WO2006082888A1 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents

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WO2006082888A1
WO2006082888A1 PCT/JP2006/301759 JP2006301759W WO2006082888A1 WO 2006082888 A1 WO2006082888 A1 WO 2006082888A1 JP 2006301759 W JP2006301759 W JP 2006301759W WO 2006082888 A1 WO2006082888 A1 WO 2006082888A1
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weight
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crotamiton
rosin
adhesive
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PCT/JP2006/301759
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Koichi Takahashi
Yoshiki Sakai
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption-type preparation containing as an active ingredient 4 (2-methyl-1imidazolyl) -2,2 diphenylbutyramide (hereinafter abbreviated as imidazolacin).
  • an active ingredient 4 (2-methyl-1imidazolyl) -2,2 diphenylbutyramide (hereinafter abbreviated as imidazolacin).
  • Imidafenacin is a compound having a selective M3 muscarinic receptor antagonistic action (Japanese Patent Publication No. 7-215943; Patent Document 1), and is promising as a therapeutic drug for frequent urinary incontinence and urinary incontinence associated with overactive bladder ( Bioorg. Med. Chem., 1999, VII, 1151-1116; Non-patent document 1).
  • an oral solid preparation containing imidafinacin has been proposed as well as a dosage form of a frequent urinary incontinence / urinary incontinence drug already on the market (WO 01Z34147; Patent Reference 2).
  • Urinary incontinence is mainly classified into urinary incontinence, stress urinary incontinence, functional urinary incontinence, and overflow urinary incontinence.
  • urinary incontinence increases with age.
  • an increase in the number of patients with frequent urination / urinary incontinence and changes in patient demographics are expected.
  • frequent urinary incontinence occurs in patients with long-term bedridden patients after cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage, cerebrospinal trauma, or various tumor operations.
  • these elderly people often have difficulty swallowing, and oral medications taken at regular intervals are often difficult to administer.
  • Oral administration increases the amount of drug exposure to the liver and increases the maximum blood concentration, thus increasing the incidence of side effects. Therefore, from the viewpoint of improving the quality of life of patients who are difficult to administer orally, parenteral preparations with higher patient orientation are desired.
  • a drug delivery system aimed at optimizing treatment
  • a drug delivery system drug Delivery System
  • a function that is different from conventional external preparations that is, sustained drug effect.
  • percutaneous absorption-type preparations that have functions to reduce the side effects and reduce side effects.
  • non-oral administration routes particularly transdermal drug delivery systems typified by ointments and patches, have attracted attention as effective drug administration routes.
  • Transdermal absorbents also have problems such as drug stability, durability, efficacy, safety (adverse effects), adhesion, discomfort, skin irritation (erythema, edema, pruritus, rash, pigmentation, etc.) There are many points
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 7-215943
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01Z34147
  • Non-Patent Literature l Bioorg. Med. Chem., 1999, VII, 1151-1116 Disclosure of the Invention
  • Oral muscarinic receptor antagonists are often used as side urinary urinary incontinence medications, and generally have side effects such as roar, residual urine, difficulty urinating, constipation, diarrhea, urinary retention, stomach Discomfort, abdominal pain, abnormal eye feeling (mydriasis), dizziness, etc. are manifested as clinical problems.
  • imidafenacin a selective M3 muscarinic receptor antagonist, has been found and is being investigated for frequent urination and urinary incontinence in patients with overactive bladder.
  • transdermal absorption-type drug that can be stopped immediately by peeling off is easier to obtain stable blood dynamics.
  • imidafenacin has a very low absorption of skin power, and it has been difficult to secure a sufficient blood concentration for a long time due to absorption from the skin.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and provides a transdermal absorption preparation capable of increasing the skin permeation amount of imidafenacin and allowing imidafenacin to be absorbed from the skin for a long time. It is.
  • the active ingredient content in one preparation or in a single dose is about 0.1 mg to about 10 mg,
  • the size is from about lcm 2 to about 300 cm 2 ;
  • the present inventors have found that a percutaneous absorption preparation satisfying at least one of these conditions can achieve this purpose, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a transdermal preparation having the following constitution.
  • the active ingredient content in one preparation or in a single dose is about 0.1 mg to about 10 mg,
  • the size is about lcm 2 to about 300 cm 2 .
  • External preparation base is (0 styrene 'isoprene' styrene block copolymer, silicone resin, polyisobutylene rubber, rosin resin, acrylic copolymer, and alicyclic saturated hydrocarbon 2.
  • the preparation according to 1 above which comprises at least one adhesive selected from rosin and a GO amphiphilic dissolution aid, a transdermal penetration enhancer, and Z or a skin irritation alleviator.
  • the external preparation base is selected from (0 styrene 'isoprene' styrene block copolymer, silicone-based resin, polyisobutylene rubber, rosin-based resin, and alicyclic saturated hydrocarbon resin 1 From more than one adhesive, GO amphiphilic dissolution aid, and (iii) transdermal penetration enhancer. 3.
  • Adhesive is styrene 'isoprene' styrene block copolymer, silicone resin, acrylic copolymer, polyisobutylene rubber, rosin resin and alicyclic saturated hydrocarbon resin (Ii) N-methyl-2-pyrrolidone, isopropyl myristate, propylene glycol, triacetin, benzyl alcohol, oleyl alcohol, oleic acid, jetyl sebacate , One or more selected from diisopropyl adipate, liquid paraffin, and cetyl lactate, and the percutaneous penetration enhancer is selected from triacetin, crotamiton, cetyl lactate, diisopropyl adipate, oleic acid, and oleyl alcohol. 3. The preparation according to 2 above, wherein the preparation is at least a species and the skin irritation relieving agent is crotamiton.
  • Adhesive strength (0 Styrene 'isoprene' styrene block copolymer and rosin-based resin, GO silicone-based resin, GiO silicone-based resin and rosin-based resin, Gv) Silicone-based A combination of rosin, rosin-based and alicyclic saturated hydrocarbons, (V) acrylic copolymers, (vi) combinations of acrylic and silicone resins, or (vii) styrene '' 5.
  • the preparation according to the above item 4 which is a combination of isoprene / styrene block copolymer, polyisobutylene rubber, rosin-based resin and alicyclic saturated hydrocarbon resin.
  • adhesive is a combination of styrene 'isoprene' styrene block copolymer and rosin-based rosin
  • G 1) Amphiphilic solubilizer is N-methyl-2-pyrrolidone, propylene glycol, Triacetin, oleyl alcohol, oleic acid, or cetyl lactate, or G) 2) Force that transdermal penetration enhancer is triacetin, crotamiton, cetyl lactate, oleic acid, or oleyl alcohol, or (ii-3) 3.
  • an amphiphilic dissolution aid and a transdermal penetration enhancer is oleic acid and crotamiton, oleyl alcohol and crotamiton, cetyl lactate and crotamiton, or triacetin and crotamiton.
  • adhesive is silicone-based resin
  • amphiphilic solubilizer is N-methyl-2-pyrrolidone, isopropyl myristate, propylene glycol, triacetin, oleyl alcohol, oleic acid, Or (ii-2) the ability of the transdermal penetration enhancer to be triacetin, crotamiton, cetyl lactate, oleic acid, or oleyl alcohol; Or (ii-3) The preparation according to 2 above, wherein the combination of the amphiphilic dissolution aid and the transdermal penetration enhancer is oleic acid and crotamiton, or oleyl alcohol and crotamiton.
  • adhesive is styrene 'isoprene' styrene block copolymer, polyisobutylene rubber
  • a combination of rosin-based and alicyclic saturated hydrocarbon resins, and the GO amphiphilic solubilizer is N-methyl-2-pyrrolidone, isopropyl myristate, propylene glycol, triacetin, oleyl alcohol, olein Acid, liquid paraffin, and lactic acid lactate are one or more selected, and transdermal penetration enhancers are triacetin, crotamiton, lactic acid cetyl, oleic acid, and oleyl alcohol. 3.
  • the active ingredient is about 25 parts by weight to about 350 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient (0 amphiphilic dissolution aid and Z or transdermal penetration enhancer is about 2 parts by weight About 400 parts by weight, or about 2 parts by weight to about 200 parts by weight of GO amphiphilic dissolution aid and Z or transdermal penetration enhancer and about 0.1 parts by weight to about 10 parts by weight of skin irritation relieving agent
  • amphiphilic dissolution aid and Z or transdermal penetration enhancer is about 2 parts by weight About 400 parts by weight, or about 2 parts by weight to about 200 parts by weight of GO amphiphilic dissolution aid and Z or transdermal penetration enhancer and about 0.1 parts by weight to about 10 parts by weight of skin irritation relieving agent
  • the active ingredient is about 25 parts by weight to about 350 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient, and the amphiphilic dissolution aid is about 2 parts by weight to about 400 parts by weight.
  • any one of 2 to 11 above comprising about 0.01 part by weight to about 10 parts by weight of dibutyl hydroxytoluene or DL-a-tocopherol with respect to 1 part by weight of the active ingredient Formulation.
  • the active ingredient content in one preparation or in a single dose is about 0.1 mg to about 2 mg,
  • the size is about lcm 2 to about 40 cm 2 .
  • the thickness of the adhesive paste is about 20 ⁇ m to about 200 ⁇ m.
  • imidaf nacin which has low skin absorbability, can be absorbed from the skin stably and efficiently into the body.
  • the imidafenacin which is an active ingredient of the transdermally absorbable preparation of the present invention is 4-1- (2-methyl-1-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutyramide.
  • 4- (2-Methyl-11-imidazolyl) 2,2 diphenylbutyramide can be produced, for example, by the method described in Example 11 of JP-A-7-215943.
  • imidafinacin can be used together with its free form or a medically acceptable salt thereof.
  • Medically acceptable salts include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid).
  • the percutaneous absorption-type preparation of the present invention can also be used as a percutaneous absorption-type preparation such as tolterodine, darifenacin, and solifenacin, which are selective M3 muscular phosphorus antagonists.
  • an amphiphilic dissolution aid As an external preparation base for the percutaneous absorption preparation used in the present invention, an amphiphilic dissolution aid, a suspension base, a softener, an emulsifier, a buffer, a transdermal penetration enhancer, an adhesive,
  • a base selected from the group consisting of an adhesion enhancer, an adhesive, a skin irritation relieving agent and an additive can be used alone or in combination of two or more.
  • adhesives amphiphilic solubilizers, suspending bases, softeners, emulsifiers, buffers, transdermal penetration enhancers, adhesion enhancers, adhesives, skin irritation mitigants and additives.
  • a base selected from the group consisting of a single species or a combination of two or more species.
  • Examples of the adhesive or adhesion enhancer include natural rubber, raw rubber, high molecular weight rubber, RS SNo. 1 raw rubber, styrene isoprene rubber, styrene butadiene rubber (SBR), cis polyisoprene rubber, polyisobutylene rubber (high molecular weight).
  • Amphiphilic solubilizers include, for example, ⁇ ⁇ ⁇ -methyl 2 pyrrolidone, L-menthol, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, higher fatty acid esters (isopyristyl myristate ( ⁇ ), isopropyl palmitate, oleyl oleate, etc.) , Lauric acid ethanolamide, triethyl taenoate, dimethylimidazolidinone, glycerin fatty acid ester (lipophilic glyceryl monooleate, etc.), polyglycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester (sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sesquioleate Rubitan, etc.), polyoxyethylene sorbitan ester, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester (polysorbate 20, polysorbate 60, polysorbate 80, polyoxyethylene sorbita Monolaurate),
  • Suspending bases include, for example, ethanol, stearyl alcohol, cetanol, polyhydric alcohols (ethylene glycol, propylene glycol, butanediol, triethylene glycol nore, polyethylene glycol nore (macro gonore 200, macro gonore 300, macro gool 400, macro gol).
  • polyhydric alcohols ethylene glycol, propylene glycol, butanediol, triethylene glycol nore, polyethylene glycol nore (macro gonore 200, macro gonore 300, macro gool 400, macro gol).
  • softener examples include allantoin, almond oil, olive oil, rapeseed oil, castor oil, cottonseed oil and soybean oil mixture, process oil, beef tallow, propylene glycol, polybutene, glycerin, liquid paraffin, light liquid paraffin, Crystalline cellulose, macrogol 1500, squalane, squalene, purified lanolin, medium-chain fatty acid triglyceride, glycerin monostearate, isopropyl myristate, raw rubber, lactyl ethyl, cetyl lactate, octyldodecyl lactate, nor-acid ⁇ ⁇ -rilamide, high Cis polyisoprene rubber may be mentioned.
  • emulsifier examples include glycerin fatty acid esters (glyceryl monooleate, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl monostearate, glyceryl monostearate, self-emulsifying glyceryl monostearate, polyoxystearate triisostearate).
  • glycerin fatty acid esters glyceryl monooleate, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl monostearate, glyceryl monostearate, self-emulsifying glyceryl monostearate, polyoxystearate triisostearate.
  • Examples of the buffer include succinic acid, anhydrous succinic acid, sodium succinate, tartaric acid, succinic acid, dl-malic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, sodium lactate solution, boric acid, borax, Acetic acid, glacial acetic acid, sodium acetate, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, anhydrous sodium phosphate-sodium hydrogen phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, benzoic acid, sodium benzoate Primary, secondary or tertiary phosphates (primary sodium phosphate, dibasic sodium phosphate, anhydrous trisodium phosphate, trisodium phosphate, etc.), sodium metaphosphate, ⁇ -aminocaproic acid, water Sodium oxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, ammonium chloride, sodium chloride, benzalkonium chloride, amino acids or amino acids thereof Salts (
  • Examples of the percutaneous penetration enhancer include triacetin (glyceryl triacetate), crotamiton, urea, ethanol, decylmethyl sulfoxide, natural essential oil, terpene oil (Nokakka oil, orange oil, turpentine oil, L-menthol, d—limonene, menthone, pinene, piperiton, terbinene, terpinolene, terpinol, carbeol, etc.), fatty acid esters (glyceryl monolaurate, glyceryl monooleate, cetyl lactate, octyldodecyl lactate, glycerono remonolau) Glycerol, glycerol monomonolate, propylene glycol monooleate, propylene glycol monooleate, sorbitan monolaurate, sonolebitan monolate, etc.), dibasic acid diesters (jetyl sebac
  • Examples of the skin irritation mitigating agent include glycerin, crotamiton, allantoin, antihistamines (diphenhydramine, etc.), anti-inflammatory agents (darlicylretinoic acid, etc.), and steroids.
  • Further additives include, for example, mudizing agents (gelatin, etc.); powder excipients (kaolin, bentonite, zinc oxide, etc.); petroleum resins (quinton, alkone, etc.); D-sorbitol; D- Sorbitol solution; Sucrose; Surfactant (Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, Polyoxyethylene sorbite fatty acid ester (Polysorbate 20, Polysonolate 60, Polysonolate 80, Poly Oxyethylene sorbitan monolaurate, etc.), polyoxyethylene fatty acid esters (polyoxyl 40 stearate, etc.), sorbitan fatty acid esters (sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan monolaurate, sorbitan sesquioleate, etc.), self-emulsifying type Dali Serine monostearate, monos Glycerin acrylate, sorbitan monostearate, sucrose
  • an external preparation base for example, a water-soluble polymer compound (polyacrylic acid and its derivatives, cellulose derivatives, polybutyl alcohol, gelatin, casein, polyethylene glycol, gum arabic, methylvinyl ether Z maleic anhydride copolymer, Natural polysaccharides), fat-soluble polymer compounds (natural rubber, isoprene rubber, butyl rubber, styrene isobutylene block copolymer, styrene butadiene copolymer, silicone, lanolin, ⁇ serine, plastic base, beeswax, whale candy, Solid paraffin, etc.), fatty acids and derivatives thereof (fatty acids having 3 to 40 carbon atoms, fatty acid esters thereof, or fatty acid alkali metal salts thereof), animal and vegetable oils (olive oil, hearth oil, soybean oil, cottonseed oil, corn oil) Oil, castor oil, castor oil, sesame oil, almond oil Camellia oil, persic oil,
  • Examples of the easily peelable adsorbent include a crosslinked acrylic pressure-sensitive adhesive polymer, an ethylene acetate butyl copolymer, or an ethylene ethyl acrylate copolymer.
  • a crosslinked acrylic pressure-sensitive adhesive polymer an ethylene acetate butyl copolymer, or an ethylene ethyl acrylate copolymer.
  • SIS styrene 'isoprene' styrene block copolymer
  • natural rubber type natural rubber type, synthetic rubber type, acrylic type, silicone type, butyl ether type, etc.
  • Adhesion may be adjusted using a liquid component, and a mineral oil as a softening agent and a fatty acid ester or the like may be added.
  • the plaster is about 50 g to about 800 g in the adhesive bandage adhesive test method using an instron type tensile tester shown in the Japanese Pharmacopoeia. More preferably, it is about 50 g to about 400 g.
  • the transdermal absorption preparation is preferably a patch, for example, a blaster agent (for example, an adhesive monolayer percutaneous absorption preparation, a reservoir type transdermal absorption preparation, etc.), And poultices.
  • a plaster agent particularly an adhesive single layer type transdermal Absorption formulations are preferred.
  • Adhesive single-layer percutaneous absorption preparations are adhesive “adhesive plaster bodies” and “support bodies” formed by combining imidafenacin, an active ingredient, with a base selected from the above-mentioned external preparation bases. And a percutaneously absorbable preparation structure forming body comprising a “release liner” for protecting the adhesive plaster body.
  • the thickness of the adhesive plaster of the adhesive single-layer transdermal preparation is about 10 m to about 2000 m.
  • the thickness of the adhesive plaster is about 10 ⁇ m to about 500 ⁇ m for plaster because it can withstand long-time application to the skin and hardly causes adhesive residue on the skin surface during peeling and removal.
  • About 10 ⁇ m to about 200 ⁇ m is more preferable, and about 20 ⁇ m to about 200 ⁇ m is particularly preferable.
  • about 300 ⁇ m to about 2000 ⁇ m force ⁇ is preferred ⁇ , about 500 ⁇ m to about 1500 ⁇ m force ⁇ more preferred! / ⁇ .
  • Emulsifiers buffers, transdermal penetration enhancers, adhesion enhancers, and / or skin irritation mitigators.
  • Examples of the adhesive include styrene 'isoprene' styrene block copolymer, silicone-based resin, acrylic copolymer, polyisobutylene rubber, rosin-based resin, and alicyclic saturated hydrocarbon resin.
  • styrene 'isoprene' styrene block copolymer and rosin-based resin GO silicone-based resin
  • silicone-based resin and rosin-based resin i
  • the styrene 'isoprene' styrene block copolymer is not particularly limited, but SIS-5009 and SIS-5229 manufactured by Nippon Synthetic Rubber Co. are preferably used.
  • the silicone-based resin is not particularly limited, but BIO-PSA Q7-4501 manufactured by Dow Co., Ltd. is preferably used.
  • the polyisobutylene rubber is not particularly limited, but high molecular weight polyisobutylene (preferably, Vistanex MML-100 manufactured by Ettasony Gakki) and Z or low molecular weight polyisobutylene is preferable. Ren (preferably, Opanol B12SPN manufactured by BASF Japan Ltd.) is preferably used.
  • the rosin-based rosin is not particularly limited, but ultra-light rosin ester (ester gum) KE311 manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd. is preferably used.
  • the alicyclic saturated hydrocarbon resin is not particularly limited, but Alcon P-100 manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd. is preferably used.
  • the adhesive is used in the mass of the adhesive paste! It is more preferably about 30% by mass to about 97% by mass, more preferably about 20% by mass to about 99.9% by mass.
  • Adhesive plaster mass in the case of plaster more preferably preferably tool about lOgZm 2 ⁇ about 500GZm 2 about 20gZm 2 ⁇ about 200gZm 2.
  • tool about lOOgZm 2 ⁇ about 2000 g Zm 2 is about 500gZm 2 ⁇ about 1500gZm 2.
  • imidafenacin used in the present invention is poor in absorbability from the skin when only an adhesive is used, it is preferable to add an amphiphilic dissolution aid, a percutaneous penetration enhancer and / or a skin irritation relieving agent. . In particular, it is preferable to add an amphiphilic dissolution aid and a transdermal penetration enhancer.
  • Amphiphilic dissolution aids include higher fatty acid esters (isopropyl myristate, isopropyl normitate, oleyl oleate, etc.), higher alcohols (lauryl alcohol, isopropanol, isostearyl alcohol, otatildodecanol, oleyl alcohol).
  • Fatty acids (strength puric acid, adipic acid, sebacic acid, myristic acid, oleic acid, etc.), dibasic acid diesters (such as decyl sebacate, diisopropyl sebacate, diisopropyl adipate), triacetin, benzyl alcohol, Cetyl lactate, octyl lactate dodecyl and Z or liquid paraffin power 1 or more selected are preferred Especially isopropyl myristate, oleyl alcohol, oleic acid, jetyl sebacate, diisopropyl adipate Toriasechin, benzyl alcohol or liquid paraffin are preferable.
