WO2013133388A1 - 貼付剤 - Google Patents

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WO2013133388A1
WO2013133388A1 PCT/JP2013/056364 JP2013056364W WO2013133388A1 WO 2013133388 A1 WO2013133388 A1 WO 2013133388A1 JP 2013056364 W JP2013056364 W JP 2013056364W WO 2013133388 A1 WO2013133388 A1 WO 2013133388A1
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WO
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liquid
acid
weight
adhesive layer
patch
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PCT/JP2013/056364
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French (fr)
Inventor
後藤　正興
充代 濱田
満児 赤澤
Original Assignee
株式会社 ケイ・エム トランスダーム
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to a patch containing aripiprazole. More specifically, the present invention relates to a patch having high skin permeability of aripiprazole and good percutaneous absorption.
  • the drug is mixed with an adhesive base or the like to form a patch.
  • a tape agent having higher adhesiveness is often used than a cataplasm containing a large amount of water as a constituent component in a patch.
  • a lipophilic adhesive base such as rubber, acrylic or silicone is used.
  • rubber-based adhesive bases are widely used because additives can be easily blended as compared with other adhesive bases (Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Documents 1 to 3 Even in a patch using a rubber-based adhesive base, there is a problem that sufficient drug release cannot be secured or skin irritation caused by a tackifier usually added to the patch occurs. It was pointed out.
  • schizophrenia is a mental disorder characterized by fundamental and characteristic distortions of thinking and perception, inappropriate and dull emotions, positive symptoms such as delusions, hallucinations, paranoia, and social withdrawal It is characterized by negative symptoms such as emotional bluntness. Signs of schizophrenia generally develop between the ages of 16 and 25 and occur in 1 in 100 people worldwide. It is more common than Alzheimer's disease, multiple sclerosis, insulin-dependent diabetes and muscular dystrophy. It is known that early visits and treatments can provide recovery or significant improvement in symptoms, and early therapeutic intervention can avoid costly hospitalizations.
  • aripiprazole As an effective drug for the treatment of schizophrenia, aripiprazole, ie 7- ⁇ 4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy ⁇ -3,4-dihydrocarbostyril or 7- ⁇ 4 -[4- (2,3-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy ⁇ -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone is known.
  • Aripiprazole is currently widely used as a therapeutic drug for schizophrenia because it has a significant specific action compared to other antipsychotic drugs.
  • aripiprazole has been conventionally administered orally and marketed in dosage forms such as tablets, powders, and liquids.
  • dosage forms such as tablets, powders, and liquids.
  • antipsychotic drugs such as aripiprazole by methods other than oral administration.
  • Patent Document 4 a transdermal therapeutic absorption system (TTS) in the form of a plaster has been attempted in addition to the oral administration route (Patent Document 4).
  • TTS transdermal therapeutic absorption system
  • Patent Document 5 refers to a percutaneous absorption preparation containing a basic drug containing aripiprazole and a copolymer mainly composed of polyvinylpyrrolidone.
  • a percutaneous absorption preparation containing a basic drug containing aripiprazole and a copolymer mainly composed of polyvinylpyrrolidone.
  • risperidone is used. Are listed.
  • JP 2001-302502 A JP-A-9-291028 Japanese Patent Laid-Open No. 10-316559 Special table 2004-529891 gazette JP 2007-217313 A
  • An object of the present invention is to provide a patch having sufficient adhesiveness and low skin irritation, good aripiprazole skin permeability, and sufficient transdermal absorption.
  • the present inventors do not particularly include a tackifier by using a thermoplastic elastomer and a large amount of liquid components for the elastomer as an adhesive base.
  • the skin irritation can be reduced while having sufficient adhesiveness, and when aripiprazole is included in the adhesive layer together with the organic acid, good skin permeability is seen and sufficient transdermal It has been found that an aripiprazole patch exhibiting absorbability can be obtained, and the present invention has been completed.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a patch in which an adhesive layer containing aripiprazole is formed on a support contains a thermoplastic elastomer, a liquid component, aripiprazole and an organic acid, and the content of the liquid component is an amount exceeding 300 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer,
  • the adhesive layer may further contain a tackifier in a content of 10% by weight or less.
  • the liquid component includes one or more selected from the group consisting of a non-volatile hydrocarbon oil, a liquid surfactant, an ester solvent, and an alcohol solvent. Agent.
  • the styrenic block copolymer is one or more selected from the group consisting of a styrene-isoprene-styrene block copolymer and a styrene-isoprene block copolymer.
  • Patch [11] The patch according to any one of [1] to [10], wherein the adhesive layer contains a tackifier in a content of 10% by weight or less.
  • the adhesive layer does not contain a tackifier.
  • the patch of the present invention has sufficient adhesiveness when applied to the skin, has reduced skin irritation, good aripiprazole skin permeability, and excellent transdermal absorbability.
  • the patch of the present invention has a support and an adhesive layer containing aripiprazole formed on the support, and the adhesive layer contains a thermoplastic elastomer, a liquid component, aripiprazole and an organic acid, and the liquid
  • the content of the component is an amount exceeding 300 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer, and the adhesive layer may further contain a tackifier at a content of 10% by weight or less.
  • Thermoplastic elastomer is an elastomer that exhibits fluidity when softened and exhibits fluidity, and returns to a rubber-like elastic body when cooled, such as urethane, acrylic, styrene, and olefin.
  • Various thermoplastic elastomers can be mentioned. Of these, from the viewpoint of achieving sufficient tackiness and reducing skin irritation, both of which are the objects of the present invention, styrene-based thermoplastic elastomers are preferably used, and styrene-based block copolymers are particularly preferably used.
  • styrene block copolymer examples include a styrene-butadiene block copolymer, a styrene-butadiene-styrene block copolymer, a styrene-isoprene block copolymer, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, and styrene.
  • ethylene / butylene represents a copolymer block of ethylene and butylene
  • ethylene / propylene represents a copolymer block of ethylene and propylene
  • styrene block copolymers styrene-isoprene-styrene block copolymers and styrene-isoprene blocks are used from the viewpoints of both adhesiveness and low skin irritation, as well as the availability and handling of patch products.
  • One or more selected from the group consisting of copolymers are particularly preferably used.
  • the styrene-isoprene-styrene block copolymer preferably has a styrene content of 5% to 60% by weight, and more preferably 10% to 50% by weight. Further, those having a weight average molecular weight measured by gel filtration chromatography of 20,000 to 500,000 are preferred, and those having a weight average molecular weight of 30,000 to 300,000 are more preferred.
  • the styrene-isoprene block copolymer preferably has a styrene content of 5 to 50% by weight, more preferably 10 to 40% by weight. Further, those having a weight average molecular weight measured by gel filtration chromatography of 10,000 to 500,000 are preferred, and those having a weight average molecular weight of 20,000 to 300,000 are more preferred.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer or a styrene-isoprene block copolymer a copolymer produced by a method known per se can be used, but a commercial product satisfying the above characteristics, for example, “KRATON”. D ”(manufactured by KRATON POLYMERS),“ JSR SIS ”(manufactured by JSR) and the like can also be used.
