CN109689527B - 包含哌甲酯或其盐的透皮递送系统及其方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种透皮递送系统，其包含哌甲酯或其盐作为活性成分。还提供了向受试者递送治疗有效量的哌甲酯以治疗疾病状况的方法。该疾病状况包括神经学病症，例如注意力缺陷障碍(ADD)和/或注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。还提供了包括透皮递送系统的试剂盒以及制备和使用这种递送系统的方法。

Description

包含哌甲酯或其盐的透皮递送系统及其方法
相关申请
本申请要求2016年6月30日提交的美国临时申请序列号62/357,316的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
1.发明内容
本文公开了一种透皮递送系统，其包含哌甲酯或其药学上可接受的盐作为活性成分。还提供了向受试者递送治疗有效量的哌甲酯以治疗疾病状况的方法。该疾病状况包括神经学病症，例如注意力缺陷障碍(ADD)和/或注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。还提供了包括透皮递送系统的试剂盒以及制备和使用这种递送系统的方法。
2.背景技术
据报道ADD和/或ADHD是由注意广度、冲动控制和自我控制组成的发育障碍。据报道尽管尚未充分研究ADD和/或ADHD的发病机理，但已知传统上，哌甲酯已用于治疗儿童和成人的ADD和/或ADHD。还已知哌甲酯还可用于治疗疾病，所述疾病包括但不限于体位性心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome)和发作性睡病。
Figure BDA0001926780140000011
(哌甲酯透皮系统)可提供四种剂量强度(10、15、20和30mg/天)，并使用与剂量相关的贴剂尺寸(分别为12.5、18.75、25和37.5cm2)施用9小时。
Figure BDA0001926780140000012
是一种聚合物基质，其包括丙烯酸压敏粘合剂。然而，来自贴剂的剥离衬里的剥离力随时间增加。这会产生严重的问题，因为患者在使用时可能会遇到困难或无法移除剥离衬里。此外，据报道目前可用的哌甲酯贴片存在泄漏问题，其中哌甲酯从贴片中漏出。这也会产生一个问题，即大尺寸贴片太软而无法处理。如果该哌甲酯贴片存放数月或更长时间，这个问题会更严重。参见US20140271792 A1、US 2016/0030362 A1和NDA 21-514 CMC综述。此外，目前可用的哌甲酯贴剂具有低渗透率和通量率(～9.1μg/cm2小时，参见US 2016/0030362 A1)。由于哌甲酯会引起皮肤过敏(
Figure BDA0001926780140000021
药品说明书,Cheng C.J of Pediatrics，2017年1月，第180卷,第241–246页)，当补偿低渗透率时，需要更大的贴剂，即37.5cm2。
因此，需要开发具有高通量的最佳哌甲酯制剂以减少药物负载和贴剂尺寸以使皮肤致敏最小化并显示出合适的物理和药代动力学性质。本发明公开的透皮递送系统具有比市场上先前已知的哌甲酯透皮递送系统更高的渗透和通量率。由于这些改进的性质，可以递送相同或更多的活性药剂。本公开的贴剂不具有当前不希望的泄漏问题，即太软而不能处理以及太大而不能舒适地施用于患者。本发明公开的哌甲酯透皮递送系统改善了护理人员和患有ADD和/或ADHD、体位性心动过速综合征和发作性睡病的患者的生活质量(Findling R,Dinh S,CNS Drugs(2014)28:217–228)。
3.发明概述
发现透皮递送系统包括：(i)硅酮(silicone)层；(ii)含药物的基质层，其含有：(a)哌甲酯或其药学上可接受的盐；和(b)包含增粘剂的橡胶基聚合物，其改善了目前市场上哌甲酯透皮递送系统的渗透率和通量约60％-70％。目前公开的哌甲酯透皮递送系统的渗透和通量的这种显著增加为患者的生活提供了卓越的改善。
本公开的目的是提供用于通过皮肤或其他身体表面将作为活性成分的哌甲酯或其盐透皮递送至受试者的方法和系统。
该透皮递送系统包括背衬层、硅酮层、含药物的基质层和剥离衬里。该系统可以在延长的时间段内施用于受试者的皮肤或粘膜，而没有副作用。
在一个实施方案中，该透皮递送系统包括：(a)硅(silicon)粘合层；和(b)包含氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物，具有以下性质：(i)表现出良好的皮肤粘附性；(ii)剥离或去除而没有对皮肤造成实质性创伤的能力；(iii)随着时间的推移保持粘性。在一个实施方案中，该剥离衬里可从本发明公开的透皮递送系统中除去，而不会使含药物的基质损失到剥离衬里中。在一个实施方案中，该透皮递送系统没有经受与其他哌甲酯透皮递送系统相关的剥离释放问题。在一个实施方案中，该透皮递送系统在施用后具有比不包含硅酮(silicone)粘合层的透皮递送系统更低的残余药物含量。在背衬层和含药物的基质层之间存在硅粘合层改善了药物从透皮系统到受试者的渗透。
还公开了一种具有改善的药物负载的透皮系统，其具有所需的粘性和粘附力。在一个实施方案中，该透皮系统包含粘合剂。在一个实施方案中，该透皮系统在含药物的基质层中包含多于一种类型的共聚物。
在一个实施方案中，本发明的哌甲酯透皮递送系统包含作为活性药物成分的哌甲酯，其可以是游离碱形式或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该哌甲酯透皮递送系统还包括橡胶基聚合物，其包含用于提供粘合性的增粘剂。在一个实施方案中，该橡胶基聚合物包含苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶。在一个实施方案中，该苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶包含氢化合成烃增粘剂。在一个实施方案中，该哌甲酯透皮递送系统还包含一种或多种赋形剂。在一个实施方案中，该硅酮粘合层提供增加的通量。在一个实施方案中，相对于哌甲酯或其药学上可接受的盐在使用者皮肤角质层的溶解度，该透皮递送系统通过降低哌甲酯或其药学上可接受的盐在透皮递送系统中的溶解度，使哌甲酯从透皮递送系统到使用者皮肤的通量增加。
重要地是，尽管能够改善通量，但一种或多种赋形剂优选不会影响透皮递送系统的稳定性。具体地说，由于哌甲酯与物质如碱、水和氧化剂反应，因此一种或多种赋形剂不应是，也不应含有降解哌甲酯的物质。因此，一种或多种赋形剂优选不是、不含或不吸引碱、水、氧化剂和/或任何可降解哌酯的物质，但发现其显著增加通量。在一个实施方案中，一种或多种赋形剂包含一种或多种饱和碳水化合物。更具体地，在某些实施方案中，一种或多种赋形剂包括角鲨烷、异鲨烷(isosqualane)、单环鲨烷(monocyclosqualane)、半角鲨烷(hemisqualane)、倍半鲨烷(sesquisqualane)、角鲨烯和/或环甲硅油。
在某些实施方案中，将一种以上的赋形剂组合以优化通量，同时不会不利地影响透皮递送系统的稳定性。
在一个实施方案中，该哌甲酯透皮递送系统包括哌甲酯游离碱、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶，其中哌甲酯游离碱占总重量的约5％至约20％，苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶占总重量的约70％至约90％。
为了提供组合物的粘合性，在一个实施方案中，该哌甲酯透皮递送系统还包括增粘剂。在一个实施方案中，该含药物的基质不含任何添加的增粘剂。另外，为了增加透皮递送系统的稳定性，在一个实施方案中，该透皮递送系统还包括抗氧化剂。在一个实施方案中，该哌甲酯透皮递送系统除一种或多种赋形剂外，还包括一种或多种渗透增强剂。
在某些实施方案中，该药物透皮递送系统包括含有分散在其中的哌甲酯或其盐的基质。在某些实施方案中，该系统和方法包括由聚合物和哌甲酯或其盐均匀分散在聚合物中形成的基质。
在一个实施方案中，本文提供的透皮递送系统包括：(i)背衬层；(ii)硅酮粘合层；(iii)含药物的基质层，其含有哌甲酯或其药学上可接受的盐、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶和氢化合成烃增粘剂；和(iv)剥离衬里。
在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐的含量为约5至约30重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐的含量为约8、约12、约14或约20重量％。在某些实施方案中，该第一层包含约75-78％、78-80％、80-90％、90-100重量％的硅酮。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶和氢化合成烃增粘剂的含量为约70-80％、80-95重量％。
在某些实施方案中，该硅酮粘合层的厚度为约20μm至约60μm。
在某些实施方案中，该含药物的基质层的厚度为约20μm至约60μm。在某些实施方案中，该系统具有约10-44μg/cm2小时的通量。在某些实施方案中，该哌甲酯或其药学上可接受的盐占含药物的基质层的约8-20重量％。
在一个实施方案中，与其他哌甲酯透皮递送系统相比，本发明公开的透皮递送系统在具有较小活性表面积的系统中实现了高通量。在一个实施方案中，该透皮递送系统的单位尺寸小于40cm2。所公开的透皮递送系统提供了节省成本和改善患者顺应性的高优点。
在一个实施方案中，该透皮递送系统在体外溶出介质中在约pH1.2下在12小时内释放至少约80％的哌甲酯。
虽然实际通量可能不同，但在某些实施方案中，皮肤渗透率为约3-4μg/cm2/小时、约4-5μg/cm2/小时、约5-6μg/cm2/小时、约6-7μg/cm2/小时、约7-8μg/cm2/小时、约8-9μg/cm2/小时、约9-10μg/cm2/小时、约10-11μg/cm2/小时、或约11-12μg/cm2/小时、约12-15μg/cm2/小时、约15-20μg/cm2/小时、约20-25μg/cm2/小时、约25-30μg/cm2/小时、约30-35μg/cm2/小时、约35-40μg/cm2/小时、约40-45μg/cm2/小时、或约45-50μg/cm2/小时。
在某些实施方案中，该通量为约13-44μg/cm2小时。
在某些实施方案中，配制该透皮递送系统以在将制剂长时间施用于受试者的皮肤时向受试者提供累积递送量(文中还称为累积通量)的活性剂，如下文所述。在某些实施方案中，该透皮制剂配制成提供约1-100μg/cm2、约100-150μg/cm2、约150-200μg/cm2、约200-250μg/cm2、约250-300μg/cm2、约300-350μg/cm2、约350-400μg/cm2、约400-450μg/cm2、约450-500μg/cm2、约500-550μg/cm2、约550-600μg/cm2、约600-650μg/cm2、650-700μg/cm2、约700-750μg/cm2、750m-800μg/cm2、800-850μg/cm2、约850-900μg/cm2、约900-950μg/cm2、或约950-1000μg/cm2的累积递送量的活性剂。
该透皮递送系统的尺寸(即面积)可以变化，但是在给予患者的活性剂范围内。贴敷该透皮递送系统的受试者发现该系统易于使用并且使用一段时间很舒适也是重要的，以提高顺应性。在某些实施方案中，考虑到活性剂所需的透皮通量率和目标剂量来选择制剂的尺寸。在某些实施方案中，该透皮递送系统具有约2-6cm2、约6-10cm2、约10-20cm2、约20-30cm2、约30-40cm2、约40-50cm2、约50-100cm2、约100-130cm2、约130-140cm2、约140-150cm2或约150-200cm2的尺寸。
