TW201803563A - 包含哌醋甲酯或其鹽之經皮傳遞系統及其方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示包含作為活性成分之哌醋甲酯或其鹽之經皮傳遞系統。亦提供向個體傳遞治療有效量之哌醋甲酯用於治療病症之方法。該病症包括神經病症，例如注意力缺失症(ADD)及/或注意力缺失/過動症(ADHD)。亦提供包括該經皮傳遞系統之套組及製備與使用該經皮傳遞系統之方法。

Description

包含哌醋甲酯或其鹽之經皮傳遞系統及其方法
本文揭示包含作為活性成分之哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽之經皮傳遞系統。亦提供向個體傳遞治療有效量之哌醋甲酯用於治療病症之方法。該病症包括神經病症，例如注意力缺失症(ADD)及/或注意力缺失/過動症(ADHD)。亦提供包括該經皮傳遞系統之套組及製備及使用該傳遞系統之方法。
已報導，ADD及/或ADHD係由注意廣度、衝動控制及自我控制組成之發育病症。已報導，儘管尚未完全研究出ADD及/或ADHD之病原機制，但已知，傳統上，哌醋甲酯已用於治療兒童及成人之ADD及/或ADHD。亦已知，哌醋甲酯亦可用於治療疾病，包括(但不限於)體位性直立性心動過速症候群及嗜睡病。 Daytrana® (哌醋甲酯經皮系統)可以四個劑量強度(10 mg/天、15 mg/天、20 mg/天及30 mg/天)使用且使用與劑量相關之貼劑大小(分別12.5 cm2 、18.75 cm+、25 cm2 及37.5 cm2 )施加9小時。Daytrana®係包含丙烯酸壓敏性黏著劑之聚合物基質。然而，自貼劑之釋離襯墊之剝離力隨時間增加。此產生嚴重問題，此乃因患者在移除釋離襯墊供使用時可遇到困難或不能移除。另外，已報導目前可用之哌醋甲酯貼劑具有滲漏問題，其中哌醋甲酯自貼劑滲漏出。此亦產生問題，其中大小較大之貼劑過軟以致於不能操作。若哌醋甲酯貼劑儲存若干月或更長時間，此問題更嚴重。參見US20140271792 A1、US 2016/0030362 A1及NDA 21-514 CMC綜述。另外，目前可用之哌醋甲酯貼劑具有低滲透及通量率(約9.1μg/cm2 hr，參見US 2016/0030362 A1)。由於哌醋甲酯將引起皮膚敏化(Daytrana®包裝插頁，Cheng C. J of Pediatrics，2017年1月，第180卷，第241-246頁)，故在補償低滲透率時，需要較大貼劑，即37.5cm2 。 因此，需要研發具有高通量以減小載藥量及貼劑大小以最小化皮膚敏化並展現適宜物理及藥物動力學性質的最佳哌醋甲酯調配物。本發明揭示之經皮傳遞系統具有比市場上先前已知之哌醋甲酯經皮傳遞系統高之滲透及通量率。由於該等改良之性質，可傳遞相同或更多之活性醫藥劑。本發明之貼劑無目前不期望之滲漏、過軟以致於不能操作及過大以致于不能舒適地施加至患者的問題。本發明揭示之哌醋甲酯經皮傳遞系統改良照護者及患有ADD及/或ADHD、體位性直立性心動過速症候群及嗜睡病之患者之生活品質(Findling R, Dinh S, CNS Drugs (2014) 28:217-228)。
發現如下經皮傳遞系統之滲透及通量相對於市場上之當前哌醋甲酯經皮傳遞系統改良約60%至70%：該經皮傳遞系統包含：(i) 聚矽氧層；(ii) 含有藥物之基質層，其包含：(a) 哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽；及(b) 包含增黏劑之基於橡膠之聚合物。本發明揭示之哌醋甲酯經皮傳遞系統之滲透及通量之此顯著增加為患者之生活提供優異改良。 本發明之目標係提供用於經由皮膚或其他體表面向個體經皮傳遞作為活性成分之哌醋甲酯或其鹽的方法及系統。 經皮傳遞系統包含背襯層、聚矽氧層、含有藥物之基質層及釋離襯墊。該系統可在延長時間段內施加至個體之皮膚或黏膜而無副作用。 在一個實施例中，經皮傳遞系統包含：(a) 矽黏著層；及(b) 基於橡膠之聚合物，其包含氫化合成烴增黏劑，該系統具有以下性質：(i) 展現對皮膚之良好黏著；(ii) 能夠剝離或移除而對皮膚無實質創傷；(iii) 隨時間流逝而保持黏性。在一個實施例中，可自本發明揭示之經皮傳遞系統移除釋離襯墊而對於釋離襯墊不損失含有藥物之基質。在一個實施例中，經皮傳遞系統無與其他哌醋甲酯經皮傳遞系統相關之剝離釋離問題。在一個實施例中，該經皮傳遞系統在施加後具有較不包含聚矽氧黏著層之經皮傳遞系統低之殘餘藥物含量。在背襯層與含有藥物之基質層之間存在矽黏著層會改良藥物自經皮系統至個體之滲透。 亦揭示具有改良載藥量與期望膠黏及黏著之經皮系統。在一個實施例中，經皮系統包含黏著劑。在一個實施例中，經皮系統在含有藥物之基質層中包含一種以上類型之共聚物。 在一個實施例中，本發明之哌醋甲酯經皮傳遞系統包含作為活性醫藥成分之哌醋甲酯，其可呈游離鹼形式或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，哌醋甲酯經皮傳遞系統進一步包含基於橡膠之聚合物，其包含增黏劑用於提供黏著性質。在一個實施例中，基於橡膠之聚合物包含苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠。在一個實施例中，苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠包含氫化合成烴增黏劑。在一個實施例中，哌醋甲酯經皮傳遞系統進一步包含一或多種賦形劑。在一個實施例中，聚矽氧黏著層提供增加之通量。在一個實施例中，經皮傳遞系統藉由相對於哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽於使用者皮膚之角質層中之溶解性，降低哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽于經皮傳遞系統中之溶解性來增加哌醋甲酯自經皮傳遞系統至使用者之皮膚之通量。 重要的是，儘管能夠改良通量，但一或多種賦形劑較佳將不影響經皮傳遞系統之穩定性。具體而言，由於哌醋甲酯可與諸如鹼、水及氧化劑等物質反應，故一或多種賦形劑不應為、亦不含降解哌醋甲酯之物質。因此，一或多種賦形劑較佳不為、不含、亦不吸引鹼、水、氧化劑及/或可降解哌醋甲酯之任何物質，但發現顯著增加通量。在實施例中，一或多種賦形劑包含一或多種飽和碳水化合物。更特定而言，在某些實施例中，一或多種賦形劑包含鯊烷、異鯊烷、單環鯊烷、半鯊烷、倍半鯊烷、角鯊烯及/或環聚甲基矽氧烷。 在某些實施例中，組合一種以上賦形劑以最佳化通量，而不有害地影響經皮傳遞系統之穩定性。 在實施例中，哌醋甲酯經皮傳遞系統包含哌醋甲酯游離鹼、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠，其中哌醋甲酯游離鹼佔總重量之約5%至約20%，苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠佔總重量之約70%至約90%。 為向組合物提供黏著性質，在一個實施例中，哌醋甲酯經皮傳遞系統進一步包含增黏劑。在一個實施例中，含有藥物之基質不含任何添加之增黏劑。另外，為增加經皮傳遞系統之穩定性，在一個實施例中，經皮傳遞系統進一步包含抗氧化劑。在一個實施例中，除一或多種賦形劑外，哌醋甲酯經皮傳遞系統進一步包含一或多種促滲劑。 在某些實施例中，藥物經皮傳遞系統包括包含分散於其中之哌醋甲酯或其鹽之基質。在某些實施例中，系統及方法包括由聚合物及均勻分散於聚合物內之哌醋甲酯或其鹽形成之基質。 在一個實施例中，本文提供經皮傳遞系統，其包含：(i) 背襯層；(ii) 聚矽氧黏著層；(iii) 含有藥物之基質層，其包含哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠及氫化合成烴增黏劑；及(iv) 釋離襯墊。 在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽係約5重量%至約30重量%。在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽係約8重量%、約12重量%、約14重量%或約20重量%。在某些實施例中，第一層包含約75重量%至78重量%、78重量%至80重量%、80重量%至90重量%、90重量%至100重量%之聚矽氧。在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠及氫化合成烴增黏劑係約70重量%至80重量%、80重量%至95重量%。 在某些實施例中，聚矽氧黏著層具有約20 µm至約60 µm之厚度。 在某些實施例中，含有藥物之基質層具有約20 µm至約60 µm之厚度。在某些實施例中，系統具有約10-44 µg/cm2 hr之通量。在某些實施例中，哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽佔含有藥物之基質層之約8-20重量%。 在一個實施例中，本發明揭示之經皮傳遞系統在與其他哌醋甲酯經皮傳遞系統相比具有較小活性表面積之系統中達成高通量。在一個實施例中，經皮傳遞系統具有尺寸小於40cm2 之單元大小。所揭示經皮傳遞系統提供高成本節省之優點及改良之患者順從性。 在一個實施例中，經皮傳遞系統在約pH1.2之活體外溶解介質中在12小時內釋放至少約80%哌醋甲酯。 儘管實際通量可變，但在某些實施例中，皮膚滲透率係約3-4 μg/cm2 /hr、約4-5 μg/cm2 /hr、約5-6 μg/cm2 /hr、約6-7 μg/cm2 /hr、約7-8 μg/cm2 /hr、約8-9 μg/cm2 /hr、約9-10 μg/cm2 /hr、約10-11 μg/cm2 /hr、或約11-12 μg/cm2 /hr、約12-15 μg/cm2 /hr、約15-20 μg/cm2 /hr、約20-25 μg/cm2 /hr、約25-30 μg/cm2 /hr、約30-35 μg/cm2 /hr、約35-40 μg/cm2 /hr、約40-45 μg/cm2 /hr或約45-50 μg/cm2 /hr。 在某些實施例中，通量係約13-44μg/cm2 hr。 