WO2007094385A1 - 凝集力向上及び徐放化の外用貼付剤 - Google Patents

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Naoyuki Uchida
Mitsuru Kuribayashi
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Definitions

  • the present invention relates to an externally applied patch for transdermally administering a drug, preferably a basic drug and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof, into a living body by applying to a skin of a body.
  • the skin permeability is generally low, and it is necessary to add a large amount of a solubilizer or solubilizer, and further an absorption enhancer in the transdermal absorption preparation. As a result, a decrease in cohesiveness of the adhesive base has been a problem.
  • transdermal absorption preparation that has good drug skin permeability while maintaining cohesion while blending a large amount of liquid components in an adhesive, and that can achieve certain drug absorption control. It had been.
  • a pharmacologically acceptable acid addition salt in the form of a pharmacologically acceptable salt is contained in the adhesive layer in an amount of 0.1 to 20% by weight, and further contains basic nitrogen as a drug solubility-improving agent.
  • Copolymer of non-adhesive polymer such as bull pyrrolidone polymerizable amine A transdermal absorption patch (see Patent Document 2) characterized in that it contains 0.:! To 50% by weight in the patch layer is also proposed, but it uses a drug solubility improver. Although the percutaneous absorption of the drug was improved, there was a drawback that satisfactory cohesiveness could not be obtained.
  • the sheet-like pack agent has a first component made of a copolymer mainly composed of polybulurpyrrolidone and / or bullpyrrolidone, and a second component made of a polymer of acrylic acid and / or methacrylic acid.
  • the ratio of the content of bulurpyrrolidone in the first component to the content of the (meth) acrylic acid component in the second component is 97: 3 to 70:30.
  • risperidone is a benzoxoxazole derivative compound developed by Janssen Pharma Company (Belgium). As its pharmacological action, an anti-dopamine action, an anti-serotonin action, and a force-talepsy-inducing action have been confirmed, and it is now widely used as a therapeutic drug for schizophrenia.
  • the effect of risperidone on schizophrenia is mainly based on dopamine D receptor antagonism and seronin 5-HT receptor antagonism.
  • risperidone has been administered in the form of tablets, fine granules, liquids for internal use and the like.
  • the oral administration method is used, in the case of oral administration, after the drug is absorbed, the first-pass effect is received in the liver, or the blood concentration is temporarily higher than necessary after administration. was there.
  • many side effects such as gastrointestinal disorders, vomiting, and anorexia have been reported in oral administration, and it is difficult for about 75% of schizophrenic patients to take risperidone orally regularly. It is said. Therefore, in order to eliminate such problems of oral administration and to make a preparation that can be safely and continuously taken by patients, a method of administration using a patch has been studied in recent years.
  • the administration method using a patch can eliminate the above-mentioned problems caused by the oral administration method, and has advantages such as a reduction in the number of administrations, an improvement in compliance, ease of administration and discontinuation, and the like. As expected.
  • Patent Document 5 describes blending a skin penetration enhancer comprising a fatty acid or a fatty acid ester for transdermal administration of risperidone.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-45400
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2977252
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 6-67835
  • Patent Document 4 Japanese Patent No. 2968021
  • Patent Document 5 Japanese Patent Publication No. 11 503138
  • the present invention has a good drug skin permeability of a poorly soluble drug while maintaining good pharmaceutical properties (coagulation, etc.) while blending a large amount of liquid components in the adhesive, and is more effective.
  • the purpose is to obtain a transdermally absorbable preparation capable of maintaining a constant blood concentration over a long period of time.
  • the present inventors have developed a well-balanced pressure-sensitive adhesive layer that can satisfy all of the properties of cohesiveness in patches, skin permeability of drugs, particularly poorly soluble drugs, and sustained release of drugs.
  • a copolymer based on polypyrrole pyrrolidone and Z or vinyl pyrrolidone and basic nitrogen and / or cationic nitrogen source It has been found that by including a (meth) acrylic acid ester-based copolymer containing a polymer, an external patch exhibits ideal sustained-release permeation while maintaining good pharmaceutical properties (eg, cohesiveness). Completed the invention.
  • basic drugs such as chlorpromazine hydrochloride, imipramine hydrochloride, risperidone, alripiprazole, and olanzapine are preferable as the drug.
  • the present invention is a pharmaceutical preparation comprising an adhesive layer containing a drug on a support.
  • the present invention also relates to a (meth) acrylic acid ester-based copolymer containing polybulurpyrrolidone and a copolymer mainly composed of Z or bullpyrrolidone with respect to the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer, and a basic nitrogen atom and Z or cationic nitrogen atom.
  • the present invention relates to a patch for external use in which the contents of the copolymer are 0.:! To 20% by weight and 0.:! To 20% by weight, respectively.
  • the present invention relates to a (meth) acrylate ester-based copolymer containing a basic nitrogen atom and / or a cationic nitrogen atom.
  • Methyl methacrylate “butyl methacrylate” dimethylaminoethyl methacrylate copolymer
  • it relates to an external patch which is a methacrylic acid 'methyl methacrylate' methacrylic acid salt-trimethylammonium methacrylate copolymer.
  • the external patch according to the above (1) which is polyvinyl pyrrolidone, which is a poly (vinyl pyrrolidone) and / or a copolymer power mainly composed of bulur pyrrolidone.
  • a (meth) acrylate ester copolymer containing a basic nitrogen atom and / or a cationic nitrogen atom is a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer.
  • the blending ratio of a copolymer mainly composed of polybutyrrolidone and / or butylpyrrolidone and a (meth) acrylate copolymer containing a basic nitrogen atom and / or a cationic nitrogen atom is The external patch according to any one of the above (1) to (4), which has a mass of 1: 0.01 to 1.
