JP2017538771A

JP2017538771A - ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤

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Publication number: JP2017538771A
Application number: JP2017533482A
Authority: JP
Inventors: クォンチェ、ヨン; ヒュンホン、ドン; スキム、ソン
Original assignee: アイキュアファーマスーティカルインク．
Priority date: 2014-12-18
Filing date: 2015-12-18
Publication date: 2017-12-28
Anticipated expiration: 2035-12-18
Also published as: HUE048569T2; JP6793648B2; US20170290780A1; BR112017012951A2; CA2970276A1; RU2713207C2; MY181540A; RU2017125361A3; ES2786399T3; PL3235494T3; US10888533B2; KR101796771B1; EP3235494A4; WO2016099198A1; CN113797180A; DK3235494T3; PT3235494T; AU2015363883B2; CA2970276C; EP3235494B1

Abstract

本発明は、ドネペジルを有効成分として含有する認知症の治療のための経皮吸収製剤に関するもので、本発明の経皮吸収製剤は、疎水性マトリックス内で高濃度のドネペジルを含有し、長期間の皮膚付着性に優れ、薬剤を長期間継続的に放出することができるだけでなく、皮膚透過速度が従来のドネペジルパッチ剤より著しく向上し、長期間にわたって持続的に有効な治療効果を示す。

Description

本出願は、２０１４年１２月１８日に出願された大韓民国特許出願第１０−２０１４−０１８３４４６号に基づく優先権を主張し、前記明細書全体は参照により本出願に援用する。

本発明は、ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤に関するもので、より詳細には（ａ）支持層；（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、（ｂ−１）ドネペジル又はこれの薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％、（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％、（ｂ−３）ピロリドン誘導体、及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％、（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％、を含む薬剤含有マトリックス層；（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び（ｄ）剥離層を含む、ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤に関するものである。

認知症は記憶喪失、知能の退化、性格の変化、行動異常等で特定される複合認知障害が特徴の症候群を意味する。この症状は中枢神経系の脳と関連がある退行性脳神経疾患であって、中枢神経系の退行性疾患を誘発させる徐行的な神経細胞の死滅によって、神経回路網に非可逆的な機能障害を招くことになり、最終的には当該人体機能の永久的な損失をもたらすことになる。退行性脳神経疾患の共通した特徴は、全体的な或いは特定の細胞の死滅をもたらすが、分化した神経細胞は再生能力がないので神経細胞の死滅は結果的に非可逆的な脳機能の損失として表れる。

認知症がどのように発生するかについては、完全には究明されていない状態であり、様々な病因学的、病態生理学的要素を有しているので、単独で投与する認知症治療剤はないのが実情である。しかしながら、間接的には、認知症患者らの脳では、健常者よりはアセチルコリン（ＡＣｈ；ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）を合成するコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ；ｃｈｏｌｉｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）が２０〜３０％に減少したことで知られており、さらに、神経伝達体であるアセチルコリン濃度が１６〜３０％程度減少することが知られている。そのことにより間接的な治療方法として、神経伝達体であるアセチルコリンを加水分解する酵素であるコリンエステラーゼ（ＣｈＥ；ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）を抑制する阻害剤を利用する研究が進められてきている。コリンエステラーゼは、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ；ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）とブチルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ；ｂｕｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）の二つの形態を有する。前記のアセチルコリンエステラーゼは、体内副交感神経の活性を媒介する神経伝達物質の一つであるアセチルコリンをコリンとアセテートに加水分解する酵素であって、小胞体膜で形成されて細胞膜に移動しその機能を遂行する。前記の酵素は、コリン作動性神経とその周囲、特に筋神経接合部に最も多く分布しており、血漿、肝臓及び他の組織でも発見される重要な酵素である。従って、現在使用されているアルツハイマー性認知症治療剤は、アセチルコリンの分解要素であるアセチルコリンエステラーゼの阻害剤が殆どであり、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ、商品名：アリセプト）、タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ、商品名：コクネックス）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ、商品名：エクセロン）、ガランタミン（Ｇａｌａｔａｍｉｎｅ、商品名：レミニル）などがこれに属する。

ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ；ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）として、軽度から重度又はそれ以上のアルツハイマー病等の認知症の治療に使用される。脳の中のコリン作動性（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）神経系の障害が報告されているアルツハイマー病において、ドネペジルのようなＡＣｈＥ阻害剤は、脳の中にアセチルコリンを増加させて、脳の中のコリン作動性神経を活性化する。現在商用的に使用されているドネペジルの製剤は錠剤の形態であり、経口剤形態でアルツハイマー病患者に処方されている。

しかしながら、一般的には、経口剤としてのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は副作用が激しく、特に肝機能障害や消化器障害などの問題点に対する報告がある。前記の副作用が起こる原因は、一般的に経口剤は肝臓への初回通過効果を避けることができないので、その結果、肝機能に影響を与え易く、消化管内に高濃度で存在するため、消化管において副作用が出やすい点を挙げられる。さらに、経口剤の場合は投与後の薬剤の血中濃度の変化において、投与後に到達する最大血中濃度と２４時間後（次回投与時）の血中濃度の比が大きいため、血中濃度を副作用が現れる濃度まで到達させることなく長期間にわたり治療効果を維持することが容易でない問題がある。

ここに特開平１１−３１５０１６号公報には、認知症の症状がかなり進展した状態では、経口的に服用することが困難な場合があるので、これを解決するために軟膏剤及び直腸投与のための坐剤が提案された。しかしながら、これらの剤形は長時間に亘り有効成分を持続的に投与するには実用的ではないという問題がある。

さらに、米国特許出願公開第２００４／０２５８７４１号明細書及び韓国公開特許第２００５−００３７４０５号公報には、ＳＩＳとＰＩＢ系の合成ゴム系高分子を利用した経皮吸収製剤が提案されている。しかしながら、その透過速度が不十分で、面積が５０ｃｍ^２以上の経皮吸収製剤を１回に１〜２日間適用する方式であるので、長期投与の場合、皮膚に多くの負担を誘発する。また、前記経皮吸収製剤は、かなり疎水性であるマトリックス内に薬剤を高濃度で含有することが困難で、８％以上の濃度の場合結晶が生成されるので、粘着力の減少による皮膚透過速度のばらつき及び保管上の問題がある。さらに、求められる投与量を満足する必要量の薬剤をマトリックスに担持させるためには、マトリックスの厚さがそれに比例して厚くなるので、初期には大差はないが、時間が経つにつれて薬剤の透過速度を減少させる問題点がある。

