JP2009534343A - スフェンタニル及びその類似体を含んでなる経皮送達システム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年4月21日付けで出願された独国特許出願第10 2006 019 293.1号明細書、及び2007年2月26日付けで出願された米国仮特許出願第60/903,505号明細書に基づく優先権を主張する。
本発明は、スフェンタニル及び関連類似体、例えばフェンタニルの経皮送達のための方法及びシステムに関する。本発明はまた、長時間にわたる持続性の疼痛、及び限られた継続時間の急性疼痛発症を治療するために使用することができる、独自の薬物動態プロフィールを有するスフェンタニル・パッチに関する。
スフェンタニルは、ヒト用の薬剤において有用性が証明されているフェンタニル化合物群における強力な合成オピオイドである。この薬物は、N−[4−(メトキシメチル)−1−[2−(2−チエニル)エチル]−4−ピペリジニル]−N−フェニル−プロパンアミドとして化学的に知られており、また下記化学構造:
従来技術の教示とは異なって、本発明者は、パッチの平均送達速度に対して比較的短い時間枠内で高いCmaxを達成することにより、--単一パッチから少なくとも3日間の期間にわたって--臨床的に有意な持続的鎮痛を達成するためのスフェンタニル及びその類似体を送達するパッチを開発した。具体的には、パッチは、約12時間以内のパッチ適用でCmax(最大血漿中濃度)の少なくとも80%の血漿中濃度に達し、そしてなおも、少なくとも3日間にわたって持続的鎮痛を提供することができる。短い時間枠でパッチ中の活性成分の大部分を迅速に放出することにより、これらのパッチは長期間及び短期間の鎮痛効果を提供する一方、(1)パッチ内に必要とされる活性成分の量を少なくし、そして(2)パッチが除去され廃棄されたときのパッチ中の残余薬を低減する。
・パッチ内の活性成分の量、及び処方適用期間全体にわたって患者に最終的に送達される活性成分の量に対して高いCmax;
・パッチ内の活性成分負荷量に対して高い、処方適用期間の定常状態平均血漿中濃度;
・約1.5を上回る、Cminに対するCmax血漿中濃度の比(CminはCmaxに達した後に同定される);及び/又は
・特に商業的なDuragesic(登録商標)製品と比較して低い、血漿中濃度の変動係数。
本発明は、本発明の好ましい実施態様の下記詳細な説明及びそこに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
本明細書中及び特許請求の範囲に使用される単数形は、文脈が明らかに他の意味を示さない限り複数形の指示対象を含む。こうして、例えば「成分」に言及するときには、これは複数の成分混合物を含み、「活性医薬剤」に言及するときには、これは2種以上の活性医薬剤を含む、といった具合である。
上で論じたように、本発明は、スフェンタニル及びその類似体の経皮送達のため、好ましくは疼痛の治療及び持続的鎮痛の提供のための方法及びパッチを提供する。パッチは好ましくは、2、3又は4日以上、最大7日間の期間にわたって鎮痛を誘発してこれを維持するのに十分な速度及び量で薬物を、これを必要とする患者に送達する。1実施態様の場合、疼痛は急性である。1実施態様の場合、疼痛は慢性である。さらに別の実施態様の場合、疼痛は持続性の中度から重度の慢性疼痛である。
本発明のパッチの構造は種々様々であることが可能であるが、好ましいパッチ構造が図1及び2に示されている。図1及び2に示すように、パッチ構造は、皮膚に適用されるパッチ1と、適用前にパッチから取り外される取り外し可能な保護層/剥離ライナー2とを含んでなる。パッチ1は好ましくは、付着層又はマトリックス3及び非反応性カバー層4を含んでなる。活性成分は付着層又はマトリックス内部に組み込まれており、そして剥離ライナー2を取り外すことにより、付着層3を露出させ、この付着層は次いで皮膚に適用することができる。パッチ1及び取り外し保護層2を含むパッチ構造は好ましくは、耐光性且つ耐湿性であるフォイル・パッケージ内に包装される。パッチが成すことができる他の構造は、付加的な層、例えば米国特許第6,190,690号明細書においてParkによって教示されたような、薬物マトリックスと剥離ライナーとの間の付着層、又は薬物マトリックスとカバー層との間のプライマーを有する構造を含む。
本発明のパッチを特徴付ける最も有用な方法の1つは、これらの薬物動態によるものである。特に断りのない限り、ここで言及される薬物動態パラメータは、初期パッチ・システム又は定常状態で適用されるパッチ・システムの薬物動態を記述するために使用することができる。さらに、(±n)として表現される変動性は任意である。
