KR20140138925A - 경피 흡수형 제제 - Google Patents

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Abstract

[과제] 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 대해서 우수한 경피 흡수성을 나타내는 경피 흡수형 제제를 제공하는 것.
[과제 해결수단] 본 발명의 경피 흡수형 제제는, 지지체와, 지지체의 표면에 형성되어, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 고무계 점착제층을 구비하고, 고무계 점착제층은 올레산, 카프르산 및 크로타미톤을 더 함유한다.

Description

경피 흡수형 제제{TRANSDERMAL ABSORPTION PREPARATION}
본 발명은, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 경피 흡수형 제제에 관한 것이다.
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드(이미다페나신)는, 선택적 M1/M3 무스카린 수용체 길항 작용을 지니는 화합물이며, 예를 들어, 과활동 방광에 따른 빈뇨 및 요실금의 치료약으로서 알려져 있다.
이미다페나신의 투여 제형으로서는, 경구 고형 제제 이외에, 경피 흡수형 제제가 제안되어 있다(예를 들면 특허문헌 1 및 2). 경피 흡수형 제제의 경우, 예를 들어, 고령자 등이어도 이미다페나신의 투여가 용이하다. 또한, 경구 투여 등의 경우에 있어서 생길 수도 있는, 일시적인 혈중 농도의 상승을 억제할 수도 있다.
일반적으로, 임의의 이물의 체내에의 침입을 방지하는 피부의 장벽 기능으로 인해, 경피 투여에 의한 경우의 약품의 흡수성은 경구 투여 등의 경우보다 낮다. 경피 흡수형 제제에 있어서, 약효 발현에 필요한 혈중 농도를 확보하는 것은 곤란할 경우가 많다. 그 때문에, 경피 흡수형 제제의 형태로 투여할 수 있는 약품은 한정되어 있다. 이미다페나신의 피부를 통한 흡수성은 매우 낮으므로, 경피 흡수형 제제로서 이미다페나신이 투여될 때의 경피 흡수성의 개선이 요구되고 있다.
본 발명은 이러한 사정에 의거해서 이루어진 것으로, 본 발명의 목적은 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 대해서 우수한 경피 흡수성을 나타내는 경피 흡수형 제제를 제공하는데 있다.
본 발명의 양상들은, 예를 들어, 다음과 같다:
1) 지지체와, 상기 지지체의 표면에 형성되어, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 고무계 점착제층을 구비하고, 상기 고무계 점착제층에, 올레산, 카프르산 및 크로타미톤을 더 함유하는 경피 흡수형 제제.
2) 상기 고무계 점착제층이, 탄소수가 2 내지 10인 카복실산을 더 함유하는, 1)에 기재된 경피 흡수형 제제.
3) 상기 탄소수가 2 내지 10인 카복실산이 락트산인, 2)에 기재된 경피 흡수형 제제.
4) 상기 고무계 점착제층이, 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터를 더 함유하는, 1) 내지 3) 중 어느 한 항에 기재된 경피 흡수형 제제.
5) 상기 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터가 미리스트산 아이소프로필인, 4)에 기재된 경피 흡수 제제.
또한, 본 발명의 다른 양상은, 고무계 점착제, 올레산, 카프르산 및 크로타미톤을 포함하는, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 경피 흡수를 촉진하는 조성물에 관한 것이다. 해당 조성물은, 예를 들어, 경피 흡수형 제제의 점착제층을 구성하는 조성물로서 이용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 대해서 우수한 경피 흡수성을 나타내는 경피 흡수형 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 및 비교예의 각각에 있어서의 경피 흡수형 제제의 점착제층에 함유되는 성분의 조성을 나타낸 표;
도 2는 실시예 및 비교예의 각각에 있어서의 경피 흡수형 제제의 플럭스값(FLUX value)을 나타낸 그래프.