配制本公开的透皮递送系统，以在局部贴剂长时间段(例如多天的时间段)施用于受试者的皮肤部位时向受试者提供治疗有效量的活性剂。例如，长时间段可以是约6-12小时、约12-24小时、约1-2天的时间段。
在某些实施方案中，该AUC0-t为约80-120h.ng/mL、120-160h.ng/mL、160-200h.ng/mL、200-240h.ng/mL、240-280h.ng/mL、280-320h.ng/mL、320-360h.ng/mL、360-400h.ng/mL、400-440h.ng/mL、440-480h.ng/mL。在某些实施方案中，该AUC0-∞为约80-120h.ng/mL、120-160h.ng/mL、160-200h.ng/mL、200-240h.ng/mL、240-280h.ng/mL、280-320h.ng/mL、320-360h.ng/mL、360-400h.ng/mL、400-440h.ng/mL、440-480h.ng/mL。在某些实施方案中，该Cmax为约8-12ng/mL、12-16ng/mL、16-20ng/mL、20-24ng/mL、24-28ng/mL、28-32ng/mL、32-36ng/mL、36-40ng/mL、40-44ng/mL。在某些实施方案中，该Tmax为4-6小时、6-8小时、8-10小时、10-12小时、12-14小时。
在一个实施方案中，本文提供的透皮递送系统包括：(i)背衬层；(ii)硅酮层；(iii)含药物的基质层，其包含哌甲酯游离碱、含有氢化合成烃增粘剂的苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶；和(iv)剥离衬里。
本文还提供了制备透皮递送系统的方法。
在一个实施方案中，制备透皮递送系统的方法包括以下步骤：首先，将所需量的哌甲酯用溶剂溶解于含有氢化合成增粘剂的苯乙烯-丁二烯共聚物中以形成含药物的混合物。可以使用的溶剂的实例是甲苯、己烷、庚烷、乙酸乙酯或适于溶解哌甲酯或其药学上可接受的盐的其他溶剂。然后，任选地，将增强剂和其他赋形剂加入到该混合物中。在温和混合20分钟或直至每种组分均匀分散后，生成基质。然后，将混合物静置以脱气。可以采用真空和离心来缩短脱气时间。将硅酮粘合层层压在支撑性背衬层的一侧。在该混合物脱气后，将基质混合物均匀地层压到支撑性背衬层的硅酮粘合层上，并具有可控的厚度以获得湿膜。然后，在高温和/或强风下干燥湿膜以除去溶剂。然后将干燥的膜与剥离衬里层压以保护干燥膜的粘合剂侧，然后将其切割成所需的尺寸并形成贴剂产品。
本文进一步提供了用于将治疗量的哌甲酯或其药学上可接受的盐控制和持续地递送至受试者的方法。
在一些实施方案中，该方法包括用于将哌甲酯及其盐递送至患者的受控和持续的药物递送系统。该系统包括递送基本上均匀的颗粒。在某些实施方案中，所述基本上均匀的颗粒分散在橡胶基聚合物基质中。还公开了制备含药物的基质的方法。
当与其他哌甲酯透皮递送系统相比时，本发明的透皮递送系统提供1.2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-11或11-12倍更高的通量率。特别地，与对照哌甲酯透皮递送系统(其不含有硅酮粘合层)相比，本发明的哌甲酯透皮递送系统提供2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8或8-9倍更高的通量率。
在某些实施方案中，该透皮递送系统以约6μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的通量率提供有效的哌甲酯给药。在某些实施方案中，该透皮递送系统以约6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr、10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr、15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr、20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr、25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr、30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr、35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr、40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr、45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr、50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr、55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr、60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr、65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr、70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr、75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr、80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr、85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr、90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr或95μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的通量率提供有效的哌甲酯给药。
在某些实施方案中，该透皮递送系统在治疗开始后，以约6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr、10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr、15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr、20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr、25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr、30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr、35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr、40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr、45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr、50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr、55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr、60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr、65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr、70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr、75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr、80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr、85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr、90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr或95μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的通量率提供有效的哌甲酯给药，达至少2-4小时、4-6小时、6-8小时、8-10小时、10-12小时、12-14小时、14-16小时、16-18小时、18-20小时、20-22小时或22-24小时。
在某些实施方案中，该透皮递送系统在治疗开始后，提供约6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr、10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr、15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr、20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr、25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr、30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr、35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr、40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr、45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr、50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr、55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr、60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr、65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr、70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr、75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr、80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr、85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr、90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr或95μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的治疗有效的哌甲酯通量率，达至少2-4小时、4-6小时、6-8小时、8-10小时、10-12小时、12-14小时、14-16小时、16-18小时、18-20小时、20-22小时或22-24小时。
