento hasta 75°C mientras se agitaba y se realizaba el reemplazo por nitrogeno. Se dividio en cinco alfcuotas una disolucion en la que se disolvieron 2 partes en masa de peroxido de benzoflo en 20 partes en masa de acetato de etilo, y se anadio una alfcuota al matraz separable para iniciar una reaccion de polimerizacion. Se anadio cada alfcuota de las cuatro alfcuotas restantes a intervalos de una hora tras 2 horas desde el inicio de la reaccion de polimerizacion. Tras completarse la adicion, se llevo a cabo la reaccion durante otras 2 horas. Tras el inicio de la reaccion, se anadieron 50 partes en masa de acetato de etilo cuatro veces a intervalos de 2 horas para ajustar la viscosidad. Tras completarse la reaccion, se enfrio la mezcla de reaccion, y entonces se anadio acetato de etilo a la misma para obtener una disolucion del copolfmero acnlico (A) con el 30% en masa de concentracion de solidos. En el copolfmero acnlico (A) obtenido, el peso molecular promedio en numero era de aproximadamente 680.000 y el peso molecular promedio en peso era de aproximadamente 1.200.000.

• Copolfmero acnlico (B)

A 660 partes en masa de acrilato de etilo, se le anadieron 70 partes en masa de diacetona-acrilamida, 40 partes en masa de dodecilmercaptano como modificador del peso molecular y 400 partes en masa de acetato de etilo y se mezclaron. Se transfirio esta mezcla a un matraz separable equipado con un agitador y un condensador de reflujo, y se calento hasta 70°C mientras se agitaba y se realizaba el reemplazo por nitrogeno. Se dividio en cinco alfcuotas una disolucion en la que se disolvieron 5 partes en masa de azobisisobutironitrilo en 100 partes en masa de acetato de etilo, y se anadio una alfcuota al matraz separable para iniciar una reaccion de polimerizacion. Se anadio cada alfcuota de las cuatro alfcuotas restantes a intervalos de 1 hora tras 2 horas desde el inicio de la reaccion de polimerizacion. Tras completarse la adicion, se llevo a cabo la reaccion durante otras 2 horas. Tras el inicio de la reaccion, se anadieron 50 partes en masa de acetato de etilo cuatro veces a intervalos de 2 horas para ajustar la viscosidad. Despues de eso, se anadio a la misma una disolucion en la que se disolvieron 40 partes en masa de dihidrazida de acido adfpico en un lfquido mixto de 40 partes en masa de agua purificada, 1.600 partes en masa de metanol y 260 partes en masa de acetato de etilo, y se anadieron adicionalmente a la misma 5 partes en masa de acido clortudrico concentrado, y entonces se calento la mezcla obtenida hasta 70°C. Tras completarse la reaccion, se enfrio la mezcla de reaccion, y entonces se lavo con agua purificada tres veces. Se disolvio el producto obtenido en un disolvente mixto de 700 partes en masa de acetato de etilo, 1.400 partes en masa de acetona y 400 partes en

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masa de metanol para obtener una disolucion del copolfmero acrflico (B) con el 30% en masa de concentracion de solidos. En el copolfmero acrflico (B) obtenido, el peso molecular promedio en numero era de aproximadamente 6.500 y el peso molecular promedio en peso era de aproximadamente 11.000.

[Ejemplos 1 a 11]

A la disolucion de un agente adhesivo (una mezcla de resina) obtenida en el ejemplo de produccion anterior, se le anadieron nicotina (una forma libre) como componente farmaceutico y una variedad de acidos organicos, y se agito uniformemente toda la disolucion para obtener un lfquido mixto. Con el fin de obtener una capa de adhesivo de 67 pm de grosor tras el secado, se aplico este lfquido mixto a un soporte, teniendo el soporte una superficie de recubrimiento que se sometio a tratamiento corona y que es una pelfcula de PET (poli(tereftalato de etileno)) de 25 pm de grosor, y se seco para formar una capa de adhesivo. Se produjeron las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos 1 a 11. En la tabla 1 se muestran los acidos organicos usados en cada ejemplo. Se anadio cada componente de modo que el valor de % en masa tras el secado fuese tal como se muestra en la tabla 1. Cada valor mostrado en la tabla 1 significa % en masa.