  • the “liquid component” in the present invention is a liquid at room temperature and does not volatilize during manufacture and storage of the patch and during sticking, and remains in the adhesive layer. What is added as a softening agent, aripiprazole dispersant and / or transdermal absorption enhancer. Accordingly, the “liquid component” is a substance having a melting point at a temperature lower than normal temperature and a boiling point of preferably 150 ° C. or higher, more preferably 170 ° C. or higher. Moreover, what has a certain amount of viscosity can also be used for a "liquid component". Accordingly, the “liquid component” has a viscosity at 25 ° C. of 0.01 mPa ⁇ s to 1,000,000 mPa ⁇ s.
  • liquid component examples include non-volatile hydrocarbons, liquid surfactants, ester solvents, alcohol solvents, amide solvents, and the like. These can use 1 type, or 2 or more types.
  • nonvolatile hydrocarbons are preferably chain saturated hydrocarbons having about 20 to 40 carbon atoms or chain unsaturated hydrocarbons having about 20 to 40 carbon atoms, such as liquid paraffin, squalene, squalane, pristane, etc. Is mentioned. Of these, liquid paraffin is preferable.
  • the liquid paraffin is a colorless and odorless liquid mixture of alkanes having 20 or more carbon atoms.
  • a liquid paraffin that conforms to the standards prescribed in the Japanese Pharmacopoeia, the US Pharmacopoeia, and the like can be preferably used.
  • One or more nonvolatile hydrocarbons can be used.
  • Liquid surfactant means a surfactant that is liquid at room temperature.
  • Such surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene (10) monolaurate that are liquid at normal temperature, polyoxyethylene sorbites that are liquid at normal temperature such as polyoxyethylene (6-60) sorbit tetraoleate, and the like.
  • Fatty acid ester polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, etc., liquid polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sorbitan mono Sorbitan fatty acid ester, glycerin monooleate, polyoxyethylene (3-10) castor oil derivatives which are liquid at room temperature such as laurate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, Polyoxyls of liquid form at room temperature such as glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene (2-9) lauryl ether, polyoxyethylene (2-7) oleyl ether, etc., which are liquid at room temperature, such as reoxyethylene (5-20) hydrogenated castor oil Polyoxyethyleneoxy, which is liquid at room temperature, such as polyoxyethylene alkyl phenyl ether, Pluronic L-31, Pluronic L-44, etc.
  • sorbitan fatty acid esters which are liquid at room temperature are more preferred, and sorbitan monolaurate is particularly preferred in order to enhance transdermal absorbability.
  • esters of long-chain fatty acids and monovalent aliphatic alcohols examples include esters of long-chain fatty acids and monovalent aliphatic alcohols, medium-chain fatty acid triglycerides, esters of polyvalent carboxylic acids and monovalent aliphatic alcohols, and carbonates.
  • esters of long-chain fatty acids and monovalent aliphatic alcohols examples include esters of long-chain fatty acids and monovalent aliphatic alcohols, medium-chain fatty acid triglycerides, esters of polyvalent carboxylic acids and monovalent aliphatic alcohols, and carbonates.
  • One type or two or more types of ester solvents can be used.
  • the ester of a long chain fatty acid and a monovalent aliphatic alcohol is preferably an ester liquid at room temperature of a long chain saturated fatty acid having 12 to 20 carbon atoms and a monovalent aliphatic alcohol having 1 to 20 carbon atoms.
  • An ester of a long-chain unsaturated fatty acid having 12 to 20 carbon atoms and a monovalent aliphatic alcohol having 1 to 20 carbon atoms can also be preferably used.
  • ethyl oleate examples include oleic acid esters that are liquid at normal temperature, ethyl linoleate, isopropyl linoleate, and other linoleic acid esters that are liquid at normal temperatures.
  • the medium-chain fatty acid triglyceride is a triglyceride composed of a fatty acid having about 6 to 12 carbon atoms such as caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, and glycerin.
  • liquid triglyceride caprylic acid, Caprylic acid and capric acid triglyceride mixture, caprylic acid, capric acid and lauric acid triglyceride mixture, and the like can be used.
  • liquid fats and oils can also be used at normal temperature containing many of these. Examples of such fats and oils include peanut oil, olive oil, castor oil and the like.
  • a product commercially available for pharmaceuticals can be used as a medium chain fatty acid triglyceride liquid at normal temperature or a medium chain fatty acid triglyceride-containing fat / oil liquid at normal temperature.
  • esters of polyvalent carboxylic acids and monovalent aliphatic alcohols include, for example, liquid adipic acid diesters such as diethyl adipate and diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dioctyldodecyl sebacate and the like
  • a diester that is liquid at room temperature with a dicarboxylic acid having 2 to 12 carbon atoms and a monovalent aliphatic alcohol having 1 to 20 carbon atoms, such as sebacic acid diester that is liquid at normal temperature, can be given.
  • carbonic acid ester examples include cyclic carbonic acid esters of carbonic acid and diols having 2 to 10 carbon atoms, such as ethylene carbonate, propylene carbonate, vinylene carbonate, and propylene carbonate is preferred.
  • ester solvents exemplified above, myristic acid ester, medium chain fatty acid triglyceride mixture, sebacic acid ester and carbonate ester are preferable, and isopropyl myristate, caprylic acid and capric acid triglyceride mixture, diethyl sebacate and propylene carbonate are more preferable. preferable.
  • alcohol solvent examples include higher saturated aliphatic alcohols that are liquid at room temperature of about 12 to 20 carbon atoms such as lauryl alcohol, isostearyl alcohol, 2-octyldodecanol, and the like; Examples thereof include higher unsaturated aliphatic alcohols that are liquid at ordinary temperatures; polyhydric alcohols that are liquid at ordinary temperatures such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, and polyethylene glycol having a molecular weight of approximately 100 to 600.
  • One or two or more alcohol solvents can be used.
  • polyhydric alcohols that are liquid at room temperature such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, and polyethylene glycol are preferred.
  • Ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butanediol, and a molecular weight of about 100 to 600 are preferable.
  • a diol that is liquid at room temperature such as polyethylene glycol is more preferable.
  • amide solvent examples include pyrrolidone such as N-methyl-2-pyrrolidone and 2-pyrrolidone; imidazolidinone such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; caprolactam such as ⁇ -caprolactam; formamide, Examples thereof include alkaneamides such as N-methylformamide, N, N-dimethylformamide, acetamide, N-methylacetamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpropanamide; phosphoramides such as hexamethylphosphoric triamide.
  • amide solvents can be used.
  • N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferable, and N-methyl-2-pyrrolidone is more preferable.
