JPH06145052A

JPH06145052A - 尿失禁治療用経皮投与製剤

Info

Publication number: JPH06145052A
Application number: JP32746092A
Authority: JP
Inventors: Katsuya Mukai; 勝也迎; Shigeru Makizaki; 茂牧崎; Takaaki Terahara; 孝明寺原
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1992-11-11
Filing date: 1992-11-11
Publication date: 1994-05-24
Anticipated expiration: 2015-07-17
Also published as: JP3066515B2

Abstract

(57)【要約】【目的】オキシブチニンを有効成分とする尿失禁治療
用経皮投与製剤。【構成】オキシブチニンを有効成分として、ポリイソ
ブチレンを主基剤とした感圧性接着剤中に含有させてな
る尿失禁治療用経皮投与製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は尿失禁，尿意切迫感，頻
尿などの膀胱機能障害に適用される経皮投与製剤に関す
るものである。更に詳しく述べると、オキシブチニンを
有効成分として含有する事を特徴とする尿失禁治療用経
皮投与製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、高齢化が進行するに伴い、失禁患
者は２００万人を優に越えるものと予想され、国内での
寝たきり、もしくは寝たり起きたりの痴呆老人の約５０
％が失禁を起こすと言われており、将来的にはさらに増
加するものと予想される。このような状況の中で，頻尿
や尿失禁等の排尿以上を治療するための試みも数多くな
され，例えば、前記のごとき排尿異常を治療するための
経口投与型の排尿異常改善薬として、多くの種類の医薬
が既に市販されている。

【０００３】しかしながら、例えばこれらの頻尿をきた
す原因疾患の内脳脊随外傷、脳血管障害、各所腫瘍手術
後の患者などは、寝たきりで過ごす時間を必要とする。
これらの患者の場合、経口投与における施薬において
は、一定時間毎に薬を服用しなければならないので、施
薬が難しい場合も多く見受けられる。一方、近年効果的
薬物投与経路即ちドラッグデリバリーシステムの概念よ
り、経皮投与経路が注目されている。従来の経口投与に
より腸管から吸収された薬物は必然的に門脈を経て肝臓
に送られて代謝を受ける、いわゆる初回通過効果が生
じ、生物学的利用率が甚だしく低下する。そこで有効血
中濃度を保つためには、比較的多量の薬物を投与する必
要があり、当然副作用発現率も増大する。その点、経皮
投与によると、薬物は直ちに皮下毛細血管に入り、殆ど
分解を受ける事無く、静脈、心臓を経て目的部位に到達
する。即ち、薬物の生物学的利用率は最大限に近く、薬
物は比較的少量を持って足りる。ゆえに、副作用の強い
薬物や経口叉は注射による投与が主に行われてきた薬物
及び有効血中濃度保持時間が短く１日数回の投与が必要
な薬物を、副作用を軽減し且つ苦痛を伴わずに皮膚から
徐々に持続的に吸収させる事が出来る。このため、経皮
投与は薬物の徐放化方法として有効であり、前記排尿異
常改善薬としても経皮投与型のものが期待されている。
この様な実状から、デロジリン、オキシブチニン等尿失
禁治療剤の長時間にわたって持続的に血中濃度を維持す
る製剤の開発が望まれており、近年その例としてこれら
の薬物を経皮的に吸収させる外用剤について提案されて
いる。（特開平４−２６６８２１号公報、特開平４−２
７３８１８号公報）

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の提案の中では、製剤化において重要な薬物安定性、及
び製剤の物性安定性、皮膚刺激性、持続放出性について
は十分な検討がなされていない。例えば、特開平４−２
６６８２１号公報の中の実施例においては、テロジリ
ン、オキシブチニンを塩酸塩として用い水性基剤で検討
を行っており、処方中の多くの添加剤及び水との相互作
用により十分な薬物安定性は期待できない。また、実際
の薬剤投与においては１日１回もしくは２日に１回の薬
剤の投与が望まれており、その点、水性基剤では長時間
の貼付における貼着安定性について不十分である。特開
平４−２７３７１８号公報においても同様に薬物の安定
性及び皮膚刺激性等の要件を満足していない。