一方、本発明の発明者は、韓国公開特許第２００９−０１０１６６７号公報において、経口剤に比べて認知症患者の服薬順応度を高めながら薬剤の副作用を最小限に抑えることができる単一層ドネペジル経皮吸収製剤に対して特許を出願している。ところが前記の既出願での経皮吸収製剤は、長期間で投薬するには低濃度の薬剤を含有しているだけでなく、薬剤を含有するパッチは厚さが厚く、薬剤含有層が直接皮膚に接触するシステムで投薬されるにも拘らず、前記薬剤含有層をなすＥＶＡ粘着剤に皮膚粘着力が低いという問題点があって、実質的に１日以上の長期間付着（及び投薬）に望ましくない短所があった。

また、従来のパッチ剤では薬剤の皮膚透過量を増加させる目的で、皮膚との直接接触がなされる層に目的の薬剤を混入して提供する形態が多いが、このような場合は時間によって、前記層において結晶が生成されて粘着力が低くなり、物性が変化して剥離フィルムから剥離がよくなされない問題点がある。それで、薬剤を含有する層とは別の粘着層を設けて粘着力を高めようとする試みがあったが、実質的に別の粘着層を設ける場合に望む投薬効果を達成できるほどの皮膚透過量、薬剤層で拡散された薬剤による粘着層の物性変化などの様々な問題点が派生されて、同様に長期持続放出型経皮吸収製剤を提供するには足りない実情であった。

さらに、一般的にパッチ剤に使用される減圧性粘着剤は、皮膚への粘着性、薬剤及びその他の賦形剤との適合性などが求められ、このような特性を有する粘着剤としてＴＲＳ（積水化学工業（ＳｅｋｉｓｕｉＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ））、デュロテク（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ；ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ、ＵＳ））と同じアクリル系粘着剤が市販されているが、これらのアクリル系粘着剤は、経皮吸収製剤の重合体粘着マトリックスとして使用される場合、粘着層において薬剤とアクリル系高分子間の相互作用により、粘着層内における薬剤拡散が鈍化して粘着層から皮膚への薬剤移行も低下することにより必要量の薬剤を送達することが困難である。

特開平１１−３１５０１６号公報米国特許出願公開第２００４／０２５８７４１号明細書韓国公開特許第２００５−００３７４０５号公報韓国公開特許第２００９−０１０１６６７号公報

本発明者らは、特殊な薬剤透過二重層システムを有する経皮吸収製剤を製造し、前記経皮吸収剤がパッチサイズと厚さの減少を達成することにより、皮膚に長期付着した時の皮膚刺激が減少され、疎水性マトリックス内で長期投薬可能な程度の高濃度の薬剤を含有しているだけでなく、皮膚透過速度が従来のドネペジルパッチ剤より著しく向上して長期間にわたり有効な治療効果を維持できることを確認して本発明を完成した。

従って、本発明の目的は、
ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤を提供することである。
本発明の他の目的は、下記の段階を含むドネペジルを被験体に投与する方法を提供することである：
（１）ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤を前記被験体の皮膚に付着する段階；及び
（２）前記被験体の皮膚に付着した経皮吸収製剤をドネペジルが前記被験体に送達できる程度に十分な時間を維持する段階。

本発明の他の目的は、下記経皮吸収製剤を含むキットを提供することである：
ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤。

前記の目的を達成するため本発明は、
ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤を提供する。

本発明の他の目的を達成するため、本発明は下記の段階を含むドネペジルを被験体に投与する方法を提供する：
（１）ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤を前記被験体の皮膚に付着する段階；及び
（２）前記被験体の皮膚に付着された経皮吸収製剤をドネペジルが前記被験体に送達できる程度に十分な時間維持する段階。

本発明の他の目的を達成するため、本発明は下記経皮吸収製剤を含むキットを提供する：
ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に係る経皮吸収製剤は、皮膚に付着又は保管中に製剤からドネペジルの損失を防止するために、薬剤含有マトリックス層の一面に位置して薬剤含有マトリックス層を支持する基剤で構成される支持層を有する。前記支持層を構成する基剤は、公知のパッチ剤等に使用される基剤を使用することができ、前記本発明の支持層に使用される基剤には、薄くて柔軟性があり、薬剤含有マトリックス層と反応性がなく、皮膚との反応性がなくてアレルギー反応を引き起こさず、支持層に薬剤の吸収及び拡散が起こらない物質（基剤）であることが好ましい。具体的には本発明に係る前記支持層は、経皮吸収製剤で通常的に使用されるポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンビニルアセテート、ビニロン、ポリエステル、ポリウレタン、ナイロン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ポリオレフィン等のプラスチックフィルム、又は人体から発散される水分によって経皮吸収剤が脱落することを防止するために、水分吸収能力があるレーヨン、ポリエステルなどの不織布、ポリエステル、アクリル、シルク、綿などの織布、又はこれらの積層混成物であるものを使用することができ、従来の経皮吸収製剤で利用されている薬剤保護用物質（基剤）のうちいずれを使用してもよい。好ましくは本発明の支持層をなす基剤はポリエステルでもある。

本発明の前記支持層の厚さは、８〜１００μｍであって好ましくは１０μｍ〜６０μｍである。

本発明の経皮吸収製剤において、薬剤含有マトリックス層は、前記支持層の一面に位置して、ドネペジルを有効成分として含有する。前記ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、本発明においてドネペジル遊離塩基（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌｆｒｅｅｂａｓｅ）又はその薬学的に許容可能な塩のいずれの形態でも使用することができる。前記ドネペジル遊離塩基は実験式Ｃ_２４Ｈ_２９ＮＯ_３として示し、ＩＵＰＡＣ名は（±）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−５，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−２−［［１−（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−１−ｏｎｅと称される。ドネペジル遊離塩基は、好ましくは下記化学式１のような構造を有するものでもある。