  • Preferred amphiphilic solubilizers are N-methyl-2-pyrrolidone, propylene glycol, or a mixture of N-methyl-2-pyrrolidone and propylene glycol! / ⁇
  • the amphiphilic solubilizer it is more preferable to use (0 liquid paraffin and G0N-methyl-2-pyrrolidone, propylene glycol, or a mixture of N-methyl-2-pyrrolidone and propylene glycol.
  • the amount of the amphiphilic solubilizer added is preferably about 2 parts by weight to about 100 parts by weight, more preferably about 2 parts by weight to about 400 parts by weight with respect to 1 part by weight of imidafenacin.
  • the amount of liquid paraffin added as an amphiphilic solubilizer is preferably about 10 to about 400 parts by weight, preferably about 20 to about 80 parts by weight, based on 1 part by weight of imidafenacin. More preferred.
  • the amount of N-methyl-2-pyrrolidone as an amphiphilic solubilizing agent is preferably about 3 parts by mass to about 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of imidafenacin. More preferably, about 20 parts by weight are added.
  • the amount of propylene glycol added as an amphiphilic solubilizer is preferably about 2 to about 100 parts by weight, preferably about 3 to about 20 parts by weight, based on 1 part by weight of imidafenacin. More preferred.
  • N-methyl-2-pyrrolidone and propylene glycol as an amphiphilic solubilizer. It is more preferable to add about 3 parts by weight to about 20 parts by weight.
  • the ratio of N-methyl-2-pyrrolidone to propylene glycol is preferably about 1: 1 to about 1:10. 1: 3 is more preferable.
  • Percutaneous penetration enhancers include triacetin, fatty acids or fatty alcohols (oleic acid, lauric acid, myristic acid, oleyl alcohol, isopropanol, lauryl alcohol, etc.), fatty acid esters (glyceryl monolaurate, glyceryl monophenol). Preferred are acrylate, cetyl lactate, octyldodecyl lactate, glycerol monolaurate, glycerol monooleate, propylene glycolenolemonolaurate, propyleneglycolenomonomonolate, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate). In particular, oleic acid, oleyl alcohol, triacetin, and cetyl lactate are preferred. Especially preferred is oleic acid Yes.
  • the amount of the transdermal penetration enhancer is preferably about 2 parts by mass to about 200 parts by mass with respect to 1 part by mass of imidafenacin.
  • the amount of oleic acid added as a transdermal permeation enhancer is preferably about 3 parts by weight to about 10 parts by weight, preferably about 2 parts by weight to about 50 parts by weight with respect to 1 part by weight of imidafenacin. More preferred.
  • crotamiton and steroids are preferred.
  • the adhesive is about 25 parts by mass to about 350 parts by mass with respect to 1 part by mass of imidafenacin, amphiphilic dissolution aid and Z or transdermal.
  • About 2 parts by weight to about 400 parts by weight of a penetration enhancer, or about 2 parts by weight to about 200 parts by weight of an amphiphilic dissolution aid and Z or transdermal penetration enhancer, and mitigating skin irritation It is preferable that about 0.1 parts by weight to about 10 parts by weight of the agent is blended.
  • the preparation of the present invention may contain a preservative and Z or an anti-oxidation agent.
  • a preservative and Z or antioxidants dibutylhydroxytoluene (BHT) or DL-a tocopherol is preferred, and the amount is about 0.01 to about 10 parts by weight per 1 part by weight of imidafenacin. preferable.
  • an external preparation base for a patch (A) (i) a combination of a styrene 'isoprene' styrene block copolymer and a rosin-based resin, GO silicone-based resin, (iii) Combination of silicone resin and rosin resin, Gv) Combination of silicone resin, rosin resin and alicyclic saturated hydrocarbon resin, (V) Acrylic copolymer, (vi) Acryl A combination of copolymer and silicone resin, or (vii) a combination of styrene 'isoprene' styrene block copolymer, polyisobutylene rubber, rosin resin and alicyclic saturated hydrocarbon resin, and (B) Isopropyl myristate, diethyl sebacate, diisopropyl adipate, liquid paraffin, oleic acid, oleyl alcohol, triacetin, benzyl alcohol, N
  • One or two or more selected bases, or a combination of (C) crotamiton, BHT or DL-a-tocophenol is preferred.
  • A Silicone fats
  • B Forces that are oleic acid and crotamiton, oleic acid and crotamiton, oleyl alcohol and crotamiton, cetyl lactate and crotamiton, N-methyl-2-pyrrolidone, propylene glycol, crotamiton, or triacetin and crotamiton Isopropyl myristate, jetyl sebac
  • the one or more combinations are liquid paraffin, isopropyl myristate, oleic acid, oleyl alcohol, cetyl lactate, triacetin, liquid paraffin and isopropyl myristate, liquid paraffin and oleic acid, liquid paraffin and oleyl alcohol.
  • the external preparation base is (0 (A) a combination of an adhesive strength styrene 'isoprene' styrene block copolymer and a rosin-based resin, and (B) a biparent.
  • Soluble dissolution aid, transdermal penetration enhancer and Z or skin irritation relieving agent are oleic acid, cetyl lactate, triacetin, N-methyl-2-pyrrolidone, propylene glycol, crotamiton, oleic acid and crotamiton, oleyl alcohol and crotamiton , Cetyl lactate and crotamiton, power of triacetin and crotamiton, GO (A) the adhesive is a silicone-based oil, and (B) amphiphilic dissolution aid, transdermal penetration enhancer and / or skin irritation The relaxation agent Force of being oleic acid, oleyl alcohol, N-methyl-2-pyrrolidone, propylene glycol, crotamiton, oleic acid and crotamiton, or oleyl alcohol and crotamiton or (iii) (A) Adhesive is styrene 'isoprene' s
  • Amphiphilic dissolution aid, transdermal penetration enhancer and / or skin irritation relieving agent are preferably liquid paraffin, isopropyl myristate, oleic acid, oleyl alcohol, cetyl lactate, triacetin , Crotamiton, liquid paraffin and isopropyl myristate, liquid paraffin and oleic acid, liquid paraffin and oleyl alcohol, liquid paraffin and cetyl lactate, liquid paraffin and triacetin, liquid paraffin and crotamiton, liquid paraffin and isopropyl myristate and crotamiton, liquid Baraphine and oleic acid and crotamiton, liquid paraffin and oleyl alcohol and crotamiton, liquid paraffin and cetyl lactate and crotamiton, N-methyl-2-pyrrolidone, propylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone and pro Pyrene glycol, liquid paraffin and
  • the support constituting the structure-forming body of the adhesive single-layer percutaneous absorption preparation is not particularly limited.
  • a plastic film that is flexible enough not to cause a sense of incongruity when applied to the skin surface is preferable.
  • Polyethylene, polyethylene terephthalate, polyurethane, polyethylene, ethylene butyl acetate, polypropylene, polyester, polyvinyl acetate, ethylene vinyl acetate copolymer, etc.), metal foil (aluminum foil, etc.), non-woven cloth, cotton cloth, woven cloth, knitting Single layer films such as cloth and paper, and laminated films of these can be used.
  • the release liner is not particularly limited as long as it can be easily peeled off when the preparation is used, and can maintain the adhesive paste before covering the release liner.
  • paper or plastic film polyethylene, Ethylene terephthalate, polyurethane, polyethylene, ethylene vinylate acetate, polypropylene, polyester, poly (butyl acetate), ethylene vinyl acetate copolymer, etc.
  • paper or plastic film polyethylene, Ethylene terephthalate, polyurethane, polyethylene, ethylene vinylate acetate, polypropylene, polyester, poly (butyl acetate), ethylene vinyl acetate copolymer, etc.
  • a preferable administration method of the present invention is a method of applying twice a day, once a day, or once a time between 2 to 7 days, or a method of applying before bedtime or a necessary situation. More preferably, it is a method of pasting once a day or once every 2 to 4 days, or a method of pasting before going to bed or before a necessary situation.
  • the application site is not particularly limited, but for example, behind the ear, arm, abdomen (preferably lower abdomen, etc.), chest, back, waist, buttocks or leg (preferably thigh inner side, calf) Etc.) 1) or 2-4 sheets are affixed to the same or different sites.
  • the position is not particularly limited, but it is preferable to attach them at a symmetrical position. To avoid skin irritation, it is preferable not to apply it continuously in the same location.
  • Frequent urination associated with overactive bladder (OAB) 'Prevention of urinary incontinence or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) The effective human blood concentration can be extrapolated to the results of animal experiments.
  • the blood concentration near the ID value which suppresses airway contraction during choline stimulation
  • the imidafenacin-containing transdermal absorption preparation shown in the present invention is about lOpgZ in humans. It is a preparation that can maintain a blood concentration of mL to about lOngZmL.
  • the effective blood concentration in humans is preferably about lOpgZmL to about 3 ngZmL, more preferably about lOOpgZmL to about 3 ngZmL, and still more preferably about lOOpgZmL to about 500 pgZmL.
  • the imidafenacin blood concentration range is an optimal range that exhibits the intended effect and does not exhibit side effects.
  • the period for maintaining the effective blood concentration in humans is preferably about 0.5 days to about 7 days, more preferably about 0.5 days to about 4 days, and even more preferably about 0.5 days to about 2 days. is there.
  • the amount of imidafenacin blended in the percutaneous absorption preparation for maintaining the effective blood concentration in humans depends on the administration time, the external preparation base used, the blending amount thereof, and the like. It is preferable that about O.Olmg to about 10 mg is blended in a single dose when different force is in one preparation. In particular, in the case of a transdermal preparation to be applied for 24 hours, it is preferable to add about 0.1 mg to about 1 mg in one preparation or in a single dose, about 0.2 mg, about 0.3 mg, More preferred is about 0.5 mg and about 1 mg.
  • the amount of imidafenacin is preferably about 0.005% by mass to about 30% by mass of the entire adhesive plaster, about 0.05% by mass to about 10% by mass. It is more preferable that
  • the size is about lcm 2 ⁇ about 300 cm 2 instrument More preferred is about 1.5 cm 2 to about 280 cm 2 . If a plaster agent is about lcm 2 ⁇ about 140c m 2 is preferred instrument especially about 1.5 cm 2 ⁇ about 40 cm 2 is preferred. If a NOP agent, 140c m 2 ⁇ about 280 cm 2 is preferred.
  • the shape may be any shape, but is preferably square, rectangular, round or oval.
  • Imidafenacin which is an active ingredient in the present invention, maintains stability and safety regardless of whether it is formulated in a dissolved form or a mixed form of a dissolved form and an insoluble form, and the active ingredient is efficiently used. It is not limited as long as the skin can be permeated quickly and continuously. Concrete Is formulated with a force having substantially only dissolved imidafenacin as an active ingredient, or mixed and non-dissolved mixed imidafenacin as an active ingredient.
  • a drug in an insoluble state does not participate in percutaneous absorption, but the higher the content of the soluble drug in the adhesive plaster, the higher the amount of drug absorbed percutaneously. It is possible to maintain the time medicinal effect. In other words, the duration of the pharmacological action is limited by the saturated solubility of the drug in the external preparation base. However, in the case of an external preparation base with low drug solubility, the duration of the drug or the stable effective blood concentration may not be sufficient.
  • use a highly soluble adhesive plaster increase the thickness of the adhesive plaster in which the drug is dissolved, increase the drug content, or adhere to the skin surface. Increase the dose by means such as force to increase the area of the plaster.
  • these methods have many problems in discomfort, adhesion, skin irritation, economy and the like.
  • the silicone resin is further added to the adhesive layer.
  • a two-layered adhesive plaster layer coated with coalescence or the like is used.
  • the concentration of the dissolved drug in the adhesive plaster directly affects the percutaneous absorption rate and decreases by being absorbed into the skin. Excess drug exceeding the saturation solubility in the adhesive paste used is dispersed in the adhesive paste as a non-dissolvable drug, so the amount of the dissolved drug contained in the adhesive paste is the external preparation used. Determined by the base.
  • the non-dissolving drug has a function of supplying and supplementing the dissolving drug, which is reduced by absorption of the drug dissolved in the adhesive paste into the skin.
  • a high percutaneous absorption rate is maintained for a long time, and the effective blood concentration is maintained for a long time.
  • a pressure-sensitive adhesive paste having a high saturated solubility of a drug is selected, and a preparation containing substantially only dissolved imidafenacin as an active ingredient is prepared, or if the absorption rate is fast, imidafenacin Coated with a non-adhesive adhesive to produce a two-layer formulation, or a formulation containing dissolved and non-dissolved mixed imidafenacin as an active ingredient.
  • dissolved imidafenacin means that imidafenacin is present in the adhesive plaster in a completely dissolved state.
  • imidafenacin crystals are visually or optically observed in the adhesive plaster. It is not observed with a microscope and the adhesive paste is uniform.
  • the drug can be held in a state completely dissolved in the adhesive plaster body in which the drug does not precipitate even at a high concentration.
  • an additive may be further used.
  • the additive is not limited as long as it has excellent compatibility with the pressure-sensitive adhesive, sufficiently dissolves imidafenacin, and does not separate from the pressure-sensitive adhesive and the additive over time. As a result, the percutaneous absorption rate is excellent at the initial stage of administration, and the effective blood concentration can be maintained for a long time.
  • dissolved and non-dissolved mixed imidafenacin refers to imidafenacin dissolved and non-dissolved, more specifically in the dissolved and crystalline or amorphous state in the adhesive paste. It is to be mixed. Re-dissolution of non-dissolvable imidafenacin that quickly compensates for the decrease in imidafenacin in the adhesive paste due to rapid absorption by the dissolved form, and sustained drug efficacy is maintained by absorption of the dissolved imidafenacin.
  • the ratio of the disappearance rate of undissolved imidafenacin to the disappearance rate of total imidafenacin in the adhesive paste is preferably about 0.1 or more. When the ratio of disappearance rate is small, the re-dissolution of the non-dissolved drug with respect to the decrease of the dissolved drug becomes insufficient, so that the sustained efficacy is not good.
  • the patch can be produced by a general production method.
  • a general production method for example, (1) solvent method, (2) heating method (hot melt method), or (3) calendar method.
  • the solvent method is to dissolve the active ingredient and external preparation base in solvents such as hexane, rubber volatile oil, ethyl acetate, alcohols, xylene, chloroform, water, etc. Is the method. Preferably, it is dried at about 20 ° C to about 60 ° C for about 30 seconds to about 60 minutes.
  • the heating method is a method in which an active ingredient and a base for external use are dissolved and mixed with high heat, spread and cooled.
  • the calendar method is a method in which an active ingredient and a base for external use are mixed with a mixer and spread with a calendar roll. If the viscosity is relatively low, the active ingredient and the base for external use are mixed with an ordinary mixer and spread.
  • the production method of the preparation of the present invention is not limited to the above method, and may be produced by other efficient methods.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention is a muscarinic receptor for smooth muscle such as bladder, trachea and digestive tract. Because of selective antagonism of M3 and Ml, asthma and chronic obstructive pulmonary (COPD) as well as frequent urinary incontinence associated with overactive bladder (OAB) It is also useful for prevention and Z or treatment of Disease No, Irritable Bowel byndome (IBS), etc. Therefore, the transdermally absorbable preparation of the present invention is used in the case of oral preparations and injections.
  • the percutaneously absorbable preparation of the present invention is aged. Overactivity that improves the quality of life for the elderly and patients who have difficulty with oral administration It is very useful as a drug for sustained prevention and Z or treatment of frequent urination, urinary incontinence, asthma, COPD or IBS associated with the bladder (OAB), especially in the prevention and Z or treatment of COPD.
  • OAB IBS associated with the bladder
  • the skin-absorbable preparations can effectively reach the peripheral tissues of the vascular side force alveoli, and the respiratory function that makes it difficult to administer inhalants to the periphery is reduced. It is also a useful formulation for patients who are currently living.
  • Imidafenacin (2 Omg), oleyl alcohol (200 mg) and crotamiton (200 mg) were dispersed in silicone-based rosin (Q7-4501, manufactured by Dow Coung) (1.975 g) to prepare an adhesive paste.
  • the adhesive plaster was spread on a release liner (Scotch Pack 9742, manufactured by 3EM Healthcare) using an applicator so that the thickness was about 125 m.
  • the adhesive plaster surface was dried with hot air (about 50 to 60 ° C.) for 20 minutes.
  • the dried adhesive plaster surface was covered with a release liner and cut into a 15 mm diameter (1.766 cm 2 ) circle to prepare a preparation (main component content: lm g / lOcm 2 ).
  • Silicone resin (Q7-4501, manufactured by Dow Co., Ltd.) (1.975g) and imidafenacin (2 Omg), oleic acid (200 mg) and crotamiton (200 mg) were dispersed to prepare an adhesive paste.
  • the adhesive paste was spread on a release liner (Scotch Pack 9742, manufactured by 3EM Healthcare) using an applicator so that the thickness was (about 125 m).
  • the surface of the adhesive plaster was dried with hot air (about 50 to 60 ° C.) for 20 minutes.
  • the dried adhesive plaster surface was covered with a release liner and cut into a 15 mm diameter (1.766 cm 2 ) circle to prepare a preparation (main component content: lmg / 10 cm 2 ).
  • Example 2 Using imidafenacin (20 mg), the adhesive shown in Table 1 below, and other external preparation bases, the same procedure as in Example 1 was used (however, SIS and ultra-light rosin ester (ester gum) were used) In this case, black mouth form (7.5 g) was used as an organic solvent.) A 15 mm diameter (1.766 cm 2 ) circular preparation (main component content: lmgZlOcm 2 ) was prepared.
  • High molecular weight polyisobutylene (Vistanex MML-100, manufactured by Exxon Chemical) (3g), low molecular weight polyisobutylene (Opanol B12SPN, manufactured by BASF Japan) (7g), styrene'isoprene'styrene block copolymer (SIS5229, Japan) (Manufactured by Synthetic Rubber) (20g), esthetic Lugum (KE-311, Arakawa Chemical Industries, Ltd.) (10 g), Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100, Arakawa Chemical Industries, Ltd.) (20 g), Liquid paraffin (Cristol 352, Kaneda Corporation) (34 g), isopropyl myristate (manufactured by NOF Corporation) (5 g), and imidafenacin (lg) were mixed and dissolved in hexane to prepare an adhesive paste.
  • the adhesive paste was spread on a silicone-treated liner (PET 75 ⁇ m) to a thickness of about 100 ⁇ m after drying, and dried with hot air at about 50 ° C for 5 minutes to volatilize the hexane. It was.
  • the dried adhesive plaster body surface covered with the support (Poriu urethane 50 mu m), was cut into a square of 3.2 X 3.2mm (10cm 2), the formulation (the main component content: lmg / lOcm 2) was prepared.
  • High molecular weight polyisobutylene (Vistanex MML-100, manufactured by Exxon Chemical) (3g), low molecular weight polyisobutylene (Opanol B12SPN, manufactured by BASF Japan) (7g), styrene'isoprene'styrene block copolymer (SIS5229, Japan) Synthetic Rubber Co., Ltd.
  • the dried adhesive plaster body surface covered with the support (pET15 m), was cut into a square of 3.2 X 3.2mm (10cm 2), the formulation (the main component content: lmg / lOcm 2) was prepared.
  • High molecular weight polyisobutylene (Vistanex MML-100, manufactured by Exxon Chemical) (3g), low molecular weight polyisobutylene (Opanol B12SPN, manufactured by BASF Japan) (7g), styrene'isoprene'styrene block copolymer (SIS5229, Japan) Synthetic Rubber Co., Ltd.
  • the dried adhesive plaster body surface support covered with ( ⁇ 4 ⁇ 20 ⁇ ⁇ ), was cut into a square of 3.2 X 3.2mm (10cm 2), the formulation (the main component content: lmg / lOcm 2) was prepared.
  • Silicone-based fat (Q7-4501, manufactured by Dow Co., Ltd.) (74 g), ester gum (KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.) (20 g), isopropyl myristate (manufactured by NOF Corporation) (2.5 g), crotamiton
  • An adhesive paste was prepared by mixing and dissolving (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) (2.5 g) and imidafenacin (lg). The adhesive paste was spread on a silicone-treated liner (PE 80 m) so that the thickness after drying was about 100 m, and dried with hot air at about 50 ° C.
  • Silicone resin (Q7-4501, manufactured by Dow Co., Ltd.) (74g), Ester gum (KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Industries) (10g), Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100, Arakawa Chemical) Kogyo Kogyo Co., Ltd. (10 g), oleyl alcohol (Nippon Yushi Co., Ltd.) (2.5 g), crotamiton (Kongo Kagaku Co., Ltd.) (2.5 g), and imidafenacin (lg) were mixed and prepared. did .