【０００５】

【問題を解決するための手段】本発明は、上記従来から
のオキシブチニン製剤の問題点を解決するためのもので
あってその目的とするところは、有効成分であるオキシ
ブチニンを安定に保持し、持続的に，且つ効果的に経皮
吸収させて優れた薬効を発現させうる経皮投与用医薬製
剤を提供することにある。本発明者らは、上記目的を達
成すべく鋭意検討を重ねた結果、合成ゴムであるポリイ
ソブチレンを主体とした基剤がオキシブチニンの薬物の
安定性、薬物の持続放出性及び長時間の皮膚貼着性にお
いて優れた性能を有する事を見いだし、本発明を完成す
るに至った。

【０００６】さらに、徐放性に優れるポリイソブチレン
を主体とする感圧性接着剤は、鉱油または鮫肝油及び熱
可塑性樹脂、または化学的に安定な充填剤を含有するこ
とにより、薬物放出性をさらに効率よくコントロールす
るものである。本発明における感圧性接着剤は，ポリイ
ソブチレンを主基剤として構成するものであり粘度平均
分子量４０００００〜１８０００００を有する高分子量
ポリイソブチレン及び粘度平均分子量１００００〜２０
００００の低分子量ポリイソブチレンを必須成分とす
る。また、その含量に付いては製剤の物性及び薬物放出
性を考慮し、高分子量ポリイソブチレンについて１０〜
８０重量％、好ましくは２０〜５０重量％を含有する。
また低分子量ポリイソブチレンについては１０〜８０重
量％，好ましくは１５〜５０重量％の範囲で配合する事
が好ましい。また、本感圧性接着剤に含有する鉱油及び
鮫肝油は、粘度が５〜１００ｃｐの範囲のものが適当で
あり使用する鮫肝油の例としては、天然及び合成のスク
ワラン、スクワレン等がある。配合量としては５〜７０
％、好ましくは２０〜６０％含有することができる。ま
た、スクワランについては安定な飽和炭化水素であるこ
とが公知であり、しかも低皮膚刺激性の点から化粧品と
しても繁用されているものであり、本発明の製剤におい
ても同様に皮膚刺激性を低減させる効果を有するもので
ある。又、本発明の製剤においてこれらの鉱油及び鮫肝
油等の油性の添加剤は、その含有量を増加することによ
り放出性を向上させることが出来るが、５０％を越える
と製剤としての凝集力が不足し、製剤の粘着性及び安定
性に支障をきたすことがある。また、この様な基剤中
に、熱可塑性樹脂及び化学的に安定な充填剤を含有する
ことにより、基剤の粘着性及び凝集力を損なうこと無く
安定な持続放出性を長時間にわたって達成できるもので
ある。ここで使用できる熱可塑性樹脂としては、例えば
常温で結晶状態で軟化点が５０〜２５０℃のものが好ま
しく、具体的にはロジン叉はその誘導体、テルペン樹
脂、テルペン、フェノール樹脂、石油樹脂、アルキル・
フェノール樹脂、キシレン樹脂などの粘着付与性樹脂な
どが挙げられる。これらの樹脂は、１種もしくは２種以
上を５０重量％以下、好ましくは５〜４０重量％の範囲
で配合する。また、充填剤としては化学的に安定なもの
が好適であり、具体的には、酸化チタン、酸化亜鉛、タ
ルク、無水珪酸、珪酸マグネシウム、ポリエチレンビー
ズ、ポリスチレンビーズなどが挙げられその粒子系は２
０μｍ以下好ましくは０．５〜１０μｍのものが望まし
い。これらの充填剤は１種もしくは２種配合する事が出
来、１０％以下、好ましくは０．１〜５％の範囲で配合
することができる。