  • the liquid component it is preferable to contain at least a non-volatile hydrocarbon oil (preferably liquid paraffin).
  • the non-volatile hydrocarbon oil may be contained together with other liquid components.
  • the content of the non-volatile hydrocarbon oil in the adhesive layer is usually 12% to 92.5% by weight, preferably 15% to 90% by weight, more preferably 20% to 80% by weight, based on the entire adhesive layer. It is.
  • the content of the non-volatile hydrocarbon oil with respect to the total weight of the liquid component in the adhesive layer is preferably 20% by weight to 97% by weight, more preferably 30% by weight to 90% by weight.
  • the liquid component is selected from the group consisting of a liquid surfactant, an ester solvent and an alcohol solvent together with a non-volatile hydrocarbon oil. It is preferable to contain 1 type, or 2 or more types. Among them, the inclusion of a liquid surfactant, an ester solvent, and an alcohol solvent in combination improves the transdermal absorbability. Particularly preferred.
  • the content of liquid components other than volatile hydrocarbon oils is preferably 3 to 80% by weight, more preferably based on the total weight of the liquid components Is 10% to 70% by weight, preferably 2% to 75% by weight, more preferably 7% to 65% by weight, based on the total weight of the adhesive layer.
  • the content here is the total amount of 2 or more types of liquid components, when there are 2 or more types of liquid components other than volatile hydrocarbon oil.
  • liquid component other than the volatile hydrocarbon oil contains (a) a liquid surfactant, (b) an ester solvent, and (c) an alcohol solvent
  • these weight ratios ((a) :( b ): (C)) is preferably 0.5 to 5: 2 to 20: 3 to 30 and more preferably 0.5 to 3: 3 from the viewpoint of improving the dispersibility of the aripiprazole in the adhesive layer and the transdermal absorbability.
  • ⁇ 18: 5 to 25 is more preferred.
  • the content (total content) of the liquid component in the adhesive layer is an amount exceeding 300 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer.
  • the amount is 300 parts by weight or less with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer, sufficient adhesiveness cannot be obtained, and when the content of the liquid component with respect to the thermoplastic elastomer is excessive, it is generally difficult to maintain the shape of the adhesive layer. It becomes. Therefore, the upper limit of the content of the liquid component usually does not exceed 1500 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer.
  • the content of the liquid component with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer is preferably 320 parts by weight to 1000 parts by weight, and more preferably 340 parts by weight to 700 parts by weight.
  • the content of the thermoplastic elastomer in the adhesive layer of the patch of the present invention is usually 5% to 30% by weight, preferably 8% to 28% by weight, more preferably based on the entire adhesive layer. 10% to 25% by weight.
  • the content of the liquid component in the adhesive layer is usually 60% to 95% by weight, preferably 65% to 92% by weight, and more preferably 70% to 90% by weight with respect to the entire adhesive layer. %, Particularly preferably 75% to 85% by weight.
  • the adhesive layer can contain a thermoplastic elastomer and a liquid component at the content and content ratio as described above to achieve good adhesiveness.
  • the tackifier is a resin generally used for imparting tackiness in the field of patches, and includes, for example, rosin resins, polyterpene resins, coumarone-indene resins, petroleum resins, terpene-phenol resins, Examples include alicyclic saturated hydrocarbon resins.
  • the content of the tackifier in the adhesive layer is 10% by weight or less based on the total weight of the adhesive layer.
  • the content is preferably 5% by weight or less, more preferably 2% by weight or less, still more preferably 1% by weight or less, and most preferably no tackifier.
  • content of a tackifier is adjusted according to the kind of thermoplastic elastomer and a liquid component, content, and its content ratio. From this viewpoint, the preferable content of the tackifier may be 0 to 5% by weight with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer.
  • aripiprazole is used together with an organic acid.
  • organic acid refers to aliphatic monocarboxylic acid, aliphatic dicarboxylic acid, aromatic carboxylic acid, organic sulfonic acid and the like.
  • Examples of the aliphatic monocarboxylic acid include short chain fatty acids having 2 to 7 carbon atoms such as acetic acid, butyric acid, hexanoic acid, and cyclohexanecarboxylic acid, for example, medium chain fatty acids having 8 to 11 carbon atoms such as octanoic acid and decanoic acid, For example, long-chain fatty acids having 12 or more carbon atoms such as myristic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, such as glycolic acid, lactic acid, methoxyacetic acid, mandelic acid, levulinic acid, 3-hydroxybutyric acid, etc. And short chain fatty acids substituted with a group.
  • short chain fatty acids having 2 to 7 carbon atoms such as acetic acid, butyric acid, hexanoic acid, and cyclohexanecarboxylic acid
  • medium chain fatty acids having 8 to 11 carbon atoms such as o
  • Examples of the aliphatic dicarboxylic acid include sebacic acid, adipic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid and the like.
  • Examples of the aromatic carboxylic acid include substituted or unsubstituted aromatic carboxylic acids such as benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, acetylsalicylic acid and cinnamic acid.
  • organic sulfonic acid examples include alkyl sulfonic acids such as methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, and menthyl sulfonic acid, and aromatic sulfonic acids such as benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, and dodecyl benzene sulfonic acid.
  • alkyl sulfonic acids such as methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, and menthyl sulfonic acid
  • aromatic sulfonic acids such as benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, and dodecyl benzene sulfonic acid.
  • Preferred organic acids have a log P value in the range of ⁇ 1.5 to 2.5
  • aliphatic monocarboxylic acids have a log P value in the range of ⁇ 1.5 to 0.
  • Short chain fatty acids substituted with hydroxyl groups, alkoxy groups, acyl groups, etc. such as glycolic acid, lactic acid, methoxyacetic acid, 3-hydroxybutyric acid, mandelic acid, levulinic acid, etc .; for example, benzoic acid, P— Examples thereof include benzenecarboxylic acids such as hydroxybenzoic acid, salicylic acid, and acetylsalicylic acid.
  • Particularly preferred aliphatic monocarboxylic acids are lactic acid, methoxyacetic acid and glycolic acid having a logP value of -1.1 to -0.7.
  • Examples of the aliphatic dicarboxylic acid include a substituted or unsubstituted aliphatic dicarboxylic acid such as adipic acid or sebacic acid having a log P value in the range of ⁇ 0.2 to 2.5.
  • An aliphatic dicarboxylic acid having a logP value in the range of 0 to 2.5 is preferable.
  • Examples of the aromatic carboxylic acid include those having a log P value in the range of 1.5 to 2.5, such as benzoic acid and salicylic acid, and more preferable are benzoic acid and salicylic acid.
  • Examples of the organic sulfonic acid include those having a logP value in the range of -0.5 to 1.