  • the adhesive paste was spread on a silicone-treated liner (quality paper 100 m) so that the thickness after drying was about 100 m, and dried with hot air at about 50 ° C.
  • High molecular weight polyisobutylene (Vistanex MML-100, manufactured by Exxon Chemical) (3g), low Molecular weight polyisobutylene (Opanol B12SPN, manufactured by BASF Japan) (6g), styrene'isoprene'styrene block copolymer (SIS5229, manufactured by Nippon Synthetic Rubber) (20g), ester gum (KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Industries) ) (7 g), alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100, Arakawa Chemical Industries) (21 g) and liquid paraffin (Cristol 352, Kaneda) (37 g) An approximately equal weight of hexane was added and dissolved by stirring (solution A).
  • Imidafenacin (lg) and isopropyl myristate (5 g) were mixed and stirred at 90 ° C. for about 10 minutes (Liquid B). After the liquid B was cooled to 30 ° C, it was added to the liquid A to prepare a paste liquid.
  • the plaster liquid is automatically coated on a silicone-treated liner (PET 75 ⁇ m, manufactured by Toray Film Co., Ltd.) so that the thickness after drying is about 100 ⁇ m. It was spread using an apparatus (manufactured by Tester Sangyo Co., Ltd.) and dried naturally.
  • the dried adhesive plaster body surface covered with the support (PET / nonwoven) was cut into a square of 3.2 X 3.2 mm (10 cm 2), the formulation (the main component content: lmg / lOcm 2) was prepared.
  • Example 6 (1) Using the components shown in Table 4 instead of isopropyl myristate, the same procedure as in Example 6 (1) was performed to prepare a preparation (main component content: lmg / lOcm 2 ).
  • High molecular weight polyisobutylene (Vistanex MML-100, manufactured by Exxon Chemical) (3g), low molecular weight polyisobutylene (Opanol B12SPN, manufactured by BASF Japan) (4g), styrene'isoprene'styrene block copolymer (SIS5229, Japan) (Manufactured by Synthetic Rubber) (20g), esthetic Lugum (KE-311, Arakawa Chemical Industries) (2g), alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100, Arakawa Chemical Industries) (26g) and liquid paraffin (Cristol 352, Kaneda) ) (38.5 g), approximately equal weight of hexane was added to these base components and dissolved by stirring (solution A).
  • Imidafenacin (lg), N-methyl-2-pyrrolidone (3 g) and propylene glycol (2.5 g) were mixed and stirred at 75 ° C. for about 10 minutes (liquid B). After the liquid B was cooled to 30 ° C, it was added to the liquid A to prepare a paste liquid.
  • To make the plaster weight lOOgZm 2 it is automatically coated on the liner (PET 75 ⁇ m, manufactured by Toray Film Co., Ltd.) with the plaster liquid so that the thickness after drying is about 100 m. It was spread using an apparatus (manufactured by Tester Sangyo Co., Ltd.) and dried naturally. The dried adhesive plaster body surface covered with the support (Petz nonwoven), was cut into a square of 3.2 X 3.2mm (10c m 2) , the formulation (the main component content: lmgZlOcm 2) was prepared.
  • Example 7 (1) Using the solutions A and B described in Table 5 and Table 6, the same procedure as in Example 7 (1) was performed to prepare a preparation (main component content: 0.1 to: Lmg / lOcm 2 ). did.
  • High molecular weight polyisobutylene Vistanex MML-100, manufactured by Exxon Chemical Co., Ltd.
  • Low molecular weight polyisobutylene Opanol B12SPN, manufactured by BASF Japan
  • SIS Styrene 'isoprene' styrene block copolymer (SIS5229, manufactured by Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd. Ester gum: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.
  • Alicyclic saturated hydrocarbon resin Alcon P-100, manufactured by Arakawa Chemical Industries
  • Liquid paraffin Christol 352, manufactured by Kaneda
  • High molecular weight polyisobutylene Vistanex MML-100, manufactured by Exxon Chemical
  • SIS Styrene 'isoprene' styrene block copolymer (SIS5229, manufactured by Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd. Ester gum: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.
  • Alicyclic saturated hydrocarbon resin Alcon P-100, manufactured by Arakawa Chemical Industries
  • Liquid paraffin Christol 352, manufactured by Kaneda Purified oleic acid: manufactured by NOF Corporation
  • Silicone resin (Q7-4501, manufactured by Dow Co., Ltd.) (74g), Ester gum (KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Industries) (10g), Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100, Arakawa Chemical) (7g), purified oleic acid (manufactured by NOF Corporation, 3g), N-methyl-2-pyrrolidone (2g), propylene glycol (3.5g) and imidafenacin (0.5g) An adhesive paste was prepared.
  • the adhesive plaster was spread on a silicone-treated liner (fine paper 100 m) so that the thickness after drying was about 100 / zm, and then naturally dried to volatilize the solvent. ⁇ covering the dried adhesive plaster body surface a support (PET5 ⁇ mZ20g nonwoven), was cut into a square of 3.2 X 3.2mm (10 cm 2) , the formulation (the main component content: 0. 5mg / 10cm 2) was prepared .
  • Example 9 (1) Using the components shown in Table 8 instead of the purified oleic acid, the same operation as in Example 9 (1) was performed to prepare a preparation (main component content: 0.5 mgZlOcm 2 ). However, when DL-a-tocopherol was added, the amount of alicyclic saturated hydrocarbon resin was 6.8 g.
  • Example 3 (12) in which the external preparation base consists only of SIL
  • Example 3 (13) in which the external preparation base is ⁇ and oleyl alcohol.
  • a high cumulative permeation amount was obtained for the other preparations for which the adhesive was manufactured using SISS or SIL.
  • the preparation of the present invention obtained a sufficient cumulative permeation amount even in minipigs.
  • the average cumulative permeation amount of the preparation of Example 2 was 10.27 gZcm 2 .
  • the cumulative permeation amount using the minipig percutaneous and the permeation amount using the hairless rat percutaneous of the preparations produced in Reference Example 1, Example 3 (11) and Example 2 described later are shown in FIG. As shown, a good correlation was obtained.
  • Imidafenacin 25mg
  • styrene 'isoprene' styrene block copolymer (0.9875g, SIS-5002, made by Nippon Synthetic Rubber) and ultra-light rosin ester (ester gum) (1.2375g, KE-311, Arakawa Chemical Industries, Ltd.
  • isopropyl myristate 125 mg were dispersed in black mouth form (9.375 g) to prepare an adhesive paste.
  • the adhesive plaster was spread on a release liner (Scotch Pack 9742, manufactured by 3EM Healthcare) using an applicator so that the thickness was about 125 m.
  • the adhesive plaster surface was dried with hot air (about 50-60 ° C) for 20 minutes.
  • the dried adhesive plaster surface was covered with a release liner and cut into a 15 mm diameter (1.766 cm 2 ) circle to prepare a preparation (main component content: lmg / lOcm 2 ).
  • the abdominal skin of male hairless rats (10 weeks old, HWYZSlc, n 6) was shaved with an electric clipper.
  • the preparation prepared in the above Example was affixed to the abdomen, wound with a non-woven adhesive bandage (Mesh Pore, manufactured by Ciba) and closed for 48 hours. The formulation was removed after 48 hours.
  • blood was collected (approximately 0.3 mL) using a disposable syringe made of polypropylene that had been parinized into the jugular vein force without anesthesia, and the plasma was treated with polypropylene. Made Transferred to a container. The obtained plasma was immediately ice-cooled and stored frozen.
  • Example 4 (11) in which the external preparation base was only an adhesive, was hardly absorbed into the blood and had a powerful force that did not achieve this purpose.
  • the other preparations of the present invention were applied for 48 hours. During this period, it was confirmed that it was absorbed into the blood continuously and maintained at a certain level or higher.
  • the preparation produced in Example 4 (3) showed a continuous blood concentration in the range of 0.152 ⁇ 0.049 ng ZmL to 0.766 ⁇ 0.594 ng ZmL for 48 hours after application.
  • the preparations produced in Examples 7 (15), 7 (21), 7 (24) and 7 (27) to 7 (31) showed a continuous blood concentration within the range shown in Table 10.
  • the preparation obtained by the above production method was 2 ⁇ 2 mm (4 cm 2 ). A rectangular cut was used for evaluation.
  • the 10 cm 2 preparation was applied as it was and evaluated.
  • Test Example 4 Evaluation of primary irritation of hairless rat skin
  • Test Example 3 the preparation produced in the above example was applied to the male abdominal rat abdomen at 48 hours. After interstitial application, the skin reaction was observed at the time of removal of the preparation (0 hour), 24 hours after removal, 48 hours after removal, and 72 hours after removal, and P ⁇ I. was calculated. Evaluation was performed according to the evaluation criteria [see J. Pharmacol. Exp. Ther., 83, 377-390, (1944)].
  • Safety category G) P ⁇ I. No irritation when 0, (ii) weak irritation when greater than 0 and less than 2, (iii) moderate when greater than 2 and less than 5 (Iv) When it exceeds 5, it was considered a strong stimulant. If the safety category is 0 or more than 0 and 2 or less, it can be judged that there is no problem with irritation.
  • Test Example 5 Evaluation of primary irritating properties of rabbit skin
  • Example 1 Male rabbits (10 weeks old, body weight 2.00-3.50 kg) were used. On the day before application (24 hours before), the hair on the back was removed with an electric clipper to create 6 application sites. Of these, 3 sites were normal skin, and the remaining 3 sites were damaged skin by scratching the stratum corneum with an injection needle.
  • Example The preparations prepared in 4 (2), 4 (3) and 4 (4) and the negative control preparation were applied to normal skin and damaged skin, respectively, and then fixed with -chiban adhesive bandage. The application time was 24 hours. After removing the preparation, the remaining drug and the like were lightly wiped with absorbent cotton moistened with slightly warm water.
  • Test Example 6 Adhesive strength test
  • Measurement was performed using an Instron type tensile tester (AUTOGRAPH AGS-1KND; manufactured by Shimadzu Corporation). Place the long edge of the auxiliary paper (width 25 mm, length 100 mm) on the area of 10 mm from the side of the preparation of the present invention (20 mm X 20 mm), and strain it for 30 minutes at room temperature. Attach the remaining adhesive surface of this preparation to the center of a test strip made of resin (width 25mm, length 125mm, thickness 5mm) so that the long sides of the test plate and auxiliary paper are in the same direction. A rubber ring (850 g) was passed over the preparation twice at a speed of 300 mm for 1 minute.
  • AUTOGRAPH AGS-1KND Instron type tensile tester
  • the free end of the auxiliary paper attached to the test plate is folded back to 180 °, and the tensile tester is used to keep the free end of the preparation at the top and the test plate at the bottom. It was pinched with gold, peeled off continuously at a speed of 100 mm for 1 minute, and four loads were measured at approximately lmm intervals. For example, the average value of the preparation of Example 4 (2) was 240 g.
  • Test Example 7 Measurement of effective blood concentration in guinea pigs
  • mice Male Std: Hartley guinea pigs (Japan SLC, Inc., age of use: 6 weeks of age, weight 340.6-488.0 g) were anesthetized with urethane. After a midline incision in the abdomen, the ureters on both sides were ligated to prevent urine from flowing from the kidneys to the bladder. Bladder apex after ligation of bladder neck A catheter for measuring intravesical pressure was inserted from the part and fixed by ligation. Thereafter, in order to measure the intravesical pressure, 1 mL of physiological saline was injected into the bladder. Next, a catheter was placed in the left jugular vein.
  • the intravesical pressure was measured via a strain pressure amplifier (Nihon Kohden, CARRI ER ANPLIFIER AP-601G) by connecting the intravesical pressure measuring catheter to a pressure transducer (Nihon Kohden, Life Kit DX-100).
  • a catheter was inserted into the jugular vein, and imidafenacin was continuously administered intravenously (100 / z LZkgZ).
  • methacholine ⁇ / z gZkg was intravenously administered to induce bladder contraction. Inhibition of bladder contraction was evaluated using the peak height of bladder contraction induced by methacholine as an index.
  • imidafenacin had a dose-dependent inhibitory action at 0.03, 0.1 and 0.3 gZkgZ, and the ID value was 0.064 g / kg / min. Also, near this ID value
  • the blood concentration was approximately IngZmL.
  • the blood concentration was measured with LCZMSZMS using plasma.
  • Guinea pigs were artificially breathed at a ventilation rate of 4mL / animal and the number of aspirations 70 times Z minutes, and the change in ventilation pressure was measured with a transducer (UGO BASILE, BRONCHOSPASM TRANSDU CER 7020) connected to the side of trachea-yure. .
  • a catheter was inserted into the jugular vein, and imidaf-nacin was administered intravenously continuously (100 / z LZkgZ).
  • methacholine (10 / z gZkg) was intravenously administered to induce airway contraction. Inhibition of airway contraction was evaluated using the peak height of airway contraction induced by methacholine as an index.
  • imidafenacin showed a suppressive action depending on the dose at 0.03, 0.1, and 0.3 gZkgZ, and the ID value was 0.061 ⁇ g / kg / min. Also, near this ID value
  • the blood concentration was approximately IngZmL.
  • the blood concentration was measured with LCZMSZMS using plasma.
  • imidafenacin patch is a preparation that can maintain the same blood concentration. It was also confirmed that it is useful for COPD that uses only OAB.
  • Test Example 8 Airway contraction inhibitory effect
  • An adhesive paste was prepared by dispersing imidafenacin (20 mg), SIS (790 mg) and ultra-light rosin ester (ester gum) (990 mg) and isopropyl myristate (200 mg) in black mouth form (7.5 g).
  • the adhesive paste was spread on a release liner (Scotch Pack 9742, manufactured by 3EM Healthcare) using an applicator so that the thickness was (about 125 / zm).
  • the adhesive plaster surface was dried with hot air (about 50 to 60 ° C.) for 20 minutes.
  • the dried adhesive plaster body surface covered with a release liner, and cut into a square of 3.2cm X 3.2cm (10cm 2), to prepare the pressure-sensitive single-layer type transdermal formulation (lmgZlOcm 2).
  • the adhesive single-layer transdermal preparation prepared above was affixed to the abdomen and fixed with surgical tape.
  • the guinea pigs in the untreated group and the patch group were anesthetized with sodium pentobarbital and the force was also incised, and a polyethylene tubule was attached to the trachea as tracheal force-Yure.
  • the tracheal force-Yule was connected to a quantitative respirator (Model SN-480-7, manufactured by Shinano Seisakusho) and ventilated (4 mL) and ventilated at 70 minutes Z min.
  • a polyethylene tube filled with physiological saline was inserted into the left jugular vein. Airway contraction was measured by the Konzett & Rossler method. The change in aeration pressure was measured by a transducer (BRONCHOSPASM TRANSDUCE R, Cat No. 7020, UGO BASILE) connected to the auxiliary side passage of the artificial respiration circuit, and recorded on a recorder (LINEARCORDER, WR3320, manufactured by Graphtec).
  • BRONCHOSPASM TRANSDUCE R Cat No. 7020, UGO BASILE
  • the percutaneous absorption-type preparation used in the present invention is a preparation having an excellent sustained release property that significantly improves the low skin permeability of imidafinacin and has very weak skin irritation. That happened. Sarakuko, the transdermally absorbable preparation of the present invention It has also been confirmed that it has a phosphorus-induced airway contraction and bladder contraction inhibitory action, and its effect is strong.
  • Test Example 9 Stability test
  • the preparation examples of the present invention were stored as (1) 6 months at room temperature, or (2) 6 months at 40 ° C. and 75% relative humidity for use as test samples.
  • test specimen excluding the liner was placed in a test tube, and jethyl ether (18 mL) and an internal standard solution were added and shaken for 15 minutes. 10 mL of this solution was taken and the solvent was distilled off under reduced pressure. Heptane (10 mL) was added to the residue and shaken for 15 minutes. To this solution was added 'acetonitryl phosphate mixture (7: 3, lOmL) and shaken for 15 minutes. This mixture was centrifuged (250 Orpm, 10 minutes), and the lower layer was collected. To the remaining liquid, phosphoric acid / acetonitrile mixed solution (7: 3, 10 mL) was added again and shaken for 15 minutes.
  • the mixture was centrifuged (2500 rpm, 10 minutes), the lower layer was collected, combined with the lower layer described above, and the phosphate solution mixed with acetonitrile (7: 3) was added to make exactly 25 mL to obtain a sample solution.
  • a 50 L sample solution was analyzed by liquid chromatography, and the amount of imidafenacin calculated from the peak area of imidafenacin relative to the peak area of the internal standard was also calculated according to the calibration curve.
  • the preparation of the present invention is a stable preparation. For example, even when the preparation produced in Example 7 (3) was stored under the conditions (1) and (2), the content of imidafenacin over time was not recognized.
  • a transdermal absorption-type preparation that has low skin power absorbability and imidafunacin that has low irritation and can be absorbed into the body continuously and efficiently. Therefore, the percutaneous absorption preparation has sustained effects, avoids side effects, and improves the convenience of administration compared to oral administration, and it is effective for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) that is not limited to overactive bladder (OAB). Is also useful.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • OAB overactive bladder
  • FIG. 1 Male hairless rat skin of the preparations prepared in Examples 1, 2 and 3 (1) to 3 (13) It is a result of a penetration test.