【０００７】即ち、本発明は徐放性に優れたポリイソブ
チレンを主基剤とした感圧性接着剤に薬物の拡散移動を
促進するための鉱油及びスクワラン等の鮫肝油を含有
し、さらに、熱可塑性樹脂並びに化学的に安定な充填剤
を配合することにより、物性的にも安定な持続放出性に
優れた尿失禁治療用経皮投与製剤を提供することにあ
る。また、上記添加剤はすべて化学的に安定なものであ
り、オキシブチニンとの相互作用がなく、経時的な薬物
の安定性についても優れた性能を有するものである。本
発明の経皮投与用医薬製剤において有効成分として用い
るオキシブチニンは基剤中に１〜５０重量％、好ましく
は５〜２０重量％の範囲で溶解もしくは分散状態にて含
有する事が望ましい。含有量が１重量％に満たない場合
は、オキシブチニンによる薬効が十分に期待できなかっ
たり持続的な薬効の発現が望めない場合がある。また、
５０重量％を越えて含有させた場合は増量による薬効及
び持続性の向上が望めないばかりでなく、基剤層の皮膚
接着性が低下する傾向を示し好ましくない。

【０００８】また、本発明は所望により皮膚透過促進剤
も含有することができる。本感圧性接着剤に用いる皮膚
透過促進剤としては特に限定されないが、例えばｌ−メ
ントール，ハッカ油，ｄ−リモネン等のテルペン油、グ
リセリルモノラウレート，グリセリルモノオレエート，
セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン及び
１−〔２−（デシルチオ）エチル〕アザシクロペンタン
−２−オン等のアザシクロアルカン類、その他、オレイ
ン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイルアルコール
等の脂肪酸もしくは脂肪族アルコールから選ばれる１種
もしくは２種の混合物を０〜１５％、好ましくは０．５
〜５％の範囲で配合することができる。本発明に用いる
支持体としては特に限定されないが、皮膚面に貼付した
際に著しい違和感を生じない程度に柔軟性を有するもの
が好ましく、例えば、ポリエチレン，ポリプロピレン，
ポリエステル，ポリ酢酸ビニル，エチレン−酢酸ビニル
共重合体，ポリ塩化ビニル，ポリウレタンなどのプラス
チックフィルム，アルミニウム箔，鈴箔などの金属箔、
不織布，布，紙などからなる単層フィルムやこれらの積
層フィルムが使用できる。またこれらの担持体は、前記
基剤層との密着性，接着性を向上させるために基剤層形
成面にコロナ放電処理やプラズマ処理，酸化処理などを
施す事が望ましい。本発明の経皮投与医薬製剤は、上記
支持体の表面に前記基剤層を形成してなるものであるが
皮膚面への貼着の直前までは、基剤層の露出面にシリコ
ーン樹脂やフッ素樹脂などの塗布によって剥離処理を施
した紙やプラスチックフィルムなどの剥離ライナーにて
被覆保護する事が好ましい。

【０００９】

【実施例】以下、実施例においてさらに具体的に説明す
る。実施例１高分子量ポリイソブチレン１５．６重量部（粘度平均分子量１，１１０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１００）低分子量ポリイソブチレン１６．４重量部（粘度平均分子量４０．０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１０）流動パラフィン４６．３重量部水添ロジンエステル（ＫＥ−３１１）１０．２重量部酸化チタン１．５重量部からなる組成物を、ヘキサンに溶解してできたポリイソ
ブチレン溶液（固形分濃度２５．０％）にオキシブチニ
ンを乾燥時の含有量が１０％となるように添加混合し，
離型ライナー上に乾燥後の厚みが５０μｍとなるように
塗布，乾燥して基剤層を形成した。次に，ポリエステル
フィルム（厚み２５μｍ）に上記にて得た基剤層を転着
して本発明の尿失禁治療用経皮投与用製剤を得た。

