JPWO2011027786A1 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ところで、特許文献1に記載された粘着剤は、共重合体Aと共重合体Bとを混合することによって、これらが互いに架橋反応をして架橋の程度が高くなり、上記網目構造を獲得するとともに経皮吸収型製剤の粘着剤として必要な凝集力(硬さ)を獲得する。この架橋反応は時間の経過とともに進行して行くので、共重合体Aと共重合体Bとを混合してからしばらくの間は、粘着剤の架橋の程度が十分でなく品質が安定しない。このため、粘着剤の架橋の程度が十分となって経皮吸収型製剤としての品質が安定するまでの間、作製した経皮吸収型製剤を例えば室温で静置する工程、すなわち養生(エージング)が必要になる。しかし、この養生は数日を要するものであり、上記のような粘着剤を使用した経皮吸収型製剤を製造する際の生産速度(スループット)を低下させる要因の一つとなっている。そして、このような傾向は薬剤成分として塩基性薬剤を使用した場合に強く現れるため、特に塩基性薬剤を含むような経皮吸収型製剤を作製する際には、製造時の生産速度が低下するという問題を生じていた。
アクリル系共重合体(A); (メタ)アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド3〜45質量%を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体(B); (メタ)アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第1級アミノ基及び/又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
以下、本発明の経皮吸収型製剤の第一実施形態について説明する。
粘着剤層は、経皮吸収型製剤を皮膚に接着させるための貼着性を付与するための層である。また、粘着剤層には薬剤成分が含まれ、この薬剤成分は、薬剤面を通して粘着剤層から皮膚へと吸収される。粘着剤層には、粘着剤、薬剤成分、有機酸、及び必要に応じてその他の成分が含有される。これらのうち、薬剤成分については後述し、ここでは、粘着剤、有機酸、及びその他の成分について説明する。
本実施形態における粘着剤としては、以下に説明するアクリル系共重合体(A)100質量部、及びアクリル系共重合体(B)0.1〜30質量部からなる樹脂混合物が含まれる。この樹脂混合物において、アクリル系共重合体(A)とアクリル系共重合体(B)は、互いに架橋して網目構造を形成することができる。このため、粘着剤層全体に網目構造が形成され、この網目構造の中に薬剤成分等が含まれることにより、本実施形態の経皮吸収型製剤は、十分な量の薬剤成分等を含有することが可能となる。したがって、本実施形態の経皮吸収型製剤は、長時間に亘って有効成分の血中濃度を所定のレベルに保つことができる。
また、アクリル系共重合体(B)中の第1級アミノ基及び/又はカルボキシヒドラジド基は、アクリル系共重合体(A)との適度の架橋性を発揮するために、アクリル系共重合体(B)の1分子鎖中、2個以上存在することが好ましく、3個以上存在することがより好ましい。
さらに、第1級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び/又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分と、(メタ)アクリル酸アルキルエステルモノマーとを、これらのモル比が1:5〜1:100となるように混合して共重合させることが好ましい。
次に有機酸について説明する。本実施形態で使用される有機酸は、粘着剤層に含有されるものであり、アクリル系共重合体(A)とアクリル系共重合体(B)との架橋を促進させる作用を有する。既に述べた通り、本実施形態の経皮吸収型製剤のように2種類以上の樹脂を混合し架橋させて粘着剤層を形成する場合、当該粘着剤層は、架橋が進んで粘着剤層が必要な凝集力(硬さ)を獲得するまでに養生期間を必要とする。本発明者らは、特に薬剤成分として塩基性薬剤を使用した場合において、この養生期間が長くなることを問題視し、養生期間を短縮できる方法を検討していたところ、意外にも、アクリル系共重合体(A)とアクリル系共重合体(B)との混合物に対してさらに有機酸を添加すると、薬剤成分として塩基性薬剤を使用した場合であっても、アクリル系共重合体(A)とアクリル系共重合体(B)との間の架橋反応が促進され、養生期間を大幅に短縮できることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて完成されたものである。
次に、必要に応じて粘着剤層に含有されるその他の成分について説明する。これらの成分は、経皮吸収型製剤に各種機能を付与するために、必要に応じて粘着剤層に添加される各種の添加剤である。このような添加剤としては、可塑剤、酸化防止剤、薬剤成分を溶解させるための溶剤、各種粘着剤、防腐剤、pH調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤等が例示される。