[Ejemplos comparativos 1 a 3]

Se produjeron las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos comparativos 1 a 3 mediante los mismos procedimientos que en los ejemplos 1 a 11 anteriores excepto porque se anadio un acido inorganico en lugar de un acido organico o no se anadio acido. Se anadio cada componente de modo que el valor de % en masa tras el secado fuese tal como se muestra en la tabla 2. Cada valor mostrado en la tabla 2 significa % en masa.

[Evaluacion de la velocidad de reticulacion]

Cada preparacion absorbible por via transdermica de los ejemplos 1 a 11 y los ejemplos comparativos 1 a 3 se dejo a 25°C tras producirse, y se examino el tiempo (dfas) que tardaba la capa de adhesivo en adquirir cohesion sin retener un agente adhesivo sobre la piel. El tiempo corresponde al periodo de envejecimiento. Un tiempo mas corto indica una velocidad de reticulacion mas rapida del agente adhesivo. En las tablas 1 y 2 se muestran los resultados.

[Tabla 1]

: Ejemplo

1: 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

adhesivo: 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6 52,6

agente

nicotina: 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7

acido lactico: 0,7 - - - - - - - - - -

acido salicflico: - 0,7 - - - - - - - - -

acido succfnico: - - 0,7 - - - - - - - -

acido tioglicolico: - - - 0,7 - - - - - - -

acido maleico: - - - - 0,7 - - - - - -

acido malonico: - - - - - 0,7 - - - - -

acido adfpico: - - - - - - 0,7 - - - -

acido benzoico: - - - - - - - 0,7 - - -

acido caprico: - - - - - - - - 0,7 - -

acido sorbico: - - - - - - - - - 0,7 -

acido malico: - - - - - - - - - - 0,7

periodo de envejecimiento adoptado: 1 dfa 1 dfa 1 dfa 1 dfa 1 dfa 1 dfa 2 dfas 1 dfa 3 dfas 2 dfas 2 dfas

[Tabla 2]

: Ejemplo comparativo

1: 2 3

agente adhesivo: 52,6 52,6 53,3

nicotina: 46,7 46,7 46,7

acido clorhfdrico: 0,7 - -

acido fosforico: - 0,7 -

periodo de envejecimiento adoptado: 14 dfas 11 dfas 11 dfas

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[Ejemplos 12 a 33]

Se produjeron las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos 12 a 33 mediante los mismos procedimientos que en los ejemplos 1 a 11 anteriores excepto porque se uso lidocafna como componente farmaceutico y se anadio miristato de isopropilo (IPM) como plastificante. En las tablas 3 y 4 se muestran los acidos organicos usados en cada ejemplo. Se anadio cada componente de modo que el valor de % en masa tras el secado fuese tal como se muestra en las tablas 3 y 4. Cada valor mostrado en las tablas 3 y 4 significa % en masa.

Tambien se evaluaron las velocidades de reticulacion de las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos 12 a 33 mediante el mismo metodo que para las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos 1 a 11 y los ejemplos comparativos 1 a 3 anteriores. En las tablas 3 y 4 se muestran los resultados.

[Ejemplos comparativos 4 a 6]

Se produjeron las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos comparativos 4 a 6 mediante los mismos procedimientos que en los ejemplos 12 a 33 anteriores excepto porque se anadio un acido inorganico en lugar de un acido organico. Se anadio cada componente de modo que el valor de % en masa tras el secado fuese tal como se muestra en la tabla 5. Cada valor mostrado en la tabla 5 significa % en masa.

Tambien se evaluaron las velocidades de reticulacion de las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos comparativos 4 a 6 mediante el mismo metodo que para las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos 1 a 11 y los ejemplos comparativos 1 a 3 anteriores. En la tabla 5 se muestran los resultados.

[Tabla 3]

: Ejemplo

12: 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

agente adhesivo: 51,95 51,9 51,7 51,5 51,0 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5

lidocafna: 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0

IPM: 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0

acido lactico: 0,05 0,1 0,3 0,5 1,0 - - - - - -

acido salicflico: - - - - - 0,5 - - - - -

acido adfpico: - - - - - - 0,5 - - - -

acido caprico: - - - - - - - 0,5 - - -

acido succfnico: - - - - - - - - 0,5 - -

acido sorbico: - - - - - - - - - 0,5 -

acido tioglicolico: - - - - - - - - - - 0,5

periodo de envejecimiento adoptado: 3 dfas 2 dfas 1 dfa 1 dfa 1 dfa 1 dfa 3 dfas 3 dfas 1 dfa 3 dfas 1 dfa

