WO2013027681A1

WO2013027681A1 - 貼付剤

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Publication number: WO2013027681A1
Application number: PCT/JP2012/070933
Authority: WO
Inventors: 後藤　正興; 充代濱田; 満児赤澤; 山崎　啓子; 彰二宮地
Original assignee: 株式会社ケイ・エムトランスダーム
Priority date: 2011-08-19
Filing date: 2012-08-17
Publication date: 2013-02-28
Also published as: JPWO2013027681A1; US20140303189A1

Abstract

　本発明は、皮膚に貼付した際に、十分な粘着性を有しながら低皮膚刺激性であり、かつリスペリドンまたはその塩の皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示す貼付剤を提供する。　具体的には、支持体上に薬物を保持する粘着層が形成された貼付剤において、前記粘着層を、熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える液状成分、およびリスペリドンまたはその塩を含み、かつ、粘着付与剤を含む場合は、粘着層におけるその含有量が１０重量％以下であるものとする。

Description

貼付剤

　本発明はリスペリドンまたはその塩を含有する貼付剤に関するものである。さらに詳しくは、リスペリドンまたはその塩の皮膚透過性が高く、経皮吸収性の良好な貼付剤に関する。

　薬物の経皮吸収を図る場合、薬物を粘着基剤等に配合して貼付剤とすることが行なわれている。近年では、貼付剤中に多量の水を構成成分として含有するパップ剤よりも、より粘着性に優れたテープ剤が使用されることが多い。このテープ剤の粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコーン系等の親油性粘着基剤が使用される。中でもゴム系の粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている（特許文献１～３）。
　しかし、ゴム系の粘着基剤を用いた貼付剤においても、充分な薬物の放出性が確保できない、あるいは貼付剤に通常添加されている粘着付与剤に起因する皮膚刺激が発生する等の問題が指摘されていた。

　ところで、統合失調症は、思考と知覚の根本的、特徴的な歪曲、不適切で鈍麻した感情によって特徴づけられる精神障害であり、妄想、幻覚、偏執などの陽性症状、および社会的引きこもりや感情鈍麻といった陰性症状を特徴とする。統合失調症の兆候は、概して１６歳から２５歳の間に発現し、世界中で１００人に１人の割合で発症する。アルツハイマー病、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病および筋ジストロフィーよりも多く見られる疾患である。早期受診および治療により、回復または症状の著しい改善が見られ、さらに、早期の治療的介入により、費用のかかる入院を避けることができることなどが知られている。

　統合失調症の治療に有効な薬剤として、リスペリドン、すなわち、３－[２－[４－(６－フルオロ－１,２－ベンズイソキサゾール－３－イル)－１－ピペリジニル]エチル]－６,７,８,９－テトラヒドロ－２－メチル－４Ｈ－ピリド[１,２－ａ]ピリミジン－４－オンが知られている（特許文献４）。リスペリドンの統合失調症に対する効果は、主としてドパミンＤ_２受容体拮抗作用およびセロトニン５－ＨＴ_２受容体拮抗作用に基づく中枢神経系の調節によるものと考えられており、現在、統合失調症治療薬として、広く用いられている。

　このリスペリドンは、従来、経口的に投与され、錠剤、細粒剤、液剤などの剤形で上市されている。しかしながら、統合失調症患者において症状が進んだ場合には、薬剤を経口的に服用することが困難となる場合がある。従って、リスペリドン等の抗精神病薬を経口投与以外の方法で投与することが要望されている。
　そこで、リスペリドンの新たな投与方法の開拓が試みられ、経口投与以外に経皮治療吸収システム（ＴＴＳ）の開発が試みられている（特許文献５、６）。特許文献５には、脂肪酸類、脂肪酸モノグリセリド等を皮膚浸透促進剤として含む経皮投与用の医療用パッチが開示され、特許文献６には、アルコール類、多価アルコール、高級アルカン、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル等を経皮吸収促進剤として含有する経皮適用製剤が開示されている。しかしながら、これらの経皮吸収製剤においては、製剤からのリスペリドンの放出、皮膚透過性等が十分ではないため、ＴＴＳの効果が十分に示されておらず、実用化には至っていない。