在某些實施例中，經皮傳遞系統經調配以在調配物施加至個體之皮膚達延長時間段時向個體提供累積傳遞量(在本文中亦稱為累積通量)之活性劑，如下文所述。在某些實施例中，經皮調配物經構形以提供如下累積傳遞量之活性劑：約1-100 μg/cm2 、約100-150 μg/cm2 、約150-200 μg/cm2 、約200-250 μg/cm2 、約250-300 μg/cm2 、約300-350 μg/cm2 、約350-400 μg/cm2 、約400-450 μg/cm2 、約450-500 μg/cm2 、約500-550 μg/cm2 、約550-600 μg/cm2 、約600-650 μg/cm2 、650-700 μg/cm2 、約700-750 μg/cm2 、750m-800 μg/cm2 、800-850 μg/cm2 、約850-900 μg/cm2 、約900-950 μg/cm2 或約950-1000 μg/cm2 。 經皮傳遞系統之大小(即，面積)可變，但在針對個體之活性劑之範圍內。亦為重要的是，佩戴經皮傳遞系統之個體發現該系統易於施加且在一段時間內使用起來舒適以便改變順從性。在某些實施例中，鑒於活性劑之期望經皮通量率及靶劑量選擇調配物之大小。在某些實施例中，經皮傳遞系統具有約2-6 cm2 、約6-10 cm2 、約10-20cm2 、約20-30 cm2 、約30-40 cm2 、約40-50 cm2 、約50-100 cm2 、約100-130 cm2 、約130-140 cm2 、約140-150 cm2 或約150-200 cm2 之大小。 本發明之經皮傳遞系統經調配以在局部貼劑施加至個體之皮膚位點達延長時間段(例如，多天時間段)時向個體提供治療有效量之活性劑。舉例而言，延長時間段可為約6-12小時、約12-24小時、約1-2天之時間段。 在某些實施例中，AUC0-t 係約80-120 h.ng/mL、120-160 h.ng/mL、160-200 h.ng/mL、200-240 h.ng/mL、240-280 h.ng/mL、280-320 h.ng/mL、320-360 h.ng/mL、360-400h.ng/mL、400-440h.ng/mL、440-480h.ng/mL。在某些實施例中，AUC0- ¥ 係約80-120 h.ng/mL、120-160 h.ng/mL、160-200 h.ng/mL、200-240 h.ng/mL、240-280 h.ng/mL、280-320 h.ng/mL、320-360 h.ng/mL、360-400h.ng/mL、400-440h.ng/mL、440-480h.ng/mL。在某些實施例中，Cmax 係約8-12 ng/mL、12-16 ng/mL、16-20 ng/mL、20-24 ng/mL、24-28 ng/mL、28-32 ng/mL、32-36ng/mL、36-40 ng/mL、40-44 ng/mL。在某些實施例中，Tmax 係4-6 hr、6-8 hr、8-10 hr、10-12 hr、12-14 hr。 在一個實施例中，本文提供經皮傳遞系統，其包含：(i) 背襯層；(ii) 聚矽氧層；(iii) 含有藥物之基質層，其包含哌醋甲酯游離鹼、包含氫化合成烴增黏劑之苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠；及(iv) 釋離襯墊。 本文亦提供製備經皮傳遞系統之方法。 在一個實施例中，製備經皮傳遞系統之方法包含以下步驟：首先，利用溶劑將期望量之哌醋甲酯溶解于包含氫化合成烴增黏劑之苯乙烯-丁二烯共聚物中以形成含有藥物之混合物。可使用之溶劑之實例係甲苯、己烷、庚烷、乙酸乙酯或適於溶解哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽之其他溶劑。隨後，視情況，向混合物中添加增強劑及其他賦形劑。在輕柔混合20分鐘後或直至每一組分皆均勻分散，產生基質。接下來，混合物容許其靜置以除氣。可利用真空及離心以縮短除氣時間。將聚矽氧黏著層層壓至支撐背襯層之一側上。在混合物除氣後，將含基質之混合物以控制厚度均勻層壓至支撐背襯層之聚矽氧黏著層上以達成濕膜。接下來，在高溫中及/或在強風扇下乾燥濕膜以消除溶劑。隨後將乾燥膜與釋離襯墊層壓在一起以保護乾燥膜之黏著劑側，隨後將其剪裁成期望尺寸並形成貼劑產品。 本文進一步提供向個體控制及持續傳遞治療量之哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽之方法。 在一些實施例中，該方法包括可用于向患者傳遞哌醋甲酯及其鹽之控制及持續藥物傳遞系統。該系統包含實質上均質粒子之傳遞。在某些實施例中，實質上均質粒子分散於基於橡膠之聚合物基質中。亦揭示製備含有藥物之基質之方法。 在與其他哌醋甲酯經皮傳遞系統比較時，本發明經皮傳遞系統提供高1.2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-11或11-12倍之通量率。具體而言，與不包含聚矽氧黏著層之對照哌醋甲酯經皮傳遞系統相比，本發明哌醋甲酯經皮傳遞系統提供高2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8或8-9倍之通量率。 在某些實施例中，經皮傳遞系統提供介於約6 µg/cm2 /hr至100 µg/cm2 /hr範圍內之通量率之哌醋甲酯的有效投與。在某些實施例中，經皮傳遞系統提供介於以下範圍內之通量率之哌醋甲酯的有效投與：約6µg/cm2 /hr-10µg/cm2 /hr、10µg/cm2 /hr-15µg/cm2 /hr、15µg/cm2 /hr-20µg/cm2 /hr、20µg/cm2 /hr-25µg/cm2 /hr、25µg/cm2 /hr-30µg/cm2 /hr、30µg/cm2 /hr-35µg/cm2 /hr、35µg/cm2 /hr-40 µg/cm2 /hr、40 µg/cm2 /hr-45 µg/cm2 /hr、45 µg/cm2 /hr-50µg/cm2 /hr、50µg/cm2 /hr-55µg/cm2 /hr、55 µg/cm2 /hr-60 µg/cm2 /hr、60 µg/cm2 /hr-65 µg/cm2 /hr、65µg/cm2 /hr-70µg/cm2 /hr、70µg/cm2 /hr-75 µg/cm2 /hr、75 µg/cm2 /hr -80 µg/cm2 /hr、80 µg/cm2 /hr -85µg/cm2 /hr、85 µg/cm2 /hr -90 µg/cm2 /hr、90 µg/cm2 /hr -95 µg/cm2 /hr、或95 µg/cm2 /hr µg/cm2 /hr-100 µg/cm2 /hr。 在某些實施例中，經皮傳遞系統提供介於以下範圍內之通量率之哌醋甲酯的有效投與：約6µg/cm2 /hr-10µg/cm2 /hr、10µg/cm2 /hr-15µg/cm2 /hr、15µg/cm2 /hr-20µg/cm2 /hr、20µg/cm2 /hr-25µg/cm2 /hr、25µg/cm2 /hr-30µg/cm2 /hr、30µg/cm2 /hr-35µg/cm2 /hr、35µg/cm2 /hr-40 µg/cm2 /hr、40 µg/cm2 /hr-45 µg/cm2 /hr、45 µg/cm2 /hr-50µg/cm2 /hr、50µg/cm2 /hr-55µg/cm2 /hr、55 µg/cm2 /hr-60 µg/cm2 /hr、60 µg/cm2 /hr-65 µg/cm2 /hr、65µg/cm2 /hr-70µg/cm2 /hr、70µg/cm2 /hr-75 µg/cm2 /hr、75 µg/cm2 /hr-80 µg/cm2 /hr、80 µg/cm2 /hr-85µg/cm2 /hr、85 µg/cm2 /hr -90 µg/cm2 /hr、90 µg/cm2 /hr-95 µg/cm2 /hr、或95 µg/cm2 /hr µg/cm2 /hr-100 µg/cm2 /hr，在起始治療後持續至少2-4小時、4-6小時、6-8小時、8-10小時、10-12小時、12-14小時、14-16小時、16-18小時、18-20小時、20-22小時或22-24小時。 在某些實施例中，經皮傳遞系統提供於以下範圍內之哌醋甲酯之治療有效通量率：約6µg/cm2 /hr-10µg/cm2 /hr、10µg/cm2 /hr-15µg/cm2 /hr、15µg/cm2 /hr-20µg/cm2 /hr、20µg/cm2 /hr-25µg/cm2 /hr、25µg/cm2 /hr-30µg/cm2 /hr、30µg/cm2 /hr-35µg/cm2 /hr、35µg/cm2 /hr-40 µg/cm2 /hr、40 µg/cm2 /hr-45 µg/cm2 /hr、45 µg/cm2 /hr-50µg/cm2 /hr、50µg/cm2 /hr-55µg/cm2 /hr、55 µg/cm2 /hr-60 µg/cm2 /hr、60 µg/cm2 /hr-65 µg/cm2 /hr、65µg/cm2 /hr-70µg/cm2 /hr、70µg/cm2 /hr-75 µg/cm2 /hr、75 µg/cm2 /hr -80 µg/cm2 /hr、80 µg/cm2 /hr-85µg/cm2 /hr、85 µg/cm2 /hr-90 µg/cm2 /hr、90 µg/cm2 /hr-95 µg/cm2 /hr或95 µg/cm2 /hr µg/cm2 /hr-100 µg/cm2 /hr，在起始治療後持續至少2-4小時、4-6小時、6-8小時、8-10小時、10-12小時、12-14小時、14-16小時、16-18小時、18-20小時、20-22小時或22-24小時。 