  • the basic drug is one or more drugs selected from the group consisting of chlorpromazine hydrochloride, imipramine hydrochloride, risperidone, alipiprazole, and olanzapine.
  • the adhesive has good drug skin permeability of a poorly soluble drug while maintaining good preparation physical properties (coagulation, etc.) while blending a large amount of liquid components in the adhesive. Further provided is a transdermally absorbable preparation capable of maintaining an effective blood concentration at a constant value for a long time.
  • the drug used in the transdermally absorbable preparation of the present invention is not particularly limited unless the basic nitrogen atom or the cationic nitrogen atom of the component blended in the adhesive has a particularly adverse effect.
  • basic drugs can be preferably used.
  • drugs include anti-dementia drugs (such as donepezinole hydrochloride), dysuria drugs (such as tamsulosin hydrochloride), hypnosis- Sedatives (flurazepam hydrochloride, rilmazafone hydrochloride, etc.), antipyretic analgesics (butorphanol tartrate, perisoxal citrate, etc.), stimulants / stimulants (methamphetamine hydrochloride, methylphenidate hydrochloride, etc.), neuropsychiatric agents (chlorpromazine hydrochloride, hydrochloric acid) Imipramine, risperidone, aripiprazole, olanzapine, etc.), local anesthetic
  • Such drugs may be in the form of the free base or in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, or in combination of both.
  • the above drugs may be used alone or in combination of two or more. It is preferable that these drugs are blended in an amount of 3 to 30% by weight, more preferably 5 to 20% by weight, based on the weight of the entire composition of the transdermally absorbable preparation from the viewpoint of the physical properties of the preparation and the transdermal absorbability. Particularly preferably, it is blended at 10 to 20% by weight.
  • the adhesive base used in the patch of the present invention is not particularly limited as long as it can serve as a base for the adhesive layer, but examples thereof include acrylic adhesive bases, rubber adhesive bases, and silicone adhesive bases. Is done.
  • acrylic adhesive base a (meth) acrylic acid ester homopolymer or copolymer and / or the (meth) acrylic acid alkyl ester and other functional monomers are used.
  • a copolymer is preferably used.
  • (meth) acrylic acid is used to mean acrylic acid or methacrylic acid (methacrylic acid). Therefore, for example, the term “(meth) acrylic acid ester” means “recognized” as “acrylic acid ester or methacrylic acid ester”.
  • Rubber-based adhesive bases include natural rubber, synthetic rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), isoprene rubber, polyisobutylene (PIB), styrene-butene-styrene block copolymer (SBS), Styrene butadiene rubber (SBR), polybutene, etc. are preferred.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • PIB polyisobutylene
  • SBS styrene-butene-styrene block copolymer
  • SBR Styrene butadiene rubber
  • silicone-based adhesive base those having polydimethylsiloxane as a main component can be used.
  • SIS and (meth) acrylic acid ester copolymers are preferred, and (meth) acrylic acid ester copolymers are more preferred.
  • these adhesive bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the adhesive base is 10 to 80% by weight based on the weight of the entire composition of the adhesive layer in consideration of the formation of the adhesive layer and the permeability of the active ingredient to the skin. More preferred is 20 to 70% by weight, and particularly preferred is 30 to 70% by weight.
  • the copolymer mainly composed of polyvinylpyrrolidone and / or burylpyrrolidone in the present invention is one or two selected from the group consisting of polybulurpyrrolidone and a copolymer based on vinylpyrrolidone.
  • examples include Kollidon (BASF Japan), Plusdon (ISP Japan), Povidone K17 (ISP Japan), etc.
  • PVP / VA ISP Japan
  • rubiscol VA series BASF Japan
  • the acrylic ester copolymer include (meth) acrylic ester containing at least one nitrogen atom selected from the group consisting of basic nitrogen atom and cationic nitrogen atom, and methyl ester and ethyl ester.
  • a copolymer comprising a neutral (meth) acrylic acid ester for example, an acrylate-meta containing a neutral ester group such as methyl ester or ethyl ester and a cationic ester group such as trimethylaminoethyl ester.
  • Examples include copolymers of acrylate esters, methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminomethyl methacrylate.
  • polymers of acrylates and meta acrylate esters containing a neutral ester group of a methyl ester group and an ethyl ester group and a cationic ester group of a trimethylaminoethyl ester group (Eudragit RS100, registered trademark, Rohm) Copolymers of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminomethyl methacrylate (Eudragit E100, Eudragit EPO, registered trademark, Rohm) are particularly preferred.
  • the amount added should be 0.1% by weight or more with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer in order to ensure cohesive strength, and it is preferably 0.:! To 30% by weight. 0.5, more preferably 5 to 20% by weight. If a particularly suitable sustained-release effect is expected, it is necessary to be 2 to 7% by weight.
  • Polyvinylpyrrolidone and / or bullpyrrolidone-based copolymer in the present invention and "(meth) acrylic acid ester-based copolymer containing a basic nitrogen atom and / or a cationic nitrogen atom”
  • the blending ratio with “polymer” is not particularly limited, but preferably “basic nitrogen atoms and vinyl pyrrolidone and / or vinylpyrrolidone-based copolymer” is added to 100 parts by mass. 1 or 200 parts by weight, preferably 3 to 100 parts by weight, or 3 to 80 parts by weight of a (meth) acrylic acid ester copolymer containing a cationic nitrogen atom.
  • the ratio by mass is 1: 0.01 to 2, preferably 1: 0.03 to:!, Or 1: 0.03 to 0.8.