特に好ましい実施態様において、本発明の治療方法は、オピオイド耐性である患者において開始され、そしてパッチは、患者に1日に投与されるオピオイド投与量(すなわちオピオイド需要量)に基づいて投与される。従って例えば、患者が現在約90mg/日の経口モルヒネを服用しているならば、スフェンタニル投与量約3.5mcg/時間で患者に投与開始することが望ましい。この点から、スフェンタニルの置換は本質的に線形の関係となる。従って、1実施態様の場合、本発明の方法は、n・90mg/日の経口モルヒネに対して等効力の既存オピオイド需要を有する患者において開始され(すなわちこの患者は、約90mg/日の経口モルヒネ、又はこの倍数に対して等効力のタイプ及び量のオピオイドを受容している)、そして上記第1パッチ・システムはn・(6.0±0.5)、n・(6.5±0.5)、n・(5.0±0.5)、n・(4.5±0.5)、n・(4.0±0.5)、n・(3.5±0.5)、n・(3.0±0.5)、又はn・(2.5±0.5)mcg/時間のスフェンタニルを送達し、nは整数1〜12である。或いは、n・90mg/日の経口モルヒネに対して等効力の既存オピオイド需要を有する患者に、最初は、n・(1.0〜8.5)、n・(2.5〜4.0)、又はn・(4.0〜5.5)mcg/時間のスフェンタニルを送達するパッチ・システムが処方されてよく、nは整数1〜12である。
上記のように、マトリックスは好ましくは、少なくとも3日間にわたってヒトにおいて鎮痛を誘発してこれを維持するのに十分な量の活性成分を含有する単一相高分子組成物を含んでなる。好ましい実施態様の場合、マトリックス層は約0.05〜約1.75mg/cm2のスフェンタニル;好ましくは約0.07〜約1.50mg/cm2のスフェンタニル;好ましくは約0.08〜約1.25mg/cm2のスフェンタニル;より好ましくは約0.09〜約1.0mg/cm2のスフェンタニル;より好ましくは約0.1〜約0.75mg/cm2のスフェンタニル;より好ましくは約0.12〜約0.5mg/cm2のスフェンタニル;及びさらにより好ましくは約0.2〜約0.4mg/cm2のスフェンタニルを含んでなる。スフェンタニルは好ましくは塩基形態を成しており、そして好ましくは完全に溶解されている。
下記表Aは、集中治療における適用、及び術後又は慢性疼痛適用時の持続的鎮痛のために用いられるスフェンタニル輸液から、中央スフェンタニルi.v.輸液速度、及びその結果としての定常状態血漿中レベルを要約している。集中治療室(ICU)の場合、目標は一般に、患者の穏やかな鎮静(眠気はあるがしかし容易に覚醒する)、及び効果的な鎮痛である。持続的な疼痛コントロールのためには、目標は、最小から中度の鎮静を伴う効果的な疼痛コントロールである。これらの研究では、定常状態スフェンタニル輸液が、一般に、前投薬物としての、そして患者管理鎮痛(PCA)ポンプを通して患者によって要求されるものとしての、付加的なスフェンタニル・ボーラス注射と組み合わされる。
表Cは、本発明のパッチのための組成例を示す。
PIB接着剤(Oppanol B 100、Oppanol B10、及びParapol 920)を形成する所要量の3種の賦形剤を秤量し、そして攪拌下のヘキサン中に溶解する。スフェンタニルをエチルアセテート中に溶解する。攪拌下の透明な薬物溶液にグリセロリン酸カルシウムを添加することにより、均一な懸濁液を産出する。攪拌下の薬物溶液に接着剤溶液をゆっくりと添加し、これをさらに1時間にわたって攪拌することにより、気泡なしの均一混合物を産出する。ベンチスケール製造において、次いでこの混合物を15分で2回にわたって超音波処理する(これにより、存在する場合には気泡を除去する)。
スフェンタニル経皮パッチの安全性、耐容性、及び薬物動態を調査するための単一施設、一回投与、オープンラベル試験を、並列グループのデザインを用いて行った。図3は、7日間にわたる健常ボランティア(n=6)の第1相単回投与生体利用可能性試験における、0.625mgのスフェンタニル塩基を含有する本発明に従って構成された2.5cm2パッチに関する経時的in vivo血漿中レベルを示すグラフである。他の動態変数を下記表Eで報告する。
商業的に入手可能なDragesicパッチについて、別個の生体利用可能性試験を行い、そして図3にプロットされた薬物動態に対して結果をグラフで示した。図4は、2つの異なるパッチ:(1)0.625mgのスフェンタニル塩基を含有する本発明に従って構成された2.5cm2パッチ、及び(2)25mcg/時間の公称フラックス速度を有するDuragesicフェンタニル・パッチ、のそれぞれのパッチに関するCmaxを100%として正規化された、経時的in vivo血漿中レベルを示すグラフによる比較である。図5は、図4に示した2つのパッチに関するCmaxの変動係数(CV)を示すグラフによる比較である。