在某些實施例中，含有藥物之基質層含有約2%至約20% w/w之哌醋甲酯且提供介於以下範圍內之治療有效通量率：約6µg/cm2 /hr-10µg/cm2 /hr、10µg/cm2 /hr-15µg/cm2 /hr、15µg/cm2 /hr-20µg/cm2 /hr、20µg/cm2 /hr-25µg/cm2 /hr、25µg/cm2 /hr-30µg/cm2 /hr、30µg/cm2 /hr-35µg/cm2 /hr、35µg/cm2 /hr-40 µg/cm2 /hr、40 µg/cm2 /hr-45 µg/cm2 /hr、45 µg/cm2 /hr-50µg/cm2 /hr、50µg/cm2 /hr-55µg/cm2 /hr、55 µg/cm2 /hr-60 µg/cm2 /hr、60 µg/cm2 /hr-65 µg/cm2 /hr、65µg/cm2 /hr-70µg/cm2 /hr、70µg/cm2 /hr-75 µg/cm2 /hr、75 µg/cm2 /hr-80 µg/cm2 /hr、80 µg/cm2 /hr -85µg/cm2 /hr、85 µg/cm2 /hr-90 µg/cm2 /hr、90 µg/cm2 /hr-95 µg/cm2 /hr或95 µg/cm2 /hr µg/cm2 /hr-100 µg/cm2 /hr，在起始治療後持續至少2-4小時、4-6小時、6-8小時、8-10小時、10-12小時、12-14小時、14-16小時、16-18小時、18-20小時、20-22小時或22-24小時。 在某些實施例中，含有藥物之基質層在起始治療後之10-12小時內釋放40%-50%、50%-60%、60%-70%或70%-80%之哌醋甲酯。 在某些實施例中，於室溫下在至少2年之長期儲存時間內，含有藥物之基質層顏色穩定且無活性成分之晶體生長。 在一個實施例中，經皮傳遞系統包含：(i) 聚矽氧黏著層；及(ii) 含有藥物之基質層，其包含：(a) 哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽；及(b) 包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物，其中經皮傳遞系統在起始治療後2-18小時之間具有介於約6 µg /cm2 /hr-100 µg /cm2 /hr範圍內之通量率。 本文提供向患者傳遞藥物之方法，其包含投與本文揭示之經皮傳遞系統之步驟。 本文提供向有需要之人類個體投與哌醋甲酯之方法，該方法包含：(1) 提供包含以下之經皮傳遞系統：(i) 矽層；(ii) 包含至少約2%至約20% w/w之哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽之含有藥物之基質層，其提供介於以下範圍內之治療有效通量率：約6µg/cm2 /hr-10µg/cm2 /hr、10µg/cm2 /hr-15µg/cm2 /hr、15µg/cm2 /hr-20µg/cm2 /hr、20µg/cm2 /hr-25µg/cm2 /hr、25µg/cm2 /hr-30µg/cm2 /hr、30µg/cm2 /hr-35µg/cm2 /hr、35µg/cm2 /hr-40 µg/cm2 /hr、40 µg/cm2 /hr-45 µg/cm2 /hr、45 µg/cm2 /hr-50µg/cm2 /hr、50µg/cm2 /hr-55µg/cm2 /hr、55 µg/cm2 /hr-60 µg/cm2 /hr、60 µg/cm2 /hr-65 µg/cm2 /hr、65µg/cm2 /hr-70µg/cm2 /hr、70µg/cm2 /hr-75 µg/cm2 /hr、75 µg/cm2 /hr-80 µg/cm2 /hr、80 µg/cm2 /hr-85µg/cm2 /hr、85 µg/cm2 /hr-90 µg/cm2 /hr、90 µg/cm2 /hr-95 µg/cm2 /hr或95 µg/cm2 /hr µg/cm2 /hr-100 µg/cm2 /hr，在起始治療後持續至少2-4小時、4-6小時、6-8小時、8-10小時、10-12小時、12-14小時、14-16小時、16-18小時、18-20小時、20-22小時或22-24小時；及(2) 將經皮傳遞系統以足以在個體血流中提供治療濃度之哌醋甲酯之量施加至個體之皮膚之區域。 在某些實施例中，該方法包含向約2cm2 -60cm2 之皮膚表面積施加高達約4mg-60mg之哌醋甲酯。 在某些實施例中，該方法包含在個體之腹部、大腿上、耳後、或肩或上臂上施加經皮傳遞系統。 在某一實施例中，該方法包含以日單一劑量施加經皮傳遞系統。 在某些實施例中，該方法中施加之經皮治療系統在起始治療後16小時內提供介於約6-100µg/小時範圍內之哌醋甲酯之投與速率。 在某些實施例中，經皮治療系統在起始治療後之10小時內提供約6-100 µg/小時之持續、穩態傳遞。 在某些實施例中，經皮治療系統在起始治療後之16小時內提供約6-100 µg/小時之持續、穩態傳遞。 在某些實施例中，經皮治療系統在起始治療後之18小時內提供約6-100 µg/小時之持續、穩態傳遞。 在某些實施例中，經皮治療系統在起始治療後之24小時內提供約6-100 µg/小時之持續、穩態傳遞。 本文亦闡述用於治療或預防個體之疾病之經皮傳遞系統。在具體實施例中，個體係哺乳動物。在具體實施例中，個體係人類。在一個實施例中，本文提供治療疾病之方法，其包含向個體投與包含治療有效量之哌醋甲酯或其鹽之經皮傳遞系統。 亦揭示包含本文提供之經皮傳遞系統之套組。套組包含經區室化以呈封閉限制接收一或多個容器的載劑，該容器包含欲用於該方法中之單獨元件中之一者。套組亦含有用於投與經皮傳遞系統之說明書。 如本文提供之套組包含本文提供之哌醋甲酯或其鹽之單位劑量，使得在投與個體時，可在個體中維持化合物或組合物之治療或預防有效血漿含量達至少1-2小時、2-4小時、4-6小時、6-8小時、8-10小時、10-12小時、12-14小時、14-16小時、16-18小時、18-20小時、20-22小時、22-24小時。在某些實施例中，可在個體中維持化合物或組合物之治療或預防有效血漿含量達至少1天、2天、3天、4天、5天及7天。 自本揭示內容之某些實施例之隨附說明及附圖及申請專利範圍可明瞭該等及其他態樣、特徵及優點。
相關申請案 本申請案主張於2016年6月30日提出申請之美國臨時申請案第62/357,316,號之權益，該案件之全文以引用方式併入本文中。 4.2定義 如本文所用術語“個體”及“患者”可互換使用。術語“個體”(“subject”及“subjects”)係指動物，例如哺乳動物，包括非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠及小鼠)及靈長類動物(例如，猴，例如食蟹猴、黑猩猩及人類)。在一個實施例中，個體係人類。 在一個實施例中，任何疾病或病症之“治療”(“treating”或“treatment”)係指改善個體中存在之疾病或病症。在另一實施例中，“治療”(“treating”或“treatment”)包括改善至少一個不可由個體感受到之物理參數。在另一實施例中，“治療”(“treating”或“treatment”)包括在物理方面調節疾病或病症(例如，穩定可感受到之症狀)或在生理學方面調節疾病或病症(例如，穩定物理參數)或二者皆有。在另一實施例中，“治療”(“treating”或“treatment”)包括延遲疾病或病症之發作。 如本文所用，術語任何疾病及病症之“預防”(“preventing”及“prevention”)係指病症或其一或多種症狀之預防。“預防”(“preventing”及“prevention”)係阻礙病症或症狀之發作、發展及進展。 如本文所用術語“約”定義為與數值偏差±5%。 術語“哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽”意指包括可誘發藥理學或生理效應之哌醋甲酯游離鹼或哌醋甲酯鹽，且包括治療有效或預防有效之藥劑。該等術語亦涵蓋本文明確提及之彼等活性劑之藥理活性衍生物及類似物，包括但不限於鹽、酯、醯胺、硫酸鹽、前藥、活性代謝物、包埋複合物及諸如此類。 術語藥物或藥理學活性劑之“有效量”或“治療有效量”欲指提供期望治療效應之藥物或活性劑之無毒但足夠量。“有效”量將因個體而變，端視個體之年齡及一般身體狀況、一或多種特定活性劑及諸如此類而變。任一個別情形下之適當“有效”量可由熟習此項技術者使用常規實驗來測定。 如本文所用術語“苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物”定義為含有苯乙烯及丁二烯之單體之共聚物。 如本文所用術語“局部”(“topical”及“topically”)意指施加至哺乳動物之皮膚或黏膜表面，而術語“經皮”意指穿過皮膚或黏膜(包括口、頰、鼻、直腸及陰道黏膜)進入體循環中。因此，可將本文所述組合物局部施加至個體以達成哌醋甲酯之經皮傳遞。 如本文所用術語“含有藥物之基質”意指包含一或多種藥物(例如哌醋甲酯)及視情況包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物的組合物。 在以下詳細說明中，陳述許多明確細節，以提供對所主張標的物之透徹理解。然而，熟習此項技術者將理解，可在不存在這些明確細節的情況下實踐所主張標的物。在其他情況中，熟習此項技術者已知之方法、裝置或系統則未再詳細闡述，以免混淆所主張標的物。應理解，所述特定特徵、結構或特性可在一或多個實施方案中以各種方式組合。5.1 經皮傳遞系統之多層結構 本文揭示呈固體形式且能密接與其接觸之表面之撓性、有限系統。該系統能以該固體形式維持接觸以便促進局部施加而無不利生理反應，且在投與個體期間不被乾或濕表面上接觸分解。為業內已知之撓性、有限系統包括膜、石膏、敷料及繃帶，以及多層傳遞系統，其中藥物溶解或包含於與直接附著至皮膚或黏膜之基質分開之容器或儲藏室中。在一個實施例中，藥物係於基質中。 在一個實施例中，本文所述經皮傳遞系統包含背襯層；聚矽氧黏著層；含有藥物之基質層，其包含：(i) 哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽；(ii) 包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物；及釋離襯墊。在一個實施例中，基於橡膠之聚合物係苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物。在一個實施例中，基於橡膠之聚合物並非苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯聚合物。在一個實施例中，基於橡膠之聚合物並非聚異丁烯。 哌醋甲酯(a-苯基-2-六氫吡啶乙酸甲酯)係手性藥物。