JP6089339B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

本発明は、ドネペジルまたはその塩を含有する経皮吸収製剤に関するものである。

ドネペジル（即ち、１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシインダノン−２−イル）メチルピペリジン）は、通常、その塩酸塩（即ち、塩酸ドネペジル）の形態で、軽度から中度のアルツハイマー型認知症の治療に広く用いられている。アルツハイマー型認知症は、脳を構成している神経細胞が通常の老化よりも急速に減ってしまうこと（変性）によって、正常な働きを徐々に失っていく病気である。認知症の患者は６５歳以上で人口の５％程度とされているが、このうち４０％がアルツハイマー型といわれており、神経が変性してしまう病気の中では一番患者数が多い。さらに今後の高齢化社会では患者数が増えることが予想され、その治療がますます重要になるといえる。ドネペジルのアルツハイマー型認知症に対する作用は、主としてアセチルコリンエステラーゼの阻害により、脳内アセチルコリンを増加させ、脳内コリン作動性神経系を活性化することによるものと考えられている。

ドネペジルは、従来、主に経口投与され、錠剤、ゼリー剤などの剤形で上市されている。しかし、症状が進んだ認知症患者は、薬剤を経口的に服用することが難しくなる。従って、ドネペジルを経口以外の経路で投与すること、特に経皮吸収製剤を用いて経皮投与することが要望されている。

経皮吸収製剤としては、近年では、貼付剤中に多量の水を構成成分として含有するパップ剤よりも、より粘着性に優れたテープ剤が使用されることが多い。このテープ剤の粘着層を形成するための粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコーン系等の親油性粘着基剤が使用される。中でもゴム系粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている。しかし、ゴム系粘着基剤を用いた経皮吸収製剤では、薬物が粘着層から充分に放出されず、ドネペジル等の薬物の経皮吸収性が低いという問題がある。また、粘着性を付与または向上させるために、粘着基剤には粘着付与剤を添加することが一般的であるが、粘着付与剤を用いた経皮吸収製剤では、粘着付与剤に起因する皮膚刺激等の問題がある。

特許文献１では、経皮吸収製剤におけるドネペジル等の経皮吸収を促進させるために、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸と低級アルコールとのエステルを用いることを記載している。また特許文献２では、経皮吸収製剤における塩酸ドネペジルの経皮吸収性を向上させるために、酢酸塩を用いることを記載している。しかし、これらの文献に開示されている方法では、良好な経皮吸収性が得られていない。

特開平１１−３１５０１６号 国際公開第２００３／０３２９６０号

本発明は上記のような事情に着目してなされたものであって、その目的は、良好なドネペジルの経皮吸収性を示す経皮吸収製剤を提供することにある。

本発明者らが上記課題の解決のために鋭意研究を重ねた結果、粘着層中で、ドネペジルに加えて、高級脂肪酸塩を含有させることにより、ドネペジルの経皮吸収性を向上させ得ることを見出した。この知見に基づく本発明は、以下の通りである。

［１］ 支持体、および支持体上に形成された薬物含有粘着層を有する経皮吸収製剤であって、
薬物含有粘着層が、ドネペジルまたはその塩、および高級脂肪酸塩を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
［２］ 高級脂肪酸の炭素数が、１２以上３０以下である上記［１］に記載の経皮吸収製剤。
［３］ 薬物含有粘着層が、高級脂肪酸ナトリウムを含有する上記［１］または［２］に記載の経皮吸収製剤。
［４］ 薬物含有粘着層が、熱可塑性エラストマーおよび流動パラフィンを含有し、
薬物含有粘着層中の流動パラフィンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、３００重量部超１５００重量部以下であり、
薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量が、１０重量％以下（０重量％を含む）である、上記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。
［５］ 熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体である上記［４］に記載の経皮吸収製剤。
［６］ スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である上記［５］に記載の経皮吸収製剤。
［７］ 薬物含有粘着層が、粘着付与剤を含有しない上記［４］〜［６］のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。
［８］ 薬物含有粘着層が、エステル系溶媒および／またはアルコール系溶媒を含有する上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。
［９］ 薬物含有粘着層が、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒を含有する上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の経皮吸収製剤。

