TW201400149A - 經皮吸收型製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種對4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽，具有優異的經皮吸收性之經皮吸收型製劑。本發明之經皮吸收型製劑係具有支持體，以及形成於支持體表面上，含有4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽之橡膠系黏著劑層，橡膠系黏著劑層進而含有油酸、癸酸以及克羅他命酮(Crotamiton)。

Description

經皮吸收型製劑
本發明係有關含有以4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽作為有效成分之經皮吸收型製劑。
已知4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺(咪達那新)(imidafenacin)係具有選擇性M1/M3毒蕈鹼受體拮抗作用之化合物，可作為例如膀胱過動症所伴隨之頻尿、尿失禁之治療用藥。
咪達那新的投藥劑型，除經口固體製劑之外，目前提案有經皮吸收型製劑(例如專利文件1以及2)。採用經皮吸收型製劑即使對例如高齡患者等，可容易進行咪達那新的投藥。另外，亦可抑制採用經口投藥等方式有時會產生之一時性的血中濃度之上升。
專利文件1：國際公開第2005/011683號公報
專利文件2：國際公開第2006/082888號公報
一般而言，由於皮膚具有防止異物侵入體內的屏障功能，藉由經皮投藥時藥物之吸收性，與經口投藥等方式相比為低，且製成經皮吸收型製劑時，常難以確保表現藥效所必須的血中濃度。因此，能夠以經皮吸收型製劑之劑型進行投藥的藥物相當有限。咪達那新自皮膚的吸收性亦相當低，因此，目前正尋求以經皮吸收型製劑投藥時經皮吸收性之改善。
本發明有鑑於現狀，以提供對4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽，具有優異的經皮吸收性之經皮吸收型製劑為目的。
本發明之實施方式係如下所述。
1)一種經皮吸收型製劑，其係具有支持體，以及形成於前述支持體表面上，含有4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽之橡膠系黏著劑層，其中前述橡膠系黏著劑層進而含有油酸、癸酸以及克羅他命酮(Crotamiton)。
2)如1)項之經皮吸收型製劑，其中前述橡膠系黏著劑層係進而含有碳數2~10之羧酸。
3)如2)項之經皮吸收型製劑，其中前述碳數2~10之羧酸係乳酸。
4)如1)~3)項中任一項之經皮吸收型製劑，其中 前述橡膠系黏著劑層係進而含有碳數6~20之脂肪酸之酯。
5)如4)項之經皮吸收型製劑，其中前述碳數6~20之脂肪酸之酯係十四酸異丙酯。
另外，本發明之其他方式係有關含有橡膠系黏著劑、油酸、癸酸以及克羅他命酮，且促進4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽之經皮吸收之組成物。該組成物可使用為例如構成經皮吸收型製劑之黏著劑層之組成物。
根據本發明，可提供對4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽，具有優異的經皮吸收性之經皮吸收型製劑。
[圖1]表示實施例及比較例之經皮吸收型製劑之黏著劑層中所含成分之組成表。
[圖2]表示實施例及比較例之經皮吸收型製劑之FLUX值之柱狀圖。
以下，針對本發明之一實施方式進行詳細說明。
本實施方式之經皮吸收型製劑係具有支持體，與形成 於該支持體表面上，含有橡膠系黏著劑之橡膠系黏著劑層(以下亦簡稱為黏著劑層)。黏著劑層係含有有效成分之4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽。
且於下述之說明中為使讀者容易理解，將游離型之4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺與其於藥學上認可之鹽，總稱為咪達那新。
另外，本說明書中經皮吸收型製劑係指貼附於皮膚上，以皮膚為介而使藥物吸收至體內之醫藥劑型。以皮膚為介而被導入體內之藥物係例如藥物被吸收至微血管內，順著血流而被送達作用部位。
進而，本說明書中，將橡膠系黏著劑以及有效成分之咪達那新以外的混合於橡膠系黏著劑層之成分，總稱為添加劑。添加劑中含有油酸、癸酸、克羅他命酮以及因應需要而混合之其他成分(碳數2~10之羧酸、碳數6~20之脂肪酸之酯、以及/或其他成分)。