儘管市售哌醋甲酯產品(例如口服產品Ritalin®錠劑及經皮產品Daytrana®)貼劑)包括d- 及l- 蘇型-哌醋甲酯之50:50 (外消旋)混合物，但人們認為d-蘇型-哌醋甲酯異構物具有較大藥理學活性。本文所述組合物可利用哌醋甲酯之任一異構物來調配，但包含d- 及l- 蘇型-哌醋甲酯之外消旋混合物或主要包含d-蘇型-哌醋甲酯異構物之組合物可係商業上最相關的。 本文所述組合物可利用哌醋甲酯游離鹼(“哌醋甲酯鹼”)、任何其醫藥上可接受之鹽或其混合物來調配。哌醋甲酯之實例性適宜醫藥上可接受之鹽係弱無機及有機酸之鹽及四級銨鹽。該等鹽包括(但不限於)與酸(例如硫酸、磷酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、胺磺酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸或抗壞血酸)之鹽；或與硫酸、氫鹵酸或芳香族磺酸之有機酯(例如甲基氯、甲基溴、乙基氯、丙基氯、丁基氯、異丁基氯、苄基氯、苄基溴、苯乙基溴、萘甲基氯、硫酸二甲基酯、苯磺酸甲基酯、甲苯磺酸乙基酯、伸乙基氯乙醇、伸丙基氯乙醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴或巴豆基溴酯)之四級銨鹽。 哌醋甲酯(具體而言包括哌醋甲酯鹼)具有二級胺部分及甲基酯部分，且其係不穩定的且其在反應性官能基(例如活性氫原子或具有可與哌醋甲酯發生化學反應或相互作用之氫原子之官能基(例如，羧基、羥基、胺、硫醇、矽醇或環氧基))存在下經歷降解，其可存在于聚合物、增強劑、賦形劑及通常可用于經皮組合物中之其他組分中。哌醋甲酯之主要降解產物包括利他林酸(ritalinic acid)及赤型異構物，其濃度隨官能基之量(以重量計)增加而顯著增加。該降解可在儲存後大大減少存在於組合物中之活性物質之量，由此減少可進行藥物傳遞之活性哌醋甲酯之量。因此，在一些實施例中，本文所述組合物經調配不含具有該等官能基之組分。亦即，在一些實施例中，本文所述組合物經調配僅具有如上文所定義且於下文更詳細論述之非反應性組分。 本文所述組合物包括治療有效量之哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。通常，基於含有藥物之基質之總乾重，哌醋甲酯之量係約5重量%至約20重量%，包括約5重量%至約15重量%，例如約10重量%至約19重量%或約15重量%至約18重量%。在具體實施例中，基於含有藥物之基質之總乾重，含有藥物之基質包含約17重量%哌醋甲酯。 根據本文所述實施例中之任一者，組合物可包括約20 mg至約225 mg/單元之哌醋甲酯鹼或等效量之其醫藥上可接受之鹽。 含有藥物之基質層中存在之哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽之量可變。在某些實施例中，哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽之量介於約4 mg至約60mg之範圍內。在某些實施例中，哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽介於以下範圍內：約4-8 mg、約8-10 mg、約10-12 mg、約12-14 mg、約14-16 mg、約16-18 mg、約18-20 mg、約20-24 mg、約24-28 mg、約28-30 mg、約30-35 mg、約35-40 mg、約40-45 mg、約45-50 mg、約50-55 mg或約55-60 mg/單元之經皮傳遞系統。在一個實施例中，經皮傳遞系統之單元係經皮傳遞系統之一個劑量。在一個實施例中，一個劑量係一個貼劑。在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，含有藥物之基質層中存在之哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽係約0.01-0.05重量%、約0.05重量%-0.1重量%、約0.1-0.2重量%、約0.2-0.5重量%、約0.5-1重量%、約1-2重量%、約2-4重量%、約2-5重量%、約5-6重量%、約6-7重量%、約7-8重量%、約8-9重量%、約9-10重量%、約10-13重量%、約13-14重量%、約14-15重量%、約15-16重量%、約16-17重量%、約17-18重量%、約18-19重量%、約19-20重量%或約20-25重量%。在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽係約0.01-5重量%。在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽係約1-16重量%。在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽係約0.5-1重量%、1-2.5重量%、2.5-3重量%、3-4重量%、4-5重量%、5-6重量%、6-7重量%、7-8重量%、8-9重量%、9-10重量%、10-11重量%、11-12重量%、12-13重量%、13-14重量%、14-15重量%、15-16重量%、16-17重量%、17-18重量%、18-19重量%、19-20重量%。 含有藥物之基質層包含哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，哌醋甲酯係哌醋甲酯游離鹼。在某些實施例中，含有藥物之基質層包括一或多種活性劑，該等試劑係哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽。5.1.1 聚矽氧 黏著層 發現本發明之哌醋甲酯經皮傳遞系統中之聚矽氧黏著層顯著增加貼劑之通量及效率。本發明揭示之哌醋甲酯經皮傳遞系統具有增加之載藥量能力及藥物釋放可持續性且達成期望皮膚滲透率及黏著性質。 在某一實施例中，聚矽氧黏著層包含10-50%、50-80%、80-90%、90-100%之聚矽氧黏著劑。在一個實施例中，聚矽氧黏著層包含100%聚矽氧黏著劑。在某一實施例中，聚矽氧黏著層具有約1-5 µm、5-10 µm、10-20 µm、20-30 µm、30-40 µm、40-50 µm或50-60µm之厚度。 在一個實施例中，矽黏著層係貫穿該層具有均勻厚度之均勻層。聚矽氧黏著層與含有藥物之基質層存在最小混合。在某些實施例中，聚矽氧黏著層用作背襯/可滲透層。Hartwig R.、Kanios D.、Bonne S.；Acrylic Polymer Backing Films for Controlling In-Vitro Permeation and Delivery Profile of Estradiol from Transdermal Drug Delivery Systems；AAPS 2004顯示添加丙烯酸聚合物背襯膜可降低滲透率及傳遞特性。矽黏著層之添加實際上增加滲透率及傳遞特性。 在某些實施例中，聚矽氧黏著層進一步包含額外黏著劑。適宜黏著劑包括自聚矽氧聚合物及樹脂製得之壓敏性黏著劑。可改變聚合物對樹脂比率以達成不同程度之膠黏，其在基質層係本發明器件之皮膚接觸層時可用。用於此目的之有用之市售聚矽氧黏著劑的具體實例包括由Dow Corning製造之標準Dow Corning® BIO-PSA系列(7-4400、7-4500及7-4600系列)及胺相容(末端封蓋) Dow Corning® BIO-PSA系列(7-4100、7-4200及7-4300系列)。在某些實施例中，黏著劑包括Dow Corning® BIO-PSA 7-4201、7-4202、7-4301、7-4302、7-4501、7-4502及7-4602，以及BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301、BIO-PSA 7-4302或其混合物，例如BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301及/或BIO-PSA 7-4302。 在某些實施例中，與不含聚矽氧黏著層之對照經皮系統相比，聚矽氧黏著層提供至少60-70%之通量增加。在某些實施例中，與不含聚矽氧黏著層之對照經皮系統相比，聚矽氧黏著層提供至少60-70%之藥物傳遞之平均累積量增加。5.1.2. 含有藥物之基質層 在某些實施例中，含有藥物之基質層包含基於橡膠之聚合物。在某些實施例中，基於橡膠之聚合物包括(但不限於)苯乙烯嵌段聚合物及其組合。適宜基於苯乙烯嵌段共聚物之黏著劑包括(但不限於)苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)。 在某些實施例中，含有藥物之基質層包括包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物。在某些實施例中，氫化合成烴增黏劑係松香酯、萜及或烴。在一個實施例中，聚合物基質包括一或多種C5至C9氫化烴樹脂。在一個實施例中，聚合物基質不包括一或多種C5至C9氫化烴樹脂。在一個實施例中，氫化合成烴完全飽和。在某些實施例中，氫化烴部分飽和。在某些實施例中，氫化烴包含至少1、2、3、4個未完全氫化之碳原子。 在某些實施例中，含有藥物之基質層包含基於橡膠之聚合物、其包括天然或合成聚異戊二烯、聚丁烯、聚異丁烯、苯乙烯-丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烴聚合物(例如丁基橡膠)、含有鹵素之聚合物(例如聚丙烯酸-腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚二氯亞乙烯及聚氯二烯)及其其他共聚物。在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種聚異丁烯聚合物。在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種聚異丁烯聚合物及一或多種苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。