前記ドネペジルの薬学的に許容可能な塩として、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸又は亜リン酸などの無機酸類と、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得る。これらの薬学的に無毒な塩類には硫酸、ピロスルフェート、バイスルフェート、スルフィート、バイスルフィート、ニトレート、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド、アセテート、プロピオナート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、フォーメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、サクシナイト、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン−１，４−ディオエート、ヘキサン−１，６−ディオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、フェニルアセテート、フェニルプロピオナート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタレン−１−スルホナート、ナフタレン−２−スルホナート又はマンデルレートを使用することができる。好ましくは本発明の薬剤含有マトリックス層に含まれる前記ドネペジルは遊離塩基形態であることを特徴とするものでもある。

また、前記ドネペジルは薬剤含有マトリックス層内に均一に分散されている状態であって、薬剤含有マトリックス層の総重量に対して１５〜５５重量％で含まれることができる。つまり、１５〜５０重量％、１５〜４５重量％、１５〜４０重量％、１５〜３５重量％、１５〜３０重量％、１５〜２５重量％、１５〜２０重量％、２０〜５５重量％、２０〜５０重量％、２０〜４５重量％、２０〜４０重量％、２０〜３５重量％、２０〜３０重量％、２０〜２５重量％、２５〜５５重量％、２５〜５０重量％、２５〜４５重量％、２５〜４０重量％、２５〜３５重量％、２５〜３０重量％、３０〜５５重量％、３０〜５０重量％、３０〜４５重量％、３０〜５０重量％、３０〜３５重量％、３５〜５５重量％、３５〜５０重量％、３５〜４５重量％、３５〜４０重量％、４０〜５５重量％、４０〜５０重量％、４０〜４５重量％、４５〜５５重量％、４５〜５０重量％、５０〜５５重量％でもあって、好ましくは２６〜５５重量％で含まれることができ、最も好ましくは３０〜５０重量％で含まれ得る。

ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩の含量が１５重量％未満の場合には、薬剤効果が不十分であり、５５重量％を超える高濃度の場合には、製剤内で高分子基剤の含量が少なくて固い物性を有することができず、経皮吸収製剤を作るには望ましくない場合もある。本発明の経皮吸収製剤において、前記ドネペジルは薬剤含有マトリックス層に対して過飽和状態で含まれるのが特徴で、薬剤含有マトリックス層には均一な大きさのドネペジル微細結晶が均一な密度で分布されている。

本発明の前記薬剤含有マトリックス層は、高分子基剤及び粘着剤としてＥＶＡ粘着剤を使用することが特徴である。前記ＥＶＡ粘着剤の主原料であるポリエチレンビニルアセテート共重合体は、ビニルアセテート含量によってその用途が多様なだけでなく、耐候性、経時安定性、引裂強度、耐ストレス性及び耐オゾン性が優れて、ゴムに比べて透明で無毒な熱可塑性弾性樹脂である。本発明では望ましい粘着力を示すために、前記ＥＶＡ粘着剤に使用されるポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）のビニルアセテート（ＶＡ）含量が４〜５０重量％で含まれることができ、好ましくは３５〜４５重量％で含まれるものでもある。

本発明で薬剤含有マットレス層を構成する高分子基剤として前記ＥＶＡ系粘着剤の含量は、薬剤含有マトリックス層の総重量に対して２５〜７０重量％で含まれ得る。つまり、２５〜７０重量％、２５〜６５重量％、２５〜６０重量％、２５〜５５重量％、２５〜５０重量％、２５〜４５重量％、２５〜４０重量％、２５〜３５重量％、２５〜３０重量％、３０〜７０重量％、３０〜６５重量％、３０〜６０重量％、３０〜５５重量％、３０〜５０重量％、３０〜４５重量％、３０〜４０重量％、３０〜３５重量％、３５〜７０重量％、３５〜６５重量％、３５〜６０重量％、３５〜５５重量％、３５〜５０重量％、３５〜４５重量％、３５〜４０重量％、４０〜７０重量％、４０〜６５重量％、４０〜６０重量％、４０〜５５重量％、４０〜５０重量％、４０〜４５重量％、４５〜７０重量％、４５〜６５重量％、４５〜６０重量％、４５〜５５重量％、４５〜５０重量％、５０〜７０重量％、５０〜６５重量％、５０〜６０重量％、５０〜５５重量％、５５〜７０重量％、５５〜６５重量％、５５〜６０重量％、６０〜７０重量％、６０〜６５重量％、６５〜７０重量％でもあって、好ましくは３０〜６０重量％で含まれ得る。前記の含量範囲を外れる場合には皮膚適用性、薬剤及び他の賦形剤との適合性の観点から不利な問題がある。

本発明の前記薬剤含有マトリックス層には、薬剤の皮膚透過力増進のために、皮膚透過増進剤としてピロリドン誘導体、Ｃ_８−１８脂肪族誘導体、トリアセチン、クエン酸誘導体が、それぞれ特殊な組合せで使用されるのが特徴である。

そこで、本発明の薬剤含有マトリックス層は、ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上の物質を含む。つまり、本発明の薬剤含有マトリックス層は、ピロリドン誘導体、Ｃ_８−１８脂肪族誘導体及びこれらの混合物からなる群より選ばれたいずれか一つを含む。

前記ピロリドン誘導体は、公知のピロリドン誘導体であればその種類は特に制限されないが、例えば、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン（Ｎ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ブチル−３−ドデシル−２−ピロリドン（１−ｂｕｔｙｌ−３−ｄｏｄｅｃｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１，５−ジメチル−２−ピロリドン（１，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−エチル−２−ピロリドン（１−ｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ヘキシル−４−メチルオキシカルボニル−２−ピロリドン（１−ｈｅｘｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ヘキシル−２−ピロリドン（１−ｈｅｘｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ラウリル−４−メチルオキシカルボニル−２−ピロリドン（１−ｌａｕｒｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−カプリリル−２−ピロリドン（Ｎ−ｃａｒｐｒｙｌｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン（Ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）からなる群から選ばれた一つ以上のものでもあって、好ましくは前記ピロリドン誘導体がＮ−ドデシル−２−ピロリドンであることを特徴とするものでもある。