在某些实施方案中，该含药物的基质层含有约2％至约20％w/w的哌甲酯，并且在治疗开始后提供约6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr、10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr、15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr、20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr、25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr、30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr、35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr、40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr、45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr、50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr、55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr、60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr、65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr、70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr、75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr、80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr、85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr、90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr或95μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的治疗有效通量率，达至少2-4小时、4-6小时、6-8小时、8-10小时、10-12小时、12-14小时、14-16小时、16-18小时、18-20小时、20-22小时或22-24小时。
在某些实施方案中，该含药物的基质层在治疗开始后10-12小时内释放40％-50％、50％-60％、60％-70％或70％-80％的哌甲酯。
在某些实施方案中，该含药物的基质层是颜色稳定的，并且在室温下在至少2年的长期储存期内没有活性成分的晶体生长。
在一个实施方案中，该透皮递送系统包括：(i)硅酮粘合层；和(ii)含药物的基质层，其含有：(a)哌甲酯或其药学上可接受的盐；和(b)含有氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物，其中该透皮递送系统在治疗开始后2-18小时之间具有约6μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的通量率。
本文提供了一种用于向患者递送药物的方法，包括施用本文公开的透皮递送系统的步骤。
本文提供了将哌甲酯施用于有需要的人类受试者的方法，该方法包括：(1)提供透皮递送系统，其包含：(i)硅(silicon)层；(ii)含药物的基质层，其含有至少约2％至约20％w/w哌甲酯或其药学上可接受的盐，其在治疗开始后，提供约6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr、10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr、15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr、20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr、25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr、30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr、35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr、40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr、45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr、50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr、55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr、60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr、65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr、70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr、75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr、80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr、85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr、90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr或95μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的治疗有效的通量率，达至少2-4小时、4-6小时、6-8小时、8-10小时、10-12小时、12-14小时、14-16小时、16-18小时、18-20小时、20-22小时或22-24小时；和(2)将该透皮递送系统施用于受试者的皮肤区域，其量足以在受试者的血流中提供治疗浓度的哌甲酯。
在某些实施方案中，该方法包括将高达约4mg-60mg的哌甲酯施用于约2cm2-60cm2的皮肤表面积。
在某些实施方案中，该方法包括将该透皮递送系统施用于受试者的腹部、大腿、耳后或肩膀或上臂。
在某些实施方案中，该方法包括以每日单剂量应用该透皮递送系统。
在某些实施方案中，在该方法中应用的透皮治疗系统在治疗开始后16小时内提供了约6-100μg/小时的哌甲酯的给药速率。
在某些实施方案中，在治疗开始后，该透皮治疗系统在10小时内提供约6-100μg/小时的持续、稳态递送。
在某些实施方案中，在治疗开始后，该透皮治疗系统在16小时内提供约6-100μg/小时的持续、稳态递送。
在某些实施方案中，在治疗开始后，该透皮治疗系统在18小时内提供约6-100μg/小时的持续、稳态递送。
在某些实施方案中，在治疗开始后，该透皮治疗系统在24小时内提供约6-100μg/小时的持续、稳态递送。
本文还描述了用于治疗或预防受试者疾病的透皮递送系统。在一个具体实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一个具体实施方案中，所述受试者是人类。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗疾病的方法，其包括向受试者施用包含治疗有效量的哌甲酯或其盐的透皮递送系统。
还公开了包含本文提供的透皮递送系统的试剂盒。所述试剂盒包括被分隔以在封闭限制下容纳一个或多个容器的载体，所述容器包含在该方法中使用的单独成分之一。该试剂盒还包含施用该透皮递送系统的说明书。
本文提供的试剂盒包含单位剂量的本文提供的哌甲酯或其盐，使得当施用于受试者时，可以在受试者中维持治疗或预防有效的血浆水平的化合物或组合物，达至少1-2、2-4、4-6、6-8、8-10、10-12、12-14、14-16、16-18、18-20、20-22、22-24小时。在某些实施方案中，所述化合物或组合物的治疗或预防有效的血浆水平可在受试者中维持至少1、2、3、4、5和7天。
从本公开的某些实施方案的所附描述以及附图和权利要求可以理解这些和其他方面、特征和优点。
4.1附图说明
图1显示了对比来自不含硅酮层的透皮递送系统的活性成分与来自包含硅(silicon)层的透皮递送系统的活性成分的渗透机理的示意图。
图2显示了两个透皮递送系统之间的平均渗透率比较。底部曲线：包含17％哌甲酯而没有硅(silicon)层的透皮递送系统。上部曲线：包含硅粘合层和含药物层(含有17％哌甲酯)的透皮递送系统。该图测量通量率(μg/ml/cm2/hr)与时间(Hr)的关系。
图3显示了两个透皮递送系统之间的平均累积量比较。底部曲线：包含17％哌甲酯而没有硅粘合层的透皮递送系统。上部曲线：包含硅粘合层和含药物层(含有17％哌甲酯)的透皮递送系统。该图测量渗透的累积量(μg/cm2)与时间(Hr)的关系。
图4显示了剪切粘附力与不同％药物载量的关系图。通常，较高的药物含量会降低剪切力。
图5显示了健康的受试者药代动力学曲线。
图6显示了实施例8的体外溶出曲线。
图7显示了来自不同丙烯酸酯粘合剂的累积量的体外渗透曲线。
图8显示了双层制剂的载药量和体外渗透率之间的线性关系。
4.2定义
如本文所用术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”是指动物例如哺乳动物，包括非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子如食蟹猴、黑猩猩，和人类。在一个实施方案中，所述受试者是人类。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者中存在的疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括改善至少一种物理参数，该参数可能是受试者难以感受的。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括在物理方面调节疾病或病症(例如，稳定可感受的症状)或在生理学方面调节疾病或病症(例如，稳定物理参数)或二者皆有。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括延迟疾病或病症的发作。
如本文所用，术语任何疾病和病症的“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防病症或其一种或多种症状。预防(preventing)和预防(prevention)是阻止疾病或症状的发作、发展和进展。
如本文所用，术语“约”定义为与数值偏差±5％。
术语“哌甲酯或其药学上可接受的盐”是指诱导所需药理学或生理学效应的哌甲酯游离碱或哌甲酯盐，并且包括治疗有效或预防有效的药剂。该术语还包括本文具体提及的那些活性剂的药理学活性衍生物和类似物，包括但不限于盐、酯、酰胺、硫酸盐、前药、活性代谢物、包合络合物等。
术语药物或药理学活性剂的“有效量”或“治疗有效量”旨在表示用于提供所期望的治疗效果的药物或活性剂的无毒但足够量。“有效”量将因受试者而异，取决于个体的年龄和一般身体状况、一种或多种特定活性剂等。任何个别情况下的适当“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。