　また、リスペリドン等の塩基性薬物の融点降下剤として、有機酸もしくはその塩を貼付剤に添加することで、経皮吸収性の向上が試みられている（特許文献７、８）。しかしながら、有機酸もしくはその塩を添加した場合、貼付剤の皮膚刺激性が高くなる可能性がある。

特開２００１－３０２５０２号公報特開平９－２９１０２８号公報特開平１０－３１６５５９号公報特公平６－１３５１１号公報特表平１１－５０３１３８号公報特開２００８－１６９１４５号公報国際公開第２００６／０９３１３９号パンフレット特開２００６－１６９２３８号公報

　本発明の目的は、十分な粘着性を有しながら低皮膚刺激性であり、かつリスペリドンまたはその塩の皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示す貼付剤を提供することにある。

　本発明者らは、上記課題の解決のため鋭意研究を重ねた結果、粘着基剤として、熱可塑性エラストマーと該エラストマーに対して多量の液状成分を用いることで、粘着付与剤を含有させなくても、十分な粘着性を有しつつ皮膚刺激性を低減することができ、かつリスペリドンまたはその塩を含有させた場合に、良好な皮膚透過性が見られ、十分な経皮吸収性を示すリスペリドンまたはその塩の貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は、以下の（１）～（１１）に関する。
（１）支持体上に薬物を保持する粘着層が形成された貼付剤であって、前記粘着層は、熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える液状成分、およびリスペリドンまたはその塩を含み、かつ、粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着層中における含有量が１０重量％以下である、貼付剤。
（２）液状成分として、不揮発性炭化水素油、液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上を含有する、上記（１）に記載の貼付剤。
（３）液状成分として、不揮発性炭化水素油と、不揮発性炭化水素油以外の液状成分とを含有する、上記（１）に記載の貼付剤。
（４）不揮発性炭化水素油が流動パラフィンである、上記（２）または（３）に記載の貼付剤。
（５）不揮発性炭化水素油以外の液状成分として、液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上を含有する、上記（３）に記載の貼付剤。
（６）不揮発性炭化水素油以外の液状成分として、エステル系溶媒の１種または２種以上と、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上とを含有する、上記（３）に記載の貼付剤。
（７）液状の界面活性剤が液状のソルビタン脂肪酸エステルである、上記（２）または（５）に記載の貼付剤。
（８）粘着層中の液状成分含有量が６０重量％以上である、上記（１）～（７）のいずれかに記載の貼付剤。
（９）熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、上記（１）～（８）のいずれかに記載の貼付剤。
（１０）スチレン系ブロック共重合体が、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン－イソプレンブロック共重合体よりなる群から選択される１種又は２種以上である、上記（９）に記載の貼付剤。
（１１）粘着層中に粘着付与剤を含まない、上記（１）～（１０）のいずれかに記載の貼付剤。

　本発明の貼付剤は、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性が低減され、リスペリドンまたはその塩の皮膚透過性も良好で、経皮吸収性に優れる。

本発明の実施例１～３の貼付剤におけるリスペリドンの皮膚透過性を示すグラフである。本発明の実施例４の貼付剤および比較例２の貼付剤におけるリスペリドンの皮膚透過性を示すグラフである。本発明の実施例３の貼付剤の経皮吸収性を示すグラフである。

　本発明の貼付剤は、支持体上に薬物を保持する粘着層が形成されてなり、前記粘着層は、熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える液状成分、およびリスペリドンまたはその塩を含み、かつ、粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着層中における含有量が１０重量％以下であることを特徴とする。

　本発明において用いる「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。このうち、本発明の目的である十分な粘着性付与と皮膚刺激性の低減を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。

　スチレン系ブロック共重体として、具体的には、スチレン－ブタジエンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソプレンブロック共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレン－スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これら、スチレン系ブロック共重合体は、１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。

　上記スチレン系ブロック共重合体のうち、粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、貼付剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン－イソプレンブロック共重合体よりなる群から選択される１種または２種以上が特に好ましく用いられる。