(以下稱“段落A”) 在某些實施例中，含有藥物之基質層可排除段落A中所列舉之先前所列舉之天然或合成聚合物或共聚物中的任一者。 含有藥物之基質層可包括壓敏性黏著劑。術語“壓敏性黏著劑”意指在施加壓力以黏著黏著劑與表面時形成黏著鍵之黏著劑。在某些實施例中，鍵強度程度與將黏著劑施加至表面所用之壓力之量成正比。 在某些實施例中，含有藥物之基質層不含丙烯酸聚合物。 在某些實施例中，含有藥物之基質層包含增黏劑。在某些實施例中，含有藥物之基質層不含增黏劑。 在某些實施例中，含有藥物之基質層包含基於橡膠之聚合物中不存在之增黏劑。在某一實施例中，含有藥物之基質層不含除氫化合成烴增黏劑外之增黏劑。 在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，含有藥物之基質層中存在之增黏劑係約3-10重量%、約10-30重量%、約30-50重量%、約50-60重量%、約60-65重量%、約65-70重量%、約70-75重量%、約75-80重量%、約75-80重量%、約80-90重量%、約90-95重量%、約95-96重量%、約96-97重量%、約97-98重量%、約98-99重量%。在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，增黏劑係約30-85重量%。在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，增黏劑係約30-60重量%。 在某些實施例中，含有藥物之基質層包含增強藥物滲透之增強劑組合物。增強劑組合物促進活性劑穿過個體之皮膚吸收。 在某些實施例中，基於含有藥物之基質層之總重量，抗氧化劑之存在量可介於約0.001至5.0重量%、約0.05重量%、約0.001-0.005重量%、約0.005-0.01重量%、約0.01-0.05重量%、約0.05-0.1重量%、約0.1-0.5重量%、約0.5-1重量%、約1-3重量%、約3-5重量%範圍內。 在某些實施例中，含有藥物之基質層可含有填充劑、其包括(但不限於)：金屬氧化物(例如氧化鋅及氧化鈦)、金屬鹽(例如碳酸鈣、碳酸鎂及硬脂酸鋅)、矽酸化合物(例如高嶺土、滑石、膨潤土、微粉矽膠、含水二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂及偏矽酸鎂鋁)及金屬氫氧化物(例如氫氧化鋁)。基於含有藥物之基質層之總重量，該等填充劑(若存在)可為1重量%至75重量%，例如2重量%至50重量%。 在某些實施例中，含有藥物之基質層包括溶劑，其包括但不限於揮發性溶劑或非揮發性溶劑(即，與丙酮、異丙醇或水相比非揮發性、然而可展現一定揮發性之溶劑)、例如二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮、異山梨醇二甲醚、丙二醇、己二醇及苄醇。在一個實施例中，溶劑係二乙二醇單乙醚。在某些實施例中，溶劑係Transcutal®P。含有藥物之基質層包含基於含有藥物之基質層之總重量約0.1-1重量%、約1-5重量%、約5-10重量%、約10-15重量%、約15-20重量%、約20-30重量%之量的溶劑。在某些實施例中，含有藥物之基質層包含一或多種增溶劑及/或增強劑。在某些實施例中，增溶劑及/或增強劑係乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、四氫呋喃、油酸、SPAN 80、肉豆蔻酸異丙酯、Brij 30、Tween 80、鯊烷、二丙二醇、檸檬烯、N-月桂醯基肌胺酸、辛醇、聚氧乙烯月桂基醚、Crodasinic LS 30、甘油、Crodamol、單油酸甘油酯、油醇、二山崳酸甘油酯、辛基十二烷醇、棕櫚酸異丙酯、二-第三丁基-4-甲基-酚、油酸乙酯、十二醇、肉豆蔻基 醇、油酸油酯、N-庚烷、N-己烷、異丁醇、聚山梨醇酯80、氯仿。 經皮傳遞系統之含有藥物之基質層的厚度可變。在某些實施例中，含有藥物之基質層之厚度在足以將治療有效量之活性劑期望延長傳遞至個體的範圍內。在某些實施例中，鑒於活性劑之期望經皮傳遞速率及靶劑量選擇調配物之厚度。在某些實施例中，含有藥物之基質層之厚度係約10 μm至約15 μm、約15 μm至約20 μm、約20 μm至約25 μm、約25 μm至約30 μm、約30 μm至約35 μm、約35 μm至約40 μm、約40 μm至約45 μm、約45 μm至約50 μm、約50 μm至約55 μm或約55 μm至約150 μm。5.1.3 背襯層 在某些實施例中，經皮傳遞系統包括背襯層(例如，支撐層)。背襯之撓性程度可為其可與個體之期望局部位置緊密接觸。背襯可自不吸收活性劑且不容許活性劑自經皮調配物之背襯側釋離之材料製作。所關注背襯材料可為閉合的(即，不可滲透)、半閉合的或可呼吸的(可滲透)。背襯可包括但不限於非織造織物、織造織物、膜(包括片)、箔、多孔體、發泡體、紙、藉由將膜層壓于非織造織物或織物上獲得之複合材料、及其組合。非織造織物可包括但不限於以下：聚烯烴樹脂、例如聚乙烯及聚丙烯；聚酯樹脂、例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯及聚萘二甲酸乙二酯；嫘縈、聚醯胺、聚(酯醚)、聚胺基甲酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物及苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其組合。 織物可包括但不限於：棉、嫘縈、聚丙烯酸樹脂、聚酯樹脂、聚乙烯醇及其組合。膜可包括但不限於以下：聚烯烴樹脂、例如聚乙烯(包括低密度及高密度聚乙烯(LDPE、HDPE)及聚丙烯；聚丙烯酸樹脂、例如聚甲基丙烯酸甲酯及聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯樹脂、例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚-氯-三-氟-乙烯、丙烯腈丙烯酸甲酯共聚物、聚對苯二甲酸丁二酯及聚萘二甲酸乙二酯；及聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚丙烯腈、氟樹脂、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚醯胺及聚碸；及其組合。箔可包括金屬箔，例如，鋁箔等。紙可包括但不限於浸漬紙、塗布紙、道林紙(wood free paper)、牛皮紙、日本紙、玻璃紙、合成紙及其組合。複合材料可包括但不限於藉由將上述膜層壓于上述非織造織物或織物上獲得之複合材料。在某些實施例中，背襯包括聚酯，例如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)。 在某些實施例中，背襯層與含有藥物之基質層之表面接觸。舉例而言，若經皮傳遞系統經構形以使在施加時含有藥物之基質層之一個表面接觸皮膚，則背襯將接觸含有藥物之基質層之相對表面。 在某些實施例中，適宜背襯層包括層壓至聚酯之乙烯/乙酸乙烯酯膜、層壓至金屬化聚酯、聚乙烯或聚烯烴背襯之乙烯/乙酸乙烯酯膜。背襯層應足夠厚以抵抗在儲存中延長時段後且經由個體皮膚移動產生之起皺。通常，背襯層之厚度係約50微米至約100微米。在某些實施例中，背襯層具有較含有藥物之基質層大之表面。在某些實施例中，背襯層比含有藥物之基質層大介於約0.01 mm至少10 mm之範圍內。5.1.4 釋離襯墊 在某些實施例中，經皮傳遞系統包含釋離襯墊。在某些實施例中，在含有藥物之基質層上、且具體而言在含有藥物之基質層遠離背襯層(即，與其相對)之表面上提供釋離襯墊。釋離襯墊可促進在使用經皮傳遞系統之前含有藥物之基質層之保護。在某些實施例中，釋離襯墊經構形以可自含有藥物之基質層移除而不保留含有藥物之基質層。 釋離襯墊可為任何便利材料。在某些實施例中，釋離襯墊包括聚酯，例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及其組合。在某些實施例中，釋離襯墊包括經塗布基板，其(例如)可藉由利用聚矽氧處理來處理聚乙烯塗布之道林紙、聚烯烴塗布之玻璃紙、聚對苯二甲酸乙二酯(聚酯)膜、聚丙烯膜之一側來製備。在某些情況下，釋離層包括進行聚矽氧處理之聚酯膜。5.2 活性劑 之劑量及傳遞 根據本發明，本發明者已發現若經皮傳遞系統包含聚矽氧黏著層及含有藥物之基質層，則哌醋甲酯可出於治療注意力缺失症(ADD)及注意力缺失/過動症(ADHD)之目的經由局部施加傳遞投與人體。在某些實施例中，哌醋甲酯係以在施加經皮傳遞系統後2小時有效達成實質上零級動力學之量傳遞。本發明組合物將經由局部施加途徑將哌醋甲酯穩定釋放至患者。在某些實施例中，經皮傳遞系統具有約0.5 mg/24小時至約100 mg/24小時之哌醋甲酯之傳遞速率。在某些實施例中，經皮傳遞系統具有約2.5 mg/24小時至約60 mg/24小時之傳遞速率以在患者中達成治療有效劑量。哌醋甲酯之經口投與係20-60 mg/天。在某些實施例中，局部施加系統含有約20-180 mg哌醋甲酯或在系統中不結晶之有效量。在某些實施例中，局部施加系統中哌醋甲酯之量有效傳遞至少60 mg藥物至患者。在某些實施例中，傳遞貼劑之大小係約2 cm2 至約60 cm2 。在某些實施例中，經皮傳遞系統傳遞約5 mg/24小時且含有約26.4 mg哌醋甲酯鹼/10 cm2 。 在一個實施例中、本文揭示之經皮傳遞系統包含提供至少8ug/cm2 hr之通量以達成哌醋甲酯之治療血液濃度達至少2-4小時、4-8小時、8-10小時、10-12小時、12-14小時、14-16小時、16-18小時、18-20小時、20-22小時或22-24小時之量的哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，本文揭示之經皮傳遞系統包含以在8小時內以至少8ug/cm2 hr之通量達至少2小時向患者提供至少5 mg之劑量的量之哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，本文揭示之經皮傳遞系統包含足以達成介於1 ng/ml至25 ng/ml範圍內之哌醋甲酯之血液含量達至少16小時的量之哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，本文揭示之經皮傳遞系統包括包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之黏著劑載劑中的哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽，其中對於在至少2小時之時間段內傳遞至有需要之患者之皮膚或黏膜，哌醋甲酯係以足以達成實質上零級動力學之量存在，其中哌醋甲酯係以實質上不含晶體之治療有效量存在。 