如本文所用，术语“苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物”定义为含有苯乙烯和丁二烯的单体的共聚物。
如本文所用，术语“局部的”和“局部地”是指施用于哺乳动物的皮肤或粘膜表面，而术语“透皮的”是指通过皮肤或粘膜(包括口、颊、鼻、直肠和阴道粘膜)进入体循环。因此，本文所述的组合物可局部施用于受试者以实现哌甲酯的透皮递送。
如本文所用，术语“含药物的基质”是指包含一种或多种药物(例如哌甲酯)和任选包含氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物的组合物。
5.发明详述
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以提供对所要求保护的主题的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践所要求保护的主题。在其他情况下，没有详细描述本领域普通技术人员已知的方法、装置或系统，以免混淆所要求保护的主题。应理解，所描述的特定特征、结构或特性可在一个或多个实施方案中以各种方式组合。
5.1透皮递送系统的多层结构
本文公开了呈固体形式且能够与其接触的表面吻合的柔性的限定系统。该系统能以该固体形式维持接触，以便于局部施用而没有不利的生理反应，并且在施用于受试者期间不会在干燥或潮湿的表面上接触而分解。本领域已知的柔性的限定系统包括膜、膏药、敷料和绷带，以及多层递送系统，其中该药物溶解或包含在与直接附着至皮肤或粘膜的基质分开的容器或储库中。在一个实施方案中，所述药物是在基质中。
在一个实施方案中，本文所述的透皮递送系统包括：背衬层，硅酮粘合层，含药物的基质层，和剥离衬里，所述含药物的基质层包含：(i)哌甲酯及其药学上可接受的盐；(ii)包含氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物。在一个实施方案中，该橡胶基聚合物为苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物。在一个实施方案中，该橡胶基聚合物不是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯聚合物。在一个实施方案中，该橡胶基聚合物不是聚异丁烯。
哌甲酯(a-苯基-2-哌啶乙酸甲酯)是手性药物。尽管市售的哌甲酯产品(例如口服产品
Figure BDA0001926780140000121
片剂和透皮产品
Figure BDA0001926780140000122
)贴剂包含d-和l-苏式-哌甲酯的50：50(外消旋)混合物，但据信d-苏式-哌甲酯异构体具有更高的药理学活性。本文所述的组合物可以与任何哌甲酯的异构体一起配制，尽管包含d-和l-苏式-哌甲酯的外消旋混合物的组合物或主要包含d-苏式-哌甲酯异构体的组合物可能是商业上最相关的。
本文所述的组合物可以用哌甲酯游离碱(“哌甲酯碱”)、其任何药学上可接受的盐或其混合物配制。哌甲酯的示例性合适的药学上可接受的盐是弱无机和有机酸的盐，以及季铵盐。这些包括但不限于与酸(例如硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸或抗坏血酸)形成的盐，或与硫酸、氢卤酸或芳香族磺酸的有机酯(如氯甲烷、甲基溴、乙基氯、丙基氯、丁基氯、异丁基氯、苄基氯、苄基溴、苯乙基溴、萘甲基氯、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、乙烯氯乙醇、丙烯氯乙醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴或巴豆基溴酯)形成的季铵盐。
哌甲酯(具体而言包括哌甲酯碱)具有仲胺部分和甲酯部分，并且在反应性官能团(例如活性氢原子或具有可与哌甲酯发生化学反应或相互作用的氢原子的官能基(例如，羧基、羟基、胺、硫醇、硅醇或环氧基))存在下不稳定并且经历降解，其可存在于聚合物、增强剂、赋形剂和通常可用于透皮组合物的其它组分中。哌甲酯的主要降解产物包括利他林酸(ritalinic acid)和赤型(erythol)异构体，其浓度随着官能团的量(以重量计)的增加而显著增加。这种降解可以大大减少储存后组合物中存在的活性物质的量，从而减少可用于药物递送的活性哌甲酯的量。因此，在一些实施方案中，本文所述的组合物经配制不含具有这种官能团的组分。也就是说，在一些实施方案中，本文所述的组合物经配制仅具有如上定义且在下文更详细论述的非反应性组分。
本文所述的组合物包括治疗有效量的哌甲酯或其药学上可接受的盐。通常，基于含有药物的基质的总干重，哌甲酯的量为约5％至约20％，包括约5％至约15％，例如约10％至约19％重量，或约15％至约18％重量％。在具体的实施方案中，基于含有药物的基质的总干重，含有药物的基质包含约17重量％哌甲酯。
根据本文所述的任何实施方案，该组合物可包含约20至约225mg/单位的哌甲酯碱或等量的其药学上可接受的盐。
含药物的基质层中存在的哌甲酯及其药学上可接受的盐的量可以变化。在某些实施方案中，哌甲酯及其药学上可接受的盐递送哌甲酯的量介于约4mg至约60mg的范围内。在某些实施方案中，该哌甲酯及其药学上可接受的盐介于以下范围内：每单位约4-8mg、约8-10mg、约10-12mg、约12-14mg、约14-16mg、约16-18mg、约18-20mg、约20-24mg、约24-28mg、约28-30mg、约30-35mg、约35-40mg、约40-45mg、约45-50mg、约50-55mg、或约55-60mg的该透皮递送系统。在一个实施方案中，该透皮递送系统的单位是一个剂量的透皮递送系统。在一个实施方案中，一剂量是一贴剂。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，含药物的基质层中存在的哌甲酯及其药学上可接受的盐为约0.01-0.05％、约0.05％-0.1％、约0.1-0.2％、约0.2-0.5％、约0.5-1％、约1-2％、约2-4％、约2-5％、约5-6％、约6-7％、约7-8％、约8-9％、约9-10％、约10-13％、约13-14％、约14-15％、约15-16％、约16-17％、约17-18％、约18-19％、约19-20％，或约20-25重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯及其药学上可接受的盐为约0.01-5重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯及其药学上可接受的盐为约1-16重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯及其药学上可接受的盐为约0.5-1、1-2.5、2.5-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-11、11-12、12-13、13-14、14-15、15-16、16-17、17-18、18-19、19-20重量％。
含药物的基质层包括哌甲酯或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该哌甲酯是哌甲酯游离碱。在某些实施方案中，含药物的基质层包括一种或多种活性剂，其中药剂是哌甲酯及其药学上可接受的盐。
5.1.1硅酮粘合层
发现本公开的哌甲酯透皮递送系统中的硅酮粘合层显著增加了贴剂的通量和效率。本发明公开的哌甲酯透皮递送系统具有增加的药物负载能力和药物释放可持续性，并实现了所需的皮肤渗透率和粘附性能。
在某些实施方案中，该硅酮粘合层包含10-50％、50-80％、80-90％、90-100％的硅酮粘合剂(silicone adhesive)。在一个实施方案中，该硅酮粘合层包含100％硅酮粘合剂。在某些实施方案中，该硅酮粘合层具有约1-5μm、5-10μm、10-20μm、20-30μm、30-40μm、40-50μm或50-60μm的厚度。
在一个实施方案中，该硅粘合层是贯穿该层具有均匀厚度的均一层。硅酮粘合层与含药物的基质层存在最小的混合。在某些实施方案中，该硅酮粘合层用作背衬/可渗透层。Hartwig R.,Kanios D.,Bonne S.；Acrylic Polymer Backing Films forControlling In-Vitro Permeation and Delivery Profile of Estradiol fromTransdermal Drug Delivery Systems；AAPS 2004显示添加丙烯酸聚合物背衬膜可降低渗透率和递送特性。硅粘合层的添加实际上增加了渗透率和递送特性。
在某些实施方案中，该硅酮粘合层还包括其他粘合剂。合适的粘合剂包括由硅酮聚合物和树脂制成的压敏粘合剂。可以改变聚合物与树脂的比率以实现不同水平的粘性，这在基质层是本公开的装置的皮肤接触层的情况下是有用的。用于此目的的有用的市售硅酮粘合剂的具体实例包括由Dow Corning制造的标准Dow
Figure BDA0001926780140000141
BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)和胺相容的(封端的)Dow
Figure BDA0001926780140000142
BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)。在某些实施方案中，粘合剂包括Dow
Figure BDA0001926780140000143
BIO-PSA 7-4201、7-4202、7-4301、7-4302、7-4501、7-4502和7-4602、以及BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301、BIO-PSA 7-4302或其混合物，例如BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301和/或BIO-PSA 7-4302。
在某些实施方案中，与不包含硅酮粘合层的对照透皮系统相比，该硅酮粘合层提供至少60-70％的通量增加。在某些实施方案中，与不包含硅酮粘合层的对照透皮系统相比，该硅酮粘合层提供至少60-70％的药物递送的平均累积量增加。
5.1.2含药物的基质层
在某些实施方案中，该含药物的基质层包含橡胶基聚合物。在某些实施方案中，该橡胶基聚合物包括但不限于苯乙烯嵌段聚合物及其组合。合适的苯乙烯嵌段共聚物基粘合剂包括但不限于苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包括含有氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物。在某些实施方案中，该氢化合成烃增粘剂是松香酯、萜烯和/或烃。在一个实施方案中，该聚合物基质包括一种或多种C5至C9氢化烃树脂。在一个实施方案中，该聚合物基质不包括一种或多种C5至C9氢化烃树脂。在一个实施方案中，该氢化合成烃完全饱和。在某些实施方案中，该氢化烃部分饱和。在某些实施方案中，该氢化烃包含至少1、2、3、4个未完全氢化的碳原子。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包含橡胶基聚合物，其包括天然或合成聚异戊二烯、聚丁烯、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烃聚合物(例如丁基橡胶)、含有卤素的聚合物(例如聚丙烯酸-腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚氯二烯(polychlorodiene))及其其他共聚物。在一些实施方案中，该聚合物基质包含一种或多种聚异丁烯聚合物。在一些实施方案中，该聚合物基质包含一种或多种苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在一些实施方案中，该聚合物基质包含一种或多种聚异丁烯聚合物和一种或多种苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