前記Ｃ_８−１８脂肪族誘導体は、公知のＣ_８−１８脂肪族誘導体であればその種類は特に制限されないが、例えばラウリルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルラクテート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレート、イソプロピルミリステート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレート、オレイルマクロゴグリセリド、オレイン酸、ラウロイルマクロゴグリセリド、リノレイルマクロゴグリセリド、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノカプリレート及びソルビタンモノステアレートからなる群より選ばれた一つ以上のものでもあって、好ましくは前記Ｃ_８−１８脂肪族誘導体がグリセロールモノオレート又はイソプロピルミリステートであることを特徴とするものでもる。

前記ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上の物質は薬剤含有マトリックス層の総重量に対して５〜２０重量％で含まれ得る。つまり、６〜２０重量％、６〜１９重量％、６〜１８重量％、６〜１７重量％、６〜１６重量％、６〜１５重量％、６〜１４重量％、６〜１３重量％、７〜２０重量％、７〜１９重量％、７〜１８重量％、７〜１７重量％、７〜１６重量％、７〜１５重量％、７〜１４重量％、７〜１３重量％、８〜２０重量％、８〜１９重量％、８〜１８重量％、８〜１７重量％、８〜１６重量％、８〜１５重量％、８〜１４重量％、８〜１３重量％、９〜２０重量％、９〜１９重量％、９〜１８重量％、９〜１７重量％、９〜１６重量％、９〜１５重量％、９〜１４重量％、９〜１３重量％でもあり、好ましくは８〜１７重量％で含まれるものでもあって、前記物質を最小限に使用して皮膚の副作用を最小化することが望ましい。

また、本発明の薬剤含有マトリックス層は、トリアセチン又はクエン酸誘導体の中から選ばれたいずれか一つの物質を含む。すなわち、本発明の薬剤含有マトリックス層には、トリアセチン及びクエン酸誘導体が組成物内に同時には含まれない。

前記クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃａｃｉｄ）誘導体は、公知のクエン酸誘導体であればその種類が特に制限されないが、例えば、アセチルトリエチルシトレート（Ａｃｅｔｙｌｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ）、ジエチルシトレート（Ｄｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ）、トリブチルシトレート（ｔｒｉｂｕｔｙｌｃｉｔｒａｔｅ）、トリエチルシトレート（ｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ）とアセチルトリブチルシトレート（Ａｃｅｔｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｃｉｔｒａｔｅ）からなる群より選ばれた一つ以上のものでもあって、好ましくは、前記クエン酸誘導体は、トリエチルシトレートであることを特徴とすることができる。

トリアセチン又はクエン酸誘導体のうち、いずれか一つの物質は薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、１〜１０重量％で含まれ得る。つまり１〜１０重量％、１〜９重量％、１〜８重量％、１〜７重量％、１〜６重量％、２〜１０重量％、２〜９重量％、２〜８重量％、２〜７重量％、２〜６重量％、３〜１０重量％、３〜９重量％、３〜８重量％、３〜７重量％、３〜６重量％、４〜１０重量％、４〜９重量％、４〜８重量％、４〜７重量％、４〜６重量％でもあって好ましくは３〜８重量％で含まれ得る。

すなわち、前記本発明の経皮吸収製剤は、ピロリドン誘導体及びトリアセチン；Ｃ_８−１８脂肪族誘導体及びトリアセチン；ピロリドン誘導体及びクエン酸誘導体；Ｃ_８−１８脂肪族誘導体及びクエン酸誘導体；ピロリドン誘導体、Ｃ_８−１８脂肪族誘導体及びトリアセチン；ピロリドン誘導体、Ｃ_８−１８脂肪族誘導体及びクエン酸誘導体；などの組合わせが本願発明で使用することができる。

好ましくは、本発明の薬剤含有マトリックス層は、（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％、（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０６５重量％、（ｂ−３）ピロリドン誘導体５〜２０重量％、（ｂ−４）トリアセチン１〜１０重量％からなるものである。

また、本発明の薬剤含有マトリックス層は５０〜１５０μｍの厚さで製造することができ、好ましくは７０〜１２０μｍの厚さで製造されるものでもある。

本発明の経皮吸収製剤は、薬剤含有マトリックス層の他の一面に位置して、経皮吸収製剤を皮膚に持続的に接触させて有効成分の吸収が円滑に行われるようにする粘着マトリックス層を有する。前記用語“粘着マトリックス層”とは、本発明の明細書において、用語“粘着層”との互換性を有して使用される。本発明で前記粘着マトリックス層は連続的な薬剤放出を制御及び粘着性の向上機能を有することを特徴とする。

本発明において前記粘着マトリックス層は、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含むことを特徴とし、例えば、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％、７０重量％、７１重量％、７２重量％、７３重量％、７４重量％、７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、１００重量％で含まれるものでもある。好ましくは、前記アクリル系粘着剤は粘着マトリックス層の総重量に対して６０〜１００重量％で含むものでもあって、最も好ましくは８０重量％以上（つまり、８０〜１００重量％）で含むことでもある。

好ましくは、本発明の前記粘着マトリックス層に含まれるアクリル系粘着剤は、官能基を含まないアクリル系粘着剤であることが特徴である。前記アクリル系粘着剤が含まない官能基の種類は特に制限されないが、具体的にはヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏｇｒｏｕｐ）とスルホニル基（Ｓｕｌｆｏｎｙｌｇｒｏｕｐ）などの官能基がないことを特徴とするものでもある。

具体的には本願発明の前記官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ）を含まないアクリル系粘着剤は、公知の商用化製品を利用することができ、例えば、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−９０８８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−９００Ａ、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−９０１Ａ、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）４０９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）５２９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−９３０１などがあるが、これらに制限されない。

前記粘着マトリックス層には皮膚透過増進剤が追加して含まれることができ、前記皮膚透過増進剤の種類は特に制限されないが、例えば、前記ピロリドン誘導体、Ｃ_８−１８脂肪族誘導体、トリアセチン、クエン酸誘導体などを使用することができ、前記物質に対しては前述した通りである。本発明で前記粘着マトリックス層に含まれる皮膚透過増進剤は、好ましくはＣ_８−１８脂肪族誘導体でもあって、最も好ましくはイソプロピルミリステート又はグリセロールモノオレートでもある。