可藉由標準臨床技術測定可有效治療或預防性治療注意力缺失症(ADD)及/或注意力缺失/過動症(ADHD)之組合物之量。另外，可視情況採用活體外或活體內分析來幫助鑒別最佳劑量範圍。欲採用之精確劑量亦將取決於疾病或病症之嚴重性，且應根據醫師之判斷及每一患者之情況來決定。 根據投與化合物之區域而定，用於經皮傳遞之藥物之適宜劑量在0.5mg/24小時至100 mg/24小時範圍內。可根據自活體外或動物模型測試系統獲得之劑量-反應曲線來推斷有效劑量。該等動物模型及系統為業內所熟知。 在某一實施例中，在個體即將入睡之前將經皮傳遞系統施加至個體。在一個實施例中，在早上醒來之前8-10小時將經皮傳遞系統施加至個體。在一個實施例中，在早上自睡眠醒來後不久即將經皮傳遞系統施加至個體。在一個實施例中，在晚上入睡之前移除經皮傳遞系統。在某些實施例中，在從事工作或上學或清醒時之其他活動之前2小時內施加經皮傳遞系統。在某些實施例中，將經皮傳遞系統施加至個體達2-4小時、4-6小時、6-8小時、8-10小時、10-12小時、12-14小時、14-16小時、16-18小時、18-20小時、20-22小時、22-24小時。 如本文所用術語“流量”定義為藥物穿過皮膚或黏膜之吸收，且係藉由菲克氏第一擴散定律(Fick's first law of diffusion)來闡述：J=-D (dCm/dx )， 其中J係流量(g/cm2 /sec)，D係藥物穿過皮膚或黏膜之擴散係數(cm2 /sec)，且Dcm/dx係藥物跨越皮膚或黏膜之濃度梯度。 本發明者已發現，正常人類皮膚對哌醋甲酯之滲透性相當寬範圍，且此滲透性不僅因個體而變，且亦取決於藥物之化學形式。在某些實施例中，經皮傳遞系統中之哌醋甲酯係呈鹼形式或鹼/鹼性鹽組合、或酯。 在某些實施例中，哌醋甲酯之治療有效劑量達成治療效應，且對於兒童及成人二者皆通常在約0.05 mg/kg至約1.0 mg/kg/天、且更佳約0.075 mg/kg/天至約0.3 mg/kg/天之範圍內。 本發明揭示之經皮傳遞系統在施加至個體後6小時獲得實質上零級傳遞。經皮傳遞系統持續哌醋甲酯或其醫藥鹽之實質上零級傳遞達至少18小時、20小時或24小時。此係藉由在局部組合物中提供足量哌醋甲酯，以確保在第一段18小時內傳遞15%至40%之藥物。 在一個實施例中，所揭示經皮傳遞系統獲得至少18小時之實質上零級傳遞。聚矽氧黏著層容許足夠量之哌醋甲酯裝載至組合物中，同時保有呈所需活性形式之哌醋甲酯達至少18小時之實質上零級傳遞。 本發明揭示以局部施加系統，在連續時期傳遞治療量之哌醋甲酯之系統及方法，該等局部施加系統主要依賴於皮膚或黏膜滲透性以控制藥物輸入速率。亦涵括從速率控制系統傳遞藥物，其中該系統本身控制穿過皮膚或黏膜傳遞藥物之最大速率。 如本文所用片語“實質上零級”意指一旦獲得穩定狀態即以幾乎恒定速率穿過皮膚或黏膜傳遞哌醋甲酯。此含義之範疇內涵蓋之典型可變性係與穩態下(投與後3-10小時)之哌醋甲酯之血液含量中之平均值相差約30%至約40%。 儘管實際通量可變，但在某些實施例中，(例如，如使用下文部分6實例中之皮膚滲透分析所測定)，皮膚滲透率係約3-4 μg/cm2 /hr、約4-5 μg/cm2 /hr、約5-6 μg/cm2 /hr、約6-7 μg/cm2 /hr、約7-8 μg/cm2 /hr、約8-9 μg/cm2 /hr、約9-10 μg/cm2 /hr、約10-11 μg/cm2 /hr、或約11-12 μg/cm2 /hr、約12-15 μg/cm2 /hr、約15-20 μg/cm2 /hr、約20-25 μg/cm2 /hr、約25-30 μg/cm2 /hr、約30-35 μg/cm2 /hr、約35-40 μg/cm2 /hr、約40-45 μg/cm2 /hr或約45-50 μg/cm2 /hr。 在某些實施例中，通量係約13-44μg/cm2 /hr。 在某些實施例中，經皮傳遞系統經調配以在將調配物施加至個體之皮膚達延長時間段時，向個體提供累積傳遞量(在本文中亦稱為累積通量)之活性劑，如下文所述。在某些實施例中，經皮調配物經構形以提供如下累積傳遞量之活性劑：約1-100 μg/cm2 、約100-150 μg/cm2 、約150-200 μg/cm2 、約200-250 μg/cm2 、約250-300 μg/cm2 、約300-350 μg/cm2 、約350-400 μg/cm2 、約400-450 μg/cm2 、約450-500 μg/cm2 、約500-550 μg/cm2 、約550-600 μg/cm2 、約600-650 μg/cm2 、650-700 μg/cm2 、約700-750 μg/cm2 、750m-800 μg/cm2 、800-850 μg/cm2 、約850-900 μg/cm2 、約900-950 μg/cm2 或約950-1000 μg/cm2 。 經皮傳遞系統之大小(即，面積)可變，但在針對個體之活性劑之範圍內。亦為重要的是，佩戴經皮傳遞系統之個體發現該系統易於施加且在一段時間內使用起來舒適以便改變順從性。在某些實施例中，鑒於活性劑之期望經皮通量率及靶劑量選擇調配物之大小。在某些實施例中，經皮傳遞系統具有約2-6 cm2 、約6-10 cm2 、約10-20cm2 、約20-30 cm2 、約30-40 cm2 、約40-50 cm2 、約50-100 cm2 、約100-130 cm2 、約130-140 cm2 、約140-150 cm2 或約150-200 cm2 之大小。 本發明之經皮傳遞系統經調配以在局部貼劑施加至個體之皮膚位點達延長時間段(例如，多天時間段)時向個體提供治療有效量之活性劑。舉例而言，延長時間段可為約6-12小時、約12-24小時、約1-2天之時間段。 在某些實施例中，各種調配物、人類藥物動力學特性及皮膚滲透性質示於表1、2及3中。在某些實施例中，AUC0-t 係約80-120 h.ng/mL、120-160 h.ng/mL、160-200 h.ng/mL、200-240 h.ng/mL、240-280 h.ng/mL、280-320 h.ng/mL、320-360 h.ng/mL、360-400h.ng/mL、400-440h.ng/mL、440-480h.ng/mL。在某些實施例中，AUC0- ¥ 係約80-120 h.ng/mL、120-160 h.ng/mL、160-200 h.ng/mL、200-240 h.ng/mL、240-280 h.ng/mL、280-320 h.ng/mL、320-360 h.ng/mL、360-400h.ng/mL、400-440h.ng/mL、440-480h.ng/mL。在某些實施例中，Cmax 係約8-12 ng/mL、12-16 ng/mL、16-20 ng/mL、20-24 ng/mL、24-28 ng/mL、28-32 ng/mL、32-36ng/mL、36-40 ng/mL、40-44 ng/mL。在某些實施例中，Tmax 係4-6 hr、6-8 hr、8-10 hr、10-12 hr、12-14 hr。 本發明之經皮傳遞系統之態樣在於其可儲存延長時間段而不顯著降解及/或活性劑之活性無顯著降低。在某些實施例中，包含哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽之含有藥物之基質層穩定達至少1年、2年、3年、4年、5年或6年。在某些實施例中，將經皮傳遞系統維持於25℃ ± 2℃/60% RH ± 5% RH下。5.3 使用方法 在一個實施例中，本文揭示治療注意力缺失症及注意力缺失/過動症之方法，其包含局部投與哌醋甲酯經皮傳遞系統，其中對於在至少約2-4小時、4-6小時、6-8小時、8-10小時、10-12小時、12-14小時、14-16小時、16-18小時、18-20小時、20-22小時、22-24小時之時間段內傳遞至有需要之患者之皮膚或黏膜，哌醋甲酯係以足以達成實質上零級動力學之量存在，其中經皮傳遞系統包含聚矽氧層及含有藥物之基質層。 在一個實施例中，哌醋甲酯之存在量足以允許約5-10 mg、10-15 mg、15-20 mg、20-25 mg、25-30 mg、30-35 mg、35-40 mg、40-45 mg、45-50 mg、50-55 mg、55-60 mg、60-65 mg、65-70 mg、70-75 mg、75-80 mg/24小時之傳遞速率以在患者中達成治療有效劑量。 在一個實施例中，經皮傳遞系統經調配用於每日施加。 在一個實施例中，本文揭示治療注意力缺失症(ADD)或注意力缺失/過動症(ADHD)之方法，其包含以超過8 μg/cm2 /hr之速率向患有ADD或ADHD之個體經皮投與哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。 一種治療注意力缺失症(ADD)或注意力缺失/過動症(ADHD)之方法，其包含以超過0.15 mg/kg/天之速率向患有ADD或ADHD之個體經皮投與哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。5.4 製備經皮傳遞系統之方法 本發明之態樣亦包括產生如上文所揭示之經皮傳遞系統之方法。在某一實施例中，將矽黏著層施加至背襯。在某些實施例中，該方法包括藉由混合哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽與一或多種溶劑、基於橡膠之聚合物來形成混合物以形成含有藥物之基質層。在某些實施例中，聚合物係包含氫化合成烴增黏劑之苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物。 首先將聚矽氧黏著層施加至背襯層。隨後將含有藥物之基質混合物施加至在背襯頂部上之聚矽氧黏著層。該方法可進一步包括將釋離襯墊施加至在與背襯相對之側上之含有藥物之基質層。