  • the adhesive base used in the present invention further includes conventionally used tackifiers such as rosin resins [Ester gum (Arakawa Chemical Industries), Harrier Star (Harima Kasei), Pentaline (Yeast). Man chemical), Foral (East man chemical)], terpene tree Fat [YS Resin (Yasuhara Chemical), Picolite (Loose and Dilworth)], Petroleum Resin
  • tackifiers can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the tackifier based on the entire composition of the adhesive layer is based on the weight of the entire composition of the adhesive layer in consideration of sufficient adhesive strength as a patch and irritation to the skin at the time of peeling. It is preferably 20 to 90% by weight, more preferably 30 to 60% by weight, and particularly preferably 40 to 60% by weight.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention may further suitably contain a transdermal absorption enhancer.
  • the transdermal absorption enhancer used in the present invention include aliphatic alcohols such as isostearyl alcohol, fatty acids such as force puric acid, fatty acid derivatives such as propylene glycol monolaurate and isopropyl myristate, propylene glycol, polyethylene Examples include glycol and diethanolamine laurate. Among these, propylene glycol monolaurate is particularly preferably used.
  • These percutaneous absorption enhancers may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the absorption enhancer is based on the weight of the entire composition of the percutaneous absorption preparation in consideration of sufficient permeability of the active ingredient to the skin and irritation to the skin, etc. It is preferably 3 to 20% by weight, more preferably 5 to 15% by weight, particularly preferably 30% by weight.
  • additives such as an antioxidant, a filler, a crosslinking agent, a preservative, a melting point depressant, an ultraviolet absorber, an emulsifier may be used as necessary.
  • preferred additives include, for example, tocopherol and ester derivatives thereof, ascorbic acid, ascorbic acid stearate, nordihuman logayaretinic acid, dibutylhydroxytonole. (BHT), butylhydroxylazole and the like.
  • fillers include talc, kaolin, hydrous silica, light anhydrous caustic acid, aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium carbonate, silicate (eg, aluminum silicate, magnesium silicate), caustic acid, barium sulfate, sulfuric acid Forces, calcium zincate, zinc oxide, titanium oxide, etc. are desirable.
  • silicate eg, aluminum silicate, magnesium silicate
  • caustic acid barium sulfate
  • sulfuric acid Forces calcium zincate, zinc oxide, titanium oxide, etc.
  • crosslinking agent Amino resin, phenol resin, epoxy resin, alkyd resin, unsaturated polyester, etc. thermosetting resin, isocyanate compound, block isocyanate compound, organic crosslinking agent, metal or metal compound, etc. Inorganic crosslinking agents are desirable.
  • Desirable preservatives include disodium edetate, tetrasodium edetate, ethyl parabenzoate, pyloxy benzoate, butyl noroxybenzoate, and the like.
  • acetic acid, propionic acid, butyric acid, lactic acid, benzoic acid, and salicylic acid are desirable.
  • the UV absorber P-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives, and the like are desirable.
  • emulsifiers or solubilizers include monostearic acid P0E sorbitan, monolauric acid P0E sorbitan, POE hydrogenated castor oil, polysonolate, and macrogol.
  • Such additives are preferably 30 based on the total weight of the adhesive layer composition of the medicated patch. It can be added in an amount of not more than wt%, more preferably not more than 20 wt%, particularly preferably not more than 10 wt%.
  • the adhesive base in the transdermally absorbable preparation of the present invention contains substantially no water.
  • substantially means that there is no step of intentionally adding water to the adhesive base in the production process. This does not exclude moisture contained in manufacturing raw materials, etc., and moisture absorbed by the adhesive base during the adaptation of the adhesive to the skin.
  • stretchable or non-stretchable materials are used, and those capable of efficiently releasing medicinal ingredients are preferable.
  • a film or sheet formed of a synthetic resin such as polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, polybutadiene, ethylene acetate butyl polymer, poly salt butyl, polyester, nylon, polyurethane, or a laminate thereof.
  • a body, a porous membrane, a foam, a woven fabric and a non-woven fabric, or a paper material can be suitably used as the support.
  • the base and the antioxidant are added, and then other softeners and tackifiers are added as necessary.
  • the mixture for forming the adhesive layer is prepared by mixing the ingredients. If necessary, ethyl acetate, ethanol, toluene However, it is preferable to distill off the excess solvent before forming the pressure-sensitive adhesive layer. Then, the mixture is directly spread on the film as a support to form an adhesive layer, or is spread on a release-treated paper or film to form an adhesive layer. The support is placed on the substrate, and the pressure-sensitive adhesive layer is pressure-transferred onto the support.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a drug permeation test using hairless mice in the patch of the present invention and the patch of a comparative example.
  • the vertical axis indicates the amount of drug permeation per hour (x g / cm2Z time).
  • the white circle mark ( ⁇ ) in the graph of FIG. 1 indicates the case of the patch prepared as Example 1
  • the white triangle mark ( ⁇ ) indicates the case of the patch manufactured as Example 2
  • the white square mark ( Mouth) shows the case of the patch produced as Example 3
  • the cross (X) shows the case of the patch produced as a comparative example.
  • Each vertical line in the graph of Fig. 1 shows the standard deviation.
  • the preparation produced by the above method was cut into an arbitrary size, and the liner was peeled from the preparation.
  • the liner When the liner is peeled off without resistance when the liner is peeled off, the liner can be peeled off but there is a feeling of resistance and the trace remains on the surface of the plaster, the liner can be peeled off but the plaster is very soft and in a stringing situation, or In the case where the plaster was too soft and the liner could not be peeled off, the cohesiveness was evaluated by sensory evaluation. The results are shown in Table 2 below.
  • the blood concentration of the drug in a patch comprising risperidone as an active ingredient, can be gently increased and the compliance with which the effective blood concentration can be maintained at a constant value for a long time has been improved. Since the patch is provided, it has been used for 10 years in industry.