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Abstract

　本発明は、４－（２－メチル－１－イミダゾリル）－２，２－ジフェニルブチルアミドを有効成分とし、外用剤基剤を含有し、下記（１）～（２）の少なくとも一つの条件を満たしている経皮吸収型製剤を提供する。本発明製剤は皮膚からの吸収性の低い４－（２－メチル－１－イミダゾリル）－２，２－ジフェニルブチルアミドを、皮膚から持続的かつ効率良く体内へ吸収させることができる。 （１）１回の投与剤中の有効成分含有量が約０.１ｍｇ～約１０ｍｇである、 （２）大きさが約１ｃｍ２～約３００ｃｍ２である。

Description

明 細 書
経皮吸収型製剤
技術分野
[0001] 本発明は、 4一（2—メチルー 1 イミダゾリル）—2, 2 ジフエ-ルブチルアミド（以 下、イミダフェナシンと略す。）を有効成分として含有する経皮吸収型製剤に関する。 背景技術
[0002] イミダフェナシンは選択的 M3ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物であり（特 開平 7-215943号公報;特許文献 1)、過活動膀胱に伴う頻尿 ·尿失禁治療薬として有 望である（Bioorg. Med. Chem., 1999年，第 7卷， 1151- 1161頁；非特許文献 1)。 イミダフェナシンを臨床適用するに当たっては、既に市販されて 1ヽる頻尿 ·尿失禁 治療薬の剤形と同様に、イミダフヱナシンを含有する経口固形製剤が提案されている (国際公開第 01Z34147号パンフレット;特許文献 2)。
[0003] 近年、医療の高度化に伴う人口の高齢ィ匕が進んでおり、社会に様々な影響を及ぼ している。例えば、寝たきりや認知症等の介護が必要な高齢者の約半数が過活動膀 胱であり、頻尿 ·尿失禁を起こすとも言われている。過活動膀胱とは症状症候群であ り、通常、頻尿および夜間頻尿を伴う尿意切迫感を有する状態を意味し、切迫性尿 失禁の有無は問わないと定義されている。また、尿失禁とは不随意に尿が漏れる状 態で、社会的、衛生的問題を伴うものと定義されている症状である。尿失禁は主に切 迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、機能性尿失禁、溢流性尿失禁に分類され、特に切迫 性尿失禁は加齢と共に増加する。また将来的には、頻尿 ·尿失禁患者数の増大およ び患者層の変化が生じるものと予想される。例えば、頻尿'尿失禁は脳梗塞および脳 出血等の脳血管障害、脳脊髄外傷または各種腫瘍手術後の長期寝たきり患者によ く起こる。またこれらの高齢者は嚥下困難な場合も多ぐ一定時間毎に服用する経口 剤は、施薬が困難な場合が多い。また、経口投与は肝臓への薬物暴露量が増加し、 最高血中濃度も上昇するため副作用発現率が増加する。よって、経口投与が困難な 患者の生活の質的向上を図る観点から、より患者指向性の高い非経口型製剤が望 まれている。 [0004] 一方、治療の最適化を目的とした薬物送達システム、すなわちドラッグデリバリーシ ステム (Drug Delivery System)の概念から、従来の外用剤とは一線を画する機能、つ まり薬物の効果の持続化および副作用の低減化機能を有する経皮吸収型製剤が注 目され、数多くの研究が行われている。詳しくは、効果的な薬物投与経路として非経 口型投与経路、特に軟膏剤や貼付剤に代表される経皮投与システム (Transdermal Drug Delivery System)が注目されている。経皮投与では薬物が皮下毛細血管内に 直接入るため、肝初回通過効果がなぐほとんど代謝'分解を受けることなく目的部 位に到達するため、薬物の生物学的利用率が高くなる。また、肝機能に個人差の多 Vヽ高齢者にお ヽても安定した血中動態が得られる。
[0005] しかし、皮膚のバリヤ一機能により、概して薬物の経皮吸収性は乏しぐ実用的で限 られた貼付面積で薬効発現に必要な薬物量を皮膚から送達することは困難な場合 が多い。また親水性薬物や塩である薬物は、それ自体の極性が大きぐ皮膚からの 吸収は困難であることがよく知られている。薬物の経皮吸収において最も大きなバリ ヤーは、細胞外脂質領域によって分離された小さな角質化細胞残存物の複雑構造 である角質層であり、口または胃の粘膜に比較して、はるかに薬物の透過性は低い。 また、経皮吸収剤は薬物の安定性、持続性、効果、安全性 (副作用発現)、接着性、 違和感、皮膚刺激性 (紅斑、浮腫、そう痒感、発疹、色素沈着等)等の問題点も多い
[0006] 特許文献 1 :特開平 7— 215943号公報
特許文献 2：国際公開第 01Z34147号パンフレット
非特許文献 l : Bioorg. Med. Chem., 1999年，第 7卷， 1151— 1161頁 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 頻尿'尿失禁治療薬として用いられて!/、る経口ムスカリン受容体拮抗薬は、一般的 に副作用として、ロ渴、残尿感、排尿困難、便秘、下痢、尿閉、胃部不快感、腹痛、 目の異常感 (散瞳)、めまい等が発現し、臨床上大きな問題となっている。これらを改 良する目的で、選択的 M3ムスカリン受容体拮抗薬であるイミダフェナシンが見出さ れ、過活動膀胱患者の頻尿 ·尿失禁を対象に検討されている。一般的に、一時的な 血中濃度の上昇が避けられない経口投与に比べ、安定した血中動態が得られやす ぐ剥がすことで直ぐに投与を中止することができる経皮吸収型投与剤の方がより安 全である。ところが、イミダフェナシンの皮膚力もの吸収性は非常に低ぐ皮膚からの 吸収によって薬効発現に十分な血中濃度を長時間確保するのは困難であった。
[0008] 本発明の目的は、上述した課題を解決するためのものであり、イミダフェナシンの皮 膚透過量を増やし、イミダフェナシンを長時間皮膚から吸収させることができる経皮 吸収型製剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上述した目的を達成すべく鋭意検討した結果、ある 4一（2—メチル —1—イミダゾリル）—2, 2—ジフエ-ルブチルアミド有効成分とし、外用剤基剤を含 有し、以下の条件：
(1) 1製剤中または 1回投与剤中の有効成分含有量が約 0. lmg〜約 lOmgである、
(2)大きさが約 lcm2〜約 300cm2である；
のうち少なくとも 1つの条件を満たしている経皮吸収型製剤が、本目的を達することを 見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の構成からなる経皮吸収型製剤に関する。
[0010] [1]有効成分としての 4一 （2—メチルー 1一イミダゾリル）一 2, 2—ジフエ-ルブチル アミドおよび外用剤基剤を含有し、下記（1)〜（2)の少なくとも一つの条件を満たして いる経皮吸収型製剤：
(1) 1製剤中または 1回投与剤中の有効成分含有量が約 0. lmg〜約 lOmgである、
(2)大きさが約 lcm2〜約 300cm2である。
[2]外用剤基剤が、（0スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、シリコーン系 榭脂、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂、アクリル系共重合体、および脂環族飽和 炭化水素榭脂から選ばれる 1種以上の粘着剤、および GO両親媒性溶解助剤、経皮 透過促進剤および Zまたは皮膚刺激緩和剤を含有する前記 1に記載の製剤。
[3]外用剤基剤が、（0スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、シリコーン系 榭脂、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂、および脂環族飽和炭化水素榭脂から選 ばれる 1種以上の粘着剤、 GO両親媒性溶解助剤、および (iii)経皮透過促進剤からな る前記 2に記載の製剤。
[4](0粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、シリコーン系榭脂、 アクリル系共重合体、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水 素榭脂から選ばれる 1種以上であり、（ii)両親媒性溶解助剤が N—メチル—2—ピロリ ドン、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、トリァセチン、ベンジルアルコー ル、ォレイルアルコール、ォレイン酸、セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピ ル、流動パラフィン、および乳酸セチルカ 選ばれる 1種以上であり、経皮透過促進 剤がトリァセチン、クロタミトン、乳酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル、ォレイン酸、 およびォレイルアルコールカゝら選ばれる 1種以上であり、皮膚刺激緩和剤がクロタミト ンである前記 2に記載の製剤。
[5]粘着剤力 （0スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体およびロジン系榭脂 の組み合わせ、 GOシリコーン系榭脂、 GiOシリコーン系榭脂およびロジン系榭脂の組 み合わせ、 Gv)シリコーン系榭脂、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の 組み合わせ、（V)アクリル系共重合体、（vi)アクリル系共重合体およびシリコーン系榭 脂の組み合わせ、または (vii)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ポリイソ ブチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせである前 記 4に記載の製剤。
[6](0粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体およびロジン系榭脂 の組み合わせであり、 Gト 1)両親媒性溶解助剤が N—メチル—2—ピロリドン、プロピ レングリコール、トリァセチン、ォレイルアルコール、ォレイン酸、または乳酸セチルで あるか、 Gト 2)経皮透過促進剤がトリァセチン、クロタミトン、乳酸セチル、ォレイン酸、 またはォレイルアルコールである力、または (ii-3)両親媒性溶解助剤と経皮透過促進 剤の組み合わせがォレイン酸とクロタミトン、ォレイルアルコールとクロタミトン、乳酸セ チルとクロタミトン、またはトリァセチンとクロタミトンである前記 2に記載の製剤。
[7](0粘着剤がシリコーン系榭脂であり、（iト 1)両親媒性溶解助剤が N—メチル—2— ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、トリァセチン、ォレイルァ ルコール、ォレイン酸、または乳酸セチルであるカゝ、（ii-2)経皮透過促進剤がトリァセ チン、クロタミトン、乳酸セチル、ォレイン酸、またはォレイルアルコールである力、ま たは (ii-3)両親媒性溶解助剤と経皮透過促進剤の組み合わせがォレイン酸とクロタミ トン、またはォレイルアルコールとクロタミトンである前記 2に記載の製剤。
[8](0粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム
、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせであり、 GO両親媒性 溶解助剤が N—メチル—2—ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコー ル、トリァセチン、ォレイルアルコール、ォレイン酸、流動パラフィン、および乳酸セチ ルカも選ばれる 1種以上であり、経皮透過促進剤がトリァセチン、クロタミトン、乳酸セ チル、ォレイン酸、およびォレイルアルコール力 選ばれる 1種以上であり、皮膚刺激 緩和剤がクロタミトンである前記 2に記載の製剤。
[9]有効成分 1質量部に対して、粘着剤が約 25質量部〜約 350質量部であり、（0両 親媒性溶解助剤および Zまたは経皮透過促進剤が約 2質量部〜約 400質量部であ るか、 GO両親媒性溶解助剤および Zまたは経皮透過促進剤が約 2質量部〜約 200 質量部および皮膚刺激緩和剤が約 0. 1質量部〜約 10質量部である前記 2に記載 の製剤。
[10]両親媒性溶解助剤が (0流動パラフィン、および G0N—メチル—2—ピロリドンお よび Zまたはプロピレンダリコールであり、経皮透過促進剤がォレイン酸である前記 3 に記載の製剤。
[11]有効成分 1質量部に対して、粘着剤が約 25質量部〜約 350質量部であり、両 親媒性溶解助剤が約 2質量部〜約 400質量部であり、経皮透過促進剤が約 2質量 部〜約 200質量部である前記 3に記載の製剤。
[12]さらに、有効成分 1質量部に対して、約 0. 01質量部〜約 10質量部のジブチル ヒドロキシトルエンまたは DL— a—トコフエロールを含有してなる前記 2乃至 11のい ずれかに記載の製剤。
[13]溶解型、または溶解型と非溶解型の混合型の 4— (2—メチル 1—イミダゾリル ) - 2, 2—ジフヱ-ルブチルアミドを有効成分として含有する前記 1に記載の製剤。
[14]4一（2—メチルー 1 イミダゾリル） 2, 2 ジフエ-ルブチルアミドの血中濃度 を投与後から約 0.5日間〜約 2日間、約 lOpgZmL〜約 lOngZmLの範囲で維持す ることを特徴とする前記 1乃至 13のいずれかに記載の製剤。 [15]貼付剤である前記 1に記載の製剤。
[ 16]厚さが約 10 m〜約 2000 mの粘着膏体を有する前記 15に記載の製剤。
[17]プラスター剤またはパップ剤である前記 15に記載の製剤。
[18]過活動膀胱に伴う頻尿，尿失禁、喘息、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症 候群から選ばれる疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 1に記載の製剤。
[19]4一（2—メチルー 1 イミダゾリル） 2, 2 ジフエ-ルブチルアミドを有効成分 とし、（0有効成分 1質量部に対して約 25質量部〜約 160質量部の、スチレン 'イソプ レン'スチレンブロック共重合体、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽 和炭化水素榭脂の組み合わせ力 なる粘着剤、 GO有効成分 1質量部に対して約 20 質量部〜約 80質量部の流動パラフィン、（iii)有効成分 1質量部に対して約 2質量部 〜約 100質量部の N—メチルー 2—ピロリドンおよび Zまたはプロピレングリコール、 および (iv)有効成分 1質量部に対して約 2質量部〜約 50質量部のォレイン酸を含有 し、（V)有効成分の血中濃度を投与後から約 0.5日間〜約 2日間、約 lOpgZmL〜約 3ngZmLの範囲で維持することを特徴とする、下記（1)〜（3)の少なくとも一つの条 件を満たしている貼付剤：
(1) 1製剤中または 1回投与剤中の有効成分含有量が約 0. lmg〜約 2mgである、
(2)大きさが約 lcm2〜約 40cm2である、
(3)粘着膏体の厚さが約 20 μ m〜約 200 μ mである。
発明の効果
[0011] 本発明によれば、皮膚力もの吸収性が低いイミダフヱナシンを、皮膚から持続的か つ効率よく安定的に体内へ吸収させることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明の経皮吸収型製剤の有効成分であるイミダフェナシンとは、 4一（2 メチル 一 1一イミダゾリル）—2, 2 ジフエ-ルブチルアミドである。 4一 （2—メチルー 1一イミ ダゾリル） 2, 2 ジフエニルブチルアミドは、例えば、特開平 7-215943号公報の実 施例 11に記載の方法によって製造することができる。本発明においては、イミダフヱ ナシンは、その遊離型またはその医学的に許容しうる塩共に使用できる。医学的に 許容しうる塩としては、無機酸 (例えば、塩酸、硫酸、または臭化水素酸など)あるい は有機酸 (例えば、マレイン酸、フマル酸、酢酸、シユウ酸、酒石酸、またはベンゼン スルホン酸など）が挙げられる。また本発明の経皮吸収型製剤は、選択的 M3ムス力 リン拮抗剤である同種ィ匕合物；例えば、トルテロジン、ダリフエナシン、およびソリフエ ナシン等の経皮吸収型製剤としても用いることができる。
[0013] 本発明に用いる経皮吸収型製剤の外用剤基剤としては、両親媒性溶解助剤、懸 濁性基剤、軟化剤、乳化剤、緩衝剤、経皮透過促進剤、粘着剤、粘着増強剤、接着 剤、皮膚刺激緩和剤および添加剤からなる群より選ばれる基剤を、それぞれ単独、 あるいは 2種以上を組み合わせて使用することができる。好ましくは、粘着剤、および 両親媒性溶解助剤、懸濁性基剤、軟化剤、乳化剤、緩衝剤、経皮透過促進剤、粘 着増強剤、接着剤、皮膚刺激緩和剤および添加剤からなる群より選ばれる基剤の単 独あるいは 2種以上の組み合わせである。
[0014] 粘着剤または粘着増強剤としては、例えば、天然ゴム、生ゴム、高分子量ゴム、 RS SNo. 1生ゴム、スチレンイソプレンゴム、スチレン ブタジエンゴム（SBR)、シスポリ イソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム（高分子量ポリイソブチレン、低分子量ポリイソブ チレンまたはそれらの混合物）、ノ、ィシスポリイソプレンゴム、スチレン 'イソプレン'ス チレンブロック共重合体（SIS)、スチレン イソブチレン スチレンブロック共重合体 、スチレン ブタジエン スチレンブロック共重合体（SBS)、シリコーン系榭脂、シリ コーンゴム、メチルビ-ルエーテル.無水マレイン酸共重合体、アクリル系共重合体（ (メタ)アクリル酸 （メタ)アクリル酸エステル共重合体、アクリル酸 アクリル酸ォクチ ルエステル共重合体、アクリル酸エステル '酢酸ビュルコポリマー、アクリル酸 2—ェ チルへキシル ·ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸 2 -ェチルへキシル 'メタク リル酸 2—ェチルへキシル ·メタクリル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸メチル ·ァ クリル酸 2—ェチルへキシル共重合榭脂ェマルジヨン、メタクリル酸 ·アクリル酸 n— ブチルコポリマー、アクリル酸シルクフイブ口イン共重合榭脂、アクリル榭脂アルカノー ルァミン液等）、ポリブテン、マレインィ匕ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水 素榭脂 (アルコン等)、脂肪族炭化水素榭脂、石油榭脂 (クイントン、エスコレツ等)、 テルペン榭脂、高級水性高分子 (アクリル酸デンプン等）、親水性高分子 (ポリアタリ ル酸、ポリアクリル酸水溶液、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、力 ルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（CMC)、 カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMCNa)、ヒドロキシェチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) (ヒドロキシ プロピルメチルセルロース 2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース 2910等）、マクロゴール 400、マクロゴール 6000、ポリビ -ルアルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（PVP)、アルギン酸ナトリウム、アルギ ン酸プロピレングリコールエステル、ぺクチン、ザンタンガム、キサンタンガム、ロー力 ストビーンガム、グァーガム、アラビアノガラタタン、ヒアルロン酸ナトリウム等）、ロジン 系榭脂（ロジン、超淡色系ロジン誘導体、水素添加ロジングリセリンエステル等）、プロ ピレンダリコール、ジブチルヒドロキシトルエン、グリセリン、ダルコノー δ—ラタトン、ァ ラビアゴム、アラビアゴム末、エステルガム、ダンマルゴム、加水ラノリン、ゼラチン、デ キストリン、カゼインナトリウム、コロジオン、トラガント、トラガント末、コムギデンプン、 白色ワセリン、ワセリン'ラノリンアルコール混合物、カルナウパロウ、水ァメ、ケィ酸マ グネシゥムアルミニウム、軽質無水ケィ酸、トウモロコシ油、ヒマシ油、硫酸化ヒマシ油 カリウム塩'アルキルベンゼンスルホン酸塩混合物、酢酸ベンジル、タルク、ポリイソブ チレン、ポリテルペン系榭脂、クマロン一インデン榭脂、テルペン一フエ-ル榭脂、キ シレン樹脂等が挙げられる。
両親媒性溶解助剤としては、例えば、 Ν—メチル 2 ピロリドン、 L—メントール、メ チルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプ 口ピル（ΙΡΜ)、パルミチン酸イソプロピル、ォレイン酸ォレイル等）、ラウリン酸ジェタノ ールアミド、タエン酸トリエチル、ジメチルイミダゾリジノン、グリセリン脂肪酸エステル（ 親油型モノォレイン酸グリセリン等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪 酸エステル（モノォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソ ルビタン等）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビット脂 肪酸エステル（ポリソルベー卜 20、ポリソルベー卜 60、ポリソルベー卜 80、ポリオキシェ チレンソルビタンモノラウレート等）、ポリオキシエチレンアルキルホルムアルデヒド縮 合物、ポリオキシエチレンステロール '水素添加ステロール、ポリオキシエチレングリコ ール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、リン酸ナトリウムポリオキシエチレン ラウリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ラウロマクロゴール等）、ポリ ォキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール 20 00、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン (160)ポリ ォキシプロピレン (30)グリコール、ポリオキシエチレン (196)ポリオキシプロピレン (67)グ リコール等）、ポリオキシエチレンアルキルフエ-ルエーテル（ポリオキシエチレンノ- ルフエ-ルエーテル等）、ポリビュルアルコール、ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン アルキルァミン'脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸'リン酸塩 、モノ脂肪酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 10、ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油 60、モノォレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル、エトキシグリコール、プロピレングリコール、 1, 3 ブチレングリコーノレ、ポリエチレ ングリコール 400、メタノール、アセトン、酢酸ェチル、乳酸ェチル、トリァセチン、パン トテニーノレエチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノブチノレエーテノレ、ジメチノレエ一 テル、ジェチルエーテル、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、ジェチルァミン 、イソプロパノールァミン、ジイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、 2—アミノー 2—メチルー 1 プロパノール、 2—アミノー 2—メチルー 1 プロパンジオール、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルフォキシド、ドデシルスルフォキシド、ゲラ-ォ ール変性アルコール、 8—ァセチル蔗糖変性アルコール、リナリールアセテート変性 アルコール、フエ-ルエチルアルコール変性アルコール、ベンジルアルコール、ブタ ノール、 2—ブタノール、グリセリン、高級アルコール（ラウリルアルコール、イソプロパ ノール、イソステアリルアルコール、オタチルドデカノール、ォレイルアルコール等）、 ゲラ-オール、ジエチレングリコール、エトキシジグリコール、ジイソプロピレングリコー ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ力プレート（S— 2 18)、炭酸プロピレン、チォグリコール酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、氷酢酸、 乳酸、酪酸、クェン酸、塩酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ョ ゥ化カリウム、脂肪酸 (力プリン酸、アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸、ォレイン酸 等）、ィクタモール、安息香酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸べンジルエステ ル、二塩基酸ジエステル類（セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピ ン酸ジイソプロピル等）、ナタネ油、大豆油、大豆レシチン、 D マン-トール、硫酸 亜鉛、硫酸アルミニウム、チォ硫酸ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、 β—シクロデ キストリン、流動パラフィン、乳酸セチル、乳酸オタチルドデシルが挙げられる。