【００１０】実施例２高分子量ポリイソブチレン１２．３重量部（粘度平均分子量１，１１０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１００）低分子量ポリイソブチレン１３．７重量部（粘度平均分子量４０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１０）流動パラフィン５４．５重量部水添ロジンエステル（ＫＥ−３１１）６．０重量部酸化チタン４．５重量部からなる組成物を、以下実施例１と同様にして本発明の
尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。

【００１１】実施例３高分子量ポリイソブチレン１４．６重量部（粘度平均分子量１，１１０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１００）低分子量ポリイソブチレン２０．４重量部（粘度平均分子量４０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１０）スクワラン４０．５重量部アエロジル３．８重量部水添ロジンエステル（ＫＥ−３１１）１０．７重量部からなる組成物を、以下実施例１と同様にして本発明の
尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。

【００１２】比較例１高分子量ポリイソブチレン１８．５重量部（粘度平均分子量１，１１０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１００）低分子量ポリイソブチレン２７．５重量部（粘度平均分子量４０．０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１０）流動パラフィン４９．０重量部からなる組成物を、ヘキサンに溶解してできたポリイソ
ブチレン溶液（固形分濃度２５．０％）にオキシブチニ
ンを乾燥時の含有量が１０％となるように添加混合し、
離型ライナー上に乾燥後の厚みが５０μｍとなるように
塗布、乾燥して基剤層を形成した。次に、ポリエステル
フィルム（厚み２５μｍ）に上記にて得た基剤層を転着
して従来技術のテープ製剤を得た。

【００１３】比較例２スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０．０重量部（ＫＲＡＴＯＮＤ１１１１、以下ＳＩＳと略記）水添ロジンエステル（ＫＥ−３１１）３０．０重量部流動パラフィン３２．０重量部ジブチルヒドロキシトルエン１．０重量部を、１７０℃で加熱溶融した後、オキシブチニン含量が
１０％となるように添加混合し、シリコン処理したライ
ナー上に塗膏し室温まで冷却した後、ポリエステルフィ
ルム（厚さ２５μｍ）上に転着し、オキシブチニン１０
％含有ＳＩＳ系テープ製剤を得た。

【００１４】比較例３ゼラチン１５．０重量部ニッカゾールＴＳ−６２０５．０重量部（８８％部分ケン化）ポリビニルアルコール１０．０重量部グリセリン２５．６重量部パラオキシ安息香酸メチル０．２重量部アルミニウムグリシネート０．２重量部精性水４０．０重量部オキシブチニン４．０重量部からなる組成物を、７０℃に加熱した精性水に、ゼラチ
ン、ポリビニルアルコール及びニッカゾールＴＳ−６２
０を順次溶解し（Ｉ）、次に同じく７０℃に加熱したグ
リセリンにパラオキシ安息香酸メチル、オキシブチニン
を溶解させた後、無水マレイン酸−メチルビニルエーテ
ル共重合体及びアルミニウムグリシネートを均一に分散
させたものを、（Ｉ）に加え混合した後、シリコン処理
した離型ライナー上に基剤層の厚さが、３００μｍとな
るように塗布し、片面をＰＥＴ処理した不織布の処理面
上に転着し、オキシブチニン含有パップ製剤を得た。

【００１５】試験例１経時安定性試験なお、本実施例及び比較例にて試作した製剤について、
薬物の残存量及び物性面での経時的な安定性試験を実施
した。保存条件は４０℃でアルミ包剤中に密封した形で
行った。オキシブチニンの薬物残存量はＨＰＬＣ法によ
り測定した。また、物性面では外観及び粘着性について
観察を行った。粘着性は、リガクプローブタックテスタ
ーを用い経時的な粘着力の変化を観察した。本実施例の
尿失禁治療用経皮投与製剤中のオキシブチニンは安定で
あったのに対し、比較例２および３における製剤中のオ
キシブチニンの安定性は不十分であった。（表１に試験
結果を示す。）また実施例１〜３の尿失禁治療用経皮投
与製剤はいずれも製品化にたえる十分な物性安定性を示
したのに対し、比較例の製剤では不十分であった。（表
２に試験結果を示す。）