前記粘着マトリックス層に含まれる皮膚透過増進剤は、粘着マトリックス層の総重量に対して、前記アクリル系粘着剤の割合の残量として含まれものでもあって、例えば、アクリル系粘着剤が粘着マトリックス層に９５重量％で含まれる場合には皮膚透過増進剤が５重量％で含有されることであって、アクリル系粘着剤が１００％の場合には実質的に皮膚透過増進剤が含まれない。好ましくは、皮膚透過増進剤は粘着マトリックス層の総重量に対して１〜４０重量％含まれるものでもある。つまり、１〜４０重量％、１〜３５重量％、１〜３０重量％、１〜２５重量％、１〜２０重量％、１〜１５重量％、１〜１０重量％、１〜５重量％、５〜４０重量％、５〜３５重量％、５〜３０重量％、５〜２５重量％、５〜２０重量％、５〜１５重量％、５〜１０重量％、１０〜４０重量％、１０〜３５重量％、１０〜３０重量％、１０〜２５重量％、１０〜２０重量％、１０〜１５重量％、１５〜４０重量％、１５〜３５重量％、１５〜３０重量％、１５〜２５重量％、１５〜２０重量％、２０〜４０重量％、２０〜３５重量％、２０〜３０重量％、２０〜２５重量％、２５〜４０重量％、２５〜３５重量％、２５〜３０重量％、３０〜４０重量％、３０〜３５重量％、又は３５〜４０重量％含まれるものでもある。

本発明の一実施形態によれば、粘着層に皮膚透過増進剤の含量が増えるほど皮膚透過度が高くなる傾向を示し、皮膚透過増進剤の含量が低いときには、皮膚透過促進効果が線形的に増加するが、皮膚透過増進剤の量が約２０重量％の含量を超えると皮膚透過促進効果は非線形的に増加するものと示された。一方、粘着マトリックス層に含まれる皮膚透過増進剤が粘着マトリックス層の総重量に対して４０重量％を超える場合には経皮吸収剤の物性に影響を及ぼし、皮膚付着時に残留物が残る問題が発生する可能性がある点で好ましくない。

本発明の前記粘着マトリックス層には有効成分であるドネペジルが含まれていないことが特徴である。

前記粘着マトリックス層は２０〜７０μｍの厚さで製造することができ、好ましくは３０〜６０μｍの厚さで製造されるものでもある。

本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着マトリックス層の他の一面に位置して、皮膚への経皮吸収製剤の塗布に先立って除去される層である剥離層を含む。前記剥離層は、経皮吸収製剤に通常的に使用される剥離フィルムやこれの積層物を使用することができる。例えば、シリコーン樹脂又はフッ素樹脂を塗布したポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンクロライドなどのフィルム、紙又はこれらの積層物を使用することができるもののこれに制限されない。

本発明の経皮吸収製剤は、有効成分であるドネペジルによってその治療効果を示すものであって、従って当業界にドネペジルが治療効果を示すことが知られている疾患であれば、本発明の経皮吸収製剤の用途は特に制限されない。例えば、本発明の経皮吸収製剤は退行性脳疾患の治療用途を有するものであり、前記退行性脳疾患にはアルツハイマー、認知症、記憶力損傷などが含まれるが、これらに制限されない。

さらに、本発明の経皮吸収剤は１〜１０日の投薬可能であることを特徴とし、好ましくは３〜７日間有効な治療効果を示すことができる。

本発明の経皮吸収製剤は、その広さに対して（つまり、パッチ剤の広さに対して）有効成分であるドネペジルを１〜６ｍｇ／ｃｍ^２で含まれ、好ましくは２〜５ｍｇ／ｃｍ^２を含むことが特徴である。有効成分が１ｍｇ／ｃｍ^２未満の場合には薬剤効果が不十分で、６ｍｇ／ｃｍ^２を超えると高分子基剤及び皮膚透過促進剤の含量が少なくて固い物性がないので、経皮吸収製剤を作るには望ましくない場合もあり得る。

本発明に係るドネペジルを有効成分として含む経皮吸収製剤は、パッチサイズと厚さが従来のドネペジル含有パッチ剤に比べて減少したが、疎水性マトリックス内で高濃度の薬剤を含有し、長期間皮膚付着性が優れて長期間薬剤を持続的に放出ができるばかりでなく、有効成分の血中濃度を副作用が現れる濃度まで至らせないながらも適用期間中に高い動的平衡状態の治療濃度に達する程度に薬剤の皮膚透過度が優れて、従来の認知症治療用経口剤を代替して有用に使用できることがその特徴である。

このような特徴は、本発明で提供する薬剤透過の特殊二重層システム（薬剤含有マトリックス層及び粘着マトリックス層）によるものであり、前記二重層の特殊な物質組成により本発明のパッチ剤の長期投与効果が顕著に現れるものであって、これは本願発明で最初に公開するものである。

本発明は、さらに下記段階を含むドネペジルを被験体に投与する方法を提供する：
（１）ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％、
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤を前記被験体の皮膚に付着する段階；及び
（２）前記被験体の皮膚に付着された経皮吸収製剤をドネペジルが前記被験体に送達できる程度に十分な時間維持する段階。

前記皮膚に付着する段階では、経皮吸収製剤の剥離層を除去し、粘着マトリックス層を皮膚に接触させることにより達成することができる。本発明で前記経皮吸収剤が付着する皮膚部位は特に制限はされないが、好ましくは背中、胸、腕等でもある。

本発明で前記“ドネペジルが前記被験体に送達できる程に十分な時間”とは、薬効が発揮される血中濃度に達するのに十分な時間を意味するものと解釈される。本発明で前記ドネペジルが前記被験体に送達できる程度に十分な時間は１〜１０日であることを特徴とすることができ、好ましくは２〜７日、最も好ましくは３〜４日でもあるが、これに制限されるものではない。

本発明はさらに下記経皮吸収製剤を含むキットを提供する：
ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はこれの薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％、
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤。

本発明の経皮吸収製剤は、疎水性マトリックス内で高濃度のドネペジルを含有して長期間の皮膚付着性が優れ、長期間薬剤を持続的に放出するばかりでなく、皮膚透過速度が従来のドネペジルのパッチ剤より顕著に向上されて、長期間にわたって継続的に有効な治療効果を維持することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