懸濁性基剤としては、例えば、エタノール、ステアリルアルコール、セタノール、多価 アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、トリエチレン グリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ（マクロゴーノレ 200、マクロゴーノレ 300、マクロゴー ル 400、マクロゴール 4000、マクロゴール 600、マクロゴール 1500等）、セトマクロゴ ール 1000、グリセリン、モノステアリン酸エチレングリコール等）、高級脂肪酸エステ ル類（ラウリン酸へキシル、ステアリン酸プチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン 酸イソプロピル、ミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、グリセリン脂肪 酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル等）、モノラウリン 酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット、トリオレイン酸ソルビタン、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（ ポリソルベート 20、ポリソルベート 60、ポリソルベート 80等）、セスキォレイン酸ソルビ タン、ポリオキシエチレンノ-ルフエ-ルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ポリオキシエチレン (160)ポリオキシプロピレン (3 0)グリコール、マクロゴール 6000、ジォクチルソジゥムスルホサクシネート、ジメチルポ リシロキサン.二酸化ケイ素混合物、カルボキシビ-ルポリマー、メチルセルロース、ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレ口 ースナトリウム、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム、ポビドン、メチレン 13ーナ フタリンスルホン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、液状炭化水素類 (流動バラフ イン等）、動植物油（アーモンド油、ツバキ油、パーシック油、ミンク油、サフラワー油、 ヤシ油、ユーカリ油、大豆油、ごま油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマヮリ油、綿実油、 ォリーブ油、ヒマシ油、落花生油、小麦胚芽油等）、大豆レシチン、ミツロウ、サラシミ ッロウ、硬化油、スクヮラン、スクワレン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アラビアゴム、ァラ ビアゴム末、キサンタンガム、ぺクチン、ベントナイト、アルギン酸ナトリウム、アルギン 酸プロピレングリコールエステル、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコ-ゥム、カオリン、 カラギーナンカルナウパロウ、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケィ酸マグネシウムアル ミニゥム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、ステ アリン酸アルミニウム、リン酸が挙げられる。
[0017] 軟化剤としては、例えば、アラントイン、アルモンド油、ォリーブ油、ナタネ油、ヒマシ 油、綿実油'大豆油混合物、プロセス油、牛脂、プロピレングリコール、ポリブテン、グ リセリン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、マクロゴール 1500、 スクヮラン、スクワレン、精製ラノリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノステアリン酸グリセ リン、ミリスチン酸イソプロピル、生ゴム、乳酸ェチル、乳酸セチル、乳酸オタチルドデ シル、ノ-ル酸ヮ-リルアミド、ハイシスポリイソプレンゴムが挙げられる。
[0018] 乳化剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル (モノォレイン酸グリセリン、親油 型モノォレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、親油型モノステアリン酸ダリ セリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、トリイソステアリン酸ポリオキシェチレ ングリセリル、モノォレイン酸グリセリン.ジォレイン酸グリセリン.プロピレングリコール 混合乳化剤等）、ソルビタン脂肪酸エステル、モノォレイン酸ソルビタン、トリオレイン 酸ソノレビタン、モノラウリン酸ソノレビタン、セスキォレイン酸ソノレビタン、モノステアリン 酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、グリセリン脂肪 酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポ リオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ポリオキシエチレンダリ セリン、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（ポリソルベート 20、ポリソルべ ート 40、ポリソノレべート 60、ポリソノレべート 65、ポリソノレべート 80、ポリオキシエチレン ソルビタンモノラウレート、モノォレイン酸ポリエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオ キシエチレンソルビタン、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット等）、セトマクロ ゴール 1000、マクロゴール 20000、マクロゴール 300、マクロゴール 400、ポリオキ シエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシェチレ ンノニルフエニルエーテル、ポリオキシエチレンォクチルフエニルエーテル、ポリオキ シエチレンォレイルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシ エチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンォレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリ ォキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラノリン、ラウロマ クロゴール、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ 油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 5、ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油 10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 20、ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油 60、ポリオキシエチレンベへ-ルエーテル、 a モノイソステアリルグリセリルェ 一テル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレン (160)ポリ ォキシプロピレン (30)グリコール、ポリオキシエチレン (1)ポリオキシプロピレン (1)セチ ルエーテル、ポリオキシエチレン (10)ポリオキシプロピレン (4)セチルエーテル、ポリオ キシエチレン (20)ポリオキシプロピレン (4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン (20)ポ リオキシプロピレン (8)セチルエーテル、プロピレングリコール、モノォレイン酸ポリェチ レングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレング リコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコー ル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、脂肪酸エス テル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オタチルドデシル、蔗糖脂肪酸エステル 、カルボキシビュルポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸メチル 'アクリル酸 2—ェチルへキシ ル共重合榭脂ェマルジヨン、ジォクチルソジゥムスルホサクシネート、液状炭化水素 類 (流動パラフィン、パラフィン等）、動物油、植物油、ミネラル油、綿実油'大豆油混 合物、卵黄油、卵黄リン脂質、炭化水素、脂肪酸 (ステアリン酸等)、ステアリン酸カリ ゥム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル 40、ステアリン酸ポリオキシル 45、ステアリン酸ポリオキシル 55、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、高級アルコール シリコーンオイル、ミツロウ、サラシミツロウ、パラフィンワックス、鯨ロウ、スクヮラン、スク ワレン、カラギーナン、カリ石ケン、薬用石ケン、塩酸アルキルジアミノエチルダリシン 液、還元ラノリン、硫酸ィ匕ヒマシ油カリウム塩'アルキルベンゼンスルホン酸塩混合物 、ジイソプロパノールァミン、トリエタノールァミン、セバシン酸ジェチル、エタノール、 グリセリン、セタノール、ミリスチルアルコール、オタチルドデカノール、ォレイルアルコ ール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール 'ポリ ォキシエチレンステアリルエーテル混合物、セタノール'ポリオキシエチレンセチルェ 一テル混合ワックス、セタノール'ポリソルベート 60混合ワックス、セタノール'モノステ アリン酸ポリオキシエチレンソルビタン混合ワックス、セトステアリルアルコール'セトス テアリル硫酸ナトリウム混合物、ペンタエリスチルクェン酸高級脂肪酸エステル 'ミッロ ゥ.ノ-オン乳化剤混合物、リン酸ジセチル、 N—ラルロイル— L—グルタミン酸ナトリ ゥム、アンソッコゥチンキ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、 N—ァシル—L—グルタミン酸ナ トリウム、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、大豆レシチン、精 製大豆レシチン、精製ラノリン、タルク、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム 、水素添加大豆リン脂質、部分水素廉価大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール 、ぺクチンが挙げられる。
[0019] 緩衝剤としては、例えば、クェン酸、無水クェン酸、クェン酸ナトリウム、酒石酸、コ ハク酸、 dl—リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、乳酸ナトリウム液、ホウ酸、ホウ砂 、酢酸、氷酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、 リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸—水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、安 息香酸、安息香酸ナトリウム、第一、第二または第三リン酸塩 (第一リン酸ナトリウム、 第二リン酸ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウム等）、メタリン酸ナトリ ゥム、 ε —アミノカプロン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、 塩化アンモニゥム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニゥム、アミノ酸もしくはそのアミノ 酸の塩（グリシン、 L—アルギニン等）、ジエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、 モノエタノールァミン、トリエタノールァミン、塩酸トリエタノールァミン、トリエタノールァ ミンリン酸エステルナトリウム液、クロロブタノール、ブドウ糖、ローズ油が挙げられる。
[0020] 経皮透過促進剤としては、例えば、トリァセチン (グリセリルトリアセテート）、クロタミト ン、尿素、エタノール、デシルメチルスルホキシド、天然精油、テルペン油（ノヽッカ油、 オレンジ油、テレビン油、 L—メントール、 d—リモネン、メントン、ピネン、ピペリトン、テ ルビネン、テルピノレン、テルピノール、カルべオール等）、脂肪酸エステル（グリセリ ルモノラウレート、グリセリルモノォレエート、乳酸セチル、乳酸オタチルドデシル、グリ セローノレモノラウレート、グリセローノレモノォレート、プロピレングリコーノレモノラウレー ト、プロピレングリコールモノォレート、ソルビタンモノラウレート、ソノレビタンモノォレー ト等）、二塩基酸ジエステル類 (ジェチルセバケート、アジピン酸ジイソプロピル等）、 ァザシクロアルカン類（エイゾン、 1ー（2—（デシルチオ）ェチル）ァザシクロペンタン —2—オン等）、脂肪酸もしくは脂肪族アルコール類 (ォレイン酸、ラウリン酸、ミリスチ ン酸、ォレイルアルコール、イソプロパノール、ラウリルアルコール等）、ポリオキシェ チレン（2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（2)ォレイルエーテル、ラウリルジェ タノールアミド、イソプロピルミリステート、 N-ヒドロキシメチルラタテート、ソルビトール 、スクワレン等が挙げられる。
[0021] 皮膚刺激緩和剤としては、グリセリン、クロタミトン、アラントイン、抗ヒスタミン薬 (ジフ ェンヒドラミン等）、消炎剤 (ダリチルレチン酸等）、およびステロイド薬等が挙げられる
[0022] さらなる添加剤としては、例えば、泥状化剤 (ゼラチン等）；粉末賦形剤 (カオリン、ベ ントナイト、酸化亜鉛等）；石油樹脂（クイントン、アルコン等）； D—ソルビトール; D— ソルビトール液；白糖;界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 20、ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油 60、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（ポリソルべ ート 20、ポリソノレべート 60、ポリソノレべート 80、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ レート等）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル (ステアリン酸ポリオキシル 40等）、ソ ルビタン脂肪酸エステル（モノォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラ ゥリン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソルビタン等）、自己乳化型モノステアリン酸ダリ セリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、蔗糖脂肪酸エステル 、マクロゴール 400、ラウロマクロゴール、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリル エーテル、リン酸ポリオキシエチレンォレイルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフエ ニルエーテル、ポリオキシエチレンォクチルフエニルエーテル、ポリオキシエチレンポ リオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン (120)ポリオキシプロピレン (40)グリコ ール、ポリオキシエチレン (160)ポリオキシプロピレン (30)グリコール、ポリオキシェチレ ン (20)ポリオキシプロピレン (20)グリコール等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ンデシルテトラデシルエーテル、アルキルァリルポリエーテルアルコール、ポリオキシ エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンォレイルァミン、ポリオキシエチレンソ ルビットミツロウ、ラウリン酸ジエタノールアミド、ステアリルアルコール、二塩基酸ジェ ステル類（セバシン酸ジェチル等）、スクヮラン、 N—ココイル—L—アルギニンェチル エステル DL -ピロリドンカルボン酸塩、 N—ココイル— N メチルアミノエチルスルホ ン酸ナトリウム、セタノール、セトマクロゴール 1000、ラウリル硫酸ナトリウム等）；防腐 剤および Zまたは酸化防止剤 (パラベン類 (メチルパラベン等）、ソルビン酸またはそ の塩類、ブチルヒドロキシァ-ソール（BHA)、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT)、 D L- a—トコフエロール、ァスコルビン酸パルミテート、ノルジヒドロキシグアイァレチン 酸、グアヤコールエステル類、 1, 3—ブチレングリコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、没 食子酸プロピル等）、三価金属イオンを生成する塩 (塩化アルミニウム、ミヨウバン、ァ ルミ-ゥムアラントイネート等）；保湿剤 (アルカリ土類金属類 (塩ィ匕マグネシウム等）、 尿素、グリセリン、ヒアルロン酸ナトリウム等）；着香料 (ハツ力油、オレンジ油、力ミツレ 油、スペアミント油、チヨウジ油、テレビン油、パインオイル、ハツ力水、ヒマラヤスギ油 、ベノレガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、ローズ水、ローズ油、ローマ力ミツレ油 、ペルーバルサム、 d—カンフル、 dl—カンフル、 d—ボルネオール、 dl—ボルネオ一 ル、 dl—メントール、 1 メントール、ゲラ-オール、サリチル酸メチル、シンナムアルデ ヒド、ピぺロナール等）；溶剤（有機溶媒 (メタノール、エタノール、酢酸ェチル、酢酸 n ーブチル、イソプロパノール、ジェチルエーテル、 2 ェチルー 1, 3 へキサンジォ ール、メタノール変性アルコール、メチルイソブチルケトン、メチルェチルケトン等）、 塩酸、水、生理食塩水、含水エタノール、不飽和脂肪酸 (ォレイン酸等）、合成スクヮ ラン、ジプロピレングリコール、サリチル酸エチレングリコール、石油ベンジン、トリクロ ロェタン、 8—ァセチル蔗糖変性アルコール等）が挙げられる。
さらに、外用剤基剤として、例えば水溶性高分子化合物（ポリアクリル酸およびその 誘導体、セルロース誘導体、ポリビュルアルコール、ゼラチン、カゼイン、ポリエチレン グリコール、アラビアゴム、メチルビ-ルエーテル Z無水マレイン酸共重合体、天然 多糖類等）、脂溶性高分子化合物 (天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、スチレン イソブチレンブロック共重合体、スチレンブタジエン共重合体、シリコーン、ラノリン、ヮ セリン、プラスティベース、蜜蝌、鯨蝌、固形パラフィン等）、脂肪酸およびその誘導体 (炭素原子数 3〜40の脂肪酸、その脂肪酸エステル、またはその脂肪酸アルカリ金 属塩）、動植物性油脂 (ォリーブ油、ハツ力油、ダイズ油、綿実油、トウモロコシ油、ュ 一カリ油、ヒマシ油、ゴマ油、アーモンド油、ツバキ油、パーシック油、ミンク油、サフラ ヮー油、ヤシ油等）、アルコール類 (炭素原子数 1〜40を有し、かつ分子中に水酸基 1〜10個を有するアルコール類、例えば、エタノール、グリセリン、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、オクタンジオール、ブタンジオール、 D—ソルビット、ベン ジルアルコール等)、テルペン系化合物（メントール、メントン、リモネン、ビネン、ピペリ トン、テリビネン、テルピノレン、テルピノール、カルべオール等）、界面活性剤（非ィォ ン界面活性剤（例えば、モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ァ-オン界面 活性剤、カチオン界面活性剤）および水も用いることができ、それぞれ単独、あるい は 2種以上を組み合わせて、または前記した外用剤基剤と組み合わせて使用するこ とちでさる。
[0024] また、経皮吸収型製剤、特に貼付剤において薬物の良好な皮膚移行性を得るため には、確実に貼付剤を皮膚面に固定する必要がある。しかし皮膚接着性が大きすぎ ると、使用後の剥離除去時に物理的刺激により角質剥離を伴い、皮膚刺激性が生じ る。そのため貼付剤の皮膚密着性を高め、物理的皮膚刺激性を低減する方法として 、油性ゲル粘着技術がある。油性ゲル粘着技術には、易剥離性吸着剤、皮膚面固 定用粘着層を形成する粘着剤および液状成分等が用いられる。易剥離性吸着剤と しては、例えば、架橋アクリル系粘着ポリマー、エチレン 酢酸 ビュル共重合体、 またはエチレン ェチルアタリレート共重合体等が挙げられる。皮膚面固定用粘着 層を形成する粘着剤としては、例えば、スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合 体（SIS)系、天然ゴム系、合成ゴム系、アクリル系、シリコーン系、ビュルエーテル系 等を基本に軟化剤および添加剤等を配合して粘着性を調整する方法が挙げられる。 液状成分を用いて粘着を調整することもあり、軟化剤として鉱物油、他には脂肪酸ェ ステル等を配合することが挙げられる。
[0025] 本発明の経皮吸収型製剤のうちプラスター剤は、日本薬局方に示されている、イン ストロン型引張り試験機による絆創膏の粘着力試験法において、荷重は約 50g〜約 800gであることが好ましぐ約 50g〜約 400gであることがより好ましい。
[0026] 本発明において、経皮吸収型製剤とは、好ましくは貼付剤であり、例えば、ブラスタ 一剤 (例えば、粘着単層型経皮吸収型製剤、リザーバー型経皮吸収型製剤等）、お よびパップ剤が挙げられる。本発明において、プラスター剤、特に粘着単層型経皮 吸収型製剤が好ましい。粘着単層型経皮吸収型製剤は、有効成分であるイミダフェ ナシンと、先述した外用剤基剤から選ばれる基剤を組み合わせることにより形成した 粘着性を有する「粘着膏体」、「支持体」および粘着膏体を保護する「剥離ライナー」 からなる経皮吸収型製剤構造形成体より構成される。本発明において、粘着単層型 経皮吸収型製剤の粘着膏体の厚さは約 10 m〜約 2000 mである。粘着膏体の 厚さは、皮膚への長時間の貼付に耐え、剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難く するため、プラスター剤の場合は約 10 μ m〜約 500 μ mが好ましぐ約 10 m〜約 200 μ mがより好ましぐ特に約 20 μ m〜約 200 μ mが好ましい。パップ剤の場合は 、約 300 μ m〜約 2000 μ m力 ^好まし <、約 500 μ m〜約 1500 μ m力 ^より好まし!/ヽ。