PCT国際特許出願公開第WO2006/047362号パンフレットに報告されているような、Durect Corporationによって開発された2種の付着性マトリックス型スフェンタニル・パッチの薬物動態について分析を行った。パッチのそれぞれの適用面積は2.0cm2であった。マトリックスのそれぞれは同一の組成及びスフェンタニル濃度を有した。第1のパッチは0.91mgのスフェンタニル塩基を含有する「薄型」パッチであった。第2のパッチは1.7mgのスフェンタニル塩基を含有する「厚型」パッチであった。パッチ適用160時間にわたる血漿中レベルを図6に再現し、そして実施例3のパッチの薬物動態と比較する。図7は、正規化経時的血漿中レベルをプロットし、ここでもやはり実施例3のパッチと比較する。
各ポリマー中に異なる薬物濃度を有するパッチを製造することによって、ポリマー中の薬物溶解度を測定するための再結晶化試験を行った。製造後、得られた積層体には非溶解薬物はなかった。打ち抜きによって積層体からパッチを得た。単独のパッチを、光及び湿分に対して絶対的に密な複合材料から成る4辺シーリング袋内に保存し、また25℃/60%RHで保存するか、又は40℃/75%RHの人工気象室内にシールしない状態で保存した。1、2及び4週の保存後に、パッチの結晶を視覚的且つ巨視的に分析した。結晶の時間、量、及びサイズを評価した。40℃/75%RHのストレス下で4週間が経過した後に結晶を産出する濃度は、溶解度を上回ると判定され、40℃/75%RHのストレス下で4週間が経過した後に結晶が現れない次に低い濃度は、溶解度を下回ると判定された。溶解度は、これら2つの薬物負荷濃度の間に存在することが見極められた。結果を表Fに報告する。
72時間毎に交換されるスフェンタニル経皮パッチの安全性、耐容性、及び薬物動態を調査するための単一施設、三回投与、オープンラベル試験を、並列グループのデザインを用いて行った。図8は、7日間にわたる健常ボランティア(n=7)の第1相複数回投与生体利用可能性試験における、0.625mgのスフェンタニル塩基を含有する本発明に従って構成された2.5cm2パッチに関する経時的in vivo血漿中レベルを示すグラフである。他の動態変数を下記表F及びGに報告する。
持続的鎮痛に必要となる最小レベルで始めて、種々の目標スフェンタニル血漿中レベルを達成するために必要とされる理論上のスフェンタニル経皮送達速度を見極めるために、計算を行い、効果的な最小鎮痛レベル(すなわち30pg/ml)を達成するために必要とされる送達速度が0.050mcg/kg/時間であることが見極められた(パッチからの生体利用可能性が100%であることを想定する)。この値は70kgの成人に対して3.5mcg/時間に等しい。最小パッチ・サイズが5cm2である場合、表Hは目標経皮送達速度及びスフェンタニル血漿中レベルを提示することになる。
Claims (39)
- a) 少なくとも3日間の第1期間にわたって、疼痛の治療を必要とする患者の皮膚上の第1部位に、第1スフェンタニル負荷を有する第1スフェンタニル・パッチ・システムを付着させ;そして
b) 前記第1スフェンタニル・パッチ・システムが12ng/(ml・(mg/時間))を上回る正規化Cmaxを実証する規定速度で、前記第1パッチ・システムから前記患者へスフェンタニルを送達する
ことを含んでなる、治療方法。 - a) 少なくとも3日間の第1期間にわたって、疼痛の治療を必要とする患者の皮膚上の第1部位に、第1スフェンタニル負荷を有する第1スフェンタニル・パッチ・システムを付着させ;そして
b) 前記第1スフェンタニル・パッチ・システムが1.4×10-5時間/mlを上回る、平均血漿中濃度を規定定常状態速度で割り算した値を達成する前記規定速度で、前記第1パッチ・システムから前記患者へスフェンタニルを送達する
ことを含んでなる、治療方法。 - a) 少なくとも3日間の第1期間にわたって、疼痛の治療を必要とする患者の皮膚上の第1部位に、第1スフェンタニル負荷を有する第1スフェンタニル・パッチ・システムを付着させ;そして
b) 前記第1スフェンタニル・パッチ・システムが18時間以下の80% Tmaxを実証する規定速度で、前記第1パッチ・システムから前記患者へスフェンタニルを送達する
ことを含んでなる、治療方法。 - a) 少なくとも3日間の第1期間にわたって、疼痛の治療を必要とする患者の皮膚上の第1部位に、第1スフェンタニル負荷を有する第1スフェンタニル・パッチ・システムを付着させ;そして
b) 前記第1スフェンタニル・パッチ・システムが0.12ng/ml・mg以上の負荷相対Cmaxを実証する規定速度で、前記第1パッチ・システムから前記患者へスフェンタニルを送達する