　本発明の目的には、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン単位の含有量が５重量％～６０重量％であるものが好ましく、１０重量％～５０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００～５００，０００であるものが好ましく、３０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。また、スチレン－イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン単位の含有量が５重量％～５０重量％であるものが好ましく、１０重量％～４０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が１０，０００～５００，０００であるものが好ましく、２０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。

　かかるスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体またはスチレン－イソプレンブロック共重合体としては、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることもできるが、上記の特性を満たす市販の製品、たとえば「ＫＲＡＴＯＮ　Ｄ」（ＫＲＡＴＯＮ　ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製）、「ＪＳＲ　ＳＩＳ」（ＪＳＲ社製）等を用いることもできる。

　本発明において「液状成分」とは、常温で液体であり、かつ、製造および保存時ならびに貼付時には揮発せず、粘着層中に残留するものであって、貼付剤に可塑剤もしくは軟化剤、リスペリドンまたはその塩の分散剤および／または経皮吸収促進剤として添加されるものをいう。ここで「常温」とは、１５℃～２５℃をいう。従って、前記液状成分は、常温より低い温度において融点を有し、沸点が好ましくは１５０℃以上、より好ましくは１７０℃以上の物質である。また、本発明においては、ある程度の粘性を有するものも使用することができる。本発明の「液状成分」としては、２５℃における粘度が０．０１ｍＰａ・ｓ～１，０００，０００ｍＰａ・ｓのものを用いることができる。

　本発明において「液状成分」としては、不揮発性の炭化水素類、液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。

　不揮発性の炭化水素類としては、炭素数２０～４０程度の鎖式飽和炭化水素または炭素数２０～４０程度の鎖式不飽和炭化水素が好ましく、たとえば流動パラフィン、スクアレン、スクアラン、プリスタン等が挙げられる。なかでも流動パラフィンがより好ましい。流動パラフィンは、無色無臭の液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物であるが、本発明においては、日本薬局方、米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。

　「液状の界面活性剤」とは、常温で液状の界面活性剤をいう。
　かかる界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（１０）モノラウレート等の常温で液状のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（６～６０）ソルビットテトラオレエート等の常温で液状のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート等の常温で液状のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート等の常温で液状のソルビタン脂肪酸エステル、グリセリンモノオレエート、ポリオキシエチレン（３～１０）ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン（５～２０）硬化ヒマシ油等の常温で液状のグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２～９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２～７）オレイルエーテル等の常温で液状のポリオキシエチレン高級脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン（２～１５）ノニルフェニルエーテル等の常温で液状のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、プルロニックＬ－３１、プルロニックＬ－４４等の常温で液状のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体などの常温で液状のノニオン性界面活性剤が挙げられる。

　これらのうち、経皮吸収性を高める上で、常温で液状のソルビタン脂肪酸エステルがより好ましく、ソルビタンモノラウレートが特に好ましい。

　本発明において、粘着層における界面活性剤の含有量としては、粘着層の総重量に対し好ましくは０．０１重量％～１０重量％、より好ましくは０．１重量％～５重量％である。

　エステル系溶媒としては、たとえば長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭酸エステル等が挙げられる。

　長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、炭素数１２～２０の長鎖飽和脂肪酸と炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のエステルが好ましく、たとえばミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の常温で液状のミリスチン酸エステル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル等の常温で液状のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル等の常温で液状のステアリン酸エステルなどが挙げられる。また、炭素数１２～２０の長鎖不飽和脂肪酸と炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとのエステルも好ましく用いることができ、たとえばオレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル等の常温で液状のオレイン酸エステル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等の常温で液状のリノール酸エステルなどを挙げることができる。

　中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等の炭素数６～１２程度の脂肪酸と、グリセリンよりなるトリグリセリドであり、本発明においては、常温で液状のカプリル酸トリグリセリド、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸のトリグリセリド混合物等を用いることができる。また、これらを多く含む常温で液状の油脂を用いることもできる。かかる油脂としては、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油等を挙げることができる。
　なお、本発明においては、常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド、または常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド含有油脂として、医薬品用として市販されている製品を用いることもできる。