[0027] 本発明にお 、て、有効成分であるイミダフェナシン、および外用剤基剤からなる粘 着膏体は、イミダフェナシン、粘着剤、および両親媒性溶解助剤、懸濁性基剤、軟化 剤、乳化剤、緩衝剤、経皮透過促進剤、粘着増強剤、および,または皮膚刺激緩和 剤からなる。好ましくは、イミダフェナシン、粘着剤、および両親媒性溶解助剤、経皮 透過促進剤および Zまたは皮膚刺激緩和剤カゝらなる。さら〖こ好ましくは、イミダフェナ シン、粘着剤、両親媒性溶解助剤および経皮透過促進剤からなる。
[0028] 粘着剤としては、特にスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、シリコーン系 榭脂、アクリル系共重合体、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭 化水素樹脂から選ばれる 1種または 2種以上の組み合わせが好ましい。具体的には 、（0スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体およびロジン系榭脂の組み合わ せ、 GOシリコーン系榭脂、（m)シリコーン系榭脂およびロジン系榭脂の組み合わせ、（i
V)シリコーン系榭脂、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせ、 または (V)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジ ン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせが好ましい。スチレン 'イソ プレン'スチレンブロック共重合体としては特に限定されないが、 日本合成ゴム社製 の SIS-5009、 SIS-5229等が好ましく用いられる。シリコーン系榭脂としては特に限定さ れないが、ダウコーユング社の BIO-PSA Q7-4501等が好ましく用いられる。ポリイソブ チレンゴムとしては特に限定されないが、高分子量ポリイソプチレン (好ましくは、エタ ソンィ匕学社製のビスタネックス MML— 100等）および Zまたは低分子量ポリイソブチ レン (好ましくは、 BASFジャパン社製のォパノール B12SPN等）が好ましく用いられる 。ロジン系榭脂としては特に限定されないが、荒川化学工業社製の超淡色ロジンェ ステル (エステルガム) KE311が好ましく用いられる。脂環族飽和炭化水素榭脂として は特に限定されないが、荒川化学工業社製のアルコン P-100が好ましく用いられる。
[0029] 本発明にお ヽて、粘着剤は粘着膏体質量にお！ヽて約 20質量％〜約 99.9質量％で あることが好ましぐ約 30質量％〜約 97質量％であることがより好ましい。粘着膏体 質量はプラスター剤の場合は、約 lOgZm2〜約 500gZm2が好ましぐより好ましく は約 20gZm2〜約 200gZm2である。パップ剤の場合は、約 lOOgZm2〜約 2000g Zm2が好ましぐより好ましくは約 500gZm2〜約 1500gZm2である。
粘着剤を配合する量としては、イミダフェナシンの 1質量部に対して約 25質量部〜 約 350質量部加えるのが好ましぐ約 25質量部〜約 160質量部加えるのがより好ま しい。
[0030] また、本発明に用いられるイミダフェナシンは粘着剤のみでは、皮膚からの吸収性 が悪いため、両親媒性溶解助剤、経皮透過促進剤および,または皮膚刺激緩和剤 を加えることが好ましい。特に、両親媒性溶解助剤および経皮透過促進剤を加えるこ とが好ましい。
[0031] 両親媒性溶解助剤としては、高級脂肪酸エステル (ミリスチン酸イソプロピル、ノ ル ミチン酸イソプロピル、ォレイン酸ォレイル等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、 イソプロパノール、イソステアリルアルコール、オタチルドデカノール、ォレイルアルコ ール等）、脂肪酸 (力プリン酸、アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸、ォレイン酸等） 、二塩基酸ジエステル類（セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン 酸ジイソプロピル等）、トリァセチン、ベンジルアルコール、乳酸セチル、乳酸オタチル ドデシルおよび Zまたは流動パラフィン力 選ばれる 1種または 2種以上が好ましぐ 特にミリスチン酸イソプロピル、ォレイルアルコール、ォレイン酸、セバシン酸ジェチル 、アジピン酸ジイソプロピル、トリァセチン、ベンジルアルコールまたは流動パラフィン が好ましい。
両親媒性溶解助剤としては、 N—メチル 2—ピロリドン、プロピレングリコール、ま たは N—メチルー 2—ピロリドンおよびプロピレングリコールを混合したものも好まし!/ヽ 両親媒性溶解助剤として、（0流動パラフィン、および G0N—メチル—2—ピロリドン、 プロピレングリコール、または N—メチルー 2—ピロリドンおよびプロピレングリコールを 混合したものをカ卩えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤を配合する量としては、イミダフェナシンの 1質量部に対して約 2 質量部〜約 400質量部が好ましぐ約 2質量部〜約 100質量部がより好ましい。 両親媒性溶解助剤として流動パラフィンを加える量としては、イミダフェナシンの 1 質量部に対して約 10質量部〜約 400質量部加えるのが好ましぐ約 20質量部〜約 80質量部加えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤として N—メチル 2—ピロリドンをカ卩える量としては、イミダフェ ナシンの 1質量部に対して約 2質量部〜約 100質量部加えるのが好ましぐ約 3質量 部〜約 20質量部加えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤としてプロピレングリコールを加える量としては、イミダフェナシン の 1質量部に対して約 2質量部〜約 100質量部加えるのが好ましぐ約 3質量部〜約 20質量部加えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤として N—メチルー 2—ピロリドンおよびプロピレングリコールを 混合したものをカ卩える量としては、イミダフェナシンの 1質量部に対して約 2質量部〜 約 100質量部加えるのが好ましぐ約 3質量部〜約 20質量部加えるのがより好ましい ここで、 N—メチルー 2—ピロリドンおよびプロピレングリコールの比は、約 10 : 1〜約 1： 10が好ましぐ約 1： 1〜約 1： 3がより好ましい。
経皮透過促進剤としては、トリァセチン、脂肪酸もしくは脂肪族アルコール類 (ォレ イン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ォレイルアルコール、イソプロパノール、ラウリルァ ルコール等）、脂肪酸エステル（グリセリルモノラウレート、グリセリルモノォレエート、 乳酸セチル、乳酸オタチルドデシル、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノォ レート、プロピレングリコーノレモノラウレート、プロピレングリコーノレモノォレート、ソルビ タンモノラウレート、ソルビタンモノォレート等）が好ましぐ特にォレイン酸、ォレイル アルコール、トリァセチン、および乳酸セチルが好ましい。とりわけォレイン酸が好まし い。
経皮透過促進剤を配合する量としては、イミダフェナシンの 1質量部に対して約 2質 量部〜約 200質量部が好ま ヽ。
経皮透過促進剤としてォレイン酸を加える量としては、イミダフェナシンの 1質量部 に対して約 2質量部〜約 50質量部加えるのが好ましぐ約 3質量部〜約 10質量部加 えるのがより好ましい。
皮膚刺激緩和剤としては、クロタミトンおよびステロイド薬が好まし 、。
[0033] またイミダフェナシンを長時間皮膚から吸収させるために、イミダフェナシンの 1質量 部に対して、粘着剤が約 25質量部〜約 350質量部、両親媒性溶解助剤および Zま たは経皮透過促進剤が約 2質量部〜約 400質量部配合されて ヽるカゝ、あるいは両親 媒性溶解助剤および Zまたは経皮透過促進剤が約 2質量部〜約 200質量部および 皮膚刺激緩和剤が約 0. 1質量部〜約 10質量部配合されていることが好ましい。
[0034] 本発明の製剤には、防腐剤および Zまたは酸ィ匕防止剤を配合しても良い。防腐剤 および Zまたは酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT)または DL— a トコフエロールが好ましぐその配合量はイミダフェナシンの 1質量部に対して約 0. 01質量部〜約 10質量部が好ましい。
[0035] 本発明において、貼付剤の外用剤基剤としては、（A) (i)スチレン 'イソプレン'スチ レンブロック共重合体およびロジン系榭脂の組み合わせ、 GOシリコーン系榭脂、 (iii) シリコーン系榭脂およびロジン系榭脂の組み合わせ、 Gv)シリコーン系榭脂、ロジン系 榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせ、 (V)アクリル系共重合体、 (vi)ァ クリル系共重合体およびシリコーン系榭脂の組み合わせ、または (vii)スチレン 'イソプ レン'スチレンブロック共重合体、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽 和炭化水素榭脂の組み合わせ、および (B)ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジ ェチル、アジピン酸ジイソプロピル、流動パラフィン、ォレイン酸、ォレイルアルコール 、トリァセチン、ベンジルアルコール、 N—メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコー ルおよび乳酸セチルカ 選ばれる 1種または 2種以上の基剤である力 あるいはさら に（C)クロタミトン、 BHTまたは DL- a—トコフエノールを組み合わせた基剤が好まし い。 詳しくは、（A)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体およびロジン系榭脂 の組み合わせ、および（B)セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル、流動パ ラフィン、ォレイン酸、乳酸セチル、トリァセチン、ミリスチン酸イソプロピルとクロタミトン 、ォレイン酸とクロタミトン、ォレイルアルコールとクロタミトン、乳酸セチルとクロタミトン 、 N—メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコール、クロタミトン、またはトリァセチンと クロタミトンである力 (A)シリコーン系榭脂、および (B)ミリスチン酸イソプロピル、セ バシン酸ジェチル、ォレイン酸、ォレイルアルコール、ォレイン酸とクロタミトン、 N—メ チルー 2—ピロリドン、プロピレングリコール、クロタミトン、またはォレイルアルコールと クロタミトンである力 (A)シリコーン系榭脂およびロジン系榭脂の組み合わせ、およ び（B)ミリスチン酸イソプロピル、ォレイン酸、ォレイルアルコール、ミリスチン酸イソプ 口ピルとクロタミトン、ォレイン酸とクロタミトン、またはォレイルアルコールとクロタミトン である力、（A)シリコーン系榭脂、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の 組み合わせ、および（B)ミリスチン酸イソプロピル、ォレイン酸、ォレイルアルコール、 ミリスチン酸イソプロピルとクロタミトン、ォレイン酸とクロタミトン、またはォレイルアルコ ールとクロタミトンである力、（A)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ポリ イソプチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせ、お よび（B)ミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィン、ォレイン酸、ォレイルアルコール、 乳酸セチル、トリァセチン、 N—メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコールおよびク ロタミトン力も選ばれる 1種以上である基剤である。前記 1種以上の組み合わせとして 好ましくは、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、ォレイン酸、ォレイルアルコー ル、乳酸セチル、トリァセチン、流動パラフィンとミリスチン酸イソプロピル、流動バラフ インとォレイン酸、流動パラフィンとォレイルアルコール、流動パラフィンと乳酸セチル 、流動パラフィンとトリァセチン、流動パラフィンとクロタミトン、流動パラフィンとミリスチ ン酸イソプロピルとクロタミトン、流動パラフィンとォレイン酸とクロタミトン、流動パラフィ ンとォレイルアルコールとクロタミトン、流動パラフィンと乳酸セチルとクロタミトン、 N— メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリドンとプロピレン グリコール、流動パラフィンと N—メチルー 2—ピロリドン、流動パラフィンとプロピレン グリコール、流動パラフィンと N—メチルー 2—ピロリドンとプロピレングリコール、また は流動パラフィンとトリァセチンとクロタミトンである。
より好ましくは、（A)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体およびロジン系 榭脂の組み合わせ、および (B)ォレイン酸、乳酸セチル、トリァセチン、ォレイン酸と クロタミトン、ォレイルアルコールとクロタミトン、乳酸セチルとクロタミトン、 N—メチル —2—ピロリドン、プロピレングリコール、クロタミトン、またはトリァセチンとクロタミトンで ある力、（A)シリコーン系榭脂、および（B)ォレイン酸、ォレイルアルコール、ォレイン 酸とクロタミトン、 N—メチル 2—ピロリドン、プロピレングリコール、クロタミトン、また はォレイルアルコールとクロタミトンである力、 (A)シリコーン系榭脂およびロジン系榭 脂の組み合わせ、および (B)ミリスチン酸イソプロピル、またはミリスチン酸イソプロピ ルとクロタミトンである力、（A)シリコーン系榭脂、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭 化水素樹脂の組み合わせ、および（B)ォレイルアルコール、またはォレイルアルコー ルとクロタミトンである力、（A)スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ポリイ ソブチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせ、およ び (B)流動パラフィンとミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィンとォレイン酸、流動 パラフィンとォレイルアルコール、流動パラフィンと乳酸セチル、流動パラフィンとトリア セチン、流動パラフィンとクロタミトン、流動パラフィンとォレイン酸とクロタミトン、流動 パラフィンとォレイルアルコールとクロタミトン、流動パラフィンと乳酸セチルとクロタミト ン、 N—メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリドンとプ ロピレングリコール、流動パラフィンと N—メチルー 2—ピロリドン、流動パラフィンとプ ロピレングリコール、流動パラフィンと N—メチルー 2—ピロリドンとプロピレングリコー ル、または流動パラフィンとトリァセチンとクロタミトンである。
本発明にお 、て、特に好ま 、外用剤基剤は、 (0 (A)粘着剤力スチレン 'イソプレ ン 'スチレンブロック共重合体およびロジン系榭脂の組み合わせであり、および (B)両 親媒性溶解助剤、経皮透過促進剤および Zまたは皮膚刺激緩和剤がォレイン酸、 乳酸セチル、トリァセチン、 N—メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコール、クロタミ トン、ォレイン酸とクロタミトン、ォレイルアルコールとクロタミトン、乳酸セチルとクロタミ トン、トリァセチンとクロタミトンである力、 GO (A)粘着剤がシリコーン系榭脂であり、お よび (B)両親媒性溶解助剤、経皮透過促進剤および,または皮膚刺激緩和剤がォ レイン酸、ォレイルアルコール、 N—メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコール、ク ロタミトン、ォレイン酸とクロタミトン、またはォレイルアルコールとクロタミトンである力 または（iii) (A)粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ポリイソブ チレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせであり、お よび (B)両親媒性溶解助剤、経皮透過促進剤および,または皮膚刺激緩和剤がミリ スチン酸イソプロピル、流動パラフィン、ォレイン酸、ォレイルアルコール、乳酸セチル 、トリァセチン、 N—メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコールおよびクロタミトンか ら選ばれる 1種以上である。（iii) (B)両親媒性溶解助剤、経皮透過促進剤および,ま たは皮膚刺激緩和剤として好ましくは、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、ォ レイン酸、ォレイルアルコール、乳酸セチル、トリァセチン、クロタミトン、流動パラフィ ンとミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィンとォレイン酸、流動パラフィンとォレイル アルコール、流動パラフィンと乳酸セチル、流動パラフィンとトリァセチン、流動バラフ インとクロタミトン、流動パラフィンとミリスチン酸イソプロピルとクロタミトン、流動バラフ インとォレイン酸とクロタミトン、流動パラフィンとォレイルアルコールとクロタミトン、流 動パラフィンと乳酸セチルとクロタミトン、 N—メチルー 2—ピロリドン、プロピレングリコ ール、 N—メチルー 2—ピロリドンとプロピレングリコール、流動パラフィンと N—メチル 2—ピロリドン、流動パラフィンとプロピレングリコール、流動パラフィンと N—メチル —2—ピロリドンとプロピレングリコール、または流動パラフィンとトリァセチンとクロタミト ンである。
粘着単層型経皮吸収型製剤の構造形成体を構成する支持体は特に限定されない 力 皮膚面に貼付した際に著しく違和感を生じない程度に柔軟性を有するものが好 ましぐ例えば、プラスチックフィルム（ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ ウレタン、ポリエチレン、エチレンビュルアセテート、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ 酢酸ビニル、エチレン 酢酸ビニル共重合体等）、金属箔 (アルミニウム箔等）、不織 布、綿布、織布、編布、紙等カゝらなる単層フィルムやこれらの積層フィルムが使用でき る。剥離ライナーは、本製剤を使用する際に容易に剥がすことができ、剥離ライナー を覆う前の粘着膏体を維持できるものであれば特に限定されない。例えば、シリコー ン榭脂またはフッ素榭脂の処理を施した紙、プラスチックフィルム (ポリエチレン、ポリ エチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレンビニノレアセテート、ポリ プロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビュル、エチレン 酢酸ビニル共重合体等）など を使用できる。
[0039] 本発明の好ましい投与方法は、 1日 2回、 1日 1回、あるいは 2〜7日の間に 1回貼り 替える力、または就寝前や必要な状況前に貼付する方法である。より好ましくは、 1日 1回、あるいは 2〜4日の間に 1回貼り替える力 または就寝前や必要な状況前に貼 付する方法である。
[0040] 貼付部位は、特に限定されないが、例えば耳の後、腕部、腹部 (好ましくは、下腹 部等)、胸部、背部、腰部、臀部または脚部 (好ましくは、大腿部内側、ふくらはぎ等） などであり、 1枚または 2〜4枚を前記同一部位または異なる部位に貼付する。複数 枚を貼付する場合、その位置は特に限定されないが、対称な位置に貼付するのが好 ましい。また、皮膚刺激を避けるため、同一箇所に連続して貼付しないことが好ましい 過活動膀胱 (OAB)に伴う頻尿 '尿失禁または慢性閉塞性肺疾患 (COPD)の予防 および Zまたは治療におけるイミダフェナシンのヒト有効血中濃度は、動物実験の結 果など力 外挿することができる。
モルモットを用いた実験より、コリン刺激における膀胱内圧の上昇を抑制するイミダ フエナシンの ID 値付近の血中濃度は約 IngZmLであった。また、モルモットを用
50
いた実験より、コリン刺激における気道の収縮を抑制する ID 値付近の血中濃度も
50
同様に約 IngZmLであった。
モルモットから得られた結果をヒトに外揷する方法として、その値の約 1Z100倍〜 約 100倍の数値を用いるのが一般的であるので、ヒトの有効血中濃度は約 lOpgZm L〜約 lOOngZmLと推定される。さらにこの値より、目的とする効果が得られ、かつ 副作用が発現しな ヽ血中濃度は約 lOpgZmL〜約 lOngZmLと合理的に予測され る。
血中濃度が lOngZmLを超えると、例えば、ロ渴、残尿感、排尿困難、目の異常 感、便秘、および尿閉等の副作用が発現する。
本発明で示されるイミダフェナシン含有経皮吸収型製剤は、ヒトにおいて約 lOpgZ mL〜約 lOngZmLの血中濃度を維持できる製剤である。
ヒトにおける有効血中濃度として好ましくは約 lOpgZmL〜約 3ngZmLであり、よ り好ましくは約 lOOpgZmL〜約 3ngZmLであり、さらに好ましくは約 lOOpgZmL 〜約 500pgZmLである。該イミダフェナシン血中濃度の範囲は、目的とする効果を 発現し、かつ副作用を発現しな!、至適な範囲である。
ヒトにおける有効血中濃度を維持する期間としては、好ましくは約 0.5日間〜約 7日 間であり、より好ましくは約 0.5日間〜約 4日間であり、さらに好ましくは約 0.5日間〜約 2日間である。
[0041] 本発明において、上記ヒトにおける有効血中濃度を維持するための経皮吸収型製 剤に配合されるイミダフェナシン量は、投与時間、用いる外用剤基剤、およびそれら の配合量等によっても異なる力 1製剤中ある 、は 1回投与剤中に約 O.Olmg〜約 10 mgが配合されていることが好ましい。特に、 24時間貼付する経皮吸収型製剤の場 合は、 1製剤中あるいは 1回投与剤中に約 0. lmg〜約 lmgが配合されることが好まし ぐ約 0.2mg、約 0.3mg、約 0.5mg、および約 lmgがより好ましい。また、 48時間貼付 する経皮吸収型製剤の場合は、 1製剤中あるいは 1回投与剤中に約 0.2mg〜約 2mg が配合されることが好ましぐ約 0.2mg、約 0.3mg、約 0.4mg、約 0.5mg、約 0.7mg、約 lmg、および約 2mgがより好ましい。また、本発明の経皮吸収型製剤が貼付剤の場 合、イミダフェナシン量は粘着膏体全体の約 0.005質量％〜約 30質量％であることが 好ましぐ約 0.05質量％〜約 10質量％であることがより好ましい。
[0042] 本発明における、上記ヒトにおける有効血中濃度を維持するための経皮吸収型製 剤が貼付剤である場合、その大きさは約 lcm2〜約 300cm2であることが好ましぐ約 1.5cm2〜約 280cm2がより好ましい。プラスター剤である場合は、約 lcm2〜約 140c m2が好ましぐ特に約 1.5cm2〜約 40cm2が好ましい。ノップ剤である場合は、 140c m2〜約 280cm2が好ましい。またその形態はいかなるものでもあってもよいが、好まし くは正方形、長方形、丸形または楕円形等である。
[0043] 本発明における有効成分であるイミダフェナシンは、溶解型、または溶解型と非溶 解型の混合型のいずれで配合されていてもよぐ安定性および安全性を保ち、有効 成分を効率よぐかつ持続的に皮膚透過させることができれば制限されない。具体的 には、実質的に溶解型イミダフェナシンのみを有効成分とする力、あるいは溶解型お よび非溶解型の混合型イミダフヱナシンを有効成分として配合される。