Abstract

　一般に、貼付剤においても皮膚への透過量は一定のピーク，トラフを示す傾向にある。本発明は、ポリマーの比率により良好な透過性を示しながら、一定期間に定常的な薬物の透過を示す貼付剤を提供することを課題としている。 　本発明は、貼付剤の粘着剤層中に薬物を含有する貼付剤において、当該粘着剤層がポリビニルピロリドン及び／又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体、並びに塩基性窒素原子及び／又はカチオン性窒素原子を含有した（メタ）アクリル酸エステル系共重合体を含有することを特徴とする外用貼付剤に関する。

Description

明 細 書
凝集力向上及び徐放化の外用貼付剤
技術分野
[oooi] 本発明は身体の皮膚に貼付して薬物、好ましくは塩基性の薬物及び Z又はその薬 学的に許容される塩を経皮的に生体内へ投与するための外用貼付剤に関する。 背景技術
[0002] 一般に薬物を経皮投与する場合、当該薬物の拡散性、皮膚への移行性などの観 点よりこの薬物が粘着剤中で溶解状態にあることが望ましい。更には、所定の薬物投 与量を確保するため、吸収促進剤を配合する。従って、十分な皮膚透過性を実現す るため、液体成分である溶解剤、溶解補助剤及び吸収促進剤等を大量に使用するこ とが多いが、これらの使用により粘着基剤の凝集力が低下してしまうという問題点があ つた。一方、一般に、凝集力が向上すると皮膚への透過量も低下する傾向があるた め、粘着剤を増やして凝集力を増加させることは、透過量の低下を招くことになる。特 に、難溶性薬物の場合、皮膚透過性も低レ、ことが一般的であり、経皮吸収製剤中に 、多量の溶解剤や溶解補助剤、更には吸収促進剤を配合する必要性があり、その結 果、粘着基剤の凝集性の低下が問題となっていた。
つまり、粘着剤中において、多量の液体成分を配合しながら凝集性を保ちつつ、良 好な薬物皮膚透過性を有し、更に一定の薬物吸収コントロールを実現できる経皮吸 収製剤の開発が所望されていた。
[0003] このために、例えば、粘着剤に対する当該薬物の溶解性を向上させる手段として、 粘着剤層の感圧接着剤として、アミノ基を有するアミノアルキル (メタ）アクリルアミドを 共重合させることが提案されている（特許文献 1参照）が、粘着剤の凝集性について の考慮がなぐ薬物の溶解性だけを考えてこの共重合体を選ぶことは現実的ではな ぐ実用性があるとは言えない方法であった。
また、薬物として薬理上許容される酸付加塩の形態にあるものが貼付層中に 0. 1 〜20重量％含まれ、さらに薬物の溶解性向上剤として塩基性窒素を含有し常温で 皮膚に粘着性を有しない重合体、例えばビュルピロリドンなどの重合性ァミンの共重 合体などを貼付層中に 0.：!〜 50重量％含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤 (特 許文献 2参照)も提案されているが、薬物の溶解性向上剤を使用するため薬物の経 皮吸収性の向上はみられるが、満足する凝集性が得られない欠点があった。
さらに、カチオン性官能基を含む親水性アタリレートポリマーからなるレザーバー型 の経皮投与製剤 (特許文献 3参照)も提案されているが、その製造法は非常に煩雑 である。
また、シート状パック剤にぉレ、ては、ポリビュルピロリドン及び/またはビュルピロリド ンを主成分とする共重合体よりなる第 1成分と、アクリル酸及び/またはメタクリル酸 の重合体よりなる第 2の成分との混合物からなり、第 1の成分中のビュルピロリドン成 分含有量と、第 2の成分中の（メタ）アクリル酸成分含有量との比率が、 97 : 3〜70 : 3 0とされていることを特徴とするシート状パック剤も提案されている（特許文献 4参照） 、薬物、特に難溶性薬物の経皮吸収性に関する開示は皆無である。
このように、薬物を安定に保持し経皮吸収を改善するための試みがなされてきてい るが、貼付剤の粘着剤中において、多量の液体成分を配合しながら凝集性を保つこ とができ、かつ良好な薬物皮膚透過性を有し、更に一定の薬物吸収コントロールを可 能とするバランスのとれた実用的な経皮吸収製剤を提供するには至っていない。
[0004] 一方、リスペリドンは、ヤンセン 'ファーマ社（ベルギー）によって開発されたべンゾィ ソキサゾール誘導体化合物である。その薬理作用としては、抗ドパミン作用、抗セロト ニン作用、力タレプシー惹起作用が確認されており、現在では統合失調症治療薬と して広く臨床の場において用いられている。リスペリドンの統合失調症に対する効果 は、主としてドパミン D受容体拮抗作用及びセロニン 5— HT受容体拮抗作用に基
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づく中枢神経系の調節によるものと考えられている。また、リスペリドンは、幻覚、妄想 などの陽性症状に対する優れた効果とともに、感情的引きこもり、情動鈍麻などの陰 性症状に対しても強い効果を示す一方で、従来の定型抗精神病薬に比べて錐体外 路系の副作用（ふるえ、こわばり等）が比較的少ないという特徴を有することから、患 者の QOL (生活の質)を著しく改善し得る極めて有用な統合失調症治療薬であると 考えられる。
[0005] リスペリドンの投与方法としては、従来から、錠剤や細粒剤、内服液剤等を使用する 経口投与法が用いられているものの、経口投与の場合、薬物が吸収された後、肝臓 で初回通過効果を受けたり、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められたり する等の欠点があった。また、経口投与においては、胃腸障害、嘔吐感、食欲不振 等の副作用も多く報告されていて、統合失調症患者の約 75%が、リスペリドンの経口 剤を規則的に服用することが困難であると言われている。したがって、このような経口 投与の問題点を解消し、安全かつ持続的に患者が服用しやすい製剤とすることを目 的として、近年、貼付剤を用いて投与する方法が検討されてきた。貼付剤を用いる投 与方法は、経口投与法による上記の問題を解消でき、また、投与回数の低減、コン プライアンスの向上、投与及び中止の容易さ等の利点を有することから、有用な投与 方法として期待されている。
[0006] また、特許文献 5には、リスペリドンを経皮投与するために、脂肪酸又は脂肪酸エス テルからなる皮膚浸透促進剤を配合することが記載されている。
[0007] 特許文献 1 :特公平 7— 45400号公報
特許文献 2：特許第 2977252号公報
特許文献 3：特公平 6— 67835号公報
特許文献 4 :特許第 2968021号公報