이하, 본 발명의 실시형태들 중 하나에 대해서 상세히 설명한다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제는, 지지체와, 해당 지지체의 표면에 형성되어 고무계 점착제를 포함하는 고무계 점착제층(이하, 간단히 "점착제층"이라고도 칭함)을 구비한다. 점착제층은, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로서 함유한다.
이하의 설명에 있어서는, 이해를 용이하게 하기 위하여, 유리형인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드와 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 일괄적으로 이미다페나신이라 칭한다.
본 명세서에 있어서 경피 흡수형 제제란, 피부에 해당 제제가 도포되어서, 피부를 통해서 약품을 체내에 흡수시키는 의약 제형을 의미한다. 피부를 통해서 체내에 도입된 약품은, 예를 들어, 모세혈관 중에 흡수되어, 혈액의 흐름을 따라서 작용 부위에 송달된다.
본 명세서에 있어서는, 고무계 점착제 및 유효성분인 이미다페나신 이외에 고무계 점착제층에 함유되는 성분을 일괄적으로 첨가제라 칭한다. 첨가제에는, 올레산, 카프르산, 크로타미톤, 및 필요에 따라서 배합되는 기타의 성분(탄소수가 2 내지 10인 카복실산, 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터, 및/또는 그 밖의 성분)이 포함된다.
또, 본 명세서에 있어서, 점착제층 내 각 성분의 점착제층의 전체 성분에 대한 비율이란, 고무계 점착제, 이미다페나신 및 첨가제를 함유하는 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하는 것을 의미하고 있다. 단, 기준이 되는 점착제층의 전체 질량에, 제조 시에 있어서 사용될 경우가 있는 유기 용매의 질량은 포함되지 않는다.
본 실시형태의 점착제층은, 점착제로서, 고무계 점착제(고무계 고분자)를 포함한다.
예를 들어, 고무계 점착제로서, 천연 고무 또는 합성 고무를 이용할 수 있다. 합성 고무의 예로는, 폴리아이소뷰틸렌 고무(고분자량 폴리아이소뷰티렌, 저분자량 폴리아이소뷰틸렌 고무 또는 그들의 혼합물), 시스-폴리아이소프렌 고무, 하이 시스-폴리아이소프렌 고무, 스타이렌-아이소프렌계 블록 공중합체(스타이렌-아이소프렌 블록 공중합체 및 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 블록 공중합체 등), 및 스타이렌-뷰타다이엔계 블록 공중합체(스타이렌-뷰타다이엔 블록 공중합체, 스타이렌-뷰타다이엔-스타이렌 블록 공중합체 및 스타이렌-에틸렌-뷰타다이엔-스타이렌 블록 공중합체 등) 등을 들 수 있다.
몇몇 종류의 고무계 고분자의 혼합물은, 본 실시형태에 따른 고무계 점착제로서 이용될 수도 있다.
고무계 점착제의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 20 내지 60질량%(바람직하게는 30 내지 50질량%)로 설정할 수 있다.
점착제층은, 유효성분인 이미다페나신, 구체적으로는, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함한다.
이미다페나신은, 용해형 또는 용해형과 비용해형의 혼합형의 어느 것으로 배합되어 있어도 된다. 또, 용해형이란, 점착제층에 있어서 이미다페나신이 완전히 용해되어 있는 상태인 것을 의미하고, 자세하게는 점착제층 중에 이미다페나신의 결정이 육안으로 또는 광학현미경으로 관찰되지 않는 상태를 의미한다. 한편, 비용해형이란, 이미다페나신이 결정 상태 또는 비결정 상태로 점착제층 중에 존재하고 있는 것을 의미한다. 용해형 이미다페나신은, 피부를 통해서 체내에 흡수된다. 또한, 비용해형 이미다페나신 자체는 체내에 흡수되지 않지만, 경피 흡수 후에 용해형 이미다페나신의 양이 감소함에 따라서 용해형으로 전환된다. 구체적으로, 비용해형 이미다페나신은 용해형 이미다페나신의 공급원으로서 작용한다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제에 있어서, 점착제층에 함유되는 이미다페나신은, 신속한 경피 흡수성 및 피부접착성 등의 품질안정성의 관점에서 용해형인 것이 바람직하다.