[0044] 一般的に、非溶解型状態の薬物は経皮吸収に関与しないが、粘着膏体中の溶解 型薬物の含有量が多いほど、速く経皮吸収される薬物量も多くなり、長時間薬効を持 続させることが可能〖こなる。言い換えれば、薬理作用の持続時間は、外用剤基剤に 対する薬物の飽和溶解度によって制限されることになる。しかし薬物の溶解度が低い 外用剤基剤の場合は、薬物の持続時間や安定した有効血中濃度の持続が充分でな いこともある。良好な薬効の持続性を得るためには、さらに溶解度の高い粘着膏体を 使用するか、薬物を溶解させた粘着膏体を厚くするか、薬物の含有率を高めるか、 皮膚面に接する粘着膏体の面積を大きくする力などの手段により投与量を増大させ る。しかし、これらの方法は、違和感、接着性、皮膚刺激性、経済性等に問題点も多 い。
一方、粘着膏体中への溶解薬物量が多ぐ経皮吸収速度が早い場合は、吸収速 度を遅らせ、持続性を得るために、粘着膏体層へさらにシリコーン榭脂ゃアクリル系 共重合体等でコーティングした二層性の粘着膏体層を用いる場合もある。
[0045] 粘着膏体中の溶解型薬物の濃度は、経皮吸収速度に直接的に影響を与え、皮膚 へ吸収されることにより減少する。使用する粘着膏体に対する飽和溶解度を超える過 剰な薬物は、非溶解型薬物として粘着膏体中に分散されるので、粘着膏体中に含有 される溶解型薬物の量は、使用する外用剤基剤により決定される。
[0046] 一方、非溶解型薬物は粘着膏体中に溶解した薬物が皮膚に吸収されて減少した 溶解型薬物を粘着膏体中に供給し、補う機能を持つ。その結果、長時間にわたり高 い経皮吸収速度が保持され、有効血中濃度が長時間維持される。
[0047] 従って、本発明によると薬物の飽和溶解度の高い粘着膏体を選択して、実質的に 溶解型イミダフェナシンのみを有効成分として含有する製剤を作製するか、吸収速度 が早い場合は、イミダフェナシンを含まない粘着剤でコーティングし、二層性製剤を 作製するか、または溶解型および非溶解型の混合型イミダフェナシンを有効成分とし て含有する製剤により、経皮吸収性、安定した血中動態パターン、薬効持続性が良 好な粘着単層型経皮吸収型製剤を提供することができる。 [0048] 本発明にお 、て、溶解型イミダフェナシンとは、イミダフェナシンが完全に溶解され た状態で粘着膏体中に存在することであり、詳しくは粘着膏体中にイミダフェナシン の結晶が目視または光学顕微鏡で観察されず、粘着膏体が均一であることである。 また、高濃度でも薬物が析出することなぐ粘着膏体中に完全に溶解された状態で 薬物を保持できることが好まし 、。高濃度のイミダフェナシンを溶解型で保持するた めに、さらに添加剤を用いてもよい。添加剤は粘着剤との相溶性に優れ、イミダフェ ナシンを充分に溶解し、経時的に粘着剤と添加剤と分離しないものであれば限定さ れない。これにより、投与初期における経皮吸収速度に優れ、有効血中濃度を長時 間維持することができる。
[0049] 本発明にお 、て、溶解型および非溶解型の混合型イミダフェナシンとは、イミダフェ ナシンの溶解状態と非溶解状態、詳しくは溶解状態と結晶状態または非結晶状態で 粘着膏体中に混在することである。溶解型による速やかな吸収による粘着膏体中の イミダフェナシンの減少を補うベぐ非溶解型イミダフェナシンの再溶解が速やかに起 こり、溶解したイミダフェナシンの吸収により薬効持続性が保持される。粘着膏体中の 全イミダフェナシンの消失速度に対する、非溶解型イミダフェナシンの消失速度の比 は、好ましくは約 0.1以上である。消失速度の比が少ない場合には、溶解型薬物の減 少に対する非溶解型薬物の再溶解が不充分となるので、薬効の持続性は良くない。
[0050] 本発明の経皮吸収型製剤のうち、貼付剤は一般的な製造法によって製造すること ができる。例えば、（1)溶剤法、（2)加熱法 (ホットメルト法）、または（3)カレンダ一法 が挙げられる。溶剤法とは、有効成分および外用剤基剤をへキサン、ゴム揮発油、酢 酸ェチル、アルコール類、キシレン、クロ口ホルム、水等の溶剤に溶解し、展延した後 に溶剤を乾燥させる方法である。好ましくは約 20°C〜約 60°Cで、約 30秒〜約 60分 乾燥する。加熱法は、有効成分および外用剤基剤を高熱にて溶解混合し、展延して 冷却する方法である。カレンダ一法とは、有効成分および外用剤基剤をミキサーで混 合し、カレンダーロールで展延する方法である。また粘度が比較的低いものは有効 成分および外用剤基剤を通常のミキサーで混合し展延される。本発明の製剤の製造 法は以上の方法に限定されるものではなぐ他の効率的な方法で製造してもよい。
[0051] 本発明の経皮吸収型製剤は、膀胱、気管、消化管等の平滑筋のムスカリン受容体 の M3および Mlに選択的に拮抗作用を有するため、過活動膀胱（OAB: Over Acti ve Bladder)に伴う頻尿'尿失禁のみならず、喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD : Chr onic Obstructive Pulmonary Diseaseノ、過敏'性月暴正1 (IBS : Irritable Bowel byndr ome)等の予防および Zまたは治療にも有用である。従って、本発明の経皮吸収型 製剤は、経口剤や注射剤の場合の一時的に高い薬物（血中）濃度のために起こる副 作用（例えば、ロ渴、残尿感、排尿困難、便秘、目の異常感、および尿閉等)が回避 できること、皮膚力 持続的に吸収させることができるため経口剤よりも投与回数が少 ないこと、さらに副作用が発生した場合に直ちに適用を中断できること等の利点を有 する。これにより、本発明の経皮吸収型製剤は高齢者や経口投与が困難な患者の生 活の質を向上させた過活動膀胱 (OAB)に伴う頻尿，尿失禁、喘息、 COPDまたは I BS等の持続的な予防および Zまたは治療薬として大変有用である。特に、 COPD の予防および Zまたは治療において、本発明の経皮吸収型製剤は、吸入剤に比べ て、血管側力 肺胞末梢組織までより効果的に薬物を持続的に到達させることが可 能となり、末梢まで吸入剤投与が困難な呼吸機能が低下している患者に対しても有 用な製剤となる。
実施例
[0052] 以下、実施例を挙げて、さらに本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら の実施例によってなんら限定されるものではない。
[0053] 実施例 1 :
シリコーン系榭脂（Q7-4501、ダウコーユング社製） (1.975g)に、イミダフェナシン（2 Omg)、ォレイルアルコール（200mg)およびクロタミトン（200mg)を分散させて粘着 膏体を調製した。粘着膏体をリリースライナー（Scotch Pack 9742、スリーェムヘルス ケア社製)上に、厚みが (約 125 m)になるように、アプリケーターを用いて展延した 。粘着膏体面を熱風 (約 50〜60°C)で、 20分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥 離ライナーで覆 ヽ、 15mm径（1.766cm2)の円形にカットして製剤（主成分含量： lm g/lOcm2)を作製した。
[0054] 実施例 2 :
シリコーン系榭脂（Q7-4501、ダウコーユング社製） (1.975g)に、イミダフェナシン（2 Omg)、ォレイン酸（200mg)およびクロタミトン（200mg)を分散させて粘着膏体を調 製した。粘着膏体をリリースライナー（Scotch Pack 9742、スリーェムヘルスケア社製） 上に、厚みが（約 125 m)になるように、アプリケーターを用いて展延した。粘着膏 体面を熱風 (約 50〜60°C)で、 20分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥離ライナ 一で覆い、 15mm径（1.766cm2)の円形にカットして、製剤（主成分含量： lmg/10c m2)を作製した。
[0055] 実施例 3 (1)〜3 (13)：
イミダフェナシン（20mg)、以下の表 1に示す粘着剤、およびその他の外用剤基剤 を用いて、実施例 1と同様に操作を行って（ただし、 SISおよび超淡色ロジンエステル (エステルガム）を使用した場合は、有機溶媒としてクロ口ホルム（7.5g)を使用した。 ) 、 15mm径（1.766cm2)円形の製剤（主成分含量： lmgZlOcm2)を作製した。
[0056] [表 1]
表 1
Figure imgf000031_0001
S I S ： スチレン イ ソプレンースチレンブ口ック共重体
( S I S— 5 0 0 2、 日本合成ゴム社製）
超淡色ロジンエステル （K E— 3 1 1、 荒川化学工業社製）
S I L ： シリコン系樹脂 （Q 7— 4 5 0 1、 ダウコ一二ング社製）
N K： N i K a z o 1
(ァクリル系エマルション型粘着剤、 T S— 6 2 0、 日本カーバイ 卜工業社製） 実施例 4 (1)〜4 (11) :
イミダフヱナシン、および下記表 2に示すその他の外用剤基剤を、 SILに分散させる 力 あるいはイミダフェナシン、 SISおよび超淡色ロジンエステル（エステルガム）およ び下記表 2に示すその他の外用剤基剤をクロ口ホルム (9.375g)に分散させて粘着膏 体を調製した。粘着膏体をリリースライナー（Scotch Pack 9742、スリーェムヘルスケア 社製)上に、厚みが（約 125 m)になるように、アプリケーターを用いて展延した。粘 着膏体面を熱風 (約 50〜60°C)で、 20分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥離ラ イナ一で覆い、 2cm X 2cm (4cm2)の正方形にカットして、各製剤（主成分含量： 0.5 mgZ 10cm2)を作製した。
[表 2]
表 2
Figure imgf000032_0001
実施例 5 (1) :
高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML-100、ェクソン化学社製）（3g)、低 分子量ポリイソブチレン（ォパノール B12SPN、 BASFジャパン社製）（7g)、スチレン' イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS5229、 日本合成ゴム社製）（20g)、エステ ルガム (KE-311、荒川化学工業社製）（10g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P -100、荒川化学工業社製）（20g)、流動パラフィン (クリストール 352、カネダ社製） (3 4g)、ミリスチン酸イソプロピル（日本油脂社製）（5g)、およびイミダフェナシン（lg)を へキサンに混合溶解させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライ ナー（PET75 μ m)上に、乾燥後の厚みが約 100 μ mになるように展延し、約 50°C の熱風で 5分間乾燥しへキサンを揮発させた。乾燥した粘着膏体面を支持体 (ポリウ レタン 50 μ m)で覆い、 3.2 X 3.2mm (10cm2)の四角形にカットして、製剤（主成分 含量： lmg/lOcm2)を作製した。
[0060] 実施例 5 (2) :
高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML-100、ェクソン化学社製）（3g)、低 分子量ポリイソブチレン（ォパノール B12SPN、 BASFジャパン社製）（7g)、スチレン' イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS5229、 日本合成ゴム社製）（20g)、エステ ルガム (KE-311、荒川化学工業社製）（lOg)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P -100、荒川化学工業社製）（20g)、流動パラフィン (クリストール 352、カネダ社製） (3 4g)、ォレイルアルコール（日本油脂社製）（2.5g)、クロタミトン (金剛化学社製） (2.5g )、およびイミダフェナシン（lg)をへキサンに混合溶解させて粘着膏体を調製した。 粘着膏体をシリコーン処理したライナー（PET50 μ m)上に、乾燥後の厚みが約 100 mになるように展延し、約 50°Cの熱風で 5分間乾燥しへキサンを揮発させた。乾燥 した粘着膏体面を支持体（PET15 m)で覆い、 3.2 X 3.2mm (10cm2)の四角形に カットして、製剤 (主成分含量： lmg/lOcm2)を作製した。
[0061] 実施例 5 (3) :
高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML-100、ェクソン化学社製）（3g)、低 分子量ポリイソブチレン（ォパノール B12SPN、 BASFジャパン社製）（7g)、スチレン' イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS5229、 日本合成ゴム社製）（20g)、エステ ルガム (KE-311、荒川化学工業社製）（lOg)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P -100、荒川化学工業社製）（20g)、流動パラフィン (クリストール 352、カネダ社製） (2 9g)、ォレイン酸（日本油脂社製）（5g)、クロタミトン (金剛化学社製）（5g)、およびィ ミダフェナシン (lg)をへキサンに混合溶解させて粘着膏体を調製した。粘着膏体を シリコーン処理したライナー（PET75 μ m)上に、乾燥後の厚みが約 100 μ mになる ように展延し、約 50°Cの熱風で 5分間乾燥しへキサンを揮発させた。乾燥した粘着膏 体面を支持体（ΡΕΤ4 πιΖΡΕ20 ;ζ πι)で覆い、 3.2 X 3.2mm (10cm2)の四角形に カットして、製剤 (主成分含量： lmg/lOcm2)を作製した。
[0062] 実施例 5 (4) :
シリコーン系榭脂（Q7-4501、ダウコーユング社製）（74g)、エステルガム（KE-311、 荒川化学工業社製）（20g)、ミリスチン酸イソプロピル（日本油脂社製）（2.5g)、クロタ ミトン (金剛化学社製）（2.5g)、およびイミダフェナシン（lg)を混合溶解させて粘着膏 体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライナー (PE80 m)上に、乾燥後の 厚みが約 100 mになるように展延し、約 50°Cの熱風で 5分間乾燥し溶媒を揮発さ せた。乾燥した粘着膏体面を支持体 (PET4 μ mZ40g編布）で覆 ヽ、 3.2 X 3.2mm ( 10cm2)の四角形にカットして、製剤（主成分含量： lmg/lOcm2)を作製した。
[0063] 実施例 5 (5) :
シリコーン系榭脂（Q7-4501、ダウコーユング社製）（74g)、エステルガム（KE-311、 荒川化学工業社製）（10g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P-100、荒川化学 工業社製）（10g)、ォレイルアルコール（日本油脂社製）（2.5g)、クロタミトン (金剛化 学社製）（2.5g)、およびイミダフェナシン (lg)を混合溶解させて粘着膏体を調製した 。粘着膏体をシリコーン処理したライナー（上質紙 100 m)上に、乾燥後の厚みが 約 100 mになるように展延し、約 50°Cの熱風で 5分間乾燥し溶媒を揮発させた。乾 燥した粘着膏体面を支持体 (PET5 μ mZ20g不織布）で覆 ヽ、 3.2 X 3.2mm (10c m2)の四角形にカットして、製剤（主成分含量： lmg/lOcm2)を作製した。
[0064] 実施例 5 (6)〜5 (13)：
イミダフェナシン（lg)および表 3に示す外用剤基剤を用いて、実施例 5 (1)〜5 (5) と同様に操作することによって、それぞれ 3.2 X 3.2mm (10cm2)の四角形の製剤（主 成分含量: lmgZlOcm2)を作製した。
[0065] [表 3] 表 3
Figure imgf000035_0001
施例 6(1):
高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML-100、ェクソン化学社製）（3g)、低 分子量ポリイソブチレン（ォパノール B12SPN、 BASFジャパン社製）（6g)、スチレン' イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS5229、 日本合成ゴム社製）（20g)、エステ ルガム (KE-311、荒川化学工業社製）（7g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P- 100、荒川化学工業社製）（21g)および流動パラフィン (クリストール 352、カネダ社製 ) (37g)に、これら基剤成分にほぼ等重量のへキサンを加えて撹拌溶解した (A液)。 イミダフェナシン（lg)とミリスチン酸イソプロピル (5g)を混合し、 90°Cで約 10分間撹 拌した (B液)。 B液を 30°Cに冷却した後、 A液に加えて膏体液を調整した。膏体重量 を lOOgZm2とするため、膏体液をシリコーン処理したライナー（PET75 μ m、東レフ イルム力卩ェ社製)上に、乾燥後の厚みが約 100 μ mになるように自動塗工装置 (テス ター産業社製)を用いて展延し、自然乾燥した。乾燥した粘着膏体面を支持体 (PET /不織布）で覆い、 3.2 X 3.2mm (10cm2)の四角形にカットして、製剤（主成分含量： lmg/lOcm2)を作製した。
[0067] 実施例 6 (2)〜6 (5)：
ミリスチン酸イソプロピルの代わりに、表 4に記載の成分を用いて、実施例 6 (1)と同 様の操作を行って、製剤 (主成分含量: lmg/lOcm2)を作製した。
[0068] [表 4]
表 4
Figure imgf000036_0001
実施例 7 (1) :
高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックス MML-100、ェクソン化学社製）（3g)、低 分子量ポリイソブチレン（ォパノール B12SPN、 BASFジャパン社製）（4g)、スチレン' イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS5229、 日本合成ゴム社製）（20g)、エステ ルガム (KE-311、荒川化学工業社製）（2g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P- 100、荒川化学工業社製）（26g)および流動パラフィン (クリストール 352、カネダ社製 ) (38. 5g)に、これら基剤成分にほぼ等重量のへキサンを加えて撹拌溶解した (A液 )。イミダフェナシン（lg)、 N—メチルー 2—ピロリドン（3g)およびプロピレングリコー ル（2. 5g)を混合し、 75°Cで約 10分間撹拌した (B液)。 B液を 30°Cに冷却した後、 A液に加えて膏体液を調整した。膏体重量を lOOgZm2とするため、膏体液をシリコ ーン処理したライナー（PET75 μ m、東レフイルム力卩工社製)上に、乾燥後の厚みが 約 100 mになるように自動塗工装置 (テスター産業社製)を用いて展延し、自然乾 燥した。乾燥した粘着膏体面を支持体 (PETZ不織布)で覆い、 3.2 X 3.2mm (10c m2)の四角形にカットして、製剤（主成分含量： lmgZlOcm2)を作製した。
[0070] 実施例 7 (2)〜7 (31) :
表 5および表 6に記載の A液および B液を用いて、実施例 7 (1)と同様の操作を行つ て、製剤 (主成分含量: 0. 1〜： Lmg/lOcm2)を作製した。
[0071] [表 5]
表 5
Figure imgf000038_0001
6] 表 6
Figure imgf000039_0002
高分子量ポリイソブチレン：ビスタネックス MML-100、ェクソン化学社製 低分子量ポリイソブチレン：ォパノール B12SPN、 BASFジャパン社製
SIS：スチレン'イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS5229、 日本合成ゴム社製 エステルガム: KE- 311、荒川化学工業社製
脂環族飽和炭化水素榭脂:アルコン P-100、荒川化学工業社製
流動パラフィン:クリストール 352、カネダ社製
精製ォレイン酸：日本油脂社製
Figure imgf000039_0001
実施例8 (1)〜8 (12)： 表 7に記載の A液および B液を用いて、実施例 7 (1)と同様の操作を行って、製剤（ 主成分含量: 0. 5〜： LmgZlOcm2)を作製した。
[表 7]
表 7
Figure imgf000040_0001
高分子量ポリイソブチレン：ビスタネックス MML-100、ェクソン化学社製
低分子量ポリイソブチレン：ォパノール B12SPN、 BASFジャパン社製
SIS：スチレン'イソプレン'スチレンブロック共重合体（SIS5229、 日本合成ゴム社製 エステルガム: KE- 311、荒川化学工業社製
脂環族飽和炭化水素榭脂:アルコン P-100、荒川化学工業社製
流動パラフィン:クリストール 352、カネダ社製 精製ォレイン酸：日本油脂社製
[0075] 実施例 9 ( 1) :
シリコーン系榭脂（Q7-4501、ダウコーユング社製）（74g)、エステルガム（KE-311、 荒川化学工業社製）（10g)、脂環族飽和炭化水素榭脂 (アルコン P-100、荒川化学 工業社製） (7g)、精製ォレイン酸（日本油脂社製、 3g)、 N—メチル—2—ピロリドン（ 2g)、プロピレングリコール（3. 5g)およびイミダフェナシン（0. 5g)を混合溶解させて 粘着膏体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライナー (上質紙 100 m)上 に、乾燥後の厚みが約 100 /z mになるように展延し、自然乾燥し溶媒を揮発させた。 乾燥した粘着膏体面を支持体 (PET5 μ mZ20g不織布)で覆 ヽ、 3.2 X 3.2mm ( 10 cm2)の四角形にカットして、製剤（主成分含量: 0. 5mg/10cm2)を作製した。
[0076] 実施例 9 (2)〜実施例 9 (8)：
精製ォレイン酸の代わりに、表 8に記載の成分を用いて、実施例 9 ( 1)と同様の操 作を行って、製剤（主成分含量: 0.5mgZlOcm2)を作製した。ただし、 DL— a—トコ フエロールを加える場合には、脂環族飽和炭化水素榭脂の量を 6. 8gとした。
[0077] [表 8]
表 8
Figure imgf000041_0001
[0078] 試験例 1 :経皮透過実験 雄性へアレスラット（7週齢、 HWY strain, n=4)の腹部摘出除毛皮膚を、フランツ（ Franz)型セル（直径 1.5cm)に装着した。前記の実施例 1、 2、 3 (1)〜（13)、および 4 (6)〜（10)で作製した製剤を、腹部摘出除毛皮膚の角質層に貼付した。真皮層側 のセルには 10mMリン酸緩衝液 (pH6.0)を適用した。経時的に真皮層側セルからリ ン酸緩衝液（100 1)を採取し、以下の条件による HPLC法により、イミダフェナシン の各時間での 26時間後の累積透過量を定量し平均値算出した。結果を図 1および 図 2に 26時間後の累積透過量を示す。
カラム： TSKgel ODS-80TM,
カラム温度： 50°C、
移動層： 0.01Mリン酸水溶液：ァセトニトリル = 73： 27、
検出波長： 220nm、
インジェクション量： 80 1、
リテンション時間： 6.6分。
この結果より、外用剤基剤が SILだけからなる実施例 3 (12)で製造した製剤と、外 用剤基剤が ΝΚおよびォレイルアルコールカゝらなる実施例 3 (13)で製造した製剤で は、高い累積透過量が得られな力つたが、それ以外の外用剤基剤のうち粘着剤が SI Sまたは SILを用いて製造した製剤は、高 、累積透過量が得られた。
また、以下の表 9に示すように、実施例 6 (3)、 7 (1)〜7 (4)、 7 (6)、 7 (9)〜7 (12) 、 7 (15)、 7 (18)、 7 (20)〜7 (21)、 7 (24)、および 7 (27)〜7 (31)で製造した製剤 も高 ヽ累積透過量が得られた。
[表 9]
表 9
26時間後の累積 ^透過量 実施例
(μ g Z cm— ) β (a) 31.3±2.2
7 (1 ) 28.6±1.9
7 (2) 34.7 ±3.8
7 (a) 19.9±2.6
7 (4) 15.6±1.1
7 (6) 14.9±4.9
7 (9) 8.0±0.5
(1 0) 1 .2±0.5 (1 1 ) 24.3±0.1 (1 2) 26.3±2.2 (1 5) 29.8±1· 0 ( 1 8) 丄 8.4
(20) 14.9±1· 9 (2 1) 29.8±0· 6 (24) 22.9±0.3 (2 7) 18.2±1.5 (2 8) 35.7±3.4 (2 9) 41.8±1· 6 (30) 44.8±3.4 (3 1) 50.1±1.3 [0080] 試験例 2 :経皮透過実験