特許文献 5：特表平 11 503138公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、粘着剤中において、多量の液体成分を配合しながら良好な製剤物性（ 凝集性等)を保ちつつ、難溶解性薬物の良好な薬物皮膚透過性を有し、更に有効 血中濃度を長時間にわたって一定値に維持できる経皮吸収製剤を得ることを目的と する。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、貼付剤における凝集性、薬物特に難溶解性薬物の皮膚透過性、及 び薬物の徐放性の全ての特性を満足できるバランスのとれた粘着剤層の開発を行つ てきたところ、貼付剤の粘着剤層中において、ポリビュルピロリドン及び Zまたはビニ ルピロリドンを主成分とする共重合体と、塩基性窒素及び/またはカチオン性窒素原 子を含有した (メタ）アクリル酸エステル系共重合体を含有させることにより、外用貼付 剤が、良好な製剤物性 (凝集性等)を保ちつつ、理想的な徐放性透過を示すことを 見いだし、発明を完成した。さらに、薬物としては、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプ ラミン、リスペリドン、ァリピプラゾール、オランザピンなどの塩基性薬物が好ましいこと を見いだした。
[0010] 本発明は、支持体上に、薬物を含有する粘着剤層を設けてなる医薬製剤であって
、当該粘着剤層には、「ポリビュルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分とす る共重合体」、並びに「塩基性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有した (メタ)アクリル酸エステル系共重合体」を含有することを特徴とする外用貼付剤に関 する。
また、本発明は、粘着剤層全量に対するポリビュルピロリドン及び Z又はビュルピロ リドンを主成分とする共重合体と、塩基性窒素原子及び Z又はカチオン性窒素原子 を含有した (メタ）アクリル酸エステル系共重合体の含有量が、それぞれ 0.：!〜 20重 量％、 0. ：!〜 20重量％である外用貼付剤に関する。
さらに、本発明は、塩基性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有する (メ タ）アクリル酸エステル系共重合体力 メタアクリル酸メチル 'メタアクリル酸ブチル 'メ タアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、又はアクリル酸ェチル 'メタアクリル酸メ チル'メタアクリル酸塩ィ匕トリメチルアンモニゥムェチル共重合体である外用貼付剤に 関する。
[0011] 本発明を更に具体的に説明すれば次のとおりである。
(1)支持体上に、薬物を含有する粘着剤層を設けてなる医薬製剤であって、当該粘 着剤層が、ポリビュルピロリドン及び Z又はビュルピロリドンを主成分とする共重合体
、並びに塩基性窒素原子及び Z又はカチオン性窒素原子を含有した (メタ）アクリル 酸エステル系共重合体を含有することを特徴とする外用貼付剤。
(2)ポリビュルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分とする共重合体力 ポリ ビニルピロリドンである前記（1)に記載の外用貼付剤。
(3)粘着剤層全量に対するポリビュルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分 とする共重合体の含有量が 0.：!〜 20重量％であり、塩基性窒素原子及び/又は力 チオン性窒素原子を含有した (メタ）アクリル酸エステル系共重合体の含有量が 0. 1 〜20重量％である前記（1)又は（2)に記載の外用貼付剤。
(4)塩基性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有する (メタ）アクリル酸ェ ステル系共重合体が、メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸ブチル ·メタアクリル酸ジメ チルアミノエチル共重合体、又はアクリル酸ェチル .メタアクリル酸メチル .メタアタリノレ 酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体である前記（1)〜（3)のいずれかに記 載の外用貼付剤。
(5)ポリビュルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分とする共重合体と、塩基 性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有した (メタ）アクリル酸エステル系 共重合体の配合比が、質量で 1 : 0. 01〜1である前記（1)〜（4)のいずれかに記載 の外用貼付剤。
(6)粘着剤層における粘着基剤が、アクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤、又はシリ コーン系粘着基剤である前記（1)〜（5)のいずれかに記載の外用貼付剤。
(7)薬物が、塩基性薬物である前記（1)〜（6)のいずれかに記載の外用貼付剤。
(8)塩基性薬物が、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、ァリピプラ ゾール、及びオランザピンからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の薬物である前 記 (7)に記載の外用貼付剤。
発明の効果
[0012] 本発明によれば、粘着剤中において、多量の液体成分を配合しながら良好な製剤 物性 (凝集性等)を保ちつつ、難溶解性薬物の良好な薬物皮膚透過性を有し、更に 有効血中濃度を長時間にわたって一定値に維持できる経皮吸収製剤が提供される 発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
本発明の経皮吸収製剤に用いられる薬物は、粘着剤中に配合されている成分の 塩基性窒素原子ゃカチオン性窒素原子に格別の悪影響を与えるものでない限り、特 に限定されていなレ、が、塩基性薬物を好ましく用いることができ、例えば、薬物として は、抗痴呆薬 (塩酸ドネぺジノレ等）、排尿障害改善薬 (塩酸タムスロシン等）、催眠- 鎮静剤 (塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン等)、解熱消炎鎮痛剤 (酒石酸ブトルファ ノーノレ、クェン酸ペリソキサール等)、興奮 ·覚醒剤 (塩酸メタンフェタミン、塩酸メチル フエ二デート等)、精神神経用剤 (塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン 、ァリピブラゾール、オランザピン等)、局所麻酔剤 (塩酸リドカイン、塩酸プロ力イン等） 、泌尿器官用剤 (塩酸ォキシプチニン等)、骨格筋弛緩剤 (塩酸チザニジン、塩酸エペ リゾン、メシル酸プリジノール等)、 自律神経用剤 (塩ィ匕カルプロニゥム、臭化ネオスチ グミン等)、抗パーキンソン剤 (塩酸トリへキシフヱ二ジル、塩酸ァマンタジン、メシル酸 ペルゴリド等)、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等） 、気管支拡張剤 (塩酸ッロブテロール、境酸プロ力テロール等)、強心剤 (塩酸イソプレ ナリン、塩酸ドパミン等)、冠血管拡張剤 (塩酸ジルチアゼム、塩酸べラパミル等)、末 梢血管拡張剤 (タエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等)、循環器官用剤 (塩酸フルナ リジン、塩酸二カルジピン等）、不整脈用剤 (塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロ ール等)、抗アレルギー剤 (フマル酸ケトチフェン、塩酸ァゼラスチン等)、鎮暈剤 (メシ ル酸ベタヒスチン、塩酸ジフエ二ドール等)、セロトニン受容体拮抗制吐剤、麻薬系の 鎮痛剤 (硫酸モルヒネ、クェン酸フェンタニル等)が挙げられる。この中でも特に、塩酸 クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、ァリピプラゾール、オランザピン等が 好ましい。