本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジルの優れた経皮吸収性を示す。

図１は、実施例１〜４および比較例１〜３の経皮吸収製剤を用いた試験例１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）における２４時間後のドネペジルの皮膚透過量を示すグラフである。 図２は、実施例１の経皮吸収製剤を用いた試験例２（ｉｎ ｖｉｖｏ皮膚透過試験）におけるラットのドネペジルの血中濃度と貼付時間との関係を示すグラフである。

本発明の経皮吸収製剤は、支持体、および支持体上に形成された薬物含有粘着層を有する経皮吸収製剤であって、薬物含有粘着層が、ドネペジルまたはその塩、および高級脂肪酸塩を含有することを特徴とする。

ドネペジルとは、１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシインダノン−２−イル）メチルピペリジンを指す。また、本発明では、薬理学的に許容し得るドネペジル塩も使用することができる。薬物含有粘着層は、ドネペジルおよびその塩の両方を含有していてもよい。また、ドネペジル塩は、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。入手のしやすさ等の観点から、ドネペジルまたはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジルである。ドネペジルまたはその塩の含有量（これらを併用する場合は、その合計量）は、薬物含有粘着層中への分散性および良好な経皮吸収性を確保する観点から、薬物含有粘着層中、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは２〜１５重量％であるが、本発明はこれに限定されない。

本発明は、ドネペジルの経皮吸収性を向上させるために、高級脂肪酸塩を用いることを特徴の一つとする。本発明において「脂肪酸」とは、理化学辞典第５版（岩波書店）に記載されているように、鎖状モノカルボン酸をいい、「高級脂肪酸」とは、炭素数が１０以上である脂肪酸をいい、「低級脂肪酸」とは、炭素数が９以下である脂肪酸をいう。

高級脂肪酸は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。また、高級脂肪酸は、飽和または不飽和のいずれでもよい。高級脂肪酸の炭素数は、好ましくは１２以上、より好ましくは１４以上、さらに好ましくは１６以上であり、好ましくは３０以下、より好ましくは２４以下、さらに好ましくは２０以下である。

飽和の高級脂肪酸としては、例えば、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）、ミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、イソステアリン酸（炭素数１８）、アラキジン酸（炭素数２０）、ベヘン酸（炭素数２２）、リグノセリン酸（炭素数２４）、セロチン酸（炭素数２６）、モンタン酸（炭素数２８）、メリシン酸（炭素数３０）等が挙げられる。これらの中で、ミリスチン酸が好ましい。

不飽和の高級脂肪酸としては、例えば、パルミトレイン酸（炭素数１６）、オレイン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、（９，１２，１５）−リノレン酸（炭素数１８）、（６，９，１２）−リノレン酸（炭素数１８）、エレオステアリン酸（炭素数１８）等が挙げられる。これらの中で、オレイン酸およびリノール酸が好ましく、オレイン酸がより好ましい。

高級脂肪酸塩は、無機塩でも、有機塩でもよい。無機塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。有機塩としては、アミン塩等が挙げられる。入手のしやすさや、ドネペジルの粘着層中での安定性および経皮吸収性の観点から、高級脂肪酸塩は、好ましくは無機塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。

高級脂肪酸塩は、好ましくはオレイン酸塩、ミリスチン酸塩およびリノール酸塩からなる群から選ばれる少なくとも一つであり、より好ましくはオレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウムおよびリノール酸ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つであり、さらに好ましくはオレイン酸ナトリウムである。

薬物含有粘着層中の高級脂肪酸塩の含有量は、ドネペジル１モルに対して、好ましくは０．１モル以上、より好ましくは０．２モル以上であり、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下であるが、本発明はこれに限定されない。高級脂肪酸塩が少なすぎると、経皮吸収性向上に充分な効果が得られず、逆に高級脂肪酸塩が多すぎると、粘着特性等の製剤物性が悪化する場合がある。