進而，本說明書中，黏著劑層中所含各成分，相對於黏著劑層之全成分之比例，係意指由橡膠系黏著劑、咪達那新以及添加劑所構成之黏著劑層之全部質量為基準。但作為基準的黏著劑層之全質量中，並不包含製造時有時會使用之有機溶媒。
本實施方式之黏著劑層中，黏著劑係包含橡膠系黏著劑(橡膠系高分子)。
例如，橡膠系黏著劑可使用天然橡膠或合成橡膠。合 成橡膠可舉出例如聚異丁烯橡膠(高分子量聚異丁烯、低分子量聚異丁烯橡膠或該等之混合物)、順式聚異戊二烯橡膠、高順式聚異戊二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合物等苯乙烯-異戊二烯系嵌段共聚合物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚合物、苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚合物等苯乙烯-丁二烯系嵌段共聚合物等。
另外，亦可將複數種類的橡膠系高分子的混合物，使用為與本實施方式相關之橡膠系黏著劑。
並未特別限制黏著劑層中所混合之橡膠系黏著劑相對於全成分之比例，可採用例如20~60質量%(較佳為30~50質量%)。
黏著劑層中之有效成分之咪達那新具體係包含4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽。
咪達那新可以溶解型、或溶解型與非溶解型之混合之任一種而摻混於本發明之製劑中。另外，溶解型係指於黏著劑層中咪達那新呈現完全溶解的狀態，更詳細係指於黏著劑層中，咪達那新之結晶無法以目視或以光學顯微鏡觀察之狀態。反之，非溶解型係指咪達那新以結晶或非結晶狀態存在於黏著劑層中。溶解型的咪達那新以皮膚為介而被吸收至體內。另外，非溶解型之咪達那新雖然不會直接被吸收至體內，但伴隨著經皮吸收，溶解型的咪達那新逐 漸減少，非溶解型的咪達那新會變化為溶解型。亦即，非溶解型的咪達那新作用係溶解型的咪達那新之供給源。
本實施方式的經皮吸收型製劑中，黏著劑層中所含之咪達那新，自快速的經皮吸收性以及皮膚黏著性等品質安定性之觀點而言，以溶解型為佳。
4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺之藥學上認可之鹽，可舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽或溴化氫酸鹽等無機酸鹽，或馬來酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、或苯磺酸等有機酸鹽。
並未特別限制黏著劑層中所混合之咪達那新相對於全成分之比例，可採用例如1~10質量%(較佳為1~8質量%，更佳為1~6質量%)。
本實施方式的經皮吸收型製劑中，黏著劑層中含有油酸、癸酸以及克羅他命酮。藉由於黏著劑層中含有油酸、癸酸以及克羅他命酮，可提高咪達那新之經皮吸收性。
油酸可作為例如使咪達那新溶解於橡膠系黏著劑之溶解劑。
癸酸例如與油酸相同，可作為溶解劑。
另外，克羅他命酮可作為例如咪達那新對體內之吸收促進劑。
並未特別限制黏著劑層中所混合之油酸、癸酸以及克羅他命酮相對於全成分之比例。例如油酸之比例相對於黏著劑層中所混合之全成分，可採用1~10質量%(較佳為3~10質量%)。另外，例如癸酸之比例相對於黏著劑層 中所混合之全成分，可採用0.1~10質量%(較佳為0.5~10質量%)。另外，克羅他命酮之比例，相對於黏著劑層中所混合之全成分，可採用例如0.1~10質量%(較佳為1~10質量%)。
本實施方式的經皮吸收型製劑中，於含有咪達那新的橡膠系黏著劑層中，除油酸、癸酸以及克羅他命酮之外，以進而含有乳酸等碳數2~10之羧酸為佳。進而，更佳之實施方式係於含有咪達那新的經皮吸收型製劑之橡膠系黏著劑層，除油酸、癸酸、克羅他命酮以及碳數2~10之羧酸之外，含有後述之十四酸異丙酯等碳數6~20之脂肪酸之酯。
碳數2~10之羧酸，與油酸相同，可作為例如溶解劑。碳數2~10之羧酸可舉出例如醋酸、丙酸、酪酸、戊酸或庚酸等。進而，碳數2~10之羧酸，亦可使用具有醇性或酚性的氫氧基之羧酸之羥酸。羥酸可舉出例如乳酸、酒石酸或檸檬酸等。本實施方式中，自咪達那新之溶解性之觀點而言，以使用羥酸為佳，進而以使用乳酸更佳。
碳數2~10之羧酸之比例，相對於黏著劑層中所混合之全成分，可採用例如0.1~10質量%(較佳為1~5質量%)。