このような薬物は、遊離塩基の形態のものを用いてもよぐその薬学的に許容される 酸付加塩の形態のものを用レ、てもよく、またこれら両者を組み合わせて用レ、てもよレ、
。さらに、上記のような薬物は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて 用レ、ることもできる。これらの薬物は、製剤物性及び経皮吸収性という観点から、経皮 吸収製剤の組成全体の重量を基準として 3〜30重量％で配合されることが好ましぐ さらに好ましくは 5〜20重量％、特に好ましくは 10〜20重量％で配合される。
本発明の貼付剤に用いられる粘着基剤は、粘着剤層の基剤となり得るものであれ ば特に限定されないが、アクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着基 剤などが例示される。
アクリル系粘着基剤としては、（メタ）アクリル酸エステルの単独重合体または共重合 体及び/又は前記 (メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの 共重合体が好適に用レ、られる。
なお、本明細書においては、「（メタ）アクリル酸」という用語は、アクリル酸又はメタァ クリル酸 (メタクリル酸）という意味で使用される。したがって、例えば、前記した（メタ） アクリル酸エステルとレ、う用語は、アクリル酸エステル又はメタアクリル酸エステルとレヽ う意味である。
ゴム系粘着基剤としては、天然ゴム、合成ゴム、スチレン一イソプレン一スチレンブ ロック共重合体（SIS)、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（PIB)、スチレン一ブタジェ ン一スチレンブロック共重合体（SBS)、スチレン一ブタジエンゴム（SBR)、ポリブテ ンなどが好んで用いられる。
シリコーン系粘着基剤としては、ポリジメチルシロキサンなどを主成分とするものが 使用可能である。
粘着剤基剤の中でも特に、 SISおよび (メタ）アクリル酸エステル共重合体が好まし ぐより好ましくは (メタ）アクリル酸エステル共重合体が挙げられる。
[0015] これらの粘着基剤は 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いても 良い。また、粘着基剤の配合量は、粘着剤層の形成および有効成分の皮膚への透 過性を考慮して、粘着剤層の組成全体の重量を基準として 10〜80重量％であること が好ましぐさらに好ましくは 20〜70重量％であり、特に好ましくは 30〜70重量％で ある。
[0016] 本発明におけるポリビニルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分とする共 重合体としては、ポリビュルピロリドン及びビニルピロリドンを主成分とする共重合体か らなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の成分からなるものであって、例えば、ポリビ ニルピロリドンの場合には、コリドン（BASFジャパン）、プラスドン（ISPジャパン）、ポ ビドン K17 (ISPジャパン）などが挙げられ、ビュルピロリドンを主成分とする共重合体 の場合には、酢酸ビュルピロリドンとの共重合体として PVP/VA (ISPジャパン）、ル ビスコール VAシリーズ（BASFジャパン）などが挙げられる。粘着剤の凝集を容易に するために粘着剤層中全体に対して 0. 1重量％以上添加することが必要で、 0.：!〜 30重量％であることが好ましぐさらに、 0. 5〜20重量％であることが更に好ましい。
[0017] 本発明における塩基性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有した (メタ） アクリル酸エステル系共重合体としては、塩基性窒素原子及びカチオン性窒素原子 力 なる群から選ばれる少なくとも 1種の窒素原子を含有する（メタ）アクリル酸エステ ノレ、並びにメチルエステルやェチルエステルなどの中性の（メタ）アクリル酸エステル を含有してなる共重合体であって、例えば、メチルエステル又はェチルエステルなど の中性エステル基及びトリメチルアミノエチルエステルなどのカチオン性エステル基 を含有するアタリレート'メタアタリレートエステルの共重合体、メタアクリル酸メチル、メ タアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメチルァミノメチルを含有してなる共重合体 などを挙げることができる。
これらの中でも特に、メチルエステル基及びェチルエステル基の中性エステル基並 びにトリメチルアミノエチルエステル基のカチオン性エステル基を含有するアタリレー ト及びメタアタリレートエステルのポリマー（オイドラギット RS100、登録商標、ローム社 )、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメチルァミノメチル の共重合体 (オイドラギット E100、オイドラギット EPO、登録商標、ローム社）が特に 好ましレ、。添加量としては凝集力を確保するために粘着剤層中全体に対して 0. 1重 量％以上であることが必要で、 0. ：!〜 30重量％であることが好ましぐさらに、 0. 5〜 20重量％であることが更に好ましレ、。特に好適な徐放性効果を期待するのであれば 2〜7重量％である必要がある。
[0018] 本発明における「ポリビニルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分とする共 重合体」と、「塩基性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有した (メタ）ァク リル酸エステル系共重合体」との配合比には特に制限はなレ、が、好ましくは「ポリビニ ルピロリドン及び/又はビニルピロリドンを主成分とする共重合体」 100質量部に対し て、「塩基性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有した (メタ）アクリル酸ェ ステル系共重合体」を 1質量部〜 200質量部、好ましくは 3〜： 100質量部、 3〜80質 量部配合する、即ち両者の質量での比が 1 : 0. 01〜2、好ましくは 1 : 0. 03〜：!、又 は 1 : 0. 03〜0. 8の配合比が挙げられる。