本発明の経皮吸収製剤では、薬物含有粘着層が、熱可塑性エラストマーおよび流動パラフィンを含有し、薬物含有粘着層中の流動パラフィンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、３００重量部超１５００重量部以下であり、薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量が、１０重量％以下（０重量％を含む）であることが好ましい。このように多量の流動パラフィンを使用することによって、薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量を１０重量％以下に制限しても、良好な粘着性を発揮させることができる。粘着付与剤の含有量を制限することによって、皮膚刺激性の少ない経皮吸収製剤を得ることができる。また、多量の流動パラフィンを使用することによって、ドネペジルの経皮吸収性も向上する。

熱可塑性エラストマーは、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。ここで熱可塑性エラストマーとは、加熱すると流動性を示すが、冷却すると加硫ゴムと類似の性質を示すポリマーをいう。熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、好ましくは１０，０００以上、より好ましくは２０，０００以上であり、好ましくは１，０００，０００以下、より好ましくは５００，０００以下である。この重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによって測定することができる。

熱可塑性エラストマーは、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系などのいずれでもよい。熱可塑性エラストマーとしては、良好な粘着性および低皮膚刺激性の両立の観点から、スチレン系熱可塑性エラストマーが好ましく、スチレン系ブロック共重合体がより好ましい。スチレン系ブロック共重合体としては、例えば、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体等が挙げられる。なお、前記スチレン系ブロック共重合体の例示では、ハイフン（−）をブロックの範囲を示すために使用し、スラッシュ（／）を共重合体ブロックを示すために使用している。例えば、「スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体」は、スチレンブロックと、エチレンおよびブチレン共重合体ブロックとを有する共重合体を意味する。これらのスチレン系ブロック共重合体は、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

スチレン系ブロック共重合体の中でも、良好な粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、入手性および取り扱い性の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体およびこれらの混合物が好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物がより好ましい。

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体中のスチレン単位の含有量は、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％である。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の重量平均分子量は、好ましくは２０，０００以上、より好ましくは３０，０００以上であり、好ましくは５００，０００以下、より好ましくは３００，０００以下である。この重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによって測定することができる。

スチレン−イソプレンブロック共重合体中のスチレン単位の含有量は、好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％である。また、スチレン−イソプレンブロック共重合体の重量平均分子量は、好ましくは１０，０００以上、より好ましくは２０，０００以上であり、好ましくは５００，０００以下、より好ましくは３００，０００以下である。この重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによって測定することができる。

本発明において流動パラフィンとは、ＡＳＴＭ Ｄ−４４５に従って測定した４０℃での動粘度が０．１〜１００００ｃＳｔであるパラフィンをいう。この流動パラフィンは、一般に、常温で液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物である。流動パラフィンとしては、市販品、特に、日本薬局方、米国薬局方等に規定する医薬品関連の規格に適合するものを好ましく使用することができる。例えば、流動パラフィンは、Ｓｏｎｎｅｂｏｒｎ社から「ＫＡＹＤＯＬ」という商品名で市販されている。

薬物含有粘着層中の流動パラフィンの含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、好ましくは３００重量部超、より好ましくは３２０重量部以上であり、好ましくは１５００重量部以下、より好ましくは１０００重量部以下である。流動パラフィンが少なすぎると、良好な粘着性が得られず、逆に流動パラフィンが多すぎると、粘着層の形状を維持することが困難となる。

薬物含有粘着層中の熱可塑性エラストマー含有量は、好ましくは５重量％以上であり、より好ましくは８重量％以上、さらに好ましくは１０重量％以上であり、好ましくは２３重量％以下、より好ましくは２２重量％以下、さらに好ましくは２０重量％以下である。熱可塑性エラストマーが少なすぎると、粘着層の形状を維持することが困難となり、逆に熱可塑性エラストマーが多すぎると、良好な粘着性が得られない。