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는, 예를 들어, 염산염, 황산염 및 브롬화수소산염 등의 무기산염, 또는 말레산염, 푸말산염, 아세트산염, 옥살산염, 주석산염 및 벤젠설폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
이미다페나신의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 1 내지 10질량%(바람직하게는 1 내지 8질량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 6질량%)로 설정할 수 있다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제에 있어서, 점착제층은, 올레산, 카프르산 및 크로타미톤을 함유한다. 올레산, 카프르산 및 크로타미톤을 점착제층에 함유할 경우, 이미다페나신의 경피 흡수성을 높일 수 있다.
올레산은, 예를 들어, 이미다페나신을 고무계 점착제에 용해시키는 용해제로서 작용한다.
카프르산은, 예를 들어, 올레산과 마찬가지로, 용해제로서 작용한다.
또한, 크로타미톤은, 예를 들어, 이미다페나신의 체내에서의 흡수 촉진제로서 작용한다.
올레산, 카프르산 및 크로타미톤의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 올레산의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은, 1 내지 10질량%(바람직하게는 3 내지 10질량%)로 설정하는 것이 가능하다. 카프르산의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은, 0.1 내지 10질량%(바람직하게는 0.5 내지 10질량%)로 설정하는 것이 가능하다. 크로타미톤의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은, 0.1 내지 10질량%(바람직하게는 1 내지 10질량%)로 설정하는 것이 가능하다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제에 있어서는, 이미다페나신을 함유하는 고무계 점착제층에, 올레산, 카프르산 및 크로타미톤에 부가해서, 락트산 등의 탄소수가 2 내지 10인 카복실산을 더 함유하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 양상으로서는, 이미다페나신을 함유하는 경피 흡수형 제제의 고무계 점착제층은, 올레산, 카프르산, 크로타미톤, 및 탄소수가 2 내지 10인 카복실산에 부가해서, 후술하는 미리스트산 아이소프로필 등의 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터를 함유한다.
예를 들어, 탄소수가 2 내지 10인 카복실산은, 올레산과 마찬가지로, 용해제로서 작용한다. 탄소수가 2 내지 10인 카복실산의 예로는, 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산, 펜탄산 및 헵탄산을 들 수 있다. 또, 탄소수가 2 내지 10인 카복실산으로서, 알코올성 또는 페놀성의 수산기를 지니는 카복실산인 하이드록시산도 이용할 수 있다. 하이드록시산의 예로는, 락트산, 주석산 또는 시트르산을 들 수 있다. 본 실시형태에 있어서는, 이미다페나신의 용해성의 관점에서, 하이드록시산을 이용하는 것이 바람직하고, 락트산을 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
탄소수가 2 내지 10인 카복실산의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은, 0.1 내지 10질량%(바람직하게는 1 내지 5질량%)로 설정하는 것이 가능하다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제에 있어서는, 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터를 점착제층에 함유할 경우, 점착제층의 물성을 최적화할 수 있는 동시에, 이미다페나신의 경피 흡수성을 더욱 높일 수 있다.
예를 들어, 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터는, 고무계 점착제의 점착성을 높이는 연화제로서 작용한다. 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터의 예로는, 미리스트산 아이소프로필, 팔미트산 아이소프로필 및 올레산 올레일을 들 수 있다. 본 실시형태에 있어서는, 미리스트산 아이소프로필을 이용하는 것이 바람직하다.
탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은 2 내지 20질량%, 바람직하게는 5 내지 15질량%로 설정하는 것이 가능하다.
본 실시형태에 있어서는, 점착제층에, 첨가제로서 다른 성분을 더 포함해도 된다. 첨가제의 예로는 점착 부여 수지를 들 수 있다.