本実施形態の経皮吸収型製剤に使用される薬剤成分は、粘着剤層に含有され、粘着剤層の表面であり皮膚との接触面である薬剤面を通して皮膚へと吸収される。本実施形態の経皮吸収型製剤に使用される薬剤成分の種類は、特に限定されない。ここで、既に述べたように、薬剤成分として塩基性薬剤を使用した場合、粘着剤であるアクリル系共重合体(A)とアクリル系共重合体(B)との間の架橋反応の進行が遅延され、そのため、経皮吸収型製剤を作製する際の養生期間が延長される傾向がある。このような観点からは、薬剤成分として塩基性薬剤を使用した場合において、上記有機酸を添加することによる架橋反応の促進効果がより発揮されることになる。
支持体としては、薬剤成分に対して不透過性又は難透過性であり、かつ柔軟なものが好ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・酢酸ビニル・一酸化炭素共重合体、エチレン・ブチルアクリレート・一酸化炭素共重合体、ナイロン、ポリエステル(ポリエチレンテレフタレート)、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルムやアルミニウムシート等が挙げられる。これらが積層されシート状に形成されてもよく、織布や不織布とともに積層されてもよい。また、粘着剤層との接着性を高めるため、支持体の表面にコロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施したりしてもよい。
次に、本発明の経皮吸収型製剤の第二実施形態について説明する。なお、以下の第二実施形態の説明において、上記第一実施形態の説明と重複する部分についてはその説明を省略し、異なる部分を中心に説明する。
本実施形態で使用されるポリアミン化合物は、低分子化合物である。ここで、低分子化合物とは、重合してポリマー又はオリゴマーを形成していない単分子化合物を意味する。ポリアミン化合物は、1分子中に2個以上のアミノ基を有する化合物である。既に説明したように、アクリル系共重合体(A)は、ジアセトンアクリルアミドを必須のモノマーとして重合して作製された共重合体であり、このジアセトンアクリルアミド由来のケト基をその分子中に含むものである。このケト基と、ポリアミン化合物に含まれるアミノ基とが反応することにより、ポリアミン化合物は、アクリル系共重合体(A)を架橋する。
次に、本発明の経皮吸収型製剤の第三実施形態について説明する。なお、以下の第三実施形態の説明において、上記第一実施形態及び第二実施形態の説明と重複する部分についてはその説明を省略し、異なる部分を中心に説明する。
以下に示す合成方法によって得られたアクリル系共重合体(A)の溶液と、アクリル系共重合体(B)の溶液とを、溶液に含まれる樹脂の質量比が100:5(アクリル系共重合体(A):アクリル系共重合体(B))となるように混合し、粘着剤(樹脂混合物)を作製した。
・アクリル系共重合体(A)
アクリル酸−2−エチルヘキシル200質量部に、アクリル酸ブチル100質量部、ジアセトンアクリルアミド50質量部、及び酢酸エチル300質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置、及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに移し、撹拌及び窒素置換しながら、75℃に昇温した。過酸化ベンゾイル2質量部を酢酸エチル20質量部に溶解した溶液を5分割し、その1部をセパラブルフラスコに添加して、重合反応を開始した。残りの4部を、重合反応開始の2時間後から1時間間隔で1部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに2時間反応させた。なお、粘度調整のため、反応開始後、2時間ごとに酢酸エチルを50質量部ずつ4回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度30質量%のアクリル系共重合体(A)の溶液を得た。なお、得られたアクリル系共重合体(A)の数平均分子量は約68万であり、重量平均分子量は約120万だった。
・アクリル系共重合体(B)