　多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、たとえば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の常温で液状のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチルドデシル等の常温で液状のセバシン酸ジエステルなど、炭素数２～１２のジカルボン酸と、炭素数１～２０の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のジエステルを挙げることができる。

　炭酸エステルとしては、炭酸と炭素数２～１０のジオールとの環状炭酸エステル、たとえば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ビニレン等が挙げられ、炭酸プロピレンが好ましい。

　上記のエステル系溶媒のなかでも、ミリスチン酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド混合物、セバシン酸エステル、炭酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンがより好ましい。

　アルコール系溶媒としては、たとえば、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等の炭素数１２～２０程度の常温で液状の高級飽和脂肪族アルコール；オレイルアルコール等の炭素数１２～２０程度の常温で液状の高級不飽和脂肪族アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、分子量１００～６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールなどが挙げられる。
　なかでも、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、ポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、分子量１００～６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状のジオールがより好ましい。

　アミド系溶媒としては、たとえばＮ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等のピロリドン；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン；ホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルプロパンアミド等のアルカンアミド；ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のホスホルアミドなどが挙げられる。
　上記アミド系溶媒のうち、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましく、Ｎ－メチル－２－ピロリドンがより好ましい。

　本発明の貼付剤においては、液状成分として不揮発性炭化水素油、特に流動パラフィンを含むことが好ましいが、リスペリドンまたはその塩の皮膚透過性を考慮すると、不揮発性炭化水素油は他の液状成分とともに含有されることが好ましい。流動パラフィン等不揮発性炭化水素油の粘着層中の含有量としては、通常１２重量％～９２．５重量％、好ましくは１５重量％～９０重量％、より好ましくは２０重量％～８０重量％である。また、液状成分の総重量中の不揮発性炭化水素油の含有量は、好ましくは２０重量％～９７重量％、より好ましくは３０重量％～９０重量％である。

　リスペリドンまたはその塩の粘着層中の分散性や経皮吸収性を高める観点からは、液状成分として、好ましくは流動パラフィン等の不揮発性炭化水素油とともに、液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種または２種以上を含有させることが好ましい。なかでも、エステル系溶媒の１種または２種以上と、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種または２種以上を併用して含有させることが、経皮吸収性を向上させる点から好ましく、特に、（エステル系溶媒の１種または２種以上）：（アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種または２種以上）の重量比を、１：１～１：４とすることが、その経皮吸収性向上効果を高める上で好ましい。

　液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種または２種以上の含有量としては、これらの総量で、液状成分の総重量に対し、好ましくは３重量％～８０重量％、より好ましくは１０重量％～７０重量％であり、粘着層の総重量に対し好ましくは２重量％～７５重量％、より好ましくは７重量％～６５重量％である。

　上記の通り、本発明の貼付剤は、上記した液状成分を、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、総量で３００重量部を超えて含有する。熱可塑性エラストマー１００重量部に対する液状成分の含有量が３００重量部以下であると十分な粘着性が得られない。一方、熱可塑性エラストマーに対する液状成分の含有量が多くなり過ぎると、一般的に粘着層の形状維持が困難となる。従って、液状成分の含有量の上限は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、通常１５００重量部を超えることはない。なお、熱可塑性エラストマー１００重量部に対する液状成分の含有量は、好ましくは、３２０重量部～１０００重量部、より好ましくは３４０重量部～７００重量部である。

　一方、粘着層における熱可塑性エラストマーの含有量が少な過ぎると、粘着層の形状の維持が困難となり、多過ぎると粘着性が不十分となる。従って、本発明の貼付剤の粘着層中における熱可塑性エラストマー含有量は、通常５重量％～２４．７重量％であり、好ましくは８重量％～２４重量％、より好ましくは１０重量％～２３重量％である。また、粘着層中における上記液状成分の含有量としては、通常６０重量％～９４．９重量％、好ましくは６５重量％～９１．９重量％、より好ましくは７０重量％～８９．９重量％、さらに好ましくは７２重量％～８８重量％、特に好ましくは７５重量％～８５重量％である。