  • the content of aripiprazole in the patch is not particularly limited, but considering dispersibility and transdermal absorbability in the adhesive layer, it is preferably 0.1 to 10% by weight, particularly preferably based on the total weight of the adhesive layer. Is 0.5 to 8% by weight.
  • the amount of organic acid added ie, the content in the adhesive layer
  • additives such as excipients, thickeners, antioxidants, flavoring agents, colorants, surfactants solid at room temperature, etc.
  • excipients include silicon compounds such as silicic anhydride, light silicic anhydride, and hydrous silicic acid; cellulose derivatives such as ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose; Synthetic water-soluble polymers; aluminum compounds such as dry aluminum hydroxide gel and hydrous aluminum silicate; pigments such as kaolin and titanium oxide.
  • antioxidant used in the present invention include dibutylhydroxytoluene, ascorbic acid, tocopherol, tocopherol acetate, butylhydroxyanisole, and 2-mercaptobenzimidazole.
  • Examples of the flavoring agent used in the present invention include d-camphor, dl-camphor, cinnamaldehyde, mint oil, dl-menthol, and l-menthol.
  • Examples of the colorant used in the present invention include yellow iron oxide, yellow ferric oxide, carbon black and the like.
  • the patch of the present invention is prepared by spreading an adhesive layer having the above structure on a support.
  • the “support” is not particularly limited, and a general-purpose one can be used.
  • stretchable or non-stretchable woven fabrics such as polyethylene and polypropylene, non-woven fabrics, polyesters such as polyethylene, polypropylene, and polyethylene terephthalate, ethylene vinyl acetate copolymers, films such as vinyl chloride, and foaming properties such as urethane and polyurethane A support is mentioned. These may be used alone or may be a laminate of a plurality of types.
  • an antistatic agent may be contained in the woven fabric, non-woven fabric, film, etc. constituting the support.
  • a nonwoven fabric or a woven fabric, or a laminate of these with a film can be used as the support.
  • the thickness of the support is usually 10 ⁇ m to 100 ⁇ m, preferably 15 ⁇ m to 50 ⁇ m for a film, and usually 50 ⁇ m to 2,000 ⁇ m, preferably 100 ⁇ m to 100 ⁇ m for porous sheets such as woven fabrics, non-woven fabrics and foamed supports. 1,000 ⁇ m.
  • the patch of the present invention can also be provided with a release liner that is common in the field of patches.
  • a release liner glassine paper, polyethylene film, polypropylene film, polyester film (for example, polyethylene terephthalate film), polystyrene film, aluminum film, foamed polyethylene film or foamed polypropylene film, or a laminate of two or more of these Further, it is possible to use those whose surfaces are subjected to silicone processing, fluororesin processing, embossing, or the like.
  • the thickness of the release liner is usually 10 ⁇ m to 200 ⁇ m, preferably 15 ⁇ m to 150 ⁇ m.
  • the patch of the present invention is obtained by, for example, preparing a coating solution for forming an adhesive layer by dissolving or dispersing a thermoplastic elastomer, aripiprazole and an organic acid dissolved in a liquid component in a solvent such as toluene.
  • the coating liquid can be applied to a support and dried.
  • the release liner can be pressure-bonded to the adhesive layer and laminated.
  • the coating liquid may be applied onto a release liner, dried to form an adhesive layer on the surface of the release liner, and then the support may be pressure bonded onto the adhesive layer and bonded together.
  • coating solution for forming the adhesive layer uses, for example, a conventional coater such as a roll coater, die coater, gravure roll coater, reverse roll coater, kiss roll coater, dip roll coater, bar coater, knife coater, spray coater, etc. Can be done.
  • the coating liquid is preferably dried under heating at a temperature of about 40 to 150 ° C., for example.
  • the adhesive layer containing aripiprazole, on a support preferably 10g / m 2 ⁇ 1000g / m 2, more preferably in an amount to be 20g / m 2 ⁇ 800g / m 2 It is formed.
  • Examples 1 and 2 Preparation of patch containing aripiprazole According to the formulation shown in Table 1, each component constituting the adhesive layer was weighed. First, styrene-isoprene-styrene block copolymer (“JSR SIS5002”, manufactured by JSR) is added to liquid paraffin (“KAYDOL”, manufactured by Sonneborn), and this is added to a total amount of 100 parts by weight of the constituent components of the adhesive layer. On the other hand, it is dissolved in 60.0 parts by weight of toluene, and a solution obtained by dissolving aripiprazole and an organic acid in another liquid component other than liquid paraffin is added to this solution and mixed and stirred to form an adhesive layer.
  • JSR SIS5002 styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • a coating solution was prepared.
  • the coating liquid is applied to a silicone-treated polyethylene terephthalate (PET) film (release liner) so that the weight of the adhesive layer after drying is 500 g / m 2 and dried in an oven at 80 ° C. for 60 minutes.
  • PET polyethylene terephthalate
  • a film (support) made of polyethylene terephthalate (PET) was laminated on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer and cut into a size of 15 cm ⁇ 30 cm to obtain a target patch.
  • Example 2 In vivo transdermal absorbability test The patch of Example 2 was cut to 4 cm x 6 cm to prepare a sample, which was applied to the back of five slc / HWY male hairless rats (7 weeks old). 3, 6, 9, 24, 48 and 72 hours after application, blood was collected from the jugular vein and centrifuged to obtain plasma. The concentration of aripiprazole in the obtained plasma was measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS / MS). The measurement conditions for LC-MS / MS are as follows.
  • HPLC system high performance liquid chromatogram (1200 Series) Analytical Technologies, Inc.
  • Analytical column Atlantic dc18, 2.1 mm I.D. D. ⁇ 150mm, 5 ⁇ m
  • Moving bed 1% acetic acid / acetonitrile solution flow rate: 0.2 mL / min
  • Tandem mass spectrometer API4000, manufactured by AB Sciex Pte, Inc. Interface: Turbo-V spray Ionization method: ESI, positive ion mode measurement ion: aripiprazole
  • Example 3 Primary skin irritation test The patch of Example 2 was cut to 2.5 cm x 2.5 cm to make a sample, and 24 on the back of a white male rabbit (Kbs: NZW) hair-removed with an electric clipper. Time occlusion was applied. After 1, 24, 48 and 72 hours have passed after peeling the sample, Draize. J. et al. H. (See J. Pharmacol. Exp. Ther. 82: 377-390), the skin condition was evaluated. I. I. The value was calculated. As a result, P.I. I. I. The value was 1.9, which was an evaluation that weak skin irritation was observed, and it was revealed that the patch was at an acceptable level.
  • aripiprazole-containing preparation that can be used as a new therapeutic agent for schizophrenia administered by a route other than oral can be provided.