在某些实施方案中，该含药物的基质层可以排除上一段中列出的任何先前列出的天然或合成聚合物或共聚物。
含药物的基质层可包括压敏粘合剂。术语“压敏粘合剂”是指当施加压力以使粘合剂与表面粘合时形成粘接键的粘合剂。在某些实施方案中，键强度的程度与将粘合剂施加到表面所用的压力量成正比。
在某些实施方案中，该含药物的基质层不含有丙烯酸聚合物。
在某些实施方案中，该含药物的基质层含有增粘剂。在某些实施方案中，该含药物的基质层不含有增粘剂。
在某些实施方案中，该含药物的基质层含有不存在于橡胶基聚合物中的增粘剂。在某些实施方案中，该含药物的基质层不含除氢化合成烃增粘剂之外的增粘剂。
在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，存在于含药物的基质层中的增粘剂为约3-10％、约10-30％、约30-50％、约50-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约75-80％、约80-90％、约90-95％、约95-96％、约96-97％、约97-98％、约98-99重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该增粘剂为约30-85重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该增粘剂为约30-60重量％。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包含增强药物渗透的增强剂组合物。增强剂组合物促进活性剂穿过受试者的皮肤吸收。
在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该抗氧化剂的存在量可介于约0.001至5.0％、约0.05％、约0.001-0.005％、约0.005-0.01％、约0.01-0.05％、约0.05-0.1％、约0.1-0.5％、约0.5-1％、约1-3％、约3-5重量％范围内。
在某些实施方案中，该含药物的基质层可含有填充剂，包括但不限于：金属氧化物(如氧化锌和氧化钛)，金属盐(如碳酸钙、碳酸镁和硬脂酸锌)，硅酸化合物(如高岭土、滑石、膨润土、微粉硅胶、含水二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁和偏硅酸镁铝)和金属氢氧化物(如氢氧化铝)。基于含药物的基质层的总重量，这样的填充剂(若存在)可为1至75％，例如2至50重量％。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包括溶剂，其包括但不限于挥发性溶剂或非挥发性溶剂(即，与丙酮、异丙醇或水相比为非挥发性、但可表现出一定挥发性的溶剂)，如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dimethyl isosorbide)、丙二醇、己二醇和苄醇。在一个实施方案中，该溶剂是二乙二醇单乙醚。在某些实施方案中，该溶剂是
Figure BDA0001926780140000161
基于含药物的基质层的总重量，该含药物的基质层包含约0.1-1％、约1-5％、约5-10％、约10-15％、约15-20％、约20-30重量％的量的溶剂。在某些实施方案中，该含药物的基质层包含一或多种增溶剂和/或增强剂。在某些实施方案中，该增溶剂和/或增强剂为乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、油酸、SPAN 80、肉豆蔻酸异丙酯、Brij 30、吐温80、角鲨烷、二丙二醇、柠檬烯、N-月桂酰肌氨酸、辛醇、聚氧乙烯十二烷基醚、CrodasinicLS 30、甘油、Crodamol、单油酸甘油酯、油醇、二山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenated)、辛基十二烷醇、棕榈酸异丙酯、二-叔丁基-4-甲基苯酚、油酸乙酯、十二烷醇、肉豆蔻醇、油酸油酯、正庚烷、正己烷、异丁醇、聚山梨醇酯80、氯仿。
该透皮递送系统的含药物的基质层的厚度可以变化。在某些实施方案中，该含药物的基质层具有足以向受试者提供治疗有效量的活性剂的期望延长递送的范围内的厚度。在某些实施方案中，考虑到所需的活性剂的透皮递送速率和目标剂量，选择制剂的厚度。在某些实施方案中，含药物的基质层的厚度为约10μm至约15μm、约15μm至约20μm、约20μm至约25μm、约25μm至约30μm、约30μm至约35μm、约35μm至约40μm、约40μm至约45μm、约45μm至约50μm、约50μm至约55μm或约55μm至约150μm。
5.1.3背衬层
在某些实施方案中，该透皮递送系统包括背衬层(例如支撑层)。背衬可以是柔性的，使得它可以与受试者的所需局部位置紧密接触。背衬可以由不吸收活性剂且不允许活性剂从透皮制剂的背衬侧释放的材料制成。感兴趣的背衬材料可以是闭合的(即，不可渗透的)、半闭合的或透气的(可渗透的)。背衬可包括但不限于非织造织物、织造织物、膜(包括片材)、箔、多孔体、泡沫体、纸、通过将膜层压于非织造织物或织物上而获得的复合材料、及其组合。非织造织物可包括但不限于以下：聚烯烃树脂如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；人造丝、聚酰胺、聚(酯醚)、聚氨酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。
织物可包括但不限于：棉、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇及其组合。膜可包括但不限于以下：聚烯烃树脂如聚乙烯(包括低密度和高密度聚乙烯(LDPE、HDPE)和聚丙烯；聚丙烯酸树脂如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯三氟乙烯、丙烯腈丙烯酸甲酯共聚物、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；和聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜；及其组合。箔可包括金属箔，例如铝箔等。纸可包括但不限于浸渍纸、涂布纸、无木质的纸(wood free paper)、牛皮纸、日本纸、玻璃纸、合成纸及其组合。复合材料可包括但不限于通过将上述膜层压到上述非织造织物或织物上而获得的复合材料。在某些实施方案中，背衬包括聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。
在某些实施方案中，该背衬层与含药物的基质层的表面接触。例如，当该透皮递送系统被配制成在施用时使得含药物的基质层的一个表面接触皮肤，则背衬将与含药物的基质层的相对表面接触。
在某些实施方案中，合适的背衬层包括层压到聚酯上的乙烯-乙酸乙烯酯薄膜，层压到金属化聚酯、聚乙烯或聚烯烃背衬上的乙烯-乙酸乙烯酯薄膜。该背衬层应该足够厚以抵抗在长期储存和通过受试者皮肤的移动时可能出现的皱折。通常，背衬层的厚度为约50微米至约100微米。在某些实施方案中，背衬层具有比含药物的基质层更大的表面。在某些实施方案中，背衬层比含药物的基质层大介于约0.01mm至至少10mm的范围。
5.1.4剥离衬里
在某些实施方案中，该透皮递送系统包括剥离衬里。在某些实施方案中，在含药物的基质层上，特别是在含药物的基质层远离背衬层(即与其相对的)的表面上提供剥离衬里。剥离衬里可以在使用该透皮递送系统之前促进含药物的基质层的保护。在某些实施方案中，剥离衬里被配制成可从含药物的基质层移除而不保留含药物的基质层。
剥离衬里可以是任何方便的材料。在某些实施方案中，剥离衬里包括聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯及其组合。在某些实施方案中，剥离衬里包括涂覆的基材，其例如可以通过用硅酮处理来处理聚乙烯涂覆的无木质的纸、聚烯烃涂覆的玻璃纸、聚对苯二甲酸乙二醇酯(聚酯)膜、聚丙烯膜的一侧来制备。在某些情况下，剥离层包括用硅酮处理的聚酯膜。
5.2活性剂的剂量和递送
根据本发明，发明人已经发现如果该透皮递送系统包括硅酮粘合层和含药物的基质层，则哌甲酯可出于治疗注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷/多动症(ADHD)的目的通过局部施加递送给药于人体。在某些实施方案中，哌甲酯以在施用该透皮递送系统后2小时有效实现基本上零级的动力学的量递送。本组合物将通过局部施用途径向患者提供稳定的哌甲酯释放。在某些实施方案中，该透皮递送系统的递送速率为约0.5mg/24小时至约100mg/24小时的哌甲酯。在某些实施方案中，该透皮递送系统的递送速率为约2.5mg/24小时至约60mg/24小时以在患者中实现治疗有效剂量。哌甲酯的经口给药量为20-60mg/天。在某些实施方案中，局部施用系统含有约20-180mg的哌甲酯或在系统中不结晶的有效量。在某些实施方案中，局部施用系统中哌甲酯的量有效地向患者递送至少60mg的药物。在某些实施方案中，递送贴片的大小为约2cm2至约60cm2。在某些实施方案中，该透皮递送系统递送约5mg/24小时，且每10cm2含有约26.4mg的哌甲酯碱。
在一个实施方案中，本文公开的透皮递送系统包含哌甲酯或其药学上可接受的盐，其量以提供至少8ug/cm2hr的通量，以实现至少2-4、4-8、8-10、10-12、12-14、14-16、16-18、18-20、20-22或22-24小时的治疗血液浓度的哌甲酯。
在一个实施方案中，本文公开的透皮递送系统包含哌甲酯或其药学上可接受的盐，其量以8小时内为患者提供至少5mg剂量，具有至少8ug/cm2hr的通量至少2小时。
在一个实施方案中，本文公开的透皮递送系统包含足以实现哌甲酯的血液浓度在1ng/ml至25ng/ml范围内至少16小时的量的哌甲酯或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文公开的透皮递送系统包括在含有氢化合成烃增粘剂的基于橡胶的粘合剂载体中的哌甲酯或其药学上可接受的盐，其中该哌甲酯的存在量足以实现基本上零级动力学，以便在至少2小时的时间内递送至有需要的患者的皮肤或粘膜，其中该哌甲酯以基本上不含晶体的治疗有效量存在。
可通过标准临床技术确定在治疗或预防性治疗注意力缺陷障碍(ADD)和/或注意力缺陷/多动症(ADHD)中有效的组合物的量。此外，可任选地采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。所采用的精确剂量还取决于疾病或病症的严重程度，并应根据医师的判断和每位患者的情况来决定。
用于透皮递送的药物的合适剂量在0.5mg/24小时至100mg/24小时的范围内，这取决于施用化合物的区域。可根据源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。这些动物模型和系统在本领域中是公知的。
在某些实施方案中，在受试者入睡前不久将该透皮递送系统施用于受试者。在一个实施方案中，将透皮递送系统在早晨醒来前8-10小时施用于受试者。在一个实施方案中，将透皮递送系统在早晨从睡眠中醒来后不久施用于受试者。在一个实施方案中，将透皮递送系统在晚上入睡前移除。在某些实施方案中，将该透皮递送系统在从事工作或上学或清醒时的其他活动前2小时内施用。在某些实施方案中，将该透皮递送系统施用于受试者2-4、4-6、6-8、8-10、10-12、12-14、14-16、16-18、18-20、20-22、22-24小时。