　本発明の貼付剤においては、上記のような含有量および含有量比にて熱可塑性エラストマーと液状成分を含有させて粘着層とすることにより、良好な粘着性を発揮させることができるが、粘着層には、必要に応じて粘着付与剤を含有させてもよい。
　ここで粘着付与剤は、通常貼付剤の分野で粘着性を付与するために汎用される樹脂であって、たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン－インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン－フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。

　しかし、皮膚刺激性を低減する等の観点から、本発明では、粘着層における粘着付与剤の含有量は、粘着層の総重量に対し１０重量％以下とする。該含有量は、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下であり、粘着付与剤を含まないことが最も好ましい。なお、粘着付与剤の含有量は、熱可塑性エラストマーおよび液状成分の種類、含有量、およびその含有量比に応じて調整される。

　本発明の貼付剤において、リスペリドンは、経皮吸収可能な塩の形態で用いることもできる。かかるリスペリドンの塩としては、酸付加塩が挙げられ、塩化水素酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸の付加塩、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のモノカルボン酸；ヒドロキシ酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸等のヒドロキシカルボン酸；ピルビン酸等のオキソカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等のジカルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸；シクロヘキサンスルファミン酸；ベンゼンスルホン酸、メチルベンゼンスルホン酸、２－ヒドロキシ安息香酸、４－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸等の芳香族カルボン酸といった有機酸の付加塩などが挙げられる。本発明においては、前記の塩より１種または２種以上を選択して用いることができる。
　本発明の貼付剤においては、入手のしやすさおよび粘着層における分散性等の観点から、特に好ましくは遊離型のリスペリドンが用いられる。

　貼付剤中のリスペリドンまたはその塩の含有量は、特に限定されないが、粘着層における分散性および経皮吸収性を考慮すれば、粘着層の総重量に対し、好ましくは０．１重量％～１０重量％、特に好ましくは０．５重量％～８重量％である。

　本発明の貼付剤を形成する粘着層においては、任意成分として、賦形剤、分散剤、安定化剤、粘稠剤、抗酸化剤、軟化剤、着香剤、着色剤、常温で固形の界面活性剤等の一般的な添加剤を含有させてもよい。

　本発明において用いられる賦形剤としては、たとえば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物；エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等の合成水溶性高分子；乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物；カオリン、酸化チタン等の顔料などが挙げられる。

　本発明において用いられる分散剤としては、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン等が挙げられる。

　本発明において用いられる安定剤としては、ステアリン酸亜鉛、ゼラチン、デキストラン、ポビドン等が挙げられる。

　本発明において用いられる粘稠剤としては、カルボキシビニルポリマー、トラガント等が挙げられる。

　本発明において用いられる抗酸化剤としては、たとえば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、２－メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。

　本発明において用いられる軟化剤としては、ポリイソプレンゴム、ポリブテン等が挙げられる。

　本発明において用いられる着香剤としては、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、シンナムアルデヒド、ハッカ油、ｄｌ－メントール、ｌ－メントール等が挙げられる。

　本発明において用いられる着色剤としては、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック等が挙げられる。

　本発明において用いられる常温で固形の界面活性剤としては、コレステロール、グリセリンモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル等が挙げられる。

　本発明の貼付剤は、上記の構成からなる粘着層を支持体上に展延して調製される。
　本発明において「支持体」としては、特に限定されず、汎用のものを使用できる。たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性又は非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ～１００μｍ、好ましくは１５μｍ～５０μｍであり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートについては通常５０μｍ～２，０００μｍ、好ましくは１００μｍ～１，０００μｍである。

　また、本発明の貼付剤は、貼付剤の分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくは前記のうち２種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらにシリコーン加工したものやフッ素樹脂加工したもの、エンボス加工を施したものなどを用いることもできる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ～２００μｍ、好ましくは１５μｍ～１５０μｍである。