アクリル酸エチル660質量部に、ジアセトンアクリルアミド70質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン40質量部及び酢酸エチル400質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに移し、撹拌及び窒素置換しながら、70℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル5質量部を酢酸エチル100質量部に溶解した溶液を5分割し、その1部をセパラブルフラスコに添加して、重合反応を開始した。残りの4部を、重合反応開始の2時間後から1時間間隔で1部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに2時間反応させた。なお、粘度調整のため、反応開始後、2時間ごとに酢酸エチルを50質量部ずつ4回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド40質量部を、精製水40質量部、メタノール1600質量部、酢酸エチル260質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸5質量部を加えた後、70℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で3回洗浄した後、生成物を酢酸エチル700質量部、アセトン1400質量部、メタノール400質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度30質量%のアクリル系共重合体(B)の溶液を得た。なお、得られたアクリル系共重合体(B)の数平均分子量は約6500であり、重量平均分子量は約11000だった。
上記作製例で得られた粘着剤(樹脂混合物)の溶液に、薬剤成分としてニコチン(フリー体)及び各種の有機酸を添加して、液全体を均一に撹拌することで混合液を得た。この混合液を、塗工面がコロナ処理された厚さ25μmのPET(ポリエチレンテレフタレート)製フィルムの支持体上に、乾燥後の粘着剤層の厚さが67μmになるように塗工及び乾燥させることで粘着剤層を形成し、実施例1〜11の経皮吸収型製剤を作製した。各実施例で使用した有機酸は、表1に示す通りである。また、各成分の配合は、乾燥後の質量%が表1に示される値となるように行った。なお、表1に示した各配合量は、質量%を意味する。
有機酸の代わりに無機酸を配合したこと又は酸を配合しなかったこと以外は、上記実施例1〜11と同様の手順にて比較例1〜3の経皮吸収型製剤を作製した。各成分の配合は、乾燥後の質量%が表2に示される値となるように行った。なお、表2に示した各配合量は、質量%を意味する。
実施例1〜11及び比較例1〜3の経皮吸収型製剤のそれぞれについて、作製後に25℃で放置して、皮膚に粘着剤が残存しなくなる程度の凝集力を粘着剤層が獲得するのに要した時間(日数)を調査した。この時間は養生期間に相当し、この時間が短いほど、粘着剤の架橋速度が速いことになる。その結果を表1及び表2に示す。
薬剤成分としてリドカインを使用し、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル(IPM)を配合したこと以外は、上記実施例1〜11と同様の手順にて実施例12〜33の経皮吸収型製剤を作製した。各実施例で使用した有機酸は、表3及び表4に示す通りである。また、各成分の配合は、乾燥後の質量%が表3及び表4に示される値となるように行った。なお、表3及び表4に示した各配合量は、質量%を意味する。
実施例12〜33の経皮吸収型製剤についても、上記実施例1〜11及び比較例1〜3の経皮吸収型製剤と同様の方法にて架橋速度の評価を行った。その結果を表3及び表4に示す。
有機酸の代わりに無機酸を配合したこと以外は、上記実施例12〜33と同様の手順にて比較例4〜6の経皮吸収型製剤を作製した。各成分の配合は、乾燥後の質量%が表5に示される値となるように行った。なお、表5に示した各配合量は、質量%を意味する。
比較例4〜6の経皮吸収型製剤についても、上記実施例1〜11及び比較例1〜3の経皮吸収型製剤と同様の方法にて架橋速度の評価を行った。その結果を表5に示す。
ユカタンマイクロピッグ(5ヶ月齢、雌)の皮膚から余分な皮下脂肪等を除き、適当な一定の大きさに打ち抜き、皮膚の片面に試験用の経皮吸収型製剤を貼付し、この皮膚を通してレシーバーに溶出してきた累積のニコチンの量を、試験開始から4、8、24時間後のそれぞれについて測定し、累積薬剤透過量を調べた。その結果を表6に示す。なお、この試験は、実施例1の経皮吸収型製剤及び市販のニコチンパッチ(ニコダーム,NICODERM(登録商標))について行い、試験に使用した経皮吸収型製剤の薬剤面の面積は、実施例1の経皮吸収型製剤を0.95cm2、市販のニコチンパッチを1.77cm2とした。
上記作製例で得られた粘着剤(樹脂混合物)の溶液に、薬剤成分としてニコチン(フリー体)、有機酸として乳酸、及び酸化防止剤としてジブチルヒドロキシトルエン(BHT、IUPAC名:2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−メチルフェノール)を添加して、液全体を均一に撹拌することで混合液を得た。この混合液を、塗工面がコロナ処理された厚さ25μmのPET製フィルムの支持体上に、乾燥後の粘着剤層の厚さが67μmになるように塗工及び乾燥させることで粘着剤層を形成し、実施例34〜38の経皮吸収型製剤を作製した。なお、各成分の配合は、乾燥後の質量%が表7に示される値となるように行った。また、表7に示した各配合量は、質量%を意味する。