고무계 고분자와 함께 점착 부여 수지가 점착제층에 혼합될 경우, 점착 부여 수지의 예로는, 로진, 로진 유도체(로진의 글라이세롤 에스터, 수소첨가 로진, 수소첨가 로진 글라이세롤 에스터 및 로진의 펜타에리트리톨 에스터 등), 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족 탄화수소 수지 및 터펜 수지(terpene resin) 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 고무계 점착제로서 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 블록 공중합체를 이용할 경우에, 점착 부여 수지로서 수소첨가 로진 글라이세린에스터를 이용할 수 있다.
또, 고무계 고분자와 함께 점착 부여 수지가 혼합될 경우, 점착 부여 수지의 점착제층에 배합되는 전체 성분에 대한 비율은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 20 내지 60질량%(바람직하게는 30 내지 50질량%)로 설정하는 것이 가능하다.
첨가제로서 예시되는 기타 성분으로서는, 그 밖의 용해제, 그 밖의 연화제, 그 밖의 흡수 촉진제, 피부자극 완화제 및 산화 방지제 중 1종 또는 2종 이상을 함유하도록 해도 된다.
용해제의 예로는, 고급 지방산 에스터(팔미트산 아이소프로필 혹은 올레산올레일 등), 고급 알코올(라우릴 알코올, 아이소프로판올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올 등), 지방산(아이소스테아르산, 라우르산, 아디프산, 세바스산, 미리스트산 등), 이염기산 다이에스터류(세바스산 다이에틸, 세바스산 다이아이소프로필, 아디프산 다이아이소프로필 등), 트라이아세틴, 벤질 알코올, 락트산 세틸, 락트산 옥틸도데실, 유동 파라핀, 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
연화제의 예로는, 유동 파라핀 등의 파라핀 오일; 스쿠알란, 스쿠알렌 등의 동물성 오일; 아몬드유, 올리브유, 동백 기름, 피마자유, 톨유, 땅콩기름 등의 식물성 오일; 실리콘 오일; 폴리뷰텐; 중쇄 지방산 트라이글라이세라이드; 모노스테아르산 글라이세린; 미리스트산 아이소프로필; 아디프산 다이아이소프로필; 다이프로필렌 글라이콜; 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
흡수 촉진제의 예로는, 트라이아세틴, 지방산 혹은 지방족 알코올류(라우르산, 미리스트산, 올레일 알코올, 아이소프로판올, 라우릴 알코올, 다이프로필렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜 등), 지방산 에스터(글라이세릴 모노라우레이트, 글라이세릴 모노올레에이트, 락트산 세틸, 락트산 옥틸도데실, 글라이세롤 모노라우레이트, 글라이세롤 모노올레에이트, 프로필렌 글라이콜 모노라우레이트, 프로필렌 글라이콜 모노올레에이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노올레에이트 등), 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
피부자극 완화제의 예로는, 글라이세롤, 알란토인, 항히스타민제(다이펜하이드라민 등), 소염제(글라이시레틴산(glycyrrhetinic acid) 등), 스테로이드제, 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
산화 방지제의 예로는, 다이뷰틸하이드록시톨루엔(BHT), DL-α-토코페롤, 아스코르브산 팔미테이트, 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 다른 성분도 첨가제로서 함유되어 있어도 된다. 그의 구체예로는, 석유 수지(쿠인톤(Quinton), 아르콘(ARKON) 등); 계면활성제(폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 지방산 에스터(폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노라우레이트 등), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터(스테아르산 폴리옥실 40 등), 솔비탄 지방산 에스터(모노올레산 솔비탄, 트라이올레산 솔비탄, 모노라우르산 솔비탄, 세스퀴올레산 솔비탄 등), 자기유화형 모노스테아르산 글라이세롤, 모노스테아르산 글라이세롤, 모노스테아르산 솔비탄, 자당 지방산 에스터, 마크로골(macrogol) 400, 라우로마크로골, 인산나트륨 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터, 인산폴리옥시에틸렌 올레일 에터, 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에터, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에터, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜(폴리옥시에틸렌(120) 