　本発明の貼付剤は、たとえば、熱可塑性エラストマーおよびリスペリドンまたはその塩をそれぞれ液状成分に溶解して、トルエン等の溶媒に溶解または分散させて、粘着層形成用の塗液を調製し、得られた塗液を支持体に塗布し、次いで乾燥させることによって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着層を形成させ、その後支持体を粘着層上に圧着して貼り合わせてもよい。粘着層形成用の塗液の塗布は、たとえば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。また、前記塗液の乾燥は加熱下、たとえば４０℃～１５０℃程度の温度で行うことが好ましい。乾燥後のリスペリドンまたはその塩を含有する粘着層は、好ましくは１０ｇ／ｍ^２～１，０００ｇ／ｍ^２であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ^２～８００ｇ／ｍ^２である。

　以下実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

　［実施例１～３］リスペリドンを含有する貼付剤の調製
　表１に示す処方に従って、粘着層を構成する各成分を秤取した。まず、流動パラフィン（「ＫＡＹＤＯＬ」、Ｓｏｎｎｅｂｏｒｎ社製）にスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（「ＪＳＲ　ＳＩＳ５００２」、ＪＳＲ社製）を加え、粘着層成分の全含有量１００重量部に対し、６０．０重量部のトルエンに溶解する。前記溶解液に対し、リスペリドンをその他の液状成分に溶解して加えて混合攪拌し、粘着層形成用の塗液を調製した。
　上記塗液を、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着層重量が１００ｇ／ｍ^２となるように調整した。８０℃のオーブンにて３０分乾燥後、該粘着層の表面に、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。

　［比較例１］
　表１の実施例３の処方において、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体に替えて、市販の架橋カルボキシル官能性アクリル系粘着剤（「Ｄｕｒｏｔａｋ　８７－２１９４」、ヘンケル社製、固形分含有量＝４０重量％）を、固形分含有量が表１の熱可塑性エラストマー含有量と同じになるように秤取して流動パラフィンを添加し、リスペリドンをその他の液状成分に溶解して加えて混合攪拌し、粘着層形成用の塗液を調製した。
　該塗液をシリコーン処理したＰＥＴ製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着層重量が１００ｇ／ｍ^２となるように調整し、８０℃のオーブンにて６０分乾燥したが、硬化せず、貼付剤は得られなかった。

　［実施例４および比較例２］リスペリドンを含有する貼付剤の調製
　表２に示す処方に従って、実施例１～３と同様にして目的の貼付剤を調製した。なお、比較例２の貼付剤において、粘着付与剤としてピネン重合体（「ＹＳレジン　ＰＸＮ１１５０Ｎ」、ヤスハラケミカル株式会社製）を用いた。

　［試験例１］ｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
　特許文献７に記載された方法に準じて、Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。実施例１～４および比較例２の各貼付剤をそれぞれ直径１．０ｃｍの円形に打ち抜いて試料とし、拡散セルのラット皮膚上に貼付した（ｎ＝３）。レセプター層には１０容量％エタノール生理食塩水を用いて、経時的にレセプター溶液中のリスペリドン含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。ＨＰＬＣの定量条件を以下に示す。
　＜ＨＰＬＣ条件＞
　　ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラフ(ＬＣ２０１０Ｃ)　株式会社島津製作所製
　　カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
　　カラム温度：４０℃
　　移動層：０．１重量％リン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル／ＳＤＳ＝４／１／５／０．０１（体積比）
　　検出波長：２５４ｎｍ
　　流量：０．７ｍＬ／分

　上記皮膚透過性試験において、貼付２４時間後のリスペリドンの透過量を求め、図１、２に示した。図１より、本発明の実施例１～３の各貼付剤は、リスペリドンの皮膚透過性に優れることが示された。特に、液状成分全量あたりの流動パラフィン含有量が４０重量％および５５重量％である実施例２および３の各貼付剤において、良好な皮膚透過性が認められた。