Abstract

　支持体上にアリピプラゾールを含有する粘着層が形成された貼付剤であって、該粘着層は、熱可塑性エラストマー、液状成分、アリピプラゾールおよび有機酸を含み、該液状成分の含量が、該熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量であり、該粘着層は、さらに粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含んでいてもよい、貼付剤。

Description

貼付剤
　本発明はアリピプラゾールを含有する貼付剤に関するものである。さらに詳しくは、アリピプラゾールの皮膚透過性が高く、経皮吸収性の良好な貼付剤に関する。
　薬物の経皮吸収を図る場合、薬物を粘着基剤等に配合して貼付剤とすることが行なわれている。近年では、貼付剤中に多量の水を構成成分として含有するパップ剤よりも、より粘着性に優れたテープ剤が使用されることが多い。このテープ剤の粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコーン系等の親油性粘着基剤が使用される。中でもゴム系の粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている（特許文献１～３）。
　しかし、ゴム系の粘着基剤を用いた貼付剤においても、充分な薬物の放出性が確保できない、あるいは貼付剤に通常添加されている粘着付与剤に起因する皮膚刺激が発生する等の問題が指摘されていた。
　ところで、統合失調症は、思考と知覚の根本的、特徴的な歪曲、不適切で鈍麻した感情によって特徴づけられる精神障害であり、妄想、幻覚、偏執などの陽性症状、および社会的引きこもりや感情鈍麻といった陰性症状を特徴とする。統合失調症の兆候は、概して１６歳から２５歳の間に発現し、世界中で１００人に１人の割合で発症する。アルツハイマー病、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病および筋ジストロフィーよりも多く見られる疾患である。早期受診および治療により、回復または症状の著しい改善が見られ、さらに、早期の治療的介入により、費用のかかる入院を避けることができることなどが知られている。
　統合失調症の治療に有効な薬剤として、アリピプラゾール、すなわち、７－｛４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］ブトキシ｝－３，４－ジヒドロカルボスチリル又は７－｛４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］ブトキシ｝－３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）－キノリノンが知られている。アリピプラゾールは、他の抗精神病薬と比較して有意な特異的作用を有していることから、現在、統合失調症治療薬として、広く用いられている。
　このアリピプラゾールは、従来、経口的に投与され、錠剤、散剤、液剤などの剤形で上市されている。しかしながら、統合失調症患者において症状が進んだ場合には、薬剤を経口的に服用することが困難となる場合がある。したがって、アリピプラゾール等の抗精神病薬を経口投与以外の方法で投与することが要望されている。
　そこで、アリピプラゾールの新たな投与方法の開拓が試みられ、経口投与のルート以外に硬膏剤の形態における経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）が試みられている（特許文献４）。しかしながら、具体的な効果が全く示されておらず、経皮吸収製剤の特徴が明確でない。
　また、特許文献５には、アリピプラゾールを含む塩基性薬物とポリビニルピロリドンを主成分とする共重合体を含有する経皮吸収製剤が言及されているが、具体的な実施例はなく、リスペリドンのみが記載されている。
特開２００１－３０２５０２号公報 特開平９－２９１０２８号公報 特開平１０－３１６５５９号公報 特表２００４－５２９８９１号公報 特開２００７－２１７３１３号公報
　本発明の目的は、十分な粘着性を有しながら低皮膚刺激性であり、かつアリピプラゾールの皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示す貼付剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題の解決のため鋭意研究を重ねた結果、粘着基剤として、熱可塑性エラストマーと該エラストマーに対して多量の液状成分を用いることで、粘着付与剤を特に含有させなくても、十分な粘着性を有しつつ皮膚刺激性を低減することができること、および、アリピプラゾールを有機酸とともに粘着層に含有させた場合に、良好な皮膚透過性が見られ、十分な経皮吸収性を示すアリピプラゾールの貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
　［１］　支持体上にアリピプラゾールを含有する粘着層が形成された貼付剤であって、
　該粘着層は、熱可塑性エラストマー、液状成分、アリピプラゾールおよび有機酸を含み、該液状成分の含量が、該熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量であり、
　該粘着層は、さらに粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含んでいてもよい、貼付剤。
　［２］　液状成分が、不揮発性炭化水素油、液状の界面活性剤、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上を含む、上記［１］に記載の貼付剤。
　［３］　液状成分が、不揮発性炭化水素油と、不揮発性炭化水素油以外の液状成分とを含む、上記［２］に記載の貼付剤。
　［４］　不揮発性炭化水素油以外の液状成分が、液状の界面活性剤、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上を含む、上記［３］に記載の貼付剤。
　［５］　液状成分が、不揮発性炭化水素油と、液状の界面活性剤と、エステル系溶媒と、アルコール系溶媒とを含む、上記［１］に記載の貼付剤。
　［６］　不揮発性炭化水素油が、流動パラフィンである、上記［２］～［５］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　［７］　液状の界面活性剤が、液状のソルビタン脂肪酸エステルである、上記［２］、［４］、［５］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　［８］　粘着層中の液状成分含有量が６０重量％以上である、上記［１］～［７］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　［９］　熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、上記［１］～［８］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　［１０］　スチレン系ブロック共重合体が、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン－イソプレンブロック共重合体よりなる群から選択される１種又は２種以上である、上記［９］に記載の貼付剤。
　［１１］　粘着層が粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含む、上記［１］～［１０］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　［１２］　粘着層中に粘着付与剤を含まない、上記［１］～［１０］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　本発明の貼付剤は、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性が低減され、アリピプラゾールの皮膚透過性も良好で、経皮吸収性に優れる。
本発明の実施例１、２の貼付剤のアリピプラゾールの皮膚透過性を示す図である。 本発明の実施例２の貼付剤の経皮吸収性試験結果を示す図である。
　本発明の貼付剤は、支持体と、支持体上に形成されたアリピプラゾールを含有する粘着層とを有し、該粘着層が、熱可塑性エラストマー、液状成分、アリピプラゾールおよび有機酸を含み、該液状成分の含量が、該熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量であり、該粘着層は、さらに粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含んでいてもよい、ことを主たる特徴とする。
　「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。このうち、本発明の目的である十分な粘着性付与と皮膚刺激性の低減を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマーが好ましく用いられ、スチレン系ブロック共重合体が特に好ましく用いられる。
　スチレン系ブロック共重体としては、具体的には、スチレン－ブタジエンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソプレンブロック共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレン－スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これら、スチレン系ブロック共重合体は、いずれか１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
　上記スチレン系ブロック共重合体のうち、粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、貼付剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン－イソプレンブロック共重合体よりなる群から選択される１種または２種以上が特に好ましく用いられる。
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体は、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％～６０重量％であるものが好ましく、１０重量％～５０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００～５００，０００であるものが好ましく、３０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。また、スチレン－イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％～５０重量％であるものが好ましく、１０重量％～４０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が１０，０００～５００，０００であるものが好ましく、２０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。
　かかるスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体またはスチレン－イソプレンブロック共重合体としては、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることもできるが、上記の特性を満たす市販の製品、たとえば「ＫＲＡＴＯＮ　Ｄ」（ＫＲＡＴＯＮ　ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製）、「ＪＳＲ　ＳＩＳ」（ＪＳＲ社製）等を用いることもできる。
　本発明における「液状成分」とは、常温で液体であり、かつ、貼付剤の製造および保存時ならびに貼付時には揮発せず、粘着層中に残留するものであって、粘着層に、可塑剤もしくは軟化剤、アリピプラゾールの分散剤および／または経皮吸収促進剤等として添加されるものをいう。従って、「液状成分」は、常温より低い温度において融点を有し、沸点が好ましくは１５０℃以上、より好ましくは１７０℃以上の物質である。また、「液状成分」は、ある程度の粘性を有するものも使用することができる。従って、「液状成分」は、２５℃における粘度が０．０１ｍＰａ・ｓ～１，０００，０００ｍＰａ・ｓである。
　液状成分としては、たとえば、不揮発性炭化水素類、液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは１種または２種以上を使用できる。
　「不揮発性炭化水素類」としては、炭素数２０～４０程度の鎖式飽和炭化水素または炭素数２０～４０程度の鎖式不飽和炭化水素が好ましく、たとえば、流動パラフィン、スクアレン、スクアラン、プリスタン等が挙げられる。なかでも流動パラフィンが好ましい。流動パラフィンは、無色無臭の液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物であるが、本発明においては、日本薬局方、米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。不揮発性炭化水素類は１種または２種以上を使用できる。
　「液状の界面活性剤」とは、常温で液状の界面活性剤をいう。かかる界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（１０）モノラウレート等の常温で液状のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（６～６０）ソルビットテトラオレエート等の常温で液状のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート等の常温で液状のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート等の常温で液状のソルビタン脂肪酸エステル、グリセリンモノオレエート、ポリオキシエチレン（３～１０）ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン（５～２０）硬化ヒマシ油等の常温で液状のグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２～９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２～７）オレイルエーテル等の常温で液状のポリオキシエチレン高級脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン（２～１５）ノニルフェニルエーテル等の常温で液状のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、プルロニックＬ－３１、プルロニックＬ－４４等の常温で液状のポリオキシエチレンオキシプロピレン共重合体などの常温で液状のノニオン性界面活性剤が挙げられる。液状の界面活性剤は１種または２種以上を使用できる。
　これらのうち、経皮吸収性を高める上で、常温で液状のソルビタン脂肪酸エステルがより好ましく、ソルビタンモノラウレートが特に好ましい。
　「エステル系溶媒」としては、たとえば長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭酸エステル等が挙げられる。エステル系溶媒は１種または２種以上を使用できる。
　長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、炭素数１２～２０の長鎖飽和脂肪酸と炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のエステルが好ましく、たとえば、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の常温で液状のミリスチン酸エステル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル等の常温で液状のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル等の常温で液状のステアリン酸エステルなどが挙げられる。また、炭素数１２～２０の長鎖不飽和脂肪酸と炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとのエステルも好ましく用いることができ、たとえばオレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル等の常温で液状のオレイン酸エステル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等の常温で液状のリノール酸エステルなどを挙げることができる。
　中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等の炭素数６～１２程度の脂肪酸と、グリセリンよりなるトリグリセリドであり、本発明においては、常温で液状の、カプリル酸トリグリセリド、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸のトリグリセリド混合物等を用いることができる。また、これらを多く含む常温で液状の油脂を用いることもできる。かかる油脂としては、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油等を挙げることができる。
　なお、常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド、または常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド含有油脂として、医薬品用として市販されている製品を用いることもできる。
　多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、たとえば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の常温で液状のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチルドデシル等の常温で液状のセバシン酸ジエステルなど、炭素数２～１２のジカルボン酸と、炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のジエステルを挙げることができる。
　炭酸エステルとしては、炭酸と炭素数２～１０のジオールとの環状炭酸エステル、たとえば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ビニレン等が挙げられ、炭酸プロピレンが好ましい。
　以上例示したエステル系溶媒のなかでも、ミリスチン酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド混合物、セバシン酸エステル、炭酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンがより好ましい。
　「アルコール系溶媒」としては、たとえば、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等の炭素数１２～２０程度の常温で液状の高級飽和脂肪族アルコール；オレイルアルコール等の炭素数１２～２０程度の常温で液状の高級不飽和脂肪族アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、分子量１００～６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールなどが挙げられる。アルコール系溶媒は１種または２種以上を使用できる。
　なかでも、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、ポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、分子量１００～６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状のジオールがより好ましい。
　「アミド系溶媒」としては、たとえばＮ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等のピロリドン；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン；ε－カプロラクタム等のカプロラクタム；ホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルプロパンアミド等のアルカンアミド；ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のホスホルアミドなどが挙げられる。アミド系溶媒は１種または２種以上を使用できる。
　以上例示したアミド系溶媒のなかでも、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましく、Ｎ－メチル－２－ピロリドンがより好ましい。