皮膚刺激性を低減する等の観点から、薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量は、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは２重量％以下、特に好ましくは１重量％以下である。薬物含有粘着層が、粘着付与剤を含有しない（即ち、粘着付与剤の含有量が０重量％である）ことが最も好ましい。

粘着付与剤は、貼付剤の分野で周知であり、一般に、粘着層を形成する粘着基剤に粘着性を付与または向上させるために使用される樹脂を意味する。粘着付与剤としては、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。

ドネペジルの経皮吸収性をさらに向上させるために、薬物含有粘着層が、エステル系溶媒および／またはアルコール系溶媒を含有することが好ましい。ここで、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒のいずれも、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

エステル系溶媒としては、例えば、高級脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭酸エステル等が挙げられる。

高級脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル等のミリスチン酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル等のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル等のステアリン酸エステル、オレイン酸デシル等のオレイン酸エステル、リノール酸エチル等のリノール酸エステル等が挙げられる。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、カプリル酸トリグリセリド、カプロン酸トリグリセリド等が挙げられる。また、中鎖脂肪酸トリグリセリドを多く含む油脂としては、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油等が挙げられる。多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等のアジピン酸エステルが挙げられる。炭酸エステルとしては、例えば、炭酸プロピレン等が挙げられる。これらの中でも、オレイン酸エステル、ミリスチン酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、セバシン酸エステル、アジピン酸エステル、炭酸エステルが好ましく、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンがより好ましい。

アルコール系溶媒としては、例えば、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール等の高級アルコール；エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、分子量１００〜６００程度のポリエチレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。これらの中でも、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、分子量１００〜６００程度のポリエチレングリコール等の多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、分子量１００〜６００程度のポリエチレングリコールがより好ましい。

ドネペジルの薬物含有粘着層中の分散性および経皮吸収性を高める観点から、さらに、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒を併用することが好ましい。これらを併用する場合、ドネペジルの経皮吸収性を一層向上させるためにはエステル系溶媒およびアルコール系溶媒の重量比（即ち、エステル系溶媒：アルコール系溶媒）が、１：１〜１：４であることがより好ましい。

薬物含有粘着層中のエステル系溶媒またはアルコール系溶媒の含有量（これらを併用する場合は合計量）は、好ましくは３重量％以上、より好ましくは５重量％以上であり、好ましくは５０重量％以下、より好ましくは４０重量％以下である。

経皮吸収製剤は、薬物含有粘着層を備えた支持体を有する。本発明において支持体に特に限定はなく、該分野で汎用の支持体を使用できる。支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性または非伸縮性の織布；不織布；ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ））等のフィルム；ウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体；等が挙げられる。支持体は、単層構造でもよく、積層構造でもよい。さらに静電気が蓄積することを防止するために、支持体に帯電防止剤を適用してもよい。粘着剤層との良好な投錨性の観点からは、支持体として、不織布または織布を用いることが好ましい。支持体の厚さは、フィルムでは、好ましくは１０μｍ以上、より好ましくは１５μｍ以上であり、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下であり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートでは、好ましくは５０μｍ以上、より好ましくは１００μｍ以上であり、好ましくは２０００μｍ以下、より好ましくは１０００μｍ以下である。

また、経皮吸収製剤には、任意成分として、界面活性剤、賦形剤、抗酸化剤、軟化剤、香料、着色料等を含有させてもよい。これらの任意成分は、いずれも、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

界面活性剤は、アニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、カチオン界面活性剤または両性界面活性剤のいずれでもよい。界面活性剤としては、例えば、天然乳化剤、石鹸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール等が挙げられる。

天然乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、レシチン、コレステロール等が挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンモノステアレート等が挙げられる。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート等が挙げられる。ポリオキシエチレン高級アルコールエーテルとしては、ポリオキシエチレンセチルエーテル等が挙げられる。その他の界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウム（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（例えば、プルロニック等）、セチルトリメチルアンモニウムクロライド等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。