폴리옥시프로필렌(40) 글라이콜, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글라이콜, 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글라이콜 등), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 데실테트라데실에터, 알킬알릴폴리에터 알코올, 폴리옥시에틸렌 세틸에터, 폴리옥시에틸렌 올레일아민, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 밀랍, 라우르산 다이에탄올아마이드, 스테아릴 알코올, 이염기산 다이에스터류(세바스산 다이에틸 등), 스쿠알란, 세탄올, 세토마크로골 1000 등); 착향료(박하 오일, 오렌지 오일, 캐모마일 오일, 스피아민트 오일, 정향유, 테레빈유(turpentine), 파인 오일, 히말라야 삼나무 오일(himalayan cedar oil), 베르가못 유(bergamot oil), 유칼리유(eucalyptus oil), 라벤더유, 장미 오일, 로마 캐모마일 오일(roman chamomile oil), 페루 발삼(Peru balsam), d-캠퍼(camphor), dl-캠퍼, d-보르네올(borneol), dl-보르네올, dl-멘솔(menthol), l-멘솔, 게라니올(geraniol), 살리실산 메틸, 신남알데하이드, 피페로날 등), 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제는, 지지체 상에 고무계 점착제층을 형성함으로써 제조될 수 있다. 또, 점착제층은, 사용될 때까지 해당 점착제층을 보호할 목적으로, 박리 라이너로 피복되는 것이 바람직하다. 본 실시형태의 경피 흡수형 제제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않고, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 실시형태의 경피 흡수형 제제는, 일반적으로 가열용융법(hot melt method)이라 지칭되는 방법 또는 용매법이라 지칭되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
가열용융법에 의하면, 예를 들어, 이미다페나신과 첨가제와 고무계 점착제의 혼합물(기제 성분)을 열융해시키고 나서, 박리 필름 또는 지지체에 도공해서 점착제층을 형성한다. 계속해서, 형성된 점착제층에, 지지체 또는 박리 필름을 접착시켜서 경피 흡수형 제제를 얻는다.
용매법에 의하면, 예를 들어, 이미다페나신과 첨가제와 고무계 점착제의 혼합물을, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 클로로폼 또는 헥산 등의 유기 용매에 용해시키고 나서, 박리 필름 또는 지지체 상에 펴바르거나 도포시킨다. 다음에, 용매를 건조에 의해 제거시켜 점착제층을 형성한다. 계속해서, 형성된 점착제층에, 지지체 또는 박리 필름을 접착시켜서, 경피 흡수형 제제를 얻는다.
점착제층의 크기나 두께는 특별히 한정되지 않고, 당업자에 의해 적절하게 설정될 수 있다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제의 지지체의 소재는 특별히 한정되지 않고, 당업자에 의해 적절하게 설정될 수 있고, 예를 들면, 신축성 또는 비신축성의 지지체를 이용할 수 있다. 예를 들어, 천, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스터, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 알루미늄 시트 등, 및 이들의 복합 소재로부터 선택된다.
또 박리 필름용의 소재에 대해서도 특별히 한정되지 않고, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그의 구체예로는, 폴리에틸렌 필름, PET 필름 및 폴리프로필렌 필름을 실리콘 코팅한 것을 들 수 있다.
이미다페나신은, 방광, 기관(trachea), 소화관 등의 평활근의 무스카린 수용체 M3 및 M1의 선택적 길항작용을 지닌다. 따라서, 본 실시형태의 경피 흡수형 제제는, 예를 들어, 과활동 방광(overactive bladder: OAB)에 따른 빈뇨와 요실금이나, 천식, 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 과민성 장증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 등의 예방약 및/또는 치료약으로서 유용하다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제를 이용한 이미다페나신의 투여 방법은, 예방 또는 치료 대상이 되는 질환이나, 투여 대상이 되는 환자의 상태에 따라서 적절하게 설정된다. 예를 들어, 상기 방법은 1일 2회 또는 1일 1회 상기 제제의 첩부를 행하는 투여 형태일 수 있다. 대안적으로, 상기 방법은 취침전이나 필요한 상황이 생기기 전에 상기 제제의 첩부를 행하는 투여 형태일 수도 있다.