進而，藉由於本實施方式的經皮吸收型製劑中，藉由使黏著劑層中含有碳數6~20之脂肪酸之酯，使黏著劑層之物性最適化，同時可更加提高咪達那新的經皮吸收性。
碳數6~20之脂肪酸之酯，可用作例如提高橡膠系黏 著劑之黏著性之軟化劑。碳數6~20之脂肪酸之酯可舉出例如十四酸異丙酯、十六酸異丙酯或油酸油酯等。本實施方式中以使用十四酸異丙酯為佳。
碳數6~20之脂肪酸之酯比例相對於黏著劑層中所混合之全成分，可採用2~20質量%，較佳為5~15質量%。
本實施方式中，於黏著劑層內亦可進而含有其他成分作為添加劑。添加劑可舉出例如賦予黏著性的樹脂。
將橡膠系高分子同時與賦予黏著性的樹脂摻混於黏著劑層中時，賦予黏著性的樹脂，可舉出例如松香樹脂、松香樹脂之甘油酯、加氫松香樹脂、加氫松香樹脂甘油酯、松香樹脂之季戊四醇酯等松香樹脂衍生物、脂環族飽和烴樹脂、脂肪族烴樹脂、松烯樹脂等。
具體而言，使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合物做為橡膠系黏著劑時，可使用加氫松香樹脂甘油酯做為賦予黏著性的樹脂。
另外，與橡膠系高分子一同摻混賦予黏著性的樹脂時，並未特別限制賦予黏著性的樹脂摻混於黏著劑層中相對於全成分之比例，可採用例如20~60質量%(較佳為30~50質量%)。
作為添加劑而例示的其他含有成分，係可使其含有其他的溶解劑、其他的軟化劑、其他的促進吸收劑、緩和皮膚刺激劑以及抗氧化劑中之1種或2種以上。
溶解劑可舉出例如高級脂肪酸酯(十六酸異丙酯或油 酸油酯等)、高級醇(月桂醇、異丙醇、異硬酯醇、辛十二醇或油醇等)、脂肪酸(異硬酯酸、月桂酸、己二酸、癸二酸或肉荳蔻酸等)、二元酸二酯類(癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯或己二酸二異丙酯等)、三乙酸丙酯、苯甲醇、乳酸十八醇酯、辛基十二醇乳酸酯、液體石蠟或該等之2種以上之混合物。
軟化劑可舉出液體石蠟等石蠟油、角鯊烷、角鯊烯等動物油、杏仁油、橄欖油、茶樹油、蓖麻子油、妥爾油、花生油等植物油、聚矽氧油、聚丁烯、中鏈脂肪酸三甘油酯、單硬酯酸甘油酯、肉荳蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、二丙二醇或該等之2種以上之混合物。
促進吸收劑可舉出例如三乙酸丙酯、脂肪酸或脂肪族醇類(月桂酸、肉荳蔻酸、油醇、異丙醇、月桂醇或異丙二醇、丙二醇等)、脂肪酸酯(單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、乳酸十八醇酯、辛基十二醇乳酸酯、月桂酸單甘油酯、油酸單甘油酯、月桂酸丙二醇酯、油酸丙二醇酯、山梨糖醇月桂酸酯或山梨糖醇油酸酯等)，或該等之2種以上之混合物。
緩和皮膚刺激劑可舉出例如甘油、尿囊素(Allantoin)、抗組織胺藥物(苯海拉明(diphenhydramine)等)、消炎劑(甘草酸(glycyrrhizic acid)等)、類固醇藥物，或該等之2種以上之混合物。
抗氧化劑可舉出例如二丁基羥基甲苯(BHT)、DL- α-生育醇、棕櫚酸抗壞血酯，或該等之2種以上之混合物。
進而亦可含有其他成分作為添加劑。具體可舉出例如石油樹脂(Quintone或Alcon等)；界面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油20、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酯等)、聚氧乙烯脂肪酸酯(聚氧乙烯(40)硬脂酸酯等)、山梨糖醇脂肪酸酯(山梨糖醇單油酸酯、山梨糖醇三油酸酯、山梨糖醇單月桂酸酯或山梨糖醇倍半油酸酯等)、自行乳化之甘油硬酯酸酯、甘油硬酯酸酯、山梨糖醇硬酯酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇400、聚桂醇、磷酸鈉聚氧乙烯月桂醚、磷酸聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚、聚氧乙烯聚氧丙二醇(聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇或聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等)、聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四醇醚、烷基芳基聚醚醇、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯油基胺、聚氧乙烯山梨糖醇聚醚蜜蠟、月桂酸二乙醇醯胺、硬酯醇、二元酸二酯類(癸二酸二乙酯等)、角鯊烷、十六烷醇或聚西托醇1000等)；香味料(薄荷油、橘子油、洋甘菊油、留蘭香葉油、丁香油、松節油、松油、雪松油、佛手柑油、尤加利油、薰衣草油、玫瑰油、白花春黃菊花油、祕魯香脂、d-樟腦、dl-樟腦、d-龍腦、dl-龍腦、dl-薄荷腦、l-薄荷腦、香葉醇、甲基水 楊酸、肉桂醛或胡椒醛等)，或該等之2種以上之混合物。