如本文所用，术语“通量”定义为药物穿过皮肤或粘膜的吸收，并且由Fick第一扩散定律(Fick's first law of diffusion)描述：
J＝-D(dCm/dx),
其中J是通量(g/cm2/秒)，D是药物穿过皮肤或粘膜的扩散系数(cm2/秒)，且Dcm/dx是药物穿过皮肤或粘膜的浓度梯度。
发明人已经发现，正常人皮肤对哌甲酯的渗透性范围相对较宽，并且这种渗透性不仅在个体之间和部位之间变化，而且还取决于药物的化学形式。在某些实施方案中，该透皮递送系统中的哌甲酯是碱形式或碱/碱性盐组合、或酯。
在某些实施方案中，治疗有效剂量的哌甲酯实现治疗效果，并且对于儿童和成人二者通常在约0.05mg/kg至约1.0mg/kg/天的范围内，并且更优选地在约0.075mg/kg/天至约0.3mg/kg/天的范围内。
本发明公开的透皮递送系统在施用于受试者后6小时获得基本上零级递送。该透皮递送系统维持哌甲酯或其药学上可接受的盐的基本上零级递送达至少18小时、20小时或24小时。这通过在局部组合物中提供足够的哌甲酯来确保在第一个18小时内递送15-40％的药物。
在一个实施方案中，所公开的透皮递送系统获得至少18小时的基本上零级的递送。硅酮粘合层允许足够量的哌甲酯装载入组合物中，同时保持呈所需活性形式的哌甲酯基本上零级递送达至少18小时。
本发明公开以局部施用系统来连续递送治疗量的哌甲酯的系统和方法，该局部施用系统主要依赖于皮肤或粘膜渗透性来控制药物输入速率。还预期药物的递送可以来自速率控制系统，其中系统本身控制药物穿过皮肤或粘膜递送的最大速率。
本文所用的短语“基本上零级”是指一旦达到稳态，即以几乎恒定的速率穿过皮肤或粘膜递送哌甲酯。在该含义范围内考虑的典型可变性与稳态(给药后3-10小时)的哌甲酯血液浓度的平均值相差约30％至约40％。
尽管实际通量可以变化，但是在某些实施方案中，(例如，使用下文第6部分实施例中的皮肤渗透分析所测定)，皮肤渗透率为约3-4μg/cm2/hr、约4-5μg/cm2/hr、约5-6μg/cm2/hr、约6-7μg/cm2/hr、约7-8μg/cm2/hr、约8-9μg/cm2/hr、约9-10μg/cm2/hr、约10-11μg/cm2/hr，或约11-12μg/cm2/hr、约12-15μg/cm2/hr、约15-20μg/cm2/hr、约20-25μg/cm2/hr、约25-30μg/cm2/hr、约30-35μg/cm2/hr、约35-40μg/cm2/hr、约40-45μg/cm2/hr、或约45-50μg/cm2/hr。
在某些实施方案中，该通量为约13-44μg/cm2hr。
在某些实施方案中，该透皮递送系统经配制以在将制剂长时间施用于受试者的皮肤时提供活性剂的累积递送量(在本文中也称为累积通量)，如下文所述。在某些实施方案中，该透皮制剂经配制以提供如下的累积递送量的活性剂：约1-100μg/cm2、约100-150μg/cm2、约150-200μg/cm2、约200-250μg/cm2、约250-300μg/cm2、约300-350μg/cm2、约350-400μg/cm2、约400-450μg/cm2、约450-500μg/cm2、约500-550μg/cm2、约550-600μg/cm2、约600-650μg/cm2、650-700μg/cm2、约700-750μg/cm2、750m-800μg/cm2、800-850μg/cm2、约850-900μg/cm2、约900-950μg/cm2、或约950-1000μg/cm2。
该透皮递送系统的尺寸(即面积)可以变化，但是在针对受试者的活性剂的范围内。佩戴该透皮递送系统的受试者发现该系统易于施用并且在一段时间内使用起来舒适以改善顺应性也是重要的。在某些实施方案中，考虑到活性剂的所需透皮通量率和目标剂量，选择制剂的尺寸。在某些实施方案中，该透皮递送系统的尺寸为约2-6cm2、约6-10cm2、约10-20cm2、约20-30cm2、约30-40cm2、约40-50cm2、约50-100cm2、约100-130cm2、约130-140cm2、约140-150cm2或约150-200cm2。
本发明的透皮递送系统被配制成当局部贴剂以延长的时间段(例如，多天的时间段)施用于受试者的皮肤部位时向受试者提供治疗有效量的活性剂。例如，延长的时间段可以是约6-12小时、约12-24小时、约1-2天的时间段。
在某些实施方案中，各种制剂、人体药代动力学特征和皮肤渗透性质示于表1、2和3中。在某些实施方案中，该AUC0-t为约80-120h.ng/mL、120-160h.ng/mL、160-200h.ng/mL、200-240h.ng/mL、240-280h.ng/mL、280-320h.ng/mL、320-360h.ng/mL、360-400h.ng/mL、400-440h.ng/mL、440-480h.ng/mL。在某些实施方案中，该AUC0-∞为约80-120h.ng/mL、120-160h.ng/mL、160-200h.ng/mL、200-240h.ng/mL、240-280h.ng/mL、280-320h.ng/mL、320-360h.ng/mL、360-400h.ng/mL、400-440h.ng/mL、440-480h.ng/mL。在某些实施方案中，该Cmax为约8-12ng/mL、12-16ng/mL、16-20ng/mL、20-24ng/mL、24-28ng/mL、28-32ng/mL、32-36ng/mL、36-40ng/mL、40-44ng/mL。在某些实施方案中，该Tmax为4-6小时、6-8小时、8-10小时、10-12小时、12-14小时。
本发明的透皮递送系统的一个方面是它可以存储延长的时间段而没有显著的降解和/或活性剂活性的显著降低。在某些实施方案中，包含哌甲酯或其药学上可接受的盐的含药物的基质层可稳定至少1年、2年、3年、4年、5年或6年。在某些实施方案中，该透皮递送系统保持在25℃±2℃/60％RH±5％RH。
5.3使用方法
在一个实施方案中，本文公开了治疗注意力缺陷障碍和注意力缺陷/多动症的方法，其包括局部施用哌甲酯透皮递送系统，其中该哌甲酯的存在量足以实现基本上零级动力学以在至少约2-4、4-6、6-8、8-10、10-12、12-14、14-16、16-18、18-20、20-22、22-24小时的时间段内递送至有需要的患者的皮肤或粘膜，其中该透皮递送系统包含硅酮层和含药物的基质层。
在一个实施方案中，该哌甲酯的存在量足以使递送速率为约5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-25mg、25-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg、45-50mg、50-55mg、55-60mg、60-65mg、65-70mg、70-75mg、75-80mg/24小时，以在患者中达到治疗有效剂量。
在一个实施方案中，该透皮递送系统经配制用于每日施加。
在一个实施方案中，本文公开了治疗注意力缺陷障碍(ADD)或注意力缺陷/多动症(ADHD)的方法，其包括以超过8μg/cm2/hr的速率向患有ADD或ADHD的个体透皮给药哌甲酯或其药学上可接受的盐。
治疗注意力缺陷障碍(ADD)或注意力缺陷/多动症(ADHD)的方法，其包括以超过0.15mg/kg/天的速率向患有ADD或ADHD的个体透皮给药哌甲酯或其药学上可接受的盐。
5.4制备透皮递送系统的方法
本发明的方面还包括如上所述的制备该透皮递送系统的方法。在某些实施方案中，将硅粘合层施加于背衬。在某些实施方案中，该方法包括通过将哌甲酯或其药学上可接受的盐与一种或多种溶剂、橡胶基聚合物混合形成混合物，以形成含药物的基质层。在某些实施方案中，该聚合物是含有氢化合成烃增粘剂的苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物。
首先将硅酮粘合层施加到背衬层。然后将含药物的基质混合物施加到位于背衬顶部的硅酮粘合层上。该方法可以进一步包括将剥离衬里施加到与背衬相对的一侧上的含药物的基质层。在某些情况下，制备透皮递送系统的方法还包括将透皮制剂置于形成试剂盒的包装中。在将透皮制剂置于包装中之后，该方法可包括密封该包装。
6.实施例
以下实施例说明了本文提供的代表性实施方案的合成和用途。这些实施例并不意欲，且其不应解释为限制所要求保护的主题的范围。显然，主题的范围可以不同于本文特别描述的方式实施。鉴于本文的教导，主题的许多修改和变化是可能的，因此，其在所要求保护的主题的范围内。
6.1材料和方法
透皮系统根据已知方法制造，例如在适当的溶剂(如挥发性有机溶剂)存在下，将适当量聚合物、药物和其它赋形剂共混(混合)，将湿共混物浇注到剥离衬里上，然后在适当的干燥条件下蒸发挥发性溶剂，将粘合剂层、含药物的基质层和剥离衬里层压到背衬膜上。
可利用标准程序使用Franz扩散池测量通量，并且在人尸体皮肤上进行实验。对于Franz池，在每个Franz扩散池中，将人尸体皮肤的圆片(直径为25mm)放置在受体隔室上。将透皮递送系统切割成与皮肤相同的尺寸，并放置在受体中心的扩散区域上方。然后加入供体隔室并夹紧到组件上。在时间0时，将受体培养基溶液14mL加入到受体隔室中，并将该池维持在32℃。定期取样受体隔室的样品以确定皮肤通量并通过HPLC进行分析。
通量测试
使用该透皮递送系统的一个实施方案进行通量测试。以下方法用于制备和测试该透皮递送系统。首先去除贴片的保护性剥离衬里并露出贴片的粘合面。然后将贴片贴在人尸体皮肤上，使粘合剂侧朝向皮肤，轻轻压在贴片背面，以确保牢固粘合。接下来，在Franz扩散池的上室和下室之间紧固贴剂/皮肤复合物且皮肤侧朝向下室，其中下室充满缓冲液并加热以模拟人体的状况。通过测量Franz扩散池的下室中缓冲液的哌甲酯浓度，可以确定测试贴片的哌甲酯的渗透量和通量。
由哌甲酯透皮递送系统的两个实施方案获得通量数据。在一个实施方案中，该透皮递送系统包含约8％的哌甲酯游离碱而无赋形剂，而第二实施方案包含约8％的哌甲酯和约25％的角鲨烷。该透皮递送系统实现了约0.0248mg/cm2/小时的通量，而另一个实施方案，该透皮递送系统实现了约0.0530mg/cm2/小时的通量。这些结果说明角鲨烷在增加哌甲酯透皮递送系统的通量方面的功效。结果列于下表1中：
Figure BDA0001926780140000241
Figure BDA0001926780140000251
表1
如表1所示，角鲨烷的重量％的增加导致通量率的增加。值得注意的是，与不含任何赋形剂的制剂1相比，包含25％重量百分比的角鲨烯的透皮递送系统导致通量增加约40％至约50％。与没有任何赋形剂的实施方案相比，具有环聚二甲基硅氧烷的实施方案也导致更高的通量。进行另外的测试以显示该哌甲酯透皮递送系统能够在超过8小时施加的时间内以大约零级动力学维持哌甲酯的递送。
体内药代动力学研究
在12名健康志愿者中评估了含有哌甲酯的透皮贴剂的药代动力学研究。将该透皮系统在其臀部上局部施加至健康受试者9小时。周期性采集血样。使用开发的经验证色谱法在血浆中测量哌甲酯浓度。验证该方法以证明足够的灵敏度、特异性、线性、回收率、准确度和精确度。使用WinNonlin Pro 5.3及上文计算药代动力学参数，例如AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2。结果如表2所示。
表2：药代动力学结果
药代动力学参数 实施例8
AUC0-t(h.ng/mL) 129.2±39.15
AUC0-∞(h.ng/mL) 137.12±39.99
Cmax(ng/mL) 15.37±5.37
Tmax(h) 9.75±0.62
t1/2(h) 4.21±0.67
表3显示了哌甲酯的重量％与其对剥离粘合力的影响之间的关系。结果也显示在图4中。