첩부 부위는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 귀의 뒤, 팔, 하복부 등의 복부, 흉부, 등, 허리, 둔부, 또는 대퇴부 안쪽 혹은 장딴지 등의 다리부 등이다.
본 실시형태에 있어서, 점착제층에 함유되는 이미다페나신량은, 특별히 한정되지 않고, 예방 또는 치료의 대상이 되는 질환, 점착제층의 크기, 투여 시간, 목표로 하는 이미다페나신의 혈중 농도 등에 의거해서 결정된다. 예를 들어, 하나의 제제 중 혹은 1회 투여제 중에 배합되는 이미다페나신의 양은 약 0.1㎎ 내지 약 30㎎일 수 있다.
본 실시형태의 경피 흡수형 제제의 고무계 점착제층이 이미다페나신과 함께 올레산, 카프르산 및 크로타미톤을 함유할 경우, 이미다페나신의 경피 흡수성을 높일 수 있다. 점착제층에 탄소수가 2 내지 10인 카복실산을 함유할 경우, 이미다페나신의 경피 흡수성을 더 높일 수 있다. 또 점착제층에 탄소수 6 내지 20인 지방산의 에스터를 함유할 경우, 이미다페나신의 경피 흡수를 더욱 높일 수 있다.
이와 같이 해서, 이미다페나신의 경피 흡수성을 높일 수 있다. 따라서, 본 실시형태의 경피 흡수형 제제에 따르면, 예를 들어, 이미다페나신을, 피부를 통해서 순환 혈액 중에 효율적으로 흡수시킬 수 있다. 또한, 경구 투여 시 급격한 혈중 농도의 상승에 의해 일어날 수 있는 부작용도 회피할 수 있다. 따라서, 본 실시형태의 경피 흡수형 제제는, 과활동 방광(OAB)에 따른 빈뇨와 요실금, 천식, COPD, IBS 등에 대한 예방 및/또는 치료약으로서 매우 유용하다.
[실시예]
이하, 본 발명을 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 경피 흡수형 제제는 실시예들에 기재된 실시형태들로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
미리 칭량된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 0.5g에 클로로폼 37.5g을 첨가하고, 교반하여 용해시켜 이미다페나신 용액을 얻었다. 얻어진 이미다페나신 용액에, 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 블록 공중합체 3.71g, 수소첨가 로진 글라이세롤 에스터 4.0g, 미리스트산 아이소프로필 1.0g, 올레산 0.5g, 카프르산 0.09g, 크로타미톤 0.1g, 락트산 0.1g을 첨가하고, 교반하면서 용해시켜 점착층액을 조제하였다. 해당 점착층액을, 지지체인 Scotchpak#9742의 폴리에스터면에, 두께 눈금을 10에 설정하고, 베이커식 애플리케이터(baker-type applicator)를 이용해서 펴발랐다. 점착층액을 펴바른 Scotchpak#9742를 실온에서 15분간 건조시킨 후, 건조 온도를 60℃로 설정한 이스즈 베스트 드라잉(ISUZU BEST DRYING) 내에서 약 15분간 건조시켜, 점착제층을 형성시켰다. 형성된 점착제층의, 사용 시에 있어서 피부에 맞닿는 면(점착면)을 Scotchpak#9742의 불소 폴리머면으로 피복하여, 경피 흡수형 제제를 형성하였다.
[실시예 2 및 비교예 1 내지 14]
함유되는 성분의 비율을 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지 방법에 의해, 실시예 2, 및 비교예 1 내지 14의 경피 흡수형 제제를 조제하였다. 실시예 및 비교예에 있어서 점착제층의 각각에 함유되는 성분의 양을 도 1에 나타낸다.