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】実施例４高分子量ポリイソブチレン１３．５重量部（粘度平均分子量１，１１０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１００）低分子量ポリイソブチレン２２．５重量部（粘度平均分子量４０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１０）スクワラン４７．０重量部タルク４．０重量部からなる組成物を、ヘキサンに溶解してできたポリイソ
ブチレン溶液（固形分濃度３０．０％酸化チタンは分散
状態）に、乾燥時のオキシブチニン含量が１０％となる
ように添加混合した後、シリコン処理した離型ライナー
上に乾燥後の厚みが５０μｍとなるように塗布乾燥して
基剤層を形成させた。次にポリエステルフィルム（厚さ
２５μｍ）上に基剤層を転着させて、本発明の尿失禁治
療用経皮投与用製剤を得た。

【００１９】実施例５高分子量ポリイソブチレン１４．５重量部（粘度平均分子量１，５００，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１２０）低分子量ポリイソブチレン２２．５重量部（粘度平均分子量４０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１０）流動パラフィン４５．５重量部水添ロジンエステル（ＫＥ−３１１）１５．５重量部からなる組成物を、以下実施例４と同様にして本発明の
尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。

【００２０】実施例６高分子量ポリイソブチレン１６．０重量部（粘度平均分子量１，１１０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１００）低分子量ポリイソブチレン１７．５重量部（粘度平均分子量４０，０００，ＯｐｐａｎｏｌＢ−１０）流動パラフィン４７．５重量部水添ロジンエステル（ＫＥ−３１１）１７．０重量部アエロジル４．０重量部からなる組成物を、以下実施例４と同様にして本発明の
尿失禁治療用経皮投与製剤を得た。

【００２１】実施例７オキシブチニン含量を２０％とした以外は、実施例４と
同様にして、本発明の尿失禁治療用経皮投与製剤を得
た。

【００２２】比較例４アクリル酸２−エチルヘキシル７５．０重量部メタクリル酸メチル１５．０重量部アクリル酸１０．０重量部アゾビスイソブチロニトリル０．０２重量部からなる組成物を、酢酸エチル／トルエン（１／１）溶
媒中で、固形分濃度が４０％となるように６０℃、４８
時間重合反応を行い、出来たポリマー溶液にイソシアネ
ート系架橋剤を０．１部、及びオキシブチニンの乾燥時
の含量が１０％となるように、オキシブチニンを添加
し、シリコン処理したライナー上に乾燥時の厚さが５０
μｍとなるように塗膏し、乾燥後、ポリエステルフィル
ム（厚さ２５μｍ）上に転着しオキシブチニン含有アク
リル系テープ製剤を得た。

【００２３】比較例５スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０．０重量部（ＫＲＡＴＯＮＤ１１０７Ｐ、以下ＳＩＳと略記）水添ロジンエステル（ＫＥ−３１１）３０．０重量部流動パラフィン３２．０重量部ジブチルヒドロキシトルエン１．０重量部からなる組成物を、１７０℃で加熱溶融した後、オキシ
ブチニン含量が１０％となるように添加混合し、シリコ
ン処理したライナー上に塗膏し室温まで冷却した後、ポ
リエステルフィルム（厚さ２５μｍ）上に転着し、オキ
シブチニン１０％含有ＳＩＳ系テープ製剤を得た。