表3
Figure BDA0001926780140000252
Figure BDA0001926780140000261
体外溶出度研究
将实施例10中所述的贴剂制剂组合物溶于0.01N HCl的溶出缓冲液中。在0.5、1.5、3、4、9和12小时收集样品。通过HPLC测定哌甲酯含量，结果如图6所示。
可以得出结论，在小于12小时的时间内，实施例8中有超过80％的哌甲酯被释放。
在一个实施方案中，该透皮递送系统在体外溶出介质中在约pH1.2下在12小时内释放至少约80％的哌甲酯。
稳定性研究(使用硅酮粘合剂和SBS粘合剂的批料组合物的晶体生长观察和杂质分析)
检查由实施例8和实施例10制成的产品的外观，包括颜色和晶体生长。然后将它们在应力条件下分开储存2周，在加速老化条件(40℃/75％RH.)和对照室温条件(25℃/60％RH.)下储存长达一个月，并进行检查。结果如下：
Figure BDA0001926780140000271
杂质小于5％，并且在所有条件下均未显示晶体生长。
6.1.2.制剂
测试各种粘合剂以确定可溶解的最大量的哌甲酯。结果如下：
Figure BDA0001926780140000272
Figure BDA0001926780140000281
6.1.5.皮肤渗透
测试了各种制剂的皮肤渗透。结果提供在图2和3中。粘合剂中较高量的哌甲酯会增加渗透性。然而，虽然哌甲酯在Duro Tak 87-6911中高度可溶，但当哌甲酯的量超过40％时，它不能作为薄膜涂覆。如图8所示，当该哌甲酯小于20重量％时，药物负载量和渗透速率之间存在线性关系。
实施例18-20说明药物负载越高，渗透速率越高。
Figure BDA0001926780140000282
Figure BDA0001926780140000291
7.示例性系统和方法在以下项中列出：
项1.透皮递送系统，其包含：
(i)硅酮粘合层；和
(ii)含药物的基质层，其包含：(a)哌甲酯或其药学上可接受的盐；和(b)含有氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物。
项2.根据前述项中的透皮递送系统，其中该橡胶基聚合物是苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶。
项3.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其基本上由背衬层、硅粘合层、含药物的基质层和剥离衬里组成。
项4.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐为约10至约20重量％。
项5.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，其中该哌甲酯或其药学上可接受的盐为约12、约15或约17重量％。
项6.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，其中该氢化合成烃增粘剂为约10-80重量％。
项7.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该硅酮粘合层包含100％的硅酮粘合剂。
项8.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该含药物的基质层还包括赋形剂。
项9.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该含药物的基质层具有约20μm至约48μm的厚度。
项10.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中系统的单位尺寸具有约2-60cm2的大小。
项11.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该系统的通量为约18-25μg/cm2/hr。
项12.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该系统在至少约8-24小时的时间内递送哌甲酯及其药学上可接受的盐。
项13.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐为约15-19重量％，其中该苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶包含约81-85重量％的氢化合成烃增粘剂。
项14.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物包含基于含药物的基质层的总重量约30-60重量％的氢化合成烃增粘剂。
项15.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中与没有硅酮层的对照透皮递送系统相比，该硅酮层使通量增加约50-80％。
项16.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该赋形剂不会降解该哌甲酯或其药学上可接受的盐。
项17.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该含药物的基质层还包括渗透增强剂。
项18.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该渗透增强剂占含药物的基质层的总重量的约5％至约25％。
项19.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该透皮递送系统以基本上零级的动力学递送该哌甲酯或其盐。
项20.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该哌甲酯或其药学上可接受的盐包含小于5％的杂质。
项21.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在室温下的贮藏期至少为2年。
项22.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该含药物的基质层在至少2年的长期储存时间内颜色稳定，并且无哌甲酯或其药学上可接受的盐的晶体生长。
项23.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在给药于受试者后12小时内释放至少约20-60％的哌甲酯。
项24.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在给药于受试者后12小时内释放至少约30％的哌甲酯。
项25.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在体外溶出介质中，在约pH 1.2下，在12小时内释放至少约80％的哌甲酯。
项26.根据前述项中的任一个的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在治疗开始后2-18小时之间，通量率为约6μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr。
项27.治疗注意力缺陷障碍、注意力缺陷/多动症、体位性心动过速综合征或发作性睡病的方法，其包括在透皮递送系统中局部施用哌甲酯及其药学上可接受的盐，其中该哌甲酯的存在量足以实现基本上零级动力学，以递送至需要的患者的皮肤或粘膜达至少18小时的时间段，其中该透皮递送系统包含硅酮粘合层、含药物的基质层，该含药物的基质层包括含有氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物。
项28.制备前述项1至26中任一个的透皮递送系统的方法，包括以下步骤：
(a)将所需量的哌甲酯与包含氢化合成增粘剂的橡胶基聚合物一起溶解以形成混合物；
(b)将该混合物除气；
(c)将硅层层压到支撑性背衬层上；
(d)将该混合物层压到硅层上以形成湿膜；
(e)干燥湿膜以形成干膜；
(f)将该干膜与剥离衬里层压在一起；和
(g)任选地将干膜裁剪成所需尺寸。
本公开不限于本文描述的具体实施方案的范围。实际上，除了所描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将从前面的描述和附图中变得显而易见。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。实际上，所有单独的实施方案可以与本文公开的一个或多个单独的实施方案组合。
本文引用的所有参考文献均以引用的方式整体并入本文，并且出于所有目的，其程度如同每个单独的出版物或专利或专利申请被具体和单独地指出为了所有目的通过引用整体并入。

Claims (58)

1.透皮递送系统，其包含：
(i)硅酮粘合层，其中该硅酮粘合层包含10-100％的硅酮粘合剂；和
(ii)含药物的基质层，其包含：(a)哌甲酯或其药学上可接受的盐；和(b)含有氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物，其中该透皮递送系统在治疗开始后，具有6μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的通量率达至少10小时。
2.根据权利要求1的透皮递送系统，其中该橡胶基聚合物是苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶。
3.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其基本上由背衬层、硅粘合层、含药物的基质层和剥离衬里组成。
4.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐为10重量％至20重量％。
5.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐为约12重量％、约15重量％或约17重量％。
6.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该氢化合成烃增粘剂为10-80重量％。
7.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该硅酮粘合层包含10-50％、50-80％、80-90％或90-100％的硅酮粘合剂。
8.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该硅酮粘合层具有1-5μm、5-10μm、10-20μm、20-30μm、30-40μm、40-50μm或50-60μm的厚度。
9.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该氢化合成烃增粘剂是松香酯、萜烯和/或烃。
10.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该硅酮粘合层包含100％的硅酮粘合剂。
11.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该含药物的基质层还包括赋形剂。
12.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该含药物的基质层具有20μm至48μm的厚度。
13.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该系统的单位尺寸具有2-60cm2的大小。
14.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该系统的通量为18-25μg/cm2/hr。