本発明の経皮吸収製剤は、例えば、ドネペジルおよび高級脂肪酸塩を含む粘着基剤を、希釈溶媒（例えばテトラヒドロフラン）に溶解または分散させて、粘着基剤の塗液を調製し、得られた粘着基剤の塗液を支持体に塗布し、次いで乾燥させることによって製造することができる。粘着基剤の塗液の塗布および乾燥は、貼付剤の分野で周知の手段によって行うことができる。乾燥後の薬物含有粘着層は、好ましくは１０ｇ／ｍ^２以上、より好ましくは２０ｇ／ｍ^２以上であり、好ましくは１０００ｇ／ｍ^２以下、より好ましくは８００ｇ／ｍ^２以下である。

また、本発明の経皮吸収製剤の薬物含有粘着層上に剥離ライナーを設けてもよい。剥離ライナーを用いる場合は、上述の粘着基剤の塗液を剥離ライナーに塗布および乾燥させて、粘着層を備えた剥離ライナーを形成し、この粘着層上に支持体をラミネートすることによっても、経皮吸収製剤を製造することができる。

以下、実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の「部」および「％」は、特段の記載が無い限り、「重量部」および「重量％」を示す。

実施例１〜４および比較例１〜３
まず下記表１に記載の量で、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「ＪＳＲ ＳＩＳ５００２」、ＪＳＲ社製）および流動パラフィン（「ＫＡＹＤＯＬ」、Ｓｏｎｎｅｂｏｒｎ社製）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させて、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等の溶液を調製した。次いで、下記表１に記載の量で、脂肪酸塩および塩酸ドネペジルをエステル系溶媒およびアルコール系溶媒に溶解させて、脂肪酸塩等の溶液を調製した。得られたスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等の溶液および脂肪酸塩等の溶液を混合することによって、粘着基剤の塗液を調製した。得られた粘着基剤の塗液を、乾燥後の薬物含有粘着層が３００ｇ／ｍ^２の量になるように、シリコーン処理したＰＥＴフィルム（剥離ライナー）に塗布した。粘着基剤を塗布した剥離ライナーを８０℃のオーブンにて３０分乾燥した後、得られた粘着層の表面にＰＥＴフィルム（支持体）をラミネートして積層シートを調製した。この積層シートを所望の大きさに裁断して、実施例１〜４および比較例１〜３の経皮吸収製剤を得た。なお、酢酸塩を用いた比較例３の経皮吸収製剤では、結晶析出が見られ、製剤形態が不良であった。

試験例１
実施例１〜４および比較例１〜３の経皮吸収製剤を使用して、以下のようなｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験を行った。雄性Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。次いで、経皮吸収製剤を直径１．０ｃｍの円形に打ち抜き、剥離ライナーを剥がして、拡散セルのラット皮膚に貼付した（ｎ＝３）。レセプター側には、エタノール−生理食塩水の混合溶液（エタノール量：１０％）を用いて、一定時間後にラットの皮膚を透過するドネペジル量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。測定結果（貼付２４時間後のドネペジルの透過量）を、図１に示す。また、ＨＰＬＣの測定条件を以下に示す：
＜ＨＰＬＣ条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラム(ＬＣ２０１０Ｃ) 株式会社島津製作所製
カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：０．１％リン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル／ＳＤＳ＝４／１／５／０．０１（重量比）
検出波長：２７１ｎｍ
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ

図１から、本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジルの経皮吸収性が高いことが分かる。詳しくは特許文献１に記載するアジピン酸ジイソプロピル量が多い比較例２の経皮吸収製剤、および特許文献２に記載する酢酸塩を用いた比較例３の経皮吸収製剤に比べて、高級脂肪酸塩を用いた実施例１〜４の経皮吸収製剤は、ドネペジルの皮膚透過量が高い。