　液状成分としては、少なくとも不揮発性炭化水素油（好ましくは流動パラフィン）を含有させるのが好ましく、アリピプラゾールの皮膚透過性を考慮すると、不揮発性炭化水素油は、他の液状成分とともに含有されることが好ましい。不揮発性炭化水素油の粘着層中の含量は、通常粘着層全体に対して１２重量％～９２．５重量％、好ましくは１５重量％～９０重量％、より好ましくは２０重量％～８０重量％である。また、粘着層中の液状成分の総重量に対する不揮発性炭化水素油の含量は、好ましくは２０重量％～９７重量％、より好ましくは３０重量％～９０重量％である。
　アリピプラゾールの粘着層中の分散性や経皮吸収性を高める観点からは、液状成分として、不揮発性炭化水素油とともに、液状の界面活性剤、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒よりなる群から選択される１種または２種以上を含有させることが好ましく、なかでも、液状の界面活性剤と、エステル系溶媒と、アルコール系溶媒とを併用して含有させることが、経皮吸収性を向上させる点から特に好ましい。
　揮発性炭化水素油以外の液状成分（液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒等）の含量としては、液状成分の総重量に対し、好ましくは３重量％～８０重量％、より好ましくは１０重量％～７０重量％であり、粘着層の総重量に対し好ましくは２重量％～７５重量％、より好ましくは７重量％～６５重量％である。なお、ここでの含量は、揮発性炭化水素油以外の液状成分が２種以上である場合、２種以上の液状成分の合計量である。
　また、揮発性炭化水素油以外の液状成分が、(a)液状の界面活性剤、(b)エステル系溶媒および(c)アルコール系溶媒を含む場合、これらの重量比（(a)：(b)：(c)）は、アリピプラゾールの粘着層中の分散性や経皮吸収性の向上の観点から、０．５～５：２～２０：３～３０が好ましく、０．５～３：３～１８：５～２５がより好ましい。
　上記の通り、本発明の貼付剤では、粘着層における液状成分の含量（総含量）が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量である。熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部以下であると十分な粘着性が得られず、熱可塑性エラストマーに対する液状成分の含有量が多くなり過ぎると、一般的に粘着層の形状維持が困難となる。従って、液状成分の含量の上限は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、通常１５００重量部を超えることはない。なお、熱可塑性エラストマー１００重量部に対する液状成分の含量は、好ましくは、３２０重量部～１０００重量部、より好ましくは３４０重量部～７００重量部である。
　一方、粘着層における熱可塑性エラストマーの含量が少な過ぎると、粘着層の形状の維持が困難となり、多過ぎると粘着性が不十分となる。従って、本発明の貼付剤の粘着層中における熱可塑性エラストマー含有量は、粘着層全体に対して、通常５重量％～３０重量％であり、好ましくは８重量％～２８重量％、より好ましくは１０重量％～２５重量％である。また、粘着層中における上記液状成分の含有量としては、粘着層全体に対して、通常６０重量％～９５重量％、好ましくは６５重量％～９２重量％、より好ましくは７０重量％～９０重量％、特に好ましくは７５重量％～８５重量％である。
　本発明の貼付剤においては、上記のような含有量および含有量比にて熱可塑性エラストマーと液状成分を含有させて粘着層とすることにより、良好な粘着性を発揮させることができるが、粘着層には、必要に応じて粘着付与剤を含有させてもよい。ここで粘着付与剤は、通常貼付剤の分野で粘着性を付与するために汎用される樹脂であって、たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン－インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン－フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。
　しかし、皮膚刺激性を低減する等の観点から、本発明では、粘着層における粘着付与剤の含有量は、粘着層の総重量に対し１０重量％以下とする。該含有量は、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下であり、粘着付与剤を含まないことが最も好ましい。なお、粘着付与剤の含有量は、熱可塑性エラストマーおよび液状成分の種類、含有量、およびその含有量比に応じて調整される。この観点から、粘着付与剤の好ましい含量としては、粘着層全体に対して０～５重量％を挙げることができる。
　本発明の貼付剤において、アリピプラゾールは、有機酸とともに用いられる。
　本発明で言う「有機酸」とは、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、芳香族カルボン酸、有機スルホン酸等のことを言う。
　脂肪族モノカルボン酸としては、例えば酢酸、酪酸、ヘキサン酸、シクロヘキサンカルボン酸等の炭素数が２～７の短鎖脂肪酸、例えばオクタン酸、デカン酸等の炭素数８～１１の中鎖脂肪酸、例えばミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、マンデル酸、レブリン酸、３－ヒドロキシ酪酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸等を挙げることができる。脂肪族ジカルボン酸としては、例えばセバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸等を挙げることができる。芳香族カルボン酸としては、例えば安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、桂皮酸等の置換又は無置換の芳香族カルボン酸を挙げることができる。有機スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メンティルスルホン酸等のアルキルスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸を挙げることができる。
　好ましい有機酸としては、ｌｏｇＰの値が、－１．５～２．５の範囲にあるものであり、脂肪族モノカルボン酸としては、ｌｏｇＰの値が－１．５～０の範囲にあるものを挙げることができ、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、３－ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、レブリン酸等の、水酸基、アルコキシ基、アシル基等で置換された短鎖脂肪酸；例えば安息香酸、Ｐ－ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等のベンゼンカルボン酸等を挙げることができる。特に好ましい脂肪族モノカルボン酸は、ｌｏｇＰの値が－１．１～－０．７である、乳酸、メトキシ酢酸、グリコール酸である。
　脂肪族ジカルボン酸としては、ｌｏｇＰの値が－０．２～２．５の範囲にある、例えばアジピン酸やセバシン酸のような、置換又は無置換の脂肪族ジカルボン酸を挙げることができ、より好ましくは、ｌｏｇＰの値が０～２．５の範囲にある脂肪族ジカルボン酸である。
　芳香族カルボン酸としては、例えば安息香酸やサリチル酸のようにｌｏｇＰの値が１．５～２．５の範囲にあるものを挙げることができ、より好ましいものは、安息香酸やサリチル酸である。
　有機スルホン酸としては、ｌｏｇＰの値が－０．５～１の範囲にあるものを挙げることができる。
　貼付剤中のアリピプラゾールの含有量は、特に限定されないが、粘着層における分散性および経皮吸収性を考慮すれば、粘着層の総重量に対し、好ましくは０．１～１０重量％、特に好ましくは０．５～８重量％である。また、有機酸の添加量（すなわち、粘着層中の含有量）としては、通常、アリピプラゾールを１として、０．５倍モル量～５倍モル量、好ましくは等モル量～３倍モル量である。
　本発明の貼付剤を形成する粘着層においては、任意成分として、賦形剤、粘稠剤、抗酸化剤、着香剤、着色剤、常温で固形の界面活性剤等の一般的な添加剤を含有させてもよい。
　本発明において用いられる賦形剤としては、たとえば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物；エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等の合成水溶性高分子；乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物；カオリン、酸化チタン等の顔料などが挙げられる。
　本発明において用いられる抗酸化剤としては、たとえば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、２－メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。
　本発明において用いられる着香剤としては、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、シンナムアルデヒド、ハッカ油、ｄｌ－メントール、ｌ－メントール等が挙げられる。
　本発明において用いられる着色剤としては、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック等が挙げられる。
　本発明において用いられる常温で固形の界面活性剤としては、コレステロール、グリセリンモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル等が挙げられる。
　本発明の貼付剤は、上記の構成からなる粘着層を支持体上に展延して調製される。
　本発明において「支持体」としては、特に限定されず、汎用のものが使用できる。たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性又は非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ～１００μｍ、好ましくは１５μｍ～５０μｍであり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートについては通常５０μｍ～２，０００μｍ、好ましくは１００μｍ～１，０００μｍである。
　また、本発明の貼付剤は、貼付剤の分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム（例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム）、ポリスチレンフィルム、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム若しくは発泡ポリプロピレンフィルム等、または、これらのうちの２種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらの表面にシリコーン加工、フッ素樹脂加工、エンボス加工等を施したものなどを用いることができる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ～２００μｍ、好ましくは１５μｍ～１５０μｍである。