雌性ミニブタ（5週齢、 Yucatan micropig, n= 3)の皮膚を約 5cm四方の大きさに切 り、 60°Cの温水に 1分間浸した。その後、表皮と真皮を剥がした。 10mMリン酸緩衝 液（PH6.0)に浸したミリポアフィルター（直径 25mm、ポア一サイズ 0.45 μ m)上に、 剥離した表皮をのせた。表皮上に本発明の製剤を貼り付け、フランツ (Franz)型セル (直径 1.5cm)に装着した。経時的に真皮層側セル力もリン酸緩衝液（100 1)を採 取し、試験例 1と同様の条件による HPLC法により、イミダフェナシンの 34時間後の 透過量を定量した。
その結果、本発明の製剤は、ミニブタにおいても充分な累積透過量が得られた。例 えば、実施例 2の製剤の累積透過量の平均値は 10.27 gZcm2であった。また、後 述する参考例 1、実施例 3 (11)および実施例 2で製造した製剤のミニブタ経皮を用 いた累積透過量とヘアレスラット経皮を用いた累積透過量は、図 3に示すように、良 好な相関関係が得られた。
[0081] 参考例 1 :
イミダフェナシン（25mg)、スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体（0.9875g 、 SIS— 5002、 日本合成ゴム社製）および超淡色ロジンエステル（エステルガム）（1. 2375g、 KE— 311、荒川化学工業社製)およびミリスチン酸イソプロピル（125mg)を クロ口ホルム (9.375g)に分散させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をリリースライナ 一 (Scotch Pack 9742、スリーェムヘルスケア社製）上に、厚みが（約 125 m)になる ように、アプリケーターを用いて展延した。粘着膏体面を熱風 (約 50〜60°C)で、 20 分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥離ライナーで覆い、 15mm径 (1.766cm2) の円形にカットして、製剤 (主成分含量： lmg/lOcm2)を作製した。
[0082] 試験例 3 :血中濃度
雄性へアレスラット（10週齢、 HWYZSlc、 n= 6)の腹部皮膚を電気バリカンで剪 毛した。前記実施例で作製した製剤を腹部に貼付し、不織布粘着包帯 (メッシュポア 、 -チバン社製)を巻いて 48時間閉塞した。 48時間後に製剤を除去した。貼付後 3、 6、 9、 24、 32および 48時間に、無麻酔下、頸静脈力 へパリン処理したポリプロピレ ン製デイスポーザブル注射筒を用いて、採血 (約 0.3mL)し、血漿をポリプロピレン製 容器に移した。得られた血漿は直ちに氷冷し、凍結保存した。その後、各時間におけ るイミダフェナシンの血中濃度 (ngZmL)を測定し、 6検体の平均値を算出した。 その結果、外用剤基剤が粘着剤のみの実施例 4 (11)はほとんど血中に吸収されず 本目的を達していな力つた力 それ以外の本発明の製剤は、貼付している 48時間の 間、血中に持続的に吸収され、一定以上の濃度が維持されることが確認された。例 えば、実施例 4 (3)で製造した製剤は、貼付後 48時間の血中濃度は 0.152±0.049n gZmL〜0.766 ± 0.594ngZmLの範囲で持続的な血中濃度を示した。
また、実施例 7 (15)、 7 (21)、 7 (24)および 7 (27)〜7 (31)で製造した製剤は、表 10で示す範囲で持続的な血中濃度を示した。なお、実施例 7 (15)、 7 (21)、 7 (24) および 7 (27)で製造した製剤にっ 、ては、前記製造方法によって得た製剤を 2 X 2 mm (4cm2)の四角形にカットしたものを用 、て評価した。実施例 7 (28)〜 7 (31)は 、 10cm2製剤をそのまま貼付し評価した。
[表 10]
表 1 0
Figure imgf000045_0001
試験例 4：ヘアレスラット皮膚一次刺激性の評価
試験例 3において、前記実施例で製造した製剤を雄性へアレスラット腹部に 48時 間貼付後、その製剤の除去時 (0時間）、除去後 24時間、除去後 48時間および除去 後 72時間後の皮膚反応を観察し、 P丄 I.を算出し、表 11に示す Draizeの評価基準 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 83, 377〜390, (1944)参照]に従って評価した。
[表 11] 表 1 1
A . 紅斑及び痂皮
Figure imgf000046_0001
紅斑なし 0 ごく軽度の紅斑 （やつと認められる程度）
明かな紅斑 2 中等度から強い紅斑 3 深紅色の強い紅斑に軽レ、痂皮症状 （傷害は深部に) 4
B . 浮腫
浮腫なし 0 ごく軽度の浮腫 （やっと認められる程度） 1 明かな浮腫 （周囲と明らかに区別可能） 2 中等度から強レ、浮腫 （約 1 mm盛り上がつている） 3 強い浮腫 ( 1 mm以上の盛り上がり、 周囲にも広がる） 4
[0086] 各検体の平均評点を算出した。さらに各検体の平均評点から全検体の平均評点を 算出して一次刺激インデックス（primary irritation index ;P丄 I.)とした。
各検体の平均評点 =各検体の評点の合計 Z4
P丄 1. =各検体の平均評点の合計 Z6
安全性区分は、 G)P丄 I.が 0のときは刺激性なし、（ii)0を越えて 2以下の時は弱い刺 激物、（iii)2を越えて 5以下の時は中等度の刺激物、（iv)5を越える時は強い刺激物と した。安全性区分が 0、および 0を越えて 2以下の場合は刺激性に問題ないと判断で きる。
この結果、本発明の製剤は、いずれも皮膚一次刺激指数が 1以下であり、刺激性 は弱ぐ問題なかった。
[0087] 試験例 5 :ゥサギ皮膚一次刺激性の評価
雄性ゥサギ（10週齢、体重 2.00〜3.50kg)を用いた。貼付の前日（24時間前）に背 部の被毛を電気バリカンで取り除き、貼付部位を 6箇所作製した。その内、 3箇所を 正常皮膚とし、残りの 3箇所は注射針で角質層に傷をつけて損傷皮膚とした。実施例 4 (2) , 4 (3)および 4 (4)で製造した製剤および陰性対照製剤を、それぞれ正常皮膚 と損傷皮膚に貼付した後、 -チバン粘着包帯で固定した。貼付時間は 24時間とした 。製剤除去後、残存する薬物等を微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭いた。除去 30分 間後、除去後 24時間、除去後 48時間および除去後 72時間後の皮膚反応を観察し 、 P丄 I.を算出し、上記 Draizeの基準に従って評価した。陰性対照製剤としては、有効 成分を含まな 、以外は実施例 4 (2)、 4 (3)および 4 (4)の製剤と同じ方法で製造した 3種類の製剤を用いた。
この結果、本発明の製剤はいずれも皮膚一次刺激指数が 1以下であり、刺激性は 弱ぐ問題なかった。
また、例えば、実施例 7 (29)および 7 (30)で製造した製剤、およびそれぞれの陰 性対照製剤を正常皮膚と損傷皮膚に 48時間貼付して同様の試験を行ったところ、 皮膚一次刺激指数はいずれも 1以下であり、刺激性は弱ぐ問題なかった。
[0088] 試験例 6 :粘着力試験
インストロン型引張り試験機 (AUTOGRAPH AGS- 1KND；島津製作所製)を用いて測 定した。本発明の製剤（20mm X 20mm)の側面から 10mmの面積に、補助紙（幅 25 mm、長さ 100mm)の長辺の端を貼り付け、あら力じめ常温に 30分間放置したフエノ 一ル榭脂製の試験板（幅 25mm、長さ 125mm、厚さ 5mm)の中央に、本製剤の残り の粘着面を試験板と補助紙の各長辺が同方向になるように貼り付け、直ちにゴム口 一ラー（850g)を 1分間 300mmの速さで、本製剤の上を 2回通過させた。これを常温 に 30分間放置した後、試験板に貼りついた補助紙の自由端を 180° 角に折り返して 、引張り試験機を用いて、製剤の自由端は上部に、試験板は下部に留金で堅くはさ み、 1分間 100mmの速さで連続して引き剥がし、約 lmm間隔で 4回の荷重を測定し た。例えば、実施例 4 (2)の製剤では平均値が 240gであった。
[0089] 試験例 7：モルモットにおける有効血中濃度の測定
<膀胱内圧測定法 >
雄性 Std： Hartley系モルモット（日本エスエルシー株式会社、使用時週齢： 6週齢 、体重 340.6〜488.0g)をウレタンにて麻酔した。腹部を正中切開後、腎臓から膀胱へ の尿の流入を防ぐために両側の輸尿管を結紮した。膀胱頸部を結紮後に、膀胱頂 部より膀胱内圧測定用カテーテルを挿入して結紮固定した。その後、膀胱内圧を測 定するために膀胱内に生理食塩液を lmL注入した。次に、左頸静脈にカテーテル を留置した。膀胱内圧は膀胱内圧測定用カテーテルを圧トランスデューサー（日本 光電、ライフキット DX— 100)に接続し、ひずみ圧力用アンプ（日本光電、 CARRI ER ANPLIFIER AP— 601G)を介して測定した。頸静脈にカテーテルを挿入し 、イミダフェナシンを静脈内持続投与した（100 /z LZkgZ分)。薬液投与開始 75分 後、メタコリン（ΙΟ /z gZkg)を静脈内投与し、膀胱収縮を惹起した。膀胱収縮抑制作 用はメタコリンにより惹起された膀胱収縮のピーク高を指標に評価した。
その結果、イミダフェナシンは、 0.03、 0.1、 0.3 gZkgZ分で用量に応じた抑制作 用が認められ、 ID 値は 0.064 g/kg/分であった。また、この ID 値付近におけ
50 50
る血中濃度は約 IngZmLであった。
なお、血中濃度測定は血漿を用 ヽて LCZMSZMSにて測定した。
<気道収縮測定法 >
雄性 Std： Hartley系モルモット（日本エスエルシー株式会社、使用時週齢： 6週齢 、体重 340.6〜488.0g)をウレタンにて麻酔し、気管に力-ユーレを挿入した。気管力 ニューレを定量式人工呼吸器に接続し、人工呼吸下、左頸静脈にカテーテルを留置 した。気道収縮の測定は Konzett & Rossler法により行った。モルモットを換気量 4mL /animal,喚起回数 70回 Z分にて人工呼吸し、通気圧の変化を気管力-ユーレの 副側路に接続したトランスデューサー（UGO BASILE、 BRONCHOSPASM TRANSDU CER 7020)により測定した。頸静脈にカテーテルを挿入し、イミダフヱナシンを静脈内 持続投与した（100 /z LZkgZ分)。薬液投与開始 75分後、メタコリン（10 /z gZkg) を静脈内投与し、気道収縮を惹起した。気道収縮抑制作用はメタコリンにより惹起さ れた気道収縮のピーク高を指標に評価した。
その結果、イミダフェナシンは、 0.03、 0.1、 0.3 gZkgZ分で用量に応じた抑制作 用が認められ、 ID 値は 0.061 μ g/kg/分であった。また、この ID 値付近におけ
50 50
る血中濃度は約 IngZmLであった。
なお、血中濃度測定は血漿を用 ヽて LCZMSZMSにて測定した。
即ち、イミダフェナシン貼付剤が、同程度の血中濃度の維持が可能である製剤にお いては、 OABのみでなぐ COPDにも有用であることが確認された。
[0090] 試験例 8 :気道収縮抑制効果
イミダフェナシン（20mg)、 SIS (790mg)および超淡色ロジンエステル（エステルガ ム）（990mg)およびミリスチン酸イソプロピル（200mg)をクロ口ホルム（7.5g)に分散 させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をリリースライナー (Scotch Pack 9742、スリー ェムヘルスケア社製）上に、厚みが（約 125 /z m)になるように、アプリケーターを用い て展延した。粘着膏体面を熱風 (約 50〜60°C)で、 20分間乾燥した。乾燥した粘着 膏体面を剥離ライナーで覆い、 3.2cm X 3.2cm (10cm2)の正方形にカットして、粘着 単層型経皮吸収型製剤（lmgZlOcm2)を作製した。
GOI (酸素：笑気 = 3： 1、 3%イソフルラン)麻酔下、モルモット腹部の毛を剃った。 腹部に上記で製造した粘着単層型経皮吸収型製剤を貼付し、サージカルテープで 固定した。 24時間後の無処置群および貼付群モルモットを、ペントバルビタールナト リウムで麻酔して力も切開し、気管にポリエチレン細管を気管力-ユーレとして装着し た。気管力-ユーレを定量式人工呼吸器 (Model SN-480-7,シナノ製作所製）に接 続し、換気量 (4mL)、換気回数 70回 Z分で人工呼吸した。ガラミンおよびメタコリン を投与するために左頸静脈に生理食塩液を満たしたポリエチレンチューブを挿入し た。気道収縮反応は、 Konzett & Rossler法により測定した。通気圧の変化は、人工 呼吸回路の副側路に接続したトランスデューサー（BRONCHOSPASM TRANSDUCE R, Cat No. 7020, UGO BASILE)により測定し、レコーダ（LINEARCORDER, WR332 0,グラフテック社製）に記録した。
気道収縮反応を惹起する前に、ガラミン（lOmgZmLZkg)を静脈内投与した。気 道収縮反応のベースラインが安定していることを確認後、メタコリン（10 /z gZmLZk g)を静脈内投与して、気道収縮反応を惹起した。その結果、メタコリン誘発気道収縮 を、 24時間貼付群は完全に抑制した。この結果は、本製剤が COPDに対して有効 であることを示している。
[0091] 上記試験例の結果から、本発明に用いられる経皮吸収型製剤は、イミダフヱナシン の低い皮膚透過性を有意に改善し、皮膚刺激性が大変弱ぐ優れた持続放出性を 有する製剤であることがゎカゝつた。さら〖こ、本発明の経皮吸収型製剤は、持続的なコ リン誘発性気道収縮および膀胱収縮抑制作用を有し、その効果が強いことも確認さ れた。
[0092] 試験例 9 :安定性試験
本発明の製剤が安定であることは、以下の試験により確認された。
本発明の製剤例を、（1)室温にて 6ヶ月、または（2) 40°C、相対湿度 75%にて 6ケ 月保存し、試験検体とした。
ライナーを除いた試験検体 1枚を試験管に入れ、ジェチルエーテル（18mL)と内 標準溶液をカ卩え、 15分間振とうした。この溶液の 10mLを取り、減圧下で溶媒を留去 した。残渣にヘプタン（10mL)を加え、 15分間振とうした。この溶液にリン酸'ァセトニ トリル混合液（7 : 3、 lOmL)を加え、 15分間振とうした。この混合液を遠心分離（250 Orpm、 10分間）し、下層を採取した。残液に再度リン酸'ァセトニトリル混合液（7 : 3、 10mL)を加え、 15分間振とうした。混合液を遠心分離（2500rpm、 10分間）し、下 層を採取し、先述の下層と合わせ、リン酸'ァセトニトリル混合液（7 : 3)を加えて正確 に 25mLとして、試料溶液とした。
試料溶液 50 Lについて、液体クロマトグラフ法により分析を行い、内標準物質の ピーク面積に対するイミダフェナシンのピーク面積の比力も検量線に従いイミダフェ ナシン量を算出した。
その結果、本発明の製剤は安定な製剤であることが分力ゝつた。例えば、実施例 7 (3 )で製造した製剤を前記（1)および (2)の条件下保存しても、イミダフェナシンの経時 的な含量変化は認められな力つた。
産業上の利用可能性
[0093] 本発明によれば、皮膚力もの吸収性が低 、イミダフ ナシンを、刺激性が少なぐ 皮膚力 持続的かつ効率良く体内へ吸収させることができる経皮吸収型製剤が提供 される。よって、本経皮吸収製剤は、経口投与に比し、効果の持続性、副作用回避、 および投与の利便性が向上し、過活動膀胱 (OAB)だけでなぐ慢性閉塞性肺疾患（ COPD)にも有用である。
図面の簡単な説明
[0094] [図 1]実施例 1、 2および 3 (1)〜3 ( 13)で製造した製剤の雄性へアレスラットの皮膚 透過試験の結果である。
圆 2]実施例 4 (6)〜4 (10)で製造した製剤の雄性へアレスラットの皮膚透過試験の 結果である。
圆 3]参考例 1、実施例 3 (11)および実施例 2で製造した製剤の、ミニブタ経皮を用 いた累積透過量とヘアレスラット経皮を用いた累積透過量の相関関係を示す図であ る。

Claims

請求の範囲 [1] 有効成分としての 4一（2—メチルー 1 イミダゾリル） 2, 2 ジフエ-ルブチルアミ ドおよび外用剤基剤を含有し、下記（1)〜（2)の少なくとも一つの条件を満たして!/ヽ る経皮吸収型製剤：
(1) 1製剤中または 1回投与剤中の有効成分含有量が約 0. lmg〜約 lOmgである、
(2)大きさが約 lcm2〜約 300cm2である。
[2] 外用剤基剤が、（0スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、シリコーン系榭 脂、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂、アクリル系共重合体、および脂環族飽和炭 化水素樹脂から選ばれる 1種以上の粘着剤、および GO両親媒性溶解助剤、経皮透 過促進剤および Zまたは皮膚刺激緩和剤を含有する請求の範囲 1に記載の製剤。
[3] 外用剤基剤が、（0スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、シリコーン系榭 脂、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂、および脂環族飽和炭化水素榭脂から選ば れる 1種以上の粘着剤、 GO両親媒性溶解助剤、および (iii)経皮透過促進剤からなる 請求の範囲 2に記載の製剤。
[4] (0粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、シリコーン系榭脂、ァク リル系共重合体、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭 脂から選ばれる 1種以上であり、（ii)両親媒性溶解助剤が N—メチル—2—ピロリドン、 ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、トリァセチン、ベンジルアルコール、 ォレイルアルコール、ォレイン酸、セバシン酸ジェチル、アジピン酸ジイソプロピル、 流動パラフィン、および乳酸セチルカも選ばれる 1種以上であり、経皮透過促進剤が トリァセチン、クロタミトン、乳酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル、ォレイン酸、およ びォレイルアルコールカゝら選ばれる 1種以上であり、皮膚刺激緩和剤がクロタミトンで ある請求の範囲 2に記載の製剤。
[5] 粘着剤が、（0スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体およびロジン系榭脂の 組み合わせ、 GOシリコーン系榭脂、（m)シリコーン系榭脂およびロジン系榭脂の組み 合わせ、 Gv)シリコーン系榭脂、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組 み合わせ、（V)アクリル系共重合体、（vi)アクリル系共重合体およびシリコーン系榭脂 の組み合わせ、または (vii)スチレン 'イソプレン ·スチレンブロック共重合体、ポリイソブ チレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせである請求 の範囲 4に記載の製剤。
[6] (0粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体およびロジン系榭脂の 組み合わせであり、 Gト 1)両親媒性溶解助剤が N—メチル—2—ピロリドン、プロピレン グリコール、トリァセチン、ォレイルアルコール、ォレイン酸、または乳酸セチルである 力 Gト 2)経皮透過促進剤がトリァセチン、クロタミトン、乳酸セチル、ォレイン酸、また はォレイルアルコールである力、または (ii-3)両親媒性溶解助剤と経皮透過促進剤の 組み合わせがォレイン酸とクロタミトン、ォレイルアルコールとクロタミトン、乳酸セチル とクロタミトン、またはトリァセチンとクロタミトンである請求の範囲 2に記載の製剤。
[7] (0粘着剤がシリコーン系榭脂であり、（iト 1)両親媒性溶解助剤が N—メチル—2—ピ 口リドン、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、トリァセチン、ォレイルアル コール、ォレイン酸、または乳酸セチルである力、（i卜 2)経皮透過促進剤がトリァセチ ン、クロタミトン、乳酸セチル、ォレイン酸、またはォレイルアルコールである力 また は (ii-3)両親媒性溶解助剤と経皮透過促進剤の組み合わせがォレイン酸とクロタミト ン、またはォレイルアルコールとクロタミトンである請求の範囲 2に記載の製剤。
[8] (0粘着剤がスチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、 ロジン系榭脂および脂環族飽和炭化水素榭脂の組み合わせであり、 GO両親媒性溶 解助剤が N—メチル—2—ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール 、トリァセチン、ォレイルアルコール、ォレイン酸、流動パラフィン、および乳酸セチル 力も選ばれる 1種以上であり、経皮透過促進剤がトリァセチン、クロタミトン、乳酸セチ ル、ォレイン酸、およびォレイルアルコールカゝら選ばれる 1種以上であり、皮膚刺激緩 和剤がクロタミトンである請求の範囲 2に記載の製剤。
[9] 有効成分 1質量部に対して、粘着剤が約 25質量部〜約 350質量部であり、（0両親 媒性溶解助剤および Zまたは経皮透過促進剤が約 2質量部〜約 400質量部である カゝ、 GO両親媒性溶解助剤および Zまたは経皮透過促進剤が約 2質量部〜約 200質 量部および皮膚刺激緩和剤が約 0. 1質量部〜約 10質量部である請求の範囲 2に 記載の製剤。
[10] 両親媒性溶解助剤が (0流動パラフィン、および G0N—メチル—2—ピロリドンおよび /またはプロピレングリコールであり、経皮透過促進剤がォレイン酸である請求の範 囲 3に記載の製剤。
[11] 有効成分 1質量部に対して、粘着剤が約 25質量部〜約 350質量部であり、両親媒 性溶解助剤が約 2質量部〜約 400質量部であり、経皮透過促進剤が約 2質量部〜 約 200質量部である請求の範囲 3に記載の製剤。
[12] さらに、有効成分 1質量部に対して、約 0. 01質量部〜約 10質量部のジブチルヒド ロキシトルエンまたは DL— a—トコフエロールを含有してなる請求の範囲 2乃至 11の いずれかに記載の製剤。
[13] 溶解型、または溶解型と非溶解型の混合型の 4— (2—メチル一 1—イミダゾリル）
2, 2-ジフヱ-ルブチルアミドを有効成分として含有する請求の範囲 1に記載の製剤
[14] 4一（2—メチルー 1 イミダゾリル） 2, 2 ジフエ-ルブチルアミドの血中濃度を 投与後から約 0.5日間〜約 2日間、約 lOpgZmL〜約 lOngZmLの範囲で維持する ことを特徴とする請求の範囲 1乃至 13のいずれかに記載の製剤。
[15] 貼付剤である請求の範囲 1に記載の製剤。
[16] 厚さが約 10 m〜約 2000 mの粘着膏体を有する請求の範囲 15に記載の製剤
[17] プラスター剤またはパップ剤である請求の範囲 15に記載の製剤。
[18] 過活動膀胱に伴う頻尿，尿失禁、喘息、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群 力 選ばれる疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 1に記載の製剤。
[19] 4一（2—メチルー 1 イミダゾリル） 2, 2 ジフエ-ルブチルアミドを有効成分とし 、（0有効成分 1質量部に対して約 25質量部〜約 160質量部の、スチレン 'イソプレン 'スチレンブロック共重合体、ポリイソプチレンゴム、ロジン系榭脂および脂環族飽和 炭化水素榭脂の組み合わせからなる粘着剤、 GO有効成分 1質量部に対して約 20質 量部〜約 80質量部の流動パラフィン、（iii)有効成分 1質量部に対して約 2質量部〜 約 100質量部の N—メチルー 2—ピロリドンおよび Zまたはプロピレングリコール、お よび Gv)有効成分 1質量部に対して約 2質量部〜約 50質量部のォレイン酸を含有し、 (V)有効成分の血中濃度を投与後から約 0.5日間〜約 2日間、約 lOpgZmL〜約 3ng ZmLの範囲で維持することを特徴とする、下記（1)〜（3)の少なくとも一つの条件を 満たしている貼付剤：
(1) 1製剤中または 1回投与剤中の有効成分含有量が約 0. lmg〜約 2mgである、
(2)大きさが約 lcm2〜約 40cm2である、
(3)粘着膏体の厚さが約 20 μ m〜約 200 μ mである。
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