但し、下記の実施例は本発明を例示するのみで本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。

＜実施例１〜８及び比較例１〜４＞
ドネペジルを含む経皮吸収剤の製造

実施例１
ドネペジル５５重量％、トリセチン５重量％、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン１０重量％、ＥＶＡ系粘着剤３０重量％にメチレンクロライドを加えて、固形分総量が４０％になるようにして完全に溶解させて薬剤が含有された粘着溶液を製造した。前記薬剤が含有された粘着溶液を塗布機の上に固定させたシリコーン処理されたポリエステル剥離フィルム上に塗布して、７０℃で１０分間１３００ｒｐｍ速度の風速で乾燥させて厚さが７０μｍの薬剤含有マトリックス層のシートを製造した後、ポリエステル支持フィルム（支持層に該当）と貼り合わせて薬剤含有マトリックス層を準備する。さらに、３５〜４２％間の固形分であるアクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−９３０１）をシリコーン処理されたポリエステル剥離フィルム上に塗布して、１００℃で１０分間１３００ｒｐｍ速度の風速で乾燥させて厚さが５０μｍの粘着マトリックス層を製作した。その後、薬剤含有マトリックス層の剥離フィルムを除去して前記粘着マトリックス層と貼り合わせた。貼り合わせた後５０ｃｍ^２のサイズにカットして経皮吸収製剤を完成した。

実施例２〜９及び比較例１〜２
実施例２〜実施例９及び比較例１〜比較例２は、組成を異にして実施例１に例示した方法により製造した。表１は実施例２〜実施例９及び比較例１〜比較例２の組成を示す。

比較例３
ドネペジル１３重量％、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン１０重量％、トリアセチン５重量％、ＥＶＡ系粘着剤７２重量％にトルエンを加えて、固形分総量が５０％になるようにして完全に溶解させた後、薬剤が含有された粘着溶液を塗布機の上に固定させたシリコーン処理されたポリエステル剥離フィルム上に塗布し、９０℃で１０分間１３００ｒｐｍ速度の風速で乾燥させて厚さが８５μｍの粘着層シートを製造した後、ポリエステル支持フィルムと貼り合わせて、これを５０ｃｍ^２サイズにカットして経皮吸収製剤を製造した。

比較例４
比較例４は組成を異にして比較例３に例示した方法により製造した。表１に比較例４の組成を示す。

実施例１０
実施例１０は実施例４の組成と同じ薬剤が含有された粘着溶液を製造した後、実施例１と同様の方法で乾燥して薬剤含有マトリックス層を準備した。さらに、３５〜４２％の間の固形分であるアクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−９３０１）９５重量％、イソプロピルミリステート５重量％にエチルアセテートを加えて、固形分含量が３５％になるようにして完全に溶解させた後、シリコーン処理されたポリエステル剥離フィルム上に塗布して、１００℃で１０分間１３００ｒｐｍ速度の風速で乾燥させて厚さが５０μｍの粘着マトリックス層を製作した。その後薬剤含有マトリックス層の剥離フィルムを除去して、前記粘着マトリックス層と貼り合わせた。貼り合わせた後５０ｃｍ^２のサイズにカットして経皮吸収製剤を完成した。

実施例１１〜１９及び比較例５〜１２
実施例１１〜実施例１９及び比較例５〜比較例１２は、組成を異にして実施例１０に例示した方法により経皮吸収製剤を製造した。表２は実施例１１〜実施例１９及び比較例５〜比較例１２の粘着層組成を示す。

実験例１：経皮吸収剤の薬剤の皮膚透過評価
前記実施例１〜９及び比較例１〜４で製造されたパッチ剤に対して、薬剤であるドネペジルの皮膚透過試験を次のように行った。

薬剤透過試験用拡散装置（フランツ型拡散セル）の受容相はｐＨ７．４のリン酸緩衝液に皮膚の腐敗防止のためにソジウムアジド（Ｓｏｄｉｕｍａｚｉｄｅ）を０．１重量％添加して製造した。試験用拡散装置に受容相を満たして、温度を３２±０．５℃に維持させ、皮膚は死体皮膚（ｈｕｍａｎｃａｄａｖｅｒｓｋｉｎ）を使用して、前記実施例及び比較例で製造されたパッチ剤を供与セルサイズに合わせ切断して適用させた。時間経過につれて時間別に前記薬剤が拡散された緩衝溶液５００μｌずつを採り透過した薬剤を定量した。分析は、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ｓｅｒｉｅｓＨＰＬＣ）を使用し、分析条件として移動相はアセトニトリルとリン酸二水素カリウム緩衝溶液、メタノール、トリエチルアミンの混合溶液（０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム緩衝溶液にメタノールとトリエチルアミンを５０：５０：１（体積比）の割合で混合して作る）の４０：６０（体積比）混合液を使用し、試料注入量は２０μｌ、流速は１．０μｌ／分、検出波長は２６８ｎｍ、カラムはＣ１８逆相カラムを使用した。実施例及び比較例で製造されたパッチ剤の薬剤透過後、３日間経過時の薬剤の累積透過量及び皮膚透過速度を表３に示した。

前記表３で実施例と比較例３及び４を比較するに、ドネペジルパッチ（ｐａｔｃｈ）は単一層の場合、薬剤含量に比べて皮膚透過度が高く示されることがわかった。これは薬剤が粘着層を通じて直ちに透過するからである。しかしながら、実際皮膚に適用する際、単一層で製造された製剤の場合、粘着力が低くて長期付着型パッチとして適していないが、本発明の経皮吸収剤である実施例１〜８は実際皮膚に適用時にも粘着マトリックス層の優れた粘着力により長期薬剤放出型経皮吸収製剤として極めて適していた。

さらに、表３の実施例１〜９と比較例１及び２を比較すれば、特定皮膚透過促進剤の単独使用よりは特定の組合わせの複合的な使用が効果的であることが分かった。特にトリアセチンとＮ−ドデシル−２−ピロリドンの複合使用、トリアセチンとイソプロピルミリステート、又はトリエチルシトレートとＮ−ドデシル−２−ピロリドンの複合使用が効果的であった。