在某些情況下，製備經皮傳遞系統之方法進一步包括將經皮調配物放置于形成套組之包裝中。在將經皮調配物放置於包裝中後，該方法可包括密封包裝。6. 實例 以下實例闡釋本文提供之代表性實施例之合成及使用。該等並不意欲，且其不應理解為限制所主張標的物之範疇。應明瞭，除如本文特別闡述外，可以其他方式實踐標的物之範疇。可鑒於本文教示作出標的物之各種修飾及變化，且因此，其在所主張標的物之範疇內。6.1 材料及方法 經皮系統係根據已知方法製造，例如在適當溶劑(例如揮發性有機溶劑)存在下以適當量摻和(混合)聚合物、藥物及其他賦形劑、將濕摻合物澆注至釋離襯墊上、之後在適當乾燥條件下蒸發揮發性溶劑、將黏著層、含有藥物之基質層及釋離襯墊層壓至背襯膜上 可利用標準程序使用Franz擴散池量測通量，且對人類屍體皮膚進行實驗。對於Franz池而言，在每一Franz擴散池中，將人類屍體皮膚之盤(直徑為25mm)放置于受體區室中。將經皮傳遞系統切割成與皮膚相同大小且放置於受體中心中之擴散區域上方。隨後添加供體區室並夾至總成。在時間0時，向受體區室中添加受體介質溶液14mL，且將該池維持於32℃下。週期性獲取受體區室之試樣以測定皮膚通量並藉由HPLC進行分析。通量測試 使用經皮傳遞系統之一個實施例執行通量測試。以下方法用於經皮傳遞系統之製備及測試中。首先移除貼劑之保護性釋離襯墊及露出貼劑之黏著劑側。隨後抵靠貼劑之背面以輕柔壓力將貼劑附著至人類屍體皮膚，且黏著劑側朝向皮膚，以確保牢固黏著。接下來，在Franz擴散池之上室與下室之間緊固貼劑/皮膚複合物且皮膚側朝向下室，其中下室填充有緩衝劑且經加熱以模擬人體之情況。藉由量測Franz擴散池之下室中之緩衝劑之哌醋甲酯濃度，可測定所測試貼劑之哌醋甲酯之滲透量及通量。 自哌醋甲酯經皮傳遞系統之兩個實施例獲得通量數據。在一個實施例中，經皮傳遞系統包含約8%哌醋甲酯游離鹼而無賦形劑，而第二實施例包含約8%哌醋甲酯與約25%鯊烷。經皮傳遞系統達成約0.0248 mg/cm2 /小時之通量，而另一實施例，經皮傳遞系統達成約0.0530 mg/cm2 /小時之通量。該等結果闡明鯊烷在增加哌醋甲酯經皮傳遞系統之通量中之效能。結果呈現於下表1中。表 1 如表1所闡釋，鯊烷之重量%增加引起通量率增加。應注意，與不含任何賦形劑之調配物1相比，包含25重量百分比之角鯊烯之經皮傳遞系統引起通量增加約40%至約50%。具有環聚甲基矽氧烷之實施例亦產生比無任何賦形劑之實施例高之通量。執行額外測試以顯示哌醋甲酯經皮傳遞系統能在8小時施加內以約零級動力學持續傳遞哌醋甲酯。活體內藥物動力學研究 在12名健康志願者中評價含有哌醋甲酯之經皮貼劑之藥物動力學研究。將經皮系統局部在其髖上施加至健康個體達9小時。週期性採集血樣。使用所研發驗證層析方法量測哌醋甲酯濃度。驗證此方法以展現足夠敏感性、特異性、線性、回收率、準確度及精密度。使用WinNonlin Pro 5.3及上文計算藥物動力學參數，例如AUC0-t 、AUC0- ¥ 、Cmax 、Tmax 、t½ 。結果展示於表2中。 表2：藥物動力學結果 表3顯示哌醋甲酯之重量%與其對剝離黏著力之效應之間之關係。結果亦示於圖4中。 表3活體外溶解研究 將如實例10中所述之貼劑調配物組合物溶解於溶解緩衝劑0.01N HCl中。在0.5小時、1.5小時、3小時、4小時、9小時及12小時採集試樣。藉由HPLC測定哌醋甲酯含量且結果示於圖6中。 可推斷出，在小於12小時內，將釋放實例8之哌醋甲酯之80%以上。 在一個實施例中，經皮傳遞系統在約pH1.2之活體外溶解介質中在12小時內釋放至少約80%哌醋甲酯。穩定性研究 ( 使用聚矽氧黏著劑及 SBS 黏著劑之批料組合物之晶體生長觀察及雜質分析 ) 檢查自實例8及實例10製得之產物之外觀，包括顏色及晶體生長。隨後將其分開于應力條件下儲存2週，於加速老化條件(40℃/75%RH.)及對照室溫條件(25℃/60%RH.)下儲存長達一個月，並檢查。結果闡述於下文中。 雜質少於5%且顯示在所有條件下皆無晶體生長。6.1.2. 調配物 測試各種黏著劑以測定哌醋甲酯可溶解之最大量。結果提供於下文中 ： 6.1.5. 皮膚滲透 測試各種調配物之皮膚滲透。結果提供於圖2及3中。黏著劑中哌醋甲酯之量愈高，則滲透將增加。然而，儘管哌醋甲酯高度可溶於Duro Tak 87-6911中，但當哌醋甲酯之量超過40%時，其不能塗布為膜。如圖8中所指示，在哌醋甲酯小於20重量%時，載藥量與滲透率之間存在線性關係。 實例18-20闡釋載藥量愈高，則滲透率愈高。7. 實例性系統及方法闡述於以下條目中 條目1. 一種經皮傳遞系統，其包含： (i) 聚矽氧黏著層；及 (ii) 含有藥物之基質層，其包含：(a) 哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽；及(b) 包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物。 條目2. 如前述條目之經皮傳遞系統，其中該基於橡膠之聚合物係苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠。 條目3. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其基本上由背襯層、該矽黏著層、該含有藥物之基質層及釋離襯墊組成。 條目4. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中基於該含有藥物之基質層之總重量，該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽係約10重量%至約20重量%。 條目5. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中基於該含有藥物之基質層之總重量，該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽係約12重量%、約15重量%或約17重量%。 條目6. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中基於該含有藥物之基質層之總重量，該氫化合成烴增黏劑係約10重量%至80重量%。 條目7. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該聚矽氧黏著層包含100%之聚矽氧黏著劑。 條目8. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該含有藥物之基質層進一步包含賦形劑。 條目9. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該含有藥物之基質層具有約20 µm至約48 µm之厚度。 條目10. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該系統之單元之大小具有約2 cm2 至60 cm2 之尺寸。 條目11. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該系統具有約18 µg/cm2 /hr至25 µg/cm2 /hr之通量。 條目12. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該系統在至少約8小時至24小時之時間段內傳遞哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽。 條目13. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽係約15重量%至19重量%，其中該苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠包含基於該含有藥物之基質層之總重量約81重量%至85重量%之氫化合成烴增黏劑。 條目14. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物包含基於該含有藥物之基質層之總重量約30重量%至60重量%之氫化合成烴增黏劑。 條目15. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中與無該聚矽氧層之對照經皮傳遞系統相比，該聚矽氧層將通量增加約50%至80%。 條目16. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該賦形劑不降解該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。 條目17. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該含有藥物之基質層進一步包含促滲劑。 條目18. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該促滲劑佔該含有藥物之基質層之總重量之約5%至約25%。 條目19. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統以實質上零級動力學傳遞該哌醋甲酯或其鹽。 條目20. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽包含小於5%雜質。 條目21. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統於室溫下具有至少2年之儲放壽命。 條目22. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該含有藥物之基質層在至少2年之長期儲存時間內顏色穩定且無哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽之晶體生長。 條目23. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統在投與個體後12小時內釋放至少約20%至60%哌醋甲酯。 條目24. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統在投與個體後12小時內釋放至少約30%哌醋甲酯。 