　本発明の貼付剤は、たとえば、熱可塑性エラストマー、アリピプラゾールおよび有機酸を液状成分に溶解したものを、トルエン等の溶媒に溶解または分散させて、粘着層形成用の塗液を調製し、得られた塗液を支持体に塗布し、乾燥させることによって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着層を形成させ、その後支持体を粘着層上に圧着して貼り合わせてもよい。粘着層形成用の塗液の塗布は、たとえば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。また、前記塗液の乾燥は加熱下、たとえば４０～１５０℃程度の温度で行うことが好ましい。
　本発明の貼付剤において、アリピプラゾールを含有する粘着層は、支持体上に、好ましくは１０ｇ／ｍ２～１０００ｇ／ｍ２であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ２～８００ｇ／ｍ２となる量に形成される。
　以下実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　［実施例１～２］アリピプラゾールを含有する貼付剤の調製
　表１に示す処方に従って、粘着層を構成する各成分を秤取した。まず、流動パラフィン（「ＫＡＹＤＯＬ」、Ｓｏｎｎｅｂｏｒｎ社製）にスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（「ＪＳＲ　ＳＩＳ５００２」、ＪＳＲ社製）を加え、これを粘着層の構成成分の合計量１００重量部に対し、６０．０重量部となる量のトルエンに溶解し、この溶解液に対し、アリピプラゾールおよび有機酸を流動パラフィン以外の他の液状成分に溶解したものを加えて混合攪拌し、粘着層形成用の塗液を調製した。
　上記塗液を、乾燥後の粘着層重量が５００ｇ／ｍ２となるように、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、８０℃のオーブンにて６０分乾燥して粘着層を形成後、該粘着層の表面に、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　［比較例１］
　表１の実施例２の処方において、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体に替えて、市販の架橋カルボキシル官能性アクリル系粘着剤（「Ｄｕｒｏｔａｋ　８７－２１９４」、ヘンケル社製、固形分含有量＝４０重量％）を、固形分含有量が表１の熱可塑性エラストマー含有量と同じになるように秤取し、これに流動パラフィンを添加し、さらに、アリピプラゾールおよび有機酸を流動パラフィン以外の他の液状成分に溶解したものを加えて混合攪拌し、粘着層形成用の塗液を調製した。
　該塗液をシリコーン処理したＰＥＴ製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着層重量が１００ｇ／ｍ２となるように調整し、８０℃のオーブンにて６０分乾燥したが、硬化せず、貼付剤は得られなかった。
　［試験例１］ｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
　Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。実施例１～２の各貼付剤をそれぞれ直径１．０ｃｍの円形に打ち抜いて試料とし、拡散セルのラット皮膚上に貼付した（ｎ＝３）。レセプター層には１０容量％エタノール生理食塩水を用いて、経時的にレセプター溶液中のアリピプラゾール含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。ＨＰＬＣの定量条件を以下に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラム(ＬＣ２０１０Ｃ)　株式会社島津製作所製
カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動層：０．１重量％リン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル／ＳＤＳ＝４／１／５／０．０１
検出波長：２５４ｎｍ
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　上記皮膚透過性試験において、貼付２４時間後のアリピプラゾールの透過量を求め、図１に示した。図１より、本発明の実施例１～２の各貼付剤は、アリピプラゾールの皮膚透過性に優れることが示された。
　［試験例２］ｉｎ　ｖｉｖｏ経皮吸収性試験
　実施例２の貼付剤を４ｃｍ×６ｃｍにカットして試料とし、ｓｌｃ／ＨＷＹ系雄性へアレスラット（７週齢）５匹の背部に貼付した。貼付後、３、６、９、２４、４８および７２時間後に頸静脈より採血し、遠心分離して血漿を得た。得られた血漿中のアリピプラゾール濃度を、液体クロマトグラフィー－タンデム型質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）にて測定した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの測定条件は以下の通りである。
＜ＨＰＬＣ条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラム（１２００Ｓｅｒｉｅｓ）　Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製
分析カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ　ｄｃ１８、２．１ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動層：１％酢酸／アセトニトリル溶液
流量：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
＜ＭＳ／ＭＳ条件＞
タンデム質量分析計：ＡＰＩ４０００、ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ　Ｐｔｅ社製
インターフェース：Ｔｕｒｂｏ－Ｖ　ｓｐｒａｙ
イオン化法：ＥＳＩ、正イオンモード
測定イオン：アリピプラゾール
　上記経皮吸収性試験の結果を図２に示す。図２より、アリピプラゾールは皮膚に貼付後速やかに経皮吸収され、血液中に移行することが示された。
　［試験例３］皮膚一次刺激性試験
　実施例２の貼付剤を２．５ｃｍ×２．５ｃｍにカットして試料とし、電気バリカンで除毛した白色雄性家兎（Ｋｂｓ：ＮＺＷ）の背部に２４時間閉塞貼付した。試料を剥離した後、１、２４、４８および７２時間経過後に、Ｄｒａｉｚｅ．Ｊ．Ｈ．らの方法（J.Pharmacol. Exp. Ther.82:377～390参照）により皮膚の状態を評価し、一次刺激指数Ｐ．Ｉ．Ｉ．値を算出した。その結果、Ｐ．Ｉ．Ｉ．値は１．９で、弱い皮膚刺激性が認められるとの評価であり、貼付剤としては、許容されるレベルであることが明らかとなった。
　本発明によれば、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を有しながら風合いが良く、アリピプラゾールの皮膚透過性も良好で、経皮吸収性に優れる貼付剤を提供することができる。従って、経口以外の経路で投与される新たな統合失調症治療薬として利用し得るアリピプラゾール含有製剤を提供することができる。
　本出願は日本で出願された特願２０１２－７２３６０を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。

Claims (12)

  1. 　支持体上にアリピプラゾールを含有する粘着層が形成された貼付剤であって、
    　該粘着層は、熱可塑性エラストマー、液状成分、アリピプラゾールおよび有機酸を含み、該液状成分の含量が、該熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量であり、
    　該粘着層は、さらに粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含んでいてもよい、貼付剤。
  2. 　液状成分が、不揮発性炭化水素油、液状の界面活性剤、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上を含む、請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　液状成分が、不揮発性炭化水素油と、不揮発性炭化水素油以外の液状成分とを含む、請求項２記載の貼付剤。
  4. 　不揮発性炭化水素油以外の液状成分が、液状の界面活性剤、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上を含む、請求項３に記載の貼付剤。
  5. 　液状成分が、不揮発性炭化水素油と、液状の界面活性剤と、エステル系溶媒と、アルコール系溶媒とを含む、請求項１に記載の貼付剤。
  6. 　不揮発性炭化水素油が、流動パラフィンである、請求項２～５のいずれか１項に記載の貼付剤。
  7. 　液状の界面活性剤が、液状のソルビタン脂肪酸エステルである、請求項２、４、５のいずれか１項に記載の貼付剤。
  8. 　粘着層中の液状成分含有量が６０重量％以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の貼付剤。
  9. 　熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、請求項１～８のいずれか１項に記載の貼付剤。
  10. 　スチレン系ブロック共重合体が、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン－イソプレンブロック共重合体よりなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項９に記載の貼付剤。
  11. 　粘着層が粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の貼付剤。
  12. 　粘着層中に粘着付与剤を含まない、請求項１～１０のいずれか１項に記載の貼付剤。
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