[0019] 本発明で用いられる粘着基剤には、更に、従来から用いられている粘着付与剤、 例えば、ロジン系樹脂 [エステルガム (荒川化学工業）、ハリエスター (ハリマ化成）、 ペンタリン（イーストマンケミカル）、フォーラル（イーストマンケミカル）]、テルペン系樹 脂 [YSレジン (ヤスハラケミカル）、ピコライト (ルースアンドディルワース）]、石油樹脂
[アルコン (荒川化学工業）、リガレッツ (イーストマンケミカル）、ピコラスチック (ィース トマンケミカル）、エスコレッツ（ェクソン）、ウィングタック（グッドイヤー）、クイントン（日 本ゼオン) ]、フエノール系樹脂、キシレン系樹脂等を用いることができる。
これらの粘着付与剤は 1種を単独で用いても、 2種以上を組み合わせて用いても良 レ、。また、粘着付与剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての十分 な粘着力および剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、粘着剤層の組成全体の重量 を基準として 20〜90重量％であることが好ましぐさらに好ましくは 30〜60重量％で あり、特に好ましくは 40〜60重量％である。
[0020] 本発明の経皮吸収製剤には、さらに経皮吸収促進剤を適宣配合してもよい。本発 明において用いられるとして経皮吸収促進剤としては、イソステアリルアルコールなど の脂肪族アルコール、力プリン酸のような脂肪酸、プロピレングリコールモノラウレート やミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレン グリコール、ラウリン酸ジエタノールァミンなどを挙げることができ、これらの中でも特に プロピレングリコールモノラウレートが好ましく用いられる。これらの経皮吸収促進剤は 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、吸収促進剤 の配合量は、製剤としての皮膚への有効成分の充分な透過性及び皮膚への刺激性 等を考慮して、経皮吸収製剤の組成全体の重量を基準として：!〜 30重量 %であること が好ましぐきらに好ましくは 3〜20重量％であり、特に好ましくは 5〜： 15重量％である。
[0021] また、本発明の外用貼付剤には必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存 剤、融点降下剤、紫外線吸収剤、乳化剤などの他の添加剤を用いることができる。こ のような添加剤のなかで好ましい添加剤としては、例えば、抗酸化剤としては、トコフ エロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸 エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトノレェン（BHT)、ブチルヒ ドロキシァ二ソール等が挙げられる。充填剤としては、タルク、カオリン、含水シリカ、 軽質無水ケィ酸、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケィ酸塩 (例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム等）、ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸力 ノレシゥム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、 アミノ榭脂、フエノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の 熱硬化性樹脂、イソシァネートィヒ合物、ブロックイソシァネートイ匕合物、有機系架橋剤 、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。保存剤としては、ェデト酸二 ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プ 口ピル、ノ ラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。融点降下剤としては、酢酸、プロ ピオン酸、酪酸、乳酸、安息香酸、およびサリチル酸が望ましい。紫外線吸収剤とし ては、 P—アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン 誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体 等が望ましい。乳化剤又は可溶化剤としては、モノステアリン酸 P〇Eソルビタン、モノ ラウリン酸 P〇Eソルビタン、 POE硬化ヒマシ油、ポリソノレべート、マクロゴールなどが 挙げられる。
[0022] このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤、乳化剤などの添カロ 剤は、合計で貼付製剤の粘着層の組成全体の重量に基づいて、好ましくは 30重量 %以下、さらに好ましくは 20重量％以下、とくに好ましくは 10重量％以下の量で配合 されること力 Sできる。
本発明の経皮吸収製剤における粘着基剤は実質的に水を含有しないものであり、 ここで「実質的」とは、製造工程中で粘着基剤に意図的に水を配合する工程がないこ とをいい、製造原料等に含有される水分などや、粘着剤の皮膚への適応中に汗等を 粘着基剤が吸収した水分までを除くものではない。
[0023] 貼付剤を構成する支持体としては、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられ、薬効 成分を効率的に放出可能なものが好ましい。具体的には、例えば、ポリエチレン、ポ リエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビュル重合 体、ポリ塩ィ匕ビュル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成された 、フィルム若しくはシート又はこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布及び不織布 、又は紙材などを支持体として好適に用いることができる。