條目25. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統在12小時內在活體外溶解介質中於約pH 1.2下釋放至少約80%哌醋甲酯。 條目26. 如前述條目中任一條目之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統在起始治療後之2小時至18小時之間具有介於約6 µg /cm2 /hr至100 µg /cm2 /hr範圍內之通量率。 條目27. 一種治療注意力缺失症、注意力缺失/過動症、體位性直立性心動過速症候群或嗜睡病之方法，其包含局部投與經皮傳遞系統中之哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽，其中對於在至少18小時之時間段內傳遞至有需要之患者之皮膚或黏膜，該哌醋甲酯係以足以達成實質上零級動力學之量存在，其中該經皮傳遞系統包含聚矽氧黏著層、含有藥物之基質層，該含有藥物之基質層包括包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物。 條目28. 一種製備如前述條目1至26之經皮傳遞系統之方法，其包含以下步驟： (a) 將期望量之哌醋甲酯與包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物一起溶解以形成混合物； (b) 將該混合物除氣； (c) 將矽層層壓至支撐性背襯層上； (d) 將該混合物層壓至該矽層上以形成濕膜； (e) 乾燥該濕膜以形成乾膜； (f) 將該乾膜與釋離襯墊層壓在一起；及 (g) 視情況將該乾膜剪裁成期望尺寸。 本揭示內容在範疇上並不受限於本文所述之具體實施例。實際上，除所述彼等外，熟習此項技術者依據前述說明及附圖亦將明瞭本發明之各種修改。該等修改意欲屬隨附申請專利範圍之範疇。實際上，所有個別實施例皆可與本文揭示之一或多個個別實施例組合。 本文所引用之所有參考文獻之全部內容出於所有目的皆以引用方式併入本文中，其併入程度就如同每一個別公開案或專利或專利申請案皆特別地且個別地指出其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中一般。
圖1顯示比較活性成分自不包聚矽氧層之經皮傳遞系統對包含矽層之經皮傳遞系統之滲透機制的示意圖。 圖2顯示兩個經皮傳遞系統之間之平均滲透率比較。底部曲線：包含17%哌醋甲酯之無矽層之經皮傳遞系統。頂部曲線：包含矽黏著層及包含17%哌醋甲酯之含有藥物之層的經皮傳遞系統。該圖量測通量率(µg/ml/cm2 /hr)對時間(Hr)。 圖3顯示兩個經皮傳遞系統之間之平均累積量比較。底部曲線：包含17%哌醋甲酯之無矽黏著層之經皮傳遞系統。頂部曲線：包含矽黏著層及包含17%哌醋甲酯之含有藥物之層的經皮傳遞系統。該圖量測滲透之累積量(µg/cm2 )對時間(Hr)。 圖4顯示剪切黏著力對不同載藥量%之圖。通常，藥物含量愈高，剪切力愈低。 圖5顯示健康個體藥物動力學曲線。 圖6顯示實例8之活體外溶解曲線。 圖7顯示自不同丙烯酸酯黏著劑之累積量之活體外滲透曲線。 圖8顯示雙層調配物之載藥量與活體外滲透率之間之線性關係。

Claims (26)

  1. 一種經皮傳遞系統，其包含： (i) 聚矽氧黏著層；及 (ii) 含有藥物之基質層，其包含：(a) 哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽；及(b) 包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物，其中該經皮傳遞系統在開始治療後2小時至18小時之間具有介於約6 µg /cm2 /hr至100 µg /cm2 /hr之通量率。
  2. 如請求項1之經皮傳遞系統，其中該基於橡膠之聚合物係苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠。
  3. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其基本上由背襯層、該矽黏著層、該含有藥物之基質層及釋離襯墊組成。
  4. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中基於該含有藥物之基質層之總重量，該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽係佔約10重量%至約20重量%。
  5. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中基於該含有藥物之基質層之總重量，該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽係約12重量%、約15重量%或約17重量%。
  6. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中基於該含有藥物之基質層之總重量，該氫化合成烴增黏劑係約10重量%至80重量%。
  7. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該聚矽氧黏著層包含100%之聚矽氧黏著劑。
  8. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該含有藥物之基質層進一步包含賦形劑。
  9. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該含有藥物之基質層具有約20 µm至約48 µm之厚度。
  10. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該系統之單元之大小具有約2 cm2 至60 cm2 之尺寸。
  11. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該系統具有約18 µg/cm2 /hr至25 µg/cm2 /hr之通量。
  12. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該系統在至少約8小時至24小時之時間段內傳遞哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽係約15重量%至19重量%，其中該苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡膠包含基於該含有藥物之基質層之總重量約10重量%至85重量%之氫化合成烴增黏劑。
  14. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物包含基於該含有藥物之基質層之總重量約60重量%至85重量%之氫化合成烴增黏劑。
  15. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中與無該聚矽氧層之對照經皮傳遞系統相比，該聚矽氧層使通量增加約50%至80%。
  16. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該賦形劑不會降解該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該含有藥物之基質層進一步包含促滲劑。
  18. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該促滲劑佔該含有藥物之基質層之總重量之約5%至約25%。
  19. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統以實質上零級動力學傳遞該哌醋甲酯或其鹽。
  20. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽包含小於5%雜質。
  21. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該含有藥物之基質層於室溫下在至少2年之長期儲存時間內顏色穩定且無哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽之晶體生長。
  22. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統在投與個體後12小時內釋放至少約20%至60%哌醋甲酯。
  23. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統在投與個體後12小時內釋放至少約30%哌醋甲酯。
  24. 如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統在約pH1.2之活體外溶解介質中在12小時內釋放至少約80%哌醋甲酯。
  25. 一種治療注意力缺失症、注意力缺失/過動症、體位性直立性心動過速症候群或嗜睡病之方法，其包括局部投與經皮傳遞系統中之哌醋甲酯及其醫藥上可接受之鹽，其中該哌醋甲酯之含量足以在至少18小時之時間期內達成以實質上零級動力學傳遞至有需要之患者之皮膚或黏膜，其中該經皮傳遞系統包含聚矽氧黏著層、含有藥物之基質層，該含有藥物之基質層包括包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物。
  26. 一種製備如前述請求項中任一項之經皮傳遞系統之方法，其包含以下步驟： (a) 將期望量之哌醋甲酯與包含氫化合成烴增黏劑之基於橡膠之聚合物一起溶解以形成混合物； (b) 將該混合物除氣； (c) 將矽層層壓至支撐性背襯層上； (d) 將該混合物層壓至該矽層上以形成濕膜； (e) 乾燥該濕膜以形成乾膜； (f) 將該乾膜與釋離襯墊層壓在一起；及 (g) 視情況將該乾膜剪裁成期望尺寸。
TW106122005A 2016-06-30 2017-06-30 包含哌醋甲酯或其鹽之經皮傳遞系統及其方法 TW201803563A (zh)

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