本實施方式之經皮吸收型製劑係可藉由於支持體上形成橡膠系黏著劑層而製造。另外，黏著劑層為於被使用前保護該黏著劑層，以使用離型紙(release liner)覆蓋為佳。並未特別限定本實施方式經皮吸收型製劑之製造方法，相關業者可適當選擇。
本實施方式之經皮吸收型製劑係可藉由一般稱為熱融法之方法或稱為溶媒法之方法製造。
以熱融法為基礎時，例如可使咪達那新、添加劑與橡膠系黏著劑之混合物(基劑成分)熱融解後，再塗布於剝離薄膜或支持體上而形成黏著劑層。接著，藉由使已形成之黏著劑層，與支持體或剝離薄膜相互貼合，獲得經皮吸收型製劑。
另外，以溶媒法為基礎時，可將例如咪達那新、添加劑與橡膠系黏著劑之混合物溶解於甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿或己烷等有機溶媒後，再於剝離薄膜或支持體上進行伸展以及塗工。其次，乾燥去除溶媒後形成黏著劑層。接著，藉由使已形成之黏著劑層，與支持體或剝離薄膜相互貼合，獲得經皮吸收型製劑。
另外，並未特別限定黏著劑層的大小及厚度，相關業者可適當設定。
並未特別限定本實施方式經皮吸收型製劑之支持體的素材，相關業者可適當設定，可使用例如具有伸縮性或非 伸縮性之支持體。可選自例如布、不織布、聚胺基甲酸乙酯、聚酯、乙酸聚乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲二乙酯(PET)、鋁箔等，或自該等之複合素材中選擇。
另外，並未特別限定剝離薄膜的素材，相關業者可適當選擇。具體例可舉出聚乙稀薄膜、PET薄膜或聚丙烯薄膜經聚矽氧被覆者。
咪達那新(imidafenacin)具有對於膀胱、氣管、消化道等平滑肌之毒蕈鹼受體M3以及M1選擇性的拮抗作用。因此，本實施方式之經皮吸收型製劑，可適用於例如膀胱過動症(OAB：Over Active Bladder)所伴隨之頻尿、尿失禁、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD：Chronic Obstructive Pulmonary Disease)或腸道激躁症(IBS：Irritable Bowel Syndrome)等之預防以及/或治療用藥。
使用本實施方式之經皮吸收型製劑之咪達那新投藥方法，可因應預防或治療對象之疾病型態，及投藥對象之患者狀態而適當設定。例如投藥可為1天2次或1天1次進行貼附之方式。另外，亦可採用於就寢前與於發生需要的狀況前進行貼附之投藥方式。
並未特別限制貼附部位，可為例如耳後、腕部、下腹部等腹部、胸部、背部、腰部、臀部、大腿部內側或脛骨內側等腳部等。
本實施方式中並未特別限制黏著劑層中所含之咪達那 新量，可因應預防或治療對象之疾病型態、黏著劑層的大小、投藥時間或目標之咪達那新的血中濃度等而設定，例如可使製劑中或1次的投藥劑中摻混有約0.1mg~約30mg。
根據本實施方式之經皮吸收型製劑，藉由於橡膠系黏著劑層中含咪達那新，同時亦含有油酸、癸酸以及克羅他命酮(Crotamiton)，可提高咪達那新的經皮吸收性。另外，藉由於黏著劑層中含有碳數2~10之羧酸，可進而提高咪達那新的經皮吸收性。進而藉由黏著劑層含有碳數6~20之脂肪酸之酯，可更加提高咪達那新的經皮吸收性。
如此，可達成提高咪達那新的經皮吸收性之結果，根據本實施方式之經皮吸收型製劑，可例如使咪達那新以皮膚為介，在循環血液中以極佳的效率被身體吸收。另外，亦可避免經口投藥時可發現之血中濃度急遽升高伴隨而引起的副作用。因此，本實施方式之經皮吸收型製劑，極適用於膀胱過動症(OAB)所伴隨之頻尿、尿失禁、氣喘、COPD或IBS等之預防以及/或治療用藥。
[實施例]
以下藉實施例進而詳細說明本發明，但本發明之經皮吸收型製劑並未僅限定於實施例所記載之方式。
[實施例1]