さらに、５ｍｇ経口剤の場合１回の経口投与時最大血中濃度は９．８±１．１ｎｇ／ｍｌであり、繰返し投与した時、１５日以内に定常状態（ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ）に達し、正常状態での平均血漿濃度は２６．５±３．９ｎｇ／ｍｌであり、平均血漿清掃率は０．１３Ｌ／ｈｒ／ｋｇで一定している。これを通じて必要な皮膚透過速度を計算すると約４．１３４μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ程度である。表２の実施例と比較した時、必要な皮膚透過速度と似ているか又はやや高い速度で維持されることが分かる。さらに実施例の皮膚透過実験で薬剤が試験期間中持続的に放出されたことが分かった。そして認知症治療剤であるドネペジルの特性上、薬剤の半減期（５８−９０ｈｒ）が長く、生体利用率（９６−１００％）が高いので、長期間にわたって服用して薬剤が体内に蓄積されながら、動的平衡状態の治療濃度に達して治療の持続性を有する。従って、本発明の経皮吸収製剤は１回の適用でも長期間その治療効果を十分に得ることができ、患者にとって毎日服用しなければならない服薬の不便性を解消できるようにする。

実験例２：粘着層に含まれる官能基に伴う経皮吸収剤の効能評価
官能基がないアクリル系粘着剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−９００Ａ及びＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−９３０１、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４０９８を使用して、ヒドロキシ基を含むアクリル系粘着剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２５１６、アクリル−ゴムハイブリッド（ａｃｒｙｌａｔｅ−ｒｕｂｂｅｒｈｙｂｒｉｄ）であるアクリル系粘着剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−５０３Ａ、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−５０４Ａ、カルボキシ基を含むアクリル系粘着剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２８５２を使用してドネペジルを含む経皮吸収剤を製造した。前記アクリル系粘着剤の種類以外に、全て一切の事項（支持層、薬剤含有マトリックス層、剥離層を構成する成分の種類及び含量、粘着層に含まれるアクリル系粘着剤の含量）は実施例３と同様に行った。製造された経皮吸収剤を対象に前記実験例１と同様の方法で皮膚透過量を測定した。

その結果、図２に示した通り、官能基がないアクリル系粘着剤であるＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−９００Ａ、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−９３０１及びＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４０９８を使用して製造した経皮吸収製剤で薬剤透過率が著しく高いことを確認した。

実験例３：粘着層に含まれる皮膚透過増進剤に伴う経皮吸収製剤の効能評価
前記表２の組成により粘着層を製造し、粘着層以外に全て一切の事項（支持層、薬剤含有マトリックス層、剥離層を構成する成分の種類及び含量）は実施例４と同様に行い、経皮吸収製剤を製造した。製造された経皮吸収製剤を対象に前記実験例１と同様な方法で皮膚透過量を測定した。

その結果、表４に示した通り、粘着層に皮膚透過増進剤を含む経皮吸収剤である実施例１０〜実施例１９及び比較例５〜比較例１２を粘着層に皮膚透過増進剤を含まない経皮吸収剤である実施例４と比較したとき、粘着層に皮膚透過増進剤が含まれたとき薬剤透過率が著しく高いことを確認した。

さらに、実験例１と同様に粘着層に皮膚透過増進剤の含量が増えるほど、皮膚透過度が高くなる傾向を示した。しかしながら、皮膚透過増進剤の含量が低いときには皮膚透過増進効果が線形的に増加するが、皮膚透過増進剤の量が約２０％の一定含量を超えると皮膚透過増進効果は非線形的に増加することが示された。さらに、皮膚透過増進剤の含量が高くなるほど経皮吸収剤の物性に影響を及ぼし皮膚付着の際残留物が残る問題点がある。

さらに、比較例５〜比較例１２で使用した皮膚透過増進剤は、全て皮膚透過度が増加したが、実施例１０〜実施例１９に比べて薬剤透過率が少ないか又は経皮透過剤の物性に多くの影響を及ぼして実施例に比べて皮膚付着時に残留物がより多く残る問題点があった。

以上述べた通り、本発明はドネペジルを有効成分として含有する認知症治療用経皮吸収製剤に関するもので、より詳細には（ａ）支持層；（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、（ｂ−１）ドネペジル又はこれの薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％、（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％、（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％、（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％を含む薬剤含有マトリックス層；（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び（ｄ）剥離層からなるドネペジルを有効成分として含有する認知症治療用経皮吸収製剤に関するものである。
本発明の経皮吸収製剤は、疎水性マトリックス内で高濃度のドネペジルを含有して、長期間の皮膚付着性に優れ、長期間の薬剤を持続的に放出できるだけでなく、皮膚透過速度が従来のドネペジルのパッチ剤より顕著に向上されて長期間にわたって持続的に有効な治療効果を維持することができて、産業上の利用可能性が高い。

また、前記ドネペジルは薬剤含有マトリックス層内に均一に分散されている状態であって、薬剤含有マトリックス層の総重量に対して１５〜５５重量％で含まれることができる。つまり、１５〜５０重量％、１５〜４５重量％、１５〜４０重量％、１５〜３５重量％、１５〜３０重量％、１５〜２５重量％、１５〜２０重量％、２０〜５５重量％、２０〜５０重量％、２０〜４５重量％、２０〜４０重量％、２０〜３５重量％、２０〜３０重量％、２０〜２５重量％、２５〜５５重量％、２５〜５０重量％、２５〜４５重量％、２５〜４０重量％、２５〜３５重量％、２５〜３０重量％、３０〜５５重量％、３０〜５０重量％、３０〜４５重量％、３０〜４０重量％、３０〜３５重量％、３５〜５５重量％、３５〜５０重量％、３５〜４５重量％、３５〜４０重量％、４０〜５５重量％、４０〜５０重量％、４０〜４５重量％、４５〜５５重量％、４５〜５０重量％、５０〜５５重量％でもあって、好ましくは２６〜５５重量％で含まれることができ、最も好ましくは３０〜５０重量％で含まれ得る。