15.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该系统在至少10-24小时的时间内递送哌甲酯或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐为15-19重量％，其中该橡胶基聚合物包含10-85重量％的氢化合成烃增粘剂。
17.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该橡胶基聚合物包含基于含药物的基质层的总重量60-85重量％的氢化合成烃增粘剂。
18.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中与没有硅酮层的对照透皮递送系统相比，该硅酮层使通量增加50-80％。
19.根据权利要求11的透皮递送系统，其中该赋形剂不会降解该哌甲酯或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该含药物的基质层还包括渗透增强剂。
21.根据权利要求20的透皮递送系统，其中该渗透增强剂占含药物的基质层的总重量的5％至25％。
22.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该透皮递送系统以基本上零级的动力学递送该哌甲酯或其盐。
23.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该哌甲酯或其药学上可接受的盐包含小于5％的杂质。
24.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该含药物的基质层在至少2年的室温长期储存时间内颜色稳定，并且无哌甲酯或其药学上可接受的盐的晶体生长。
25.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在给药于受试者后12小时内释放至少20-60％的哌甲酯。
26.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在给药于受试者后12小时内释放至少30％的哌甲酯。
27.根据权利要求1或2的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在体外溶出介质中，在约pH 1.2，在12小时内释放至少80％的哌甲酯。
28.根据权利要求1的透皮递送系统，其中该透皮递送系统在治疗开始后，通量率为6μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr达10-18小时之间。
29.包含前述权利要求中的任一项的透皮递送系统的试剂盒，所述试剂盒包括被分隔以在封闭限制下容纳一个或多个容器的载体，所述容器包含在该透皮递送系统中使用的单独成分之一，还包含施用该透皮递送系统的说明书。
30.透皮递送系统在制备用于治疗注意力缺陷障碍、注意力缺陷/多动症、体位性心动过速综合征或发作性睡病的药物中的用途，其中所述透皮递送系统包含局部施用的哌甲酯或其药学上可接受的盐，其中该哌甲酯的存在量足以实现基本上零级动力学，以递送至需要的患者的皮肤或粘膜达至少18小时的时间段，其中该透皮递送系统包含硅酮粘合层、含药物的基质层，该含药物的基质层包括含有氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物，其中该硅酮粘合层包含10-100％的硅酮粘合剂，其中该透皮递送系统在治疗开始后，具有6μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr的通量率达至少10小时。
31.根据权利要求30的用途，其中该橡胶基聚合物是苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶。
32.根据权利要求30或31的用途，其中所述透皮递送系统基本上由背衬层、硅粘合层、含药物的基质层和剥离衬里组成。
33.根据权利要求30或31的用途，其中基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐为10重量％至20重量％。
34.根据权利要求30或31的用途，其中基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐为约12重量％、约15重量％或约17重量％。
35.根据权利要求30或31的用途，其中基于含药物的基质层的总重量，该氢化合成烃增粘剂为10-80重量％。
36.根据权利要求30或31的用途，其中该硅酮粘合层包含10-50％、50-80％、80-90％或90-100％的硅酮粘合剂。
37.根据权利要求30或31的用途，其中该硅酮粘合层具有1-5μm、5-10μm、10-20μm、20-30μm、30-40μm、40-50μm或50-60μm的厚度。
38.根据权利要求30或31的用途，其中该氢化合成烃增粘剂是松香酯、萜烯和/或烃。
39.根据权利要求30或31的用途，其中该硅酮粘合层包含100％的硅酮粘合剂。
40.根据权利要求30或31的用途，其中该含药物的基质层还包括赋形剂。
41.根据权利要求30或31的用途，其中该含药物的基质层具有20μm至48μm的厚度。
42.根据权利要求30或31的用途，其中该系统的单位尺寸具有2-60cm2的大小。
43.根据权利要求30或31的用途，其中该系统的通量为18-25μg/cm2/hr。
44.根据权利要求30或31的用途，其中该系统在至少10-24小时的时间内递送哌甲酯或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求30或31的用途，其中基于含药物的基质层的总重量，该哌甲酯或其药学上可接受的盐为15-19重量％，其中该橡胶基聚合物包含10-85重量％的氢化合成烃增粘剂。
46.根据权利要求30或31的用途，其中该橡胶基聚合物包含基于含药物的基质层的总重量60-85重量％的氢化合成烃增粘剂。
47.根据权利要求30或31的用途，其中与没有硅酮层的对照透皮递送系统相比，该硅酮层使通量增加50-80％。
48.根据权利要求40的用途，其中该赋形剂不会降解该哌甲酯或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求30或31的用途，其中该含药物的基质层还包括渗透增强剂。
50.根据权利要求49的用途，其中该渗透增强剂占含药物的基质层的总重量的5％至25％。
51.根据权利要求30或31的用途，其中该透皮递送系统以基本上零级的动力学递送该哌甲酯或其盐。
52.根据权利要求30或31的用途，其中该哌甲酯或其药学上可接受的盐包含小于5％的杂质。
53.根据权利要求30或31的用途，其中该含药物的基质层在至少2年的室温长期储存时间内颜色稳定，并且无哌甲酯或其药学上可接受的盐的晶体生长。
54.根据权利要求30或31的用途，其中该透皮递送系统在给药于受试者后12小时内释放至少20-60％的哌甲酯。
55.根据权利要求30或31的用途，其中该透皮递送系统在给药于受试者后12小时内释放至少30％的哌甲酯。
56.根据权利要求30或31的用途，其中该透皮递送系统在体外溶出介质中，在约pH1.2，在12小时内释放至少80％的哌甲酯。
57.根据权利要求30的用途，其中该透皮递送系统在治疗开始后，通量率为6μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr达10-18小时之间。
58.制备权利要求1-29中任一项的透皮递送系统的方法，包括以下步骤：
(a)将所需量的哌甲酯与包含氢化合成烃增粘剂的橡胶基聚合物一起溶解以形成混合物；
(b)将该混合物除气；
(c)将硅层层压到支撑性背衬层上；
(d)将该混合物层压到硅层上以形成湿膜；
(e)干燥湿膜以形成干膜；
(f)将该干膜与剥离衬里层压在一起；和
(g)任选地将干膜裁剪成所需尺寸。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9980921B2 (en) * 2016-06-30 2018-05-29 Taho Pharmaceuticals Ltd. Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof
JP2023501370A (ja) * 2019-11-07 2023-01-18 アミリス， インコーポレイテッド カンナビノイドを皮膚に送達するための組成物および方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020102291A1 (en) 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US6210705B1 (en) * 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
WO2005009417A1 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for controlling grug delivery from silicone adhesive blends
US20060078602A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
TWI389709B (zh) * 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
JP5568133B2 (ja) * 2009-08-18 2014-08-06 ダウ コーニング コーポレーション 多層経皮パッチ
KR101325104B1 (ko) * 2009-09-16 2013-11-07 주식회사 삼양바이오팜 경피 투여 제형 및 그 제조 방법
US20110200663A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Nitto Denko Corporation Methylphenidate patch preparation
US9072682B2 (en) * 2012-12-31 2015-07-07 Mylan Inc. Transdermal dosage form for low-melting point active agent
WO2014159573A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Noven Pharmaceuticals, Inc Methylphenidate transdermal compositions with rubber-based adhesives
WO2014188329A2 (en) 2013-05-20 2014-11-27 Mylan, Inc. Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders
US20160030362A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Noven Pharmaceuticals, Inc. Silicone-containing acrylic polymers for transdermal drug delivery compositions
US9980921B2 (en) * 2016-06-30 2018-05-29 Taho Pharmaceuticals Ltd. Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof

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