[Tabla 4]

: Ejemplo

23: 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

adhesivo: 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5 51,5

lidocafna: 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0

IPM: 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0

acido cftrico: 0,5 - - - - - - - - - -

acido tartarico: - 0,5 - - - - - - - - -

acido palmftico: - - 0,5 - - - - - - - -

acido fumarico: - - - 0,5 - - - - - - -

acido propionico: - - - - 0,5 - - - - - -

acido behenico: - - - - - 0,5 - - - - -

acido mirfstico: - - - - - - 0,5 - - - -

acido maleico: - - - - - - - 0,5 - - -

acido malonico: - - - - - - - - 0,5 - -

acido malico: - - - - - - - - - 0,5 -

acido benzoico: - - - - - - - - - - 0,5

periodo de envejecimiento adoptado: 5 dfas 5 dfas 5 dfas 5 dfas 5 dfas 5 dfas 5 dfas 1 dfa 1 dfa 1 dfa 1 dfa

5

10

15

20

25

30

35

40

[Tabla 5]

: Ejemplo comparativo

4: 5 6

adhesivo: 51,5 51,5 51,5

lidocafna: 18,0 18,0 18,0

IPM: 30,0 30,0 30,0

acido clorhfd rico: 0,5 - -

acido sulfurico: - 0,5 -

acido fosforico: - - 0,5

periodo de enveiecimiento adoptado: 14 dfas 11 dfas 11 dfas

[Evaluacion de la cantidad de permeacion de farmaco]

A partir de piel de minicerdo del Yucatan (de 5 meses de edad, hembra), se eliminaron la grasa innecesaria bajo la piel y similares, y se corto la piel en un determinado tamano adecuado. Se aplico sobre la superficie de la piel una preparacion absorbible por via transdermica para la prueba, y se examinaron las cantidades acumuladas de permeacion de farmaco midiendo las cantidades acumuladas de nicotina eluida hacia el receptor a traves de la piel cada 4 horas, 8 horas y 24 horas tras el inicio de la prueba. En la tabla 6 se muestran los resultados. Se realizo la prueba usando la preparacion absorbible por via transdermica del ejemplo 1 y un parche de nicotina disponible comercialmente (NICODERM (TM)), y las areas de las superficies con farmaco de las preparaciones absorbibles por via transdermica usadas en la prueba eran de 0,95 cm2 para la preparacion absorbible por via transdermica del ejemplo 1 y de 1,77 cm2 para el parche de nicotina disponible comercialmente.

[Tabla 6]

: cantidad de nicotina que eluye hacia el receptor (pg)

a las 4 horas: a las 8 horas a las 24 horas

Ejemplo 1: 151,4 + 87,8 744,3 + 307,2 1915,7 + 257,4

control: 164,2 + 80,3 663,2 + 206,4 1863,4 + 240,11

[Evaluacion del efecto de inhibicion de la coloracion del antioxidante (ejemplos 34 a 38)]

A la disolucion del agente adhesivo (una mezcla de resina) obtenida en el ejemplo de produccion anterior, se le anadieron nicotina (una forma libre) como componente farmaceutico, acido lactico como acido organico y dibutilhidroxitolueno (BHT, nombre IUPAC: 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol) como antioxidante, y se agito uniformemente toda la disolucion para obtener un lfquido mixto. Con el fin de obtener la capa de adhesivo de 67 pm de grosor tras el secado, se aplico este lfquido mixto a un soporte, teniendo el soporte una superficie de recubrimiento que se sometio a tratamiento corona y siendo una pelfcula de PET de 25 pm de grosor, y se seco para formar una capa de adhesivo. Se produjeron las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos 34 a 38. Se anadio cada componente de modo que el valor de % en masa tras el secado fuese tal como se muestra en la tabla 7. Cada valor mostrado en la tabla 7 significa % en masa.

Se dejaron las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos 34 a 38 a 40°C durante un mes, y se evaluo el grado de coloracion de la capa de adhesivo (la superficie con farmaco) a partir de la produccion de las preparaciones absorbibles por via transdermica, mediante la diferencia de color (AE). En la tabla 7 se muestran los resultados. Para determinar la diferencia de color (AE), se midio la cromaticidad de la superficie de la capa de adhesivo usando un espectrofotometro (modelo SP64, fabricado por X-Rite Inc.), y se obtuvieron los cambios en la cromaticidad de las preparaciones inmediatamente tras producirse y tras dejarse a 40°C durante un mes mediante calculo usando la siguiente formula. Cuando el grado de blanco-negro, rojo-verde y azul-amarillo se representa como escala L, escala a y escala b, respectivamente, la diferencia de color se representa como la rafz cuadrada de la suma de cuadrados de cada diferencia de escala AE ( = ((Aa) + (Ab) + (AL) ) ).