[0024] 混合機を用いて、吸収促進剤と薬物を混合させた後、基剤と酸化防止剤 (抗酸化剤） を加え、その後、必要に応じて軟化剤及び粘着付与剤等の他の成分とを混合して粘 着剤層形成用の混合物を調整する。必要に応じて、酢酸ェチル、エタノール、トルェ ン、シクロへキサン等の溶剤を用いてもよいが、粘着剤層を形成する前に余分になつ た溶剤は留去するのが好ましい。そして、この混合物を支持体としてフィルムの上に 直接展延して粘着剤層を形成するか、あるいは、離型処理された紙もしくはフィルム 上に展延して粘着剤層を形成し、その上に支持体を載せて、粘着剤層を支持体上 に圧着転写させる。
図面の簡単な説明
[0025] [図 1]図 1は、本発明の貼付剤及び比較例の貼付剤における、ヘアレスマウスを用い た薬物透過量の試験の結果を示すグラフである。
[0026] 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明は以下 の実施例に限定されるものではない。
実施例 1
[0027] (貼付剤の製造）
次に掲げる表 1の処方に従レ、、プロピレングリコールモノラウレート（PGML)とリス ペリドンと酢酸ェチルを混合させた後、ポリビニルピロリドン（PVP)、オイドラギット EP 〇、及びアクリル酸エステル共重合体を加え、次いで、モノステアリン酸 POEソルビタ ン、酢酸、酢酸ナトリウム及びその他の基剤を混合して、余分な溶剤を留去して、粘 着剤層形成用の混合物を調製した。そしてこの混合物を、支持体としてフィルムの上 に直接展延して粘着剤層を形成させて、実施例：!〜 3及び比較例の貼付剤を製造し た。
[0028] [表 1]
Figure imgf000012_0001
[0029] (皮膚透過試験) ヘアレスマウス胴体部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側に向け、 32°Cの温 水を外周部に循環させたフロースルーフランツ型セル（3. 14cm2)に装着した。角質 層側に、上記の様にして製造した本発明の貼付剤をそれぞれ貼付し、 5. 5mL/hr の速さで 2時間毎に 24時間までサンプリングを行った。レセプター層には、生理食塩 水を使用した。各時間毎に得られたレセプター液中のリスペリドン含有量を高速液体 クロマトグラフ法により測定した。結果を図 1に示す。図 1のグラフの横軸は時間（時間
)を示し、縦軸は 1時間当たりの薬物の透過量（ x g/cm2Z時間）を示す。図 1のグ ラフ中の白丸印（〇）は実施例 1として製造した貼付剤の場合を示し、白三角印（△) は実施例 2として製造した貼付剤の場合を示し、白四角印（口）は実施例 3として製造 した貼付剤の場合を示し、バッ印（ X )は比較例として製造した貼付剤の場合を示す 。図 1のグラフ中の各縦線は標準偏差を示す。
[0030] 実施例:!〜 3の貼付剤は、いずれも比較例に比べて良好な徐放性傾向を有するこ とを確認することができた。特に、実施例 3の貼付剤は極めて良好な徐放性特性を示 すことがわかった。
[0031] (凝集性効果）
上記方法にて製造した製剤を任意サイズに裁断して、製剤からライナーの剥離を 行った。剥離できる状態を、抵抗なくライナーが剥がれた場合、ライナー剥離はでき るが抵抗感があり膏体面に痕跡が残る場合、ライナー剥離はできるが膏体が極めて 軟らかく糸引きの状況である場合、又は膏体が軟らか過ぎライナー剥離が不能であ る場合に分けて、官能的評価により凝集性の評価を実施した。その結果を次の表 2 に示す。
[0032] [表 2]
Figure imgf000013_0001
[0033] 実施例:!〜 3の貼付剤は、いずれも比較例の貼付剤に比べて良好な凝集性を示し †
産業上の利用可能性
本発明によれば、リスペリドンを有効成分とする貼付剤において、該薬物の血中濃 度を穏やかに上昇させることができると共に、有効血中濃度を長時間にわたって一定 値に維持できるコンプライアンスを改善した貼付剤が提供されるため産業上の利用 十生大である。

Claims

請求の範囲
[1] 支持体上に、薬物を含有する粘着剤層を設けてなる医薬製剤であって、当該粘着 剤層がポリビュルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分とする共重合体、並 びに塩基性窒素原子及び Z又はカチオン性窒素原子を含有した (メタ）アクリル酸ェ ステル系共重合体を含有することを特徴とする外用貼付剤。
[2] ポリビュルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分とする共重合体力 ポリビ ニルピロリドンである請求の範囲第 1項に記載の外用貼付剤。
[3] 粘着剤層全量に対するポリビニルピロリドン及び/又はビニルピロリドンを主成分と する共重合体の含有量が 0.：!〜 20重量％であり、塩基性窒素原子及び/又はカチ オン性窒素原子を含有した (メタ）アクリル酸エステル系共重合体の含有量が 0. ：!〜 20重量％である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の外用貼付剤。
[4] 塩基性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有する (メタ）アクリル酸エス テル系共重合体が、メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸ブチル ·メタアクリル酸ジメチ ルアミノエチル共重合体、又はアクリル酸ェチル 'メタアクリル酸メチル 'メタアクリル酸 塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体である請求の範囲第 1項〜第 3項のいず れかに記載の外用貼付剤。
[5] ポリビュルピロリドン及び/又はビュルピロリドンを主成分とする共重合体と、塩基 性窒素原子及び/又はカチオン性窒素原子を含有した (メタ）アクリル酸エステル系 共重合体の配合比が、質量で 1 : 0. 01〜1である請求の範囲第 1項〜第 4項のいず れかに記載の外用貼付剤。
[6] 粘着剤層における粘着基剤が、アクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤、又はシリコ ーン系粘着基剤である請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の外用貼付剤
[7] 薬物が、塩基性薬物である請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の外用貼 付剤。
[8] 塩基性薬物が、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、ァリピプラゾ ール、オランザピンからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の薬物である請求の範 囲第 7項に記載の外用貼付剤。
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