ことを含んでなる、治療方法。 - 前記第1期間が3日間である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記パッチ・システムが順次、取り外され、そしてそれぞれが前記第1スフェンタニル負荷を有する連続するパッチ・システムによって置き換えられると、前記規定速度が定常状態フラックス速度を構成する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1スフェンタニル・パッチ・システムが1.0×10-5時間/mlを上回る、平均血漿中濃度を公称フラックスで割り算した値を達成する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1スフェンタニル・パッチ・システムが、順序において第1のパッチ・システムであり、前記患者が、n・90mg/日の経口モルヒネに対して等効力の既存オピオイド需要を有しており、前記第1パッチ・システムが、n・(3.5±0.5)mcg/時間のスフェンタニルを送達し、nは整数1〜5である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが、14、16、又は18ng/(ml・(mg/時間))を上回る正規化Cmaxを実証する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが16、14又は12時間以下の80% Tmaxを実証する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが24、22、20又は18時間以下のTmaxを実証する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが、10時間未満の50% Tmax、及び10時間未満のパッチ除去後t1/2を含んでなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが0.14、0.16、0.18、又は0.20ng/ml・mg以上の負荷相対Cmaxを実証する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが、Cmaxに達した後、そして前記第1期間の終了前に、前記Cmaxよりも65%、60%、55%又は50%低いスフェンタニル血漿中濃度を生成する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが、前記第1期間中、前記初期スフェンタニル負荷の65、70又は75重量%以上を前記患者に送達する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが、0.01、0.02、0.03ng/ml・cm2以上の標準化Cmaxを実証する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが、n・(3.5±0.5)mcg/時間のin vivoフラックス速度を有し、nは整数1、2、3、4又は5である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムが、2.0±0.5mcg/時間・cm2の標準化in vivoフラックス速度を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疼痛が、持続性の中度から重度の慢性疼痛である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疼痛が急性である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者がオピオイド耐性である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記スフェンタニルが、約0.1〜約0.5mg/cm2の濃度で前記第1パッチ・システム中に存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムはマトリックスを含んでなり、そして前記マトリックスは約2〜約4重量%のスフェンタニル塩基を含んでなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パッチ・システムはマトリックスを含んでなり、そして前記スフェンタニルは前記マトリックス中にその溶解限度未満で存在している、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1期間が前記初期期間であり、前記患者が前記初期期間中に不十分な疼痛コントロールを経験し、該方法がさらに、少なくとも3日間の第2期間にわたって、前記第1期間後に前記患者の皮膚に第2スフェンタニル・パッチ・システムを付着させることを含んでなり、前記第1及び第2パッチ・システムが、同一の組成及びサイズによって定義される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1期間が前記初期期間であり、前記患者が前記初期期間中に不十分な疼痛コントロールを経験し、該方法がさらに、少なくとも3日間の第2期間にわたって、前記第1期間後に前記患者の皮膚に第2スフェンタニル・パッチ・システムを付着させることを含んでなり、前記第1及び第2パッチ・システムが、同一の組成及び異なるサイズによって定義される