[Tabla 7]

: Ejemplo

: 34 35 36 37 38

adhesivo: 52,6 52,1 51,6 49,6 47,6

nicotina: 46,7 46,7 46,7 46,7 46,7

acido lactico: 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7

BHT: - 0,5 1,0 3,0 5,0

diferencia de color (AE): 10,5 2,4 2,1 1,3 1,0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Tal como se muestra en las tablas 1, 3 y 4, se revela que las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos 1 a 33 que comprenden un acido organico en la capa de adhesivo tardaron de aproximadamente 1 a 5 dfas tras producirse en adquirir una cohesion suficiente de la capa de adhesivo (es decir, el grado de la reaccion de reticulacion de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B) se volvio suficiente). Por el contrario, tal como se muestra en las tablas 2 y 5, se revelo que las preparaciones absorbibles por via transdermica de los ejemplos comparativos 1 a 6 que comprenden un acido inorganico en la capa de adhesivo y que no comprenden un acido tardaron 11 dfas o mas en adquirir una cohesion suficiente de la capa de adhesivo. Por tanto, se entiende que se promovio la reaccion de reticulacion de un copolfmero acrflico (A) y un copolfmero acrflico (B) contenidos en el agente adhesivo mediante la adicion de un acido organico a la capa de adhesivo, y pudo acortarse el periodo de envejecimiento tras producir una preparacion absorbible por via transdermica. Se entiende que tal tendencia se observaba tanto cuando se uso nicotina como cuando se uso lidocafna como componente farmaceutico.

Tal como se muestra en la tabla 3, la preparacion absorbible por via transdermica del ejemplo 1 tiene una cantidad de permeacion de farmaco por la piel aproximadamente equivalente a la de un parche de nicotina disponible comercialmente, por tanto se entiende que la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion puede aplicarse preferiblemente al uso de un parche de nicotina.

Ademas, en comparacion con los ejemplos 34 a 38 mostrados en la tabla 7, se entiende que se inhibio la coloracion de la capa de adhesivo con el tiempo mediante la adicion de BHT a la capa de adhesivo. Por tanto, se entiende que puede mejorarse la estabilidad temporal de la preparacion absorbible por via transdermica mediante la adicion de BHT a la capa de adhesivo.

[Ejemplo 39]

Tras la extension y el secado, se produjo un lfquido mixto de 53 partes en masa del agente adhesivo obtenido en el ejemplo de produccion anterior (una mezcla de resina), 42 partes en masa de nicotina (una forma libre) como componente farmaceutico, 0,2 partes en masa de acido lactico y 4,8 partes en masa de BHT. Se aplico el lfquido mixto a un material textil no tejido, siendo el material textil no tejido un soporte en el que se lamino material textil no tejido que tenia un gramaje de 12 g/cm2 sobre pelfcula de PET de 12 pm de grosor, y se seco de modo que el grosor tras el secado fuese de 87 pm para formar una capa de retencion de farmaco. Se dispuso de manera a presion una membrana de polietileno porosa, una membrana de liberacion controlada, (nombre de producto; CoTran 9719, fabricado por 3M) sobre la superficie de la capa de retencion de farmaco. A continuacion, a una disolucion de 40 partes en masa de poliisobutileno en heptano, se le anadieron 50 partes en masa de resina de hidrocarburo alifatico, un agente de pegajosidad, (nombre de producto: ARKON P-100, fabricado por ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) y parafina lfquida, y se aplico la disolucion obtenida a una pelfcula de poliester, que se sometio a tratamiento con silicio, y se seco de modo que el grosor tras el secado fuese de 67 pm para formar una capa de parche. Se cubrio la capa de parche con un lado de membrana de liberacion controlada de la capa de retencion de farmaco obtenida anteriormente para obtener la preparacion absorbible por via transdermica del ejemplo 39. Se evaluo la velocidad de reticulacion de la capa de retencion de farmaco en la preparacion absorbible transdermica del ejemplo 39 mediante el mismo metodo que se describio anteriormente. El periodo de envejecimiento adoptado era de un dfa y era suficientemente corto.