　また、図２より、本発明の実施例４の貼付剤は、粘着付与剤を３０重量％含有する比較例２の貼付剤に比べて、皮膚透過性が良好であることが示された。

　［試験例２］ｉｎ　ｖｉｖｏ経皮吸収性試験
　実施例３の貼付剤を４ｃｍ×６ｃｍにカットして試料とし、ｓｌｃ／ＨＷＹ系雄性へアレスラット（７週齢）５匹の背部に貼付した。貼付後、３、６、９、２４、４８および７２時間後に頸静脈より採血し、遠心分離して血漿を得た。得られた血漿中のリスペリドン濃度を、液体クロマトグラフィー－タンデム型質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）にて測定した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの測定条件は以下の通りである。
　＜ＨＰＬＣ条件＞
　　ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラフ（１２００Ｓｅｒｉｅｓ）　Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製
　　分析カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ　ｄｃ１８、２．１ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、５μｍ
　　カラム温度：４０℃
　　移動層：メタノール／０．０５重量％ギ酸溶液＝１／１（体積比）
　　流量：０．２ｍＬ／分
　＜ＭＳ／ＭＳ条件＞
　　タンデム質量分析計：ＡＰＩ４０００、ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ　Ｐｔｅ社製
　　インターフェース：Ｔｕｒｂｏ－Ｖ　ｓｐｒａｙ
　　イオン化法：ＥＳＩ、正イオンモード
　　測定イオン：リスペリドン　４２２．６　１９１．４

　上記経皮吸収性試験の結果を図３に示す。図３より、リスペリドンは皮膚に貼付後速やかに経皮吸収され、血液中に移行することが示された。また、３日間の連続貼付期間中、血漿中のリスペリドン濃度は平均すると１，０００ｎｇ／ｍＬ程度に維持されており、本発明の貼付剤において、リスペリドンが長期間持続的に経皮吸収されることが示された。

　［試験例３］皮膚一次刺激性試験
　実施例３の貼付剤を２．５ｃｍ×２．５ｃｍにカットして試料とし、電気バリカンで除毛した白色雄性家兎（Ｋｂｓ：ＮＺＷ）の背部に２４時間閉塞貼付した。試料を剥離した後、１、２４、４８および７２時間経過後に、Ｄｒａｉｚｅ．Ｊ．Ｈ．らの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther. 82 377-390参照）により皮膚の状態を評価し、一次刺激指数Ｐ．Ｉ．Ｉ．値を算出した。その結果、Ｐ．Ｉ．Ｉ．値は１．０で、弱い皮膚刺激性が認められるとの評価であり、貼付剤としては、皮膚刺激性が低いレベルであることが明らかとなった。

　本発明によれば、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性が低減され、リスペリドンまたはその塩の皮膚透過性も良好で、経皮吸収性に優れる貼付剤を提供することができる。従って、経口以外の経路で投与される新たな統合失調症治療薬として利用し得るリスペリドンまたはその塩含有製剤を提供することができる。

　本出願は、日本国で出願された特願２０１１－１７９９８８を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

　支持体上に薬物を保持する粘着層が形成された貼付剤であって、前記粘着層は、熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える液状成分、およびリスペリドンまたはその塩を含み、かつ、粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着層中における含有量が１０重量％以下である、貼付剤。
　液状成分として、不揮発性炭化水素油、液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上を含有する、請求項１に記載の貼付剤。
　液状成分として、不揮発性炭化水素油と、不揮発性炭化水素油以外の液状成分とを含有する、請求項１に記載の貼付剤。
　不揮発性炭化水素油が流動パラフィンである、請求項２または３に記載の貼付剤。
　不揮発性炭化水素油以外の液状成分として、液状の界面活性剤、エステル系溶媒、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上を含有する、請求項３に記載の貼付剤。
　不揮発性炭化水素油以外の液状成分として、エステル系溶媒の１種または２種以上と、アルコール系溶媒およびアミド系溶媒よりなる群から選択される１種又は２種以上とを含有する、請求項３に記載の貼付剤。
　液状の界面活性剤が液状のソルビタン脂肪酸エステルである、請求項２または５に記載の貼付剤。
　粘着層中の液状成分の含有量が６０重量％以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の貼付剤。
　熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、請求項１～８のいずれか１項に記載の貼付剤。
　スチレン系ブロック共重合体が、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン－イソプレンブロック共重合体よりなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項９に記載の貼付剤。
　粘着層中に粘着付与剤を含まない、請求項１～１０のいずれか１項に記載の貼付剤。