於預先量取之0.5g之4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺中，加入37.5g的氯仿並攪拌使其溶解，獲得咪達那新(imidafenacin)溶液。再於獲得之獲得咪達那新溶液中加入3.71g之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合物、4.0g之加氫松香樹脂甘油酯、1.0g之十四酸異丙酯、0.5g之油酸、0.09g之癸酸、0.1g之克羅他命酮、0.1g之乳酸，攪拌溶解後調製為黏著層液。將該黏著層液，於做為支持體之Scotchpak#9742的聚酯面上，將厚度刻度設定於10，使用Baker式塗膜器(BAKER TYPE APPLICATOR)進行延展。將黏著層液經進行延展之Scotchpak#9742於室溫下乾燥15分鐘後，以乾燥溫度設定為60℃的ISUZU BEST DRYING(乾燥恆溫烘烤箱)內進行乾燥約15分鐘，使黏著劑層形成。以Scotchpak#9742的氟聚合物面，覆蓋形成的黏著劑層的使用時與皮膚的接觸面(黏著面)，製成經皮吸收型製劑。
[實施例2，以及比較例1~14]
除了變更所含成分的比例之外，藉由與實施例1相同的方法，調製實施例2，以及比較例1~14之經皮吸收型製劑。實施例及比較例中黏著劑層所含成分之量示於圖1。
[生體內in vitro大鼠皮膚通透性試驗方法]
將無毛大鼠(hairless rat)於醚麻醉下，剝離腹部皮 膚，去除真皮側的脂肪後，裝著於橫型擴散經皮吸收儀(有效擴散面積：0.95cm2，吸收儀容積：3mL)。其次，於經裝著經皮吸收儀的皮膚的角質層側，貼上實施例以及比較例之各經皮吸收型製劑。另外，對位於皮膚的真皮側之經皮吸收儀，注入0.01M的磷酸緩衝溶液(pH7.4，含0.85%氯化鈉。以下亦稱作接受(receptor)液)。經時性地收集接受液的一部分(500μL)。於該時補充500μL的0.01M的磷酸緩衝溶液(pH7.4，含0.85%氯化鈉)至經皮吸收儀。對於已收集之接受液中咪達那新的濃度，以下述測定條件，藉由高速液相層析法(HPLC(High Performance Liquid Chromatography))進行測定。
(HPLC條件)
注入量：20μL
檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：220nm)
管柱：Inertsil ODS-2,4.6mm×15cm,5μm，GL Sciences製
管柱溫度：30℃
移動相：稀釋的0.005M磷酸(1→100)1-辛烷磺酸鈉溶液：乙腈(7：3)
流量：約1.0mL/min(咪達那新的保持時間約7min)
自測定結果，計算各採樣點每1cm2製劑之累積藥物通透量(μg/cm2)，並將時間-累積藥物通透量之間的 關係圖表化。其後，自該圖表計算出累積藥物通透量之相關直線，以其傾斜程度作為藥物通透速度之FLUX值。
(FLUX：貼附貼劑後，自1cm2製劑面積經皮吸收每1小時之經皮藥物吸收量)
所得之FLUX值示於圖2。
實施例1之FLUX值，實施例1為6.3μg/cm2/hour，實施例2為5.3μg/cm2/hour，另一方面，比較例中最高之FLUX值亦僅為4.3μg/cm2/hour(比較例9)。
實施例1~2之經皮吸收型製劑，與比較例之經皮吸收型製劑相比，均顯示較高的咪達那新之經皮吸收性。特別於除了油酸、癸酸以及克羅他命酮之外尚含有乳酸之實施例1之經皮吸收型製劑，確認具有較其他實施例更高之經皮吸收性。
[產業上之可利用性]
本發明之經皮吸收型製劑，極適用於膀胱過動症(OAB)所伴隨之頻尿、尿失禁、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)及腸道激躁症(IBS)等之預防以及/或治療用藥。

Claims (5)

  1. 一種經皮吸收型製劑，其特徵係具有支持體，以及形成於前述支持體表面上，含有4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁醯胺或其於藥學上認可之鹽之橡膠系黏著劑層，其中前述橡膠系黏著劑層進而含有油酸、癸酸以及克羅他命酮(Crotamiton)。
  2. 如申請專利範圍第1項之經皮吸收型製劑，其中前述橡膠系黏著劑層係進而含有碳數2~10之羧酸。
  3. 如申請專利範圍第2項之經皮吸收型製劑，其中前述碳數2~10之羧酸係乳酸。
  4. 如申請專利範圍第1~3項中任一項之經皮吸收型製劑，其中前述橡膠系黏著劑層係進而含有碳數6~20之脂肪酸之酯。
  5. 如申請專利範圍第4項之經皮吸收製劑，其中前述碳數6~20之脂肪酸之酯係十四酸異丙酯。
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