また、低級脂肪酸塩（酢酸塩）を用いた比較例３の経皮吸収製剤では、薬物含有粘着層から結晶が析出し、製剤形態が不良であった。このような結晶析出は、高級脂肪酸塩を用いた実施例１〜４の経皮吸収製剤では見られなかった。このことからも、ドネペジル含有経皮吸収製剤において、高級脂肪酸塩を用いることが有利であることが分かる。

試験例２
実施例１の経皮吸収製剤を使用して、以下のようなｉｎ ｖｉｖｏ皮膚透過試験を行った。実施例１の経皮吸収製剤を４ｃｍ×６ｃｍにカットし、剥離ライナーを剥がして、雄性ｓｌｃ／ＨＷＹ系へアレスラット（７週齢）５匹の背部に貼付した。貼付直後（０時間後）並びに３、６、９、２４、４８および７２時間後に、ラットの頸静脈より採血し、採取した血液を遠心分離して、血漿を得た。得られた血漿中のドネペジル濃度を液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）にて測定した。測定結果を図２に示す。また、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの測定条件を以下に示す：
＜ＬＣ条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラム（１２００Ｓｅｒｉｅｓ） Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製
分析カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄｃ１８、２．１ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：メタノール／０．０５％ギ酸溶液
流量：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
＜ＭＳ／ＭＳ条件＞
タンデム質量分析計：ＡＰＩ４０００、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｐｔｅ社製
インターフェース：Ｔｕｒｂｏ−Ｖ ｓｐｒａｙ
イオン化法：ＥＳＩ、正イオンモード
測定イオン：３８０．５（ドネペジル）、９１．１（フラグメントイオン）

図２から、実施例１で得られた経皮吸収製剤からドネペジルが経皮吸収され、血液中に移行することが分かる。

試験例３
実施例３の経皮吸収製剤を使用して、以下のような皮膚一次刺激試験を行った。実施例３の経皮吸収製剤を２．５ｃｍ×２．５ｃｍにカットし、剥離ライナーを剥がして、電気バリカンで除毛した雄性の白色ウサギ（Ｋｂｓ：ＮＺＷ）の背部に貼付した。２４時間閉塞貼付した後に経皮吸収製剤を剥離し、剥離してから１、２４、４８および７２時間後に、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．８２：３７７〜３９０に記載のＤｒａｉｚｅ．Ｊ．Ｈ．らの方法によって、一次刺激指数Ｐ．Ｉ．Ｉ．値を算出し、皮膚刺激性を評価した。算出したＰ．Ｉ．Ｉ．値は１．４であり、実施例３の経皮吸収製剤は、弱い刺激物であると評価された。この結果から、本発明の経皮吸収製剤の皮膚刺激性は低いことが分かる。

本発明の経皮吸収製剤は、良好なドネペジルの経皮吸収性を示し、アルツハイマー型認知症薬として有用である。

本願は、日本に出願された特願２０１１−１９６０６２号を基礎としており、その内容は本願明細書に全て包含される。

Claims (8)

1. 支持体、および支持体上に形成された薬物含有粘着層を有する経皮吸収製剤であって、
   薬物含有粘着層が、ドネペジルまたはその塩、および炭素数が１２以上３０以下である高級脂肪酸の無機塩を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
2. 薬物含有粘着層が、炭素数が１２以上３０以下である高級脂肪酸ナトリウムを含有する請求項１に記載の経皮吸収製剤。
3. 薬物含有粘着層が、熱可塑性エラストマーおよび流動パラフィンを含有し、
   薬物含有粘着層中の流動パラフィンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、３００重量部超１５００重量部以下であり、
   薬物含有粘着層中の粘着付与剤の含有量が、１０重量％以下（０重量％を含む）である、請求項１または２に記載の経皮吸収製剤。
4. 熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体である請求項３に記載の経皮吸収製剤。
5. スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である請求項４に記載の経皮吸収製剤。
6. 薬物含有粘着層が、粘着付与剤を含有しない請求項３〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
7. 薬物含有粘着層が、エステル系溶媒および／またはアルコール系溶媒を含有する請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
8. 薬物含有粘着層が、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒を含有する請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。

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