Se evaluo la cantidad de permeacion de farmaco de la preparacion absorbible por via transdermica del ejemplo 39 (el area de superficie con farmaco: 0,95 cm2, que contenfa 3,7 mg/cm2 de nicotina) mediante el mismo metodo que para la preparacion absorbible por via transdermica del ejemplo 1. Se uso como muestra de control un parche de nicotina disponible comercialmente (NICODERM (TM), que contenfa 5,2 mg/cm2 de nicotina) cortado del mismo tamano que la preparacion absorbible por via transdermica del ejemplo 39 (0,95 cm2). En consecuencia, tal como se muestra en la tabla 8, las cantidades acumuladas de nicotina eluidas hacia un receptor a las 4 horas, 8 horas y 24 horas desde el inicio de la prueba fueron de 198 pg, 451,9 pg y 942,8 pg, respectivamente, por 1 cm2 de la preparacion absorbible por via transdermica. Los resultados confirmaron que el tipo de preparacion absorbible por via transdermica que tiene una membrana de liberacion controlada de la presente invencion tambien administro satisfactoriamente un componente farmaceutico a la piel.

Particularmente, la preparacion absorbible por via transdermica tiene una menor cantidad de farmaco que un parche de nicotina disponible comercialmente, sin embargo tiene una cantidad de permeacion de farmaco por la piel aproximadamente equivalente a la de un producto disponible comercialmente. Por tanto, se entiende que la preparacion absorbible por via transdermica de la presente invencion puede aplicarse preferiblemente al uso de un parche de nicotina.

[Tabla 8]

: cantidad de nicotina que eluye hacia el receptor (pg/cm2)

a las 4 horas: a las 8 horas a las 24 horas

Ejemplo 39: 198,0 + 14,8 451,9 + 18,3 942,8 + 23,5

control: 223,0 + 23,0 511,7 + 25,6 999,8 + 25,8

Claims

REIVINDICACIONES

1. Preparacion absorbible por via transdermica, que tiene un soporte y una capa de adhesivo que se coloca sobre el soporte y que contiene un agente adhesivo y un componente farmaceutico,

10

15

comprendiendo el agente adhesivo una mezcla de resina que comprende 100 partes en masa de un copolfmero acrflico (A) descrito a continuacion y de 0,1 a 30 partes en masa de un copolfmero acrflico (B) descrito a continuacion o de 0,05 a 2 partes en masa de un compuesto de poliamina, y comprendiendo ademas la capa de adhesivo un acido organico, en la que dicho copolfmero acrflico (A) es un copolfmero acrflico que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como componente de monomero principal, y comprende del 3 al 45% en masa de diacetona-acrilamida como componente de monomero esencial, pero no comprende un grupo carboxilo libre y en la que dicho copolfmero acrflico (B) es un copolfmero acrflico que comprende un ester alquflico de acido (met)acrflico como componente de monomero principal, y comprende un grupo amino primario y/o un grupo carboxihidrazida en las cadenas laterales, pero no comprende un grupo carboxilo libre.

20
2. Preparacion absorbible por via transdermica segun la reivindicacion 1, que comprende como acido organico al menos cualquiera de acido lactico, acido salicflico, acido succfnico, acido tioglicolico, acido maleico, acido malonico, acido adfpico, acido benzoico, acido caprico, acido sorbico, acido malico, acido cftrico, acido tartarico, acido palmftico, acido fumarico, acido propionico, acido behenico, acido mirfstico e hidratos de los mismos.

25
3. Preparacion absorbible por via transdermica segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el componente farmaceutico es nicotina o lidocafna, o sales de las mismas.
4. Preparacion absorbible por via transdermica segun la reivindicacion 3, en la que el componente farmaceutico es nicotina o una sal de la misma.

30

Preparacion absorbible por via transdermica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la capa de adhesivo comprende ademas un antioxidante.

Preparacion absorbible por via transdermica segun la reivindicacion 5, en la que el antioxidante es dibutilhidroxitolueno.

35 7. Preparacion absorbible por via transdermica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que

comprende ademas una capa de parche que proporciona una propiedad de parche para la piel, o que comprende secuencialmente una membrana de liberacion controlada que controla la liberacion del componente farmaceutico desde la capa de adhesivo y la capa de parche que proporciona la propiedad de parche para la piel sobre una superficie de la capa de adhesivo.

5

6