前記ピロリドン誘導体は、公知のピロリドン誘導体であればその種類は特に制限されないが、例えば、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン（Ｎ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ブチル−３−ドデシル−２−ピロリドン（１−ｂｕｔｙｌ−３−ｄｏｄｅｃｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１，５−ジメチル−２−ピロリドン（１，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−エチル−２−ピロリドン（１−ｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ヘキシル−４−メチルオキシカルボニル−２−ピロリドン（１−ｈｅｘｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ヘキシル−２−ピロリドン（１−ｈｅｘｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ラウリル−４−メチルオキシカルボニル−２−ピロリドン（１−ｌａｕｒｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−カプリリル−２−ピロリドン（Ｎ−ｃａｐｒｙｌｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン（Ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）からなる群から選ばれた一つ以上のものでもあって、好ましくは前記ピロリドン誘導体がＮ−ドデシル−２−ピロリドンであることを特徴とするものでもある。

好ましくは、本発明の薬剤含有マトリックス層は、（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％、（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％、（ｂ−３）ピロリドン誘導体５〜２０重量％、（ｂ−４）トリアセチン１〜１０重量％からなるものである。

図１は、本発明による、活性成分としてドネペジルを含有する認知症治療用の経皮吸収剤の断面図である（ａ：支持層、ｂ：薬剤含有マトリックス層、ｃ：粘着マトリックス層、ｄ：剥離層）。図２は、官能基がない又は異なる官能基を持つ、各種のアクリル系粘着剤を用いて作成した経皮吸収剤の皮膚透過量の結果を示すグラフである。

Claims

ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤。
前記アクリル系粘着剤は、官能基を含まないことを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
前記官能基はヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏｇｒｏｕｐ）及びスルホニル基（Ｓｕｌｆｏｎｙｌｇｒｏｕｐ）がないことを特徴とする請求項２記載の経皮吸収製剤。
前記ドネペジルは遊離塩基（ｆｒｅｅｂａｓｅ）形態であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
前記ドネペジルは、前記薬剤含有マトリックス層の総重量に対して２６〜５５重量％で含まれることを特徴とする請求項１の経皮吸収製剤。
前記重合体粘着マトリックス層には、さらに皮膚透過増進剤が含まれることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
前記皮膚透過増進剤は、ピロリドン誘導体、Ｃ_８−１８脂肪族誘導体、クエン酸誘導体及びトリアセチンからなる群より選ばれた一つ以上の物質であることを特徴とする請求項６記載の経皮吸収製剤。
前記ピロリドン誘導体は、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン（Ｎ−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ブチル−３−ドデシル−２−ピロリドン（１−Ｂｕｔｙｌ−３−ｄｏｄｅｃｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１，５−ジメチル−２−ピロリドン（１，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−エチル−２−ピロリドン（１−Ｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ヘキシル−４−メチルオキシカルボニル−２−ピロリドン（１−Ｈｅｘｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ヘキシル−２−ピロリドン（１−Ｈｅｘｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン（１−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、１−ラウリル−４−メチルオキシカルボニル−２−ピロリドン（１−Ｌａｕｒｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、Ｎ−カプリリル−２−ピロリドン（Ｎ−Ｃａｒｐｒｙｌｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）及びＮ−ドデシル−２−ピロリドン（Ｎ−Ｄｏｄｅｃｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）からなる群より選ばれた一つ以上のものであることを特徴とする請求項１又は請求項８記載の経皮吸収製剤。
前記ピロリドン誘導体がＮ−ドデシル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項８記載の経皮吸収製剤。
前記Ｃ_８−１８脂肪族誘導体は、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルラクテート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレート、イソプロピルミリステート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレート、オレイルマクロゴグリセリド、オレイン酸、ラウロイルマクロゴグリセリド、リノレイルマクロゴグリセリド、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、プロピレングリコールモノカプリルレート及びソルビタンモノステアレートからなる群より選ばれた一つ以上のものであることを特徴とする請求項１又は請求項７記載の経皮吸収製剤。
前記Ｃ_８−１８脂肪族誘導体が、グリセロールモノオレート又はイソプロピルミリステートであることを特徴とする請求項１０記載の経皮吸収製剤。
前記クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃａｃｉｄ）誘導体は、アセチルトリエチルシトレート（Ａｃｅｔｙｌｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ）、ジエチルシトレート（Ｄｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ）、トリブチルシトレート（ｔｒｉｂｕｔｙｌｃｉｔｒａｔｅ）、トリエチルシトレート（ｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ）及びアセチルトリブチルシトレート（Ａｃｅｔｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｃｉｔｒａｔｅ）からなる群より選ばれた一つ以上のものであることを特徴とする請求項１又は請求項７記載の経皮吸収製剤。
前記クエン酸誘導体は、トリエチルシトレートであることを特徴とする請求項１２記載の経皮吸収製剤。
前記ＥＶＡ系粘着剤に使用されるポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）のビニルアセテート（ＶＡ）含量が４〜５０重量％であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
前記ＥＶＡ系粘着剤に使用されるポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）のビニルアセテート（ＶＡ）含量が３５〜４５重量％であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
前記重合体粘着マトリックス層にはドネペジルが含まれていないことを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
下記段階を含むドネペジルを被験体に投与する方法：
（１）ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤
を前記被験体の皮膚に付着する段階；及び
（２）前記被験体の皮膚に付着された経皮吸収製剤をドネペジルが前記被験体に送達できる程度に十分な時間を維持する段階。
前記時間は１〜１０日であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
下記経皮吸収製剤を含むキット：
ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤であって、
（ａ）支持層；
（ｂ）薬剤含有マトリックス層の総重量に対して、
（ｂ−１）ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩１５〜５５重量％
（ｂ−２）ＥＶＡ系粘着剤２５〜７０重量％
（ｂ−３）ピロリドン誘導体及びＣ_８−１８脂肪族誘導体からなる群より選ばれた一つ以上５〜２０重量％
（ｂ−４）トリアセチン又はクエン酸誘導体１〜１０重量％
を含む薬剤含有マトリックス層；
（ｃ）重合体粘着マトリックス層の総重量に対して、アクリル系粘着剤を６０重量％以上含む重合体粘着マトリックス層；及び
（ｄ）剥離層
を含む前記経皮吸収製剤。