実施例34〜38の経皮吸収型製剤を40℃で1ヶ月間放置し、粘着剤層(薬剤面)が経皮吸収型製剤の作製直後からどの程度着色したのかを色差(ΔE)で評価した。その結果を表7に示す。色差(ΔE)は、粘着剤層表面の色度を色彩色差計(X−Rite Inc.製、Model SP64)により測定し、製剤作製直後と40℃にて1ヶ月間放置後の製剤の色度変化を下記の式で算出することにより得た。なお、白−黒の程度をL−スケール、赤−緑の程度をa−スケール、青−黄の程度b−スケールでそれぞれ表した場合、色差は、各スケールの差の二乗和の平方根ΔE(=((Δa)2+(Δb)2+(ΔL)2)1/2)で表される。
また、表3に示すように、実施例1の経皮吸収型製剤は、市販のニコチンパッチと同等程度の、皮膚に対する薬剤透過量を有することから、本発明の経皮吸収型製剤をニコチンパッチ用途として好ましく適用できることが理解される。
さらに、表7に記載した実施例34〜38を比較すると、粘着剤層にBHTを添加することにより、時間の経過に伴う粘着剤層の着色が抑制されることが理解される。このことから、粘着剤層にBHTを添加することにより、経皮吸収型製剤の経時安定性を向上できることがわかる。
塗膏乾燥後に上記作製例で得られた粘着剤53質量部(樹脂混合物)、薬剤成分としてニコチン(フリー体)42質量部、乳酸0.2質量部及びBHT4.8質量部になる混合液を作製した。この混合液を、厚さ12μmのPET製フィルムに目付け12g/cm2の不織布が積層された支持体の不織布上に、乾燥後の厚さが87μmになるように塗工及び乾燥させることで、薬剤貯留層を形成した。この薬剤貯留層の表面に、放出制御膜である多孔性のポリエチレン膜(商品名;CoTran9719、3M社製)を圧設した。次いで、ポリイソブチレン40質量部のヘプタン溶液に、粘着付与剤である脂肪族炭化水素樹脂(商品名:アルコンP−100、荒川化学工業株式会社製)50質量部、及び流動パラフィンを添加した溶液を、乾燥後の厚さが67μmとなるように、シリコン処理されたポリエステルフィルム上に塗工乾燥し、皮膚貼着層を形成させた。この皮膚貼着層上に先に得られた薬剤貯留層の放出制御膜側を被せ、実施例39の経皮吸収型製剤を得た。なお、上記と同様に、実施例39の経皮吸収型製剤における薬剤貯留層の架橋速度の評価を行ったところ、要した養生期間は、1日間であり、十分に短いものだった。
特に、この経皮吸収型製剤は、市販のニコチンパッチより少ない薬剤含有量でありながら、市販品と同等程度の、皮膚に対する薬剤透過量を有することから、本発明の経皮吸収型製剤をニコチンパッチ用途として好ましく適用できることが理解される。
Claims (7)
- 支持体と、この支持体上に位置し、粘着剤及び薬剤成分を含有する粘着剤層と、を備える経皮吸収型製剤であって、
前記粘着剤が下記アクリル系共重合体(A)100質量部、及び下記アクリル系共重合体(B)0.1〜30質量部若しくはポリアミン化合物0.05〜2質量部からなる樹脂混合物を含み、前記粘着剤層にはさらに有機酸が含まれることを特徴とする経皮吸収型製剤。
アクリル系共重合体(A); (メタ)アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド3〜45質量%を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体(B); (メタ)アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第1級アミノ基及び/又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。 - 前記有機酸として、乳酸、サリチル酸、コハク酸、チオグリコール酸、マレイン酸、マロン酸、アジピン酸、安息香酸、カプリン酸、ソルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、パルミチン酸、フマル酸、プロピオン酸、ベヘン酸、ミリスチン酸、及びこれらの水和物のいずれかを少なくとも含む請求項1記載の経皮吸収型製剤。
- 前記薬剤成分がニコチンもしくはリドカイン又はそれらの塩である請求項1又は2記載の経皮吸収型製剤。
- 前記薬剤成分がニコチン又はその塩である請求項3記載の経皮吸収型製剤。
- 前記粘着剤層に、さらに酸化防止剤を含む請求項1〜4のいずれか1項記載の経皮吸収型製剤。
- 前記酸化防止剤がジブチルヒドロキシトルエンである請求項5記載の経皮吸収型製剤。
- 前記粘着剤層の表面に、さらに、皮膚への貼着性を付与する皮膚貼着層を備える、又は前記粘着剤層からの前記薬剤成分の放出を制御する放出制御膜及び皮膚への貼着性を付与する皮膚貼着層を順次備える、請求項1〜6のいずれか1項記載の経皮吸収型製剤。
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