【００２４】比較例６ゼラチン３．０重量部無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体３．０重量部（ＧＡＮＴＲＥＺ１６９）部分ケン化ポリビニルアルコール５．０重量部ポリアクリル酸ナトリウム２．０重量部グリセリン３１．０重量部バラオキシ安息香酸メチル０．２重量部精性水４９．６重量部オキシブチニン４．０重量部からなる組成物を、７０℃に加熱した精性水に、ゼラチ
ン、ポリアクリル酸ナトリウム、無水マレイン酸−メチ
ルビニルエーテル共重合体を順次溶解さる（Ｉ）。次に
同じく７０℃に加熱したグリセリン部分ケン化ポリビニ
ルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、オキシブチ
ニンを溶解させた後、（Ｉ）に加え混合した後、シリコ
ン処理した離型ライナー上に、基剤層の厚さが、３００
μｍとなるように塗布し、片面をPET処理した不織布の
処理面上に転着し、オキシブチニン含有パップ製剤を得
た。

【００２５】試験例２皮膚刺激性試験実施例４〜６及び比較例４〜６の製剤について、健康人
男性におけるパッチテスト（４８時間貼付）を実施し
た。実施例４〜６の尿失禁治療用経皮投与製剤は、低刺
激性の面で優れた性能を有する。（試験結果を表３に示
す。）

【００２６】

【表３】

【００２７】試験例３ラットによる経皮吸収実験ラットインビボにて、経皮吸収性の検討を行った。実
験は直径２ｃｍの円形に調整した製剤を、除毛したラッ
ト腹部に適応し、経時的な血中濃度をガスクロマトグラ
フィーにより測定した。実施例６および７の本発明尿失
禁治療用経皮投与製剤は、優れた持続放出性を有してい
る。（実験結果を図１に示す）

【００２８】

【発明の効果】本発明の経皮投与用医薬製剤は貼付剤形
態であり，含有するオキシブチニンが皮膚を経由して直
接循環血中に持続的に放出されるので，経口投与時に生
じる肝臓での初回通過効果による代謝を受けず，また一
時的な血中濃度の上昇による副作用も生じないものであ
り，製剤中に含有するオキシブチニンの生物学的利用率
が高まり，効率よく生体内へ投与できる。オキシブチニ
ンを含有する基剤層は、オキシブチニンがフリー体で液
状であることから従来のような薬物溶解用の担体を含有
せず、各種油性の基剤に容易に相溶させる事が出来、か
つ、それ自体で良好な経皮吸収性を示す。従って、ポリ
イソブチレンを主体とする感圧性接着剤基剤は添加剤と
して用いる熱可塑性樹脂、充填剤等はすべて化学的に安
定なものであり、オキシブチニンとの相互作用が少な
く、薬物の経時的な安定性が極めて良好である。また所
望により前記の皮膚透過促進剤を含有することにより、
更に良好な経皮吸収性を得ることができ優れた効果を発
揮する。さらに、本発明の感圧性接着剤中に熱可塑性樹
脂、充填剤などを配合する事により、基剤のもつ物性を
損なうこと無く、基剤中のオキシブチニンの拡散移動を
適度に阻害し持続的放出性をさらに向上するものとな
り、有効血中濃度の維持即ち効果の持続性に優れた性能
を発揮するものである。その結果、投与回数（単位時間
当たりの投与回数）を減少出来るので、皮膚刺激性をさ
らに減少させることができる。尚、本製剤の投与回数と
しては、１日１回もしくは２日に１回が適当であるが、
３日以上に１回の製剤とする事も可能であり、医薬品と
して有効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットによる経皮吸収実験結果を示す。

【符号の説明】

□ 実施例６の製剤 ○ 実施例７の製剤 ▲ 比較例４の製剤 ■ 比較例５の製剤

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】オキシブチニンを有効成分として、ポリ
イソブチレンを主基剤とした感圧性接着剤中に含有させ
てなる尿失禁治療用経皮投与製剤。
【請求項２】感圧性接着剤が，粘度平均分子量１００
００〜２０００００を有する低分子量ポリイソブチレン
と，粘度平均分子量４０００００〜１８０００００を有
する高分子量ポリイソブチレンの混合物及びポリブテン
からなる請求項１記載の尿失禁治療用経皮投与製剤。