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1スフェンタニル・パッチ・システムは、50%、40%、30%、又は20%以下の変動係数を有するCmaxを実証する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1スフェンタニル・パッチ・システムは、表面積が1.75、3.5、5.25、7.0又は8.75の1つ又は2つ以上のスフェンタニル・パッチを含んでなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記スフェンタニル・パッチ・システムがグリセロリン酸カルシウムを含んでなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- スフェンタニル又はその類似体を含んでなる経皮パッチであって:
a) 前記パッチが、可撓性保護カバーと、前記保護カバーとは反対側に付着性表面を有する中間活性層と、前記付着性表面に隣接する取り外し可能なカバーとを含んでなり、そして
b) 前記パッチ・システムが、12ng/(ml・(mg/時間))を上回る正規化Cmaxを実証する、
前記経皮パッチ。 - スフェンタニル又はその類似体を含んでなる経皮パッチであって:
a) 前記パッチが、可撓性保護カバーと、前記保護カバーとは反対側に付着性表面を有する中間活性層と、前記付着性表面に隣接する取り外し可能なカバーとを含んでなり、そして
b) 前記パッチが、平均定常状態血漿中濃度及び平均定常状態in vivoフラックスを達成し;
c) 前記平均定常状態血漿中濃度を前記平均定常状態in vivoフラックスで割り算した値が、1.4×10-5時間/mlを上回る、
前記経皮パッチ。 - スフェンタニル又はその類似体を含んでなる経皮パッチであって:
a) 前記パッチが、可撓性保護カバーと、前記保護カバーとは反対側に付着性表面を有する中間活性層と、前記付着性表面に隣接する取り外し可能なカバーとを含んでなり、そして
b) 前記パッチ・システムが、18時間以下の80% Tmaxを実証する、
前記経皮パッチ。 - スフェンタニル又はその類似体を含んでなる経皮パッチであって:
a) 前記パッチが、可撓性保護カバーと、前記保護カバーとは反対側に付着性表面を有する中間活性層と、前記付着性表面に隣接する取り外し可能なカバーとを含んでなり、そして
b) 前記パッチ・システムが、0.12ng/ml・mg以上の負荷相対Cmaxを実証する、
前記経皮パッチ。 - a) 可撓性保護カバーと、
b) i) スフェンタニル又はその類似体;
ii) 非サッカライド多価アルコールリン酸エステル、又は医薬的に許容し得るその塩;及び
iii) 前記保護カバーとは反対側の付着性表面
を含んでなる中間活性層と、
c) 前記付着性表面に隣接する取り外し可能なカバー
とを含んでなる、経皮パッチ。 - 前記非サッカライド多価アルコールリン酸エステルがグリセロリン酸カルシウムである、請求項34に記載の経皮パッチ。
- a) 可撓性保護カバーと、
b) i) スフェンタニル又はその類似体;
ii) 50重量%を上回るポリイソブチレン;及び
iii) 前記保護カバーとは反対側の付着性表面
を含んでなる中間活性層と、
c) 前記付着性表面に隣接する取り外し可能なカバー
とを含んでなる、経皮パッチ。 - 前記ポリイソブチレンが:
a) 分子量が100,000g/mol未満の低分子量ポリイソブチレン;及び
b) 分子量が650,000g/molを上回る高分子量ポリイソブチレン
を含んでなる、請求項36に記載の経皮パッチ。 - 前記中間層がさらにポリブテンを含んでなり、ポリイソブチレンとポリブテンとの重量比が約2:1〜約5:1である、請求項36に記載の経皮パッチ。
- 基準パッチに対して生物学的に等価の経皮パッチであって、前記基準バッチが:
a) 1.0重量部の高分子量ポリブテン、5.0重量部の低分子量ポリイソブチレン、及び2.0重量部のポリブテンをヘキサン中に溶解することにより、付着性混合物を形成し;
b) エチルアセテート中に0.25重量部のスフェンタニル塩基を溶解することにより、薬物混合物を形成し;
c) 前記薬物混合物中に0.25重量部のグリセロリン酸カルシウムを混合することにより、CGP混合物を形成し;
d) 前記付着性混合物と前記CGP混合物とを混合することにより混合液を形成し、そして前記混合液を1時間にわたって攪拌し;
e) 前記混合液を、約0.25mg/cm2のスフェンタニル濃度で剥離ライナー上にコーティングし;
f) 前記コーティングされたライナーを乾燥させ;そして
g) 前記乾燥済みのコーティングされたライナーに裏当てフォイルを被着する、
ことを含んでなる方法によって形成されたマトリックス・マッチである、
前記経皮パッチ。
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