[시험관내 래트 피부 투과성 시험 방법]
헤어리스 래트(hairless rat)를 에터 마취 하에 그의 복부 피부를 적출하고, 진피 측의 지방을 제거한 후, 이 복부 피부를 횡형 확산 셀(유효 확산 면적: 0.95㎠, 셀 용적: 3㎖)에 장착하였다. 다음에, 셀에 장착된 피부의 각질층 측에, 실시예 및 비교예의 각 경피 흡수형 제제를 첩부하였다. 또, 피부의 진피층 측에 위치하는 셀에는, 0.01M 인산 완충액(pH 7.4, 0.85% 염화나트륨을 함유함. 이하, 리셉터액(receptor liquid)이라고도 칭함)을 주입하였다. 경시적으로 리셉터 액의 일부(500㎕)를 샘플링하였다. 그 때, 0.01M 인산완충액(pH 7.4, 0.85% 염화나트륨을 함유함) 500㎕를 셀에 보충하였다. 샘플링한 리셉터액 중의 이미다페나신 농도를, 이하의 측정 조건 하에, HPLC(High Performance Liquid Chromatography)법에 의해 측정하였다.
(HPLC 조건)
주입량: 20㎕
검출기: 자외흡광 광도계(측정 파장: 220㎚)
칼럼: Inertsil ODS-2, 4.6㎜×15㎝, 5㎛ ，지엘사이언스사(GL Sciences Inc.) 제품
칼럼 온도: 30℃
이동상: 희석된 인산(1→100) 중 0.005M 1-옥탄 설폰산 나트륨 용액:아세토나이트릴(7:3)
유량: 약 1.0㎖/분(이미다페나신의 보유 시간 약 7분)
측정 결과로부터, 각 채취 포인트에 있어서의 제제 1제곱센티미터당 누적 약품 투과량(㎍/㎠)을 산출하고, 시간과 누적 약품 투과량 간의 관계를 그래프화하였다. 그 후, 해당 그래프로부터 누적 약품 투과량의 상관 직선을 산출하고, 그 경사를 약품 투과 속도인 플럭스값으로 하였다. (플럭스: 첩부 후, 시간 당 제제 1㎠로부터 경피 흡수된 약품의 양)
얻어진 플럭스값을 도 2에 나타낸다.
실시예 1의 플럭스값은 6.3 ㎍/㎠/시간이고, 실시예 2의 플럭스값은 5.3㎍/㎠/시간이었다. 비교예는 가장 높은 플럭스값이라도 4.3㎍/㎠/시간이었다(비교예 9).
실시예 1 내지 2의 경피 흡수형 제제는, 비교예의 경피 흡수형 제제와 비교해서, 높은 이미다페나신의 경피 흡수성을 나타내었다. 특히, 올레산, 카프르산 및 크로타미톤에 부가해서 락트산을 함유하는 실시예 1의 경피 흡수형 제제에 있어서는, 다른 실시예보다도 더욱 높은 경피 흡수성이 확인되었다.
본 발명의 경피 흡수형 제제는, 예를 들어, 과활동 방광(OAB)에 따른 빈뇨 및 요실금이나, 천식, 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 과민성 장증후군(IBS) 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (5)

  1. 경피 흡수형 제제로서,
    지지체와,
    상기 지지체의 표면에 형성되어, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-다이페닐뷰틸아마이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 고무계 점착제층을 포함하되,
    상기 고무계 점착제층은 올레산, 카프르산 및 크로타미톤을 더 함유하는 것인 경피 흡수형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고무계 점착제층은 탄소수가 2 내지 10인 카복실산을 더 함유하는 것인 경피 흡수형 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 탄소수가 2 내지 10인 카복실산은 락트산인 것인 경피 흡수형 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고무계 점착제층은 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터를 더 함유하는 것인 경피 흡수형 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 탄소수가 6 내지 20인 지방산의 에스터는 미리스트산 아이소프로필인 것인 경피 흡수 제제.
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