CN113797180A - 含有多奈哌齐为有效成分的经皮吸收制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗痴呆症的透皮吸收制剂，该制剂含有多奈哌齐作为有效成分。本发明中的经皮吸收制剂在其疏水性基质中含有高浓度的多奈哌齐，通过长时间极好的皮肤粘附力，能长期持续释放药物；而且与传统的多奈哌齐贴片相比，本发明中的经皮吸收制剂通过显著改善皮肤渗透率，表现出长时间持续有效的治疗效果。

Description

含有多奈哌齐为有效成分的经皮吸收制剂
本申请是于2017年06月19日进入国家阶段，国家阶段申请号为“201580069780.8”，发明名称为“含有多奈哌齐为有效成分的经皮吸收制剂”的发明专利的分案申请。
本申请主张，2014年12月18日已申请的大韩民国专利申请第10-2014-0183446号的优先权，本明细全部内容是本申请的参考文献。
技术领域
本发明涉及的是关于含有多奈哌齐为有效成分的经皮吸收制剂。
背景技术
痴呆是指丧失记忆、智力退化、性格变化、行动异常等作为特点，具有复合认知障碍特征的症候群。该症状为与中枢神经中的大脑有关联的退行性脑神经疾病，由于神经细胞的缓慢凋亡导致神经细胞的不可逆性功能障碍，最终导致相应的身体功能的永久丧失。退行性脑神经疾病的共同特点为，全部或特定细胞的凋亡，但分化的神经细胞无再生能力导致不可逆转的脑功能丧失。
目前还没有完全确定痴呆是如何发生的，因为导致痴呆有各种病理和病理生理因素，因此没有单独有效的痴呆治疗药物。然而，已经间接地知道，胆碱乙酰转移酶(ChAT；choline acetyltransferase)参与乙酰胆碱(Ach；acetylcholine)的合成。痴呆症患者的大脑与正常人的大脑相比减少约20-30％的胆碱乙酰转移酶，并且作为神经递质的乙酰胆碱的浓度降低约16-30％。因此，作为间接治疗法，目前正在研究胆碱酯酶(ChE；Cholinesterase)抑制剂，胆碱酯酶是水解神经递质乙酰胆碱的一种酶。胆碱酯酶Cholinesterase有两种形式：乙酰胆碱酯酶(AChE；acetylcholinesterase)、丁酰胆碱酯酶(BuChE；butylcholinesterase)。上述乙酰胆碱酯酶,可以将介导体内副交感神经活性的神经递质之一乙酰胆碱水解成为胆碱和乙酸。乙酰胆碱酯酶(AChE；Acetylcholinesterase)在内质网膜中形成，移动到细胞膜发挥其功能。上述酶主要分布在胆碱能神经及其周围环境，尤其是在肌肉神经结分布最多，而该酶在血浆中，肝脏，和其他组织中也被发现，是一种重要的酶。因此，目前使用的治疗阿尔茨海默氏病的老年痴呆治疗剂大部分为分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶的抑制剂。这些包括多奈哌齐(Donepezil，商品名：安理申)、他克林(Tacrine，商品名：康耐视)，卡巴拉汀(Rivastigmine商品名：艾斯)，加兰他敏(Galantamine商品名：加兰他敏)。多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶(AChE；acetylcholinesterase)抑制剂(inhibitor)，用于治疗痴呆症，即轻度至重度或更严重的阿尔茨海默病。根据已知报告，阿尔茨海默病与脑内胆碱能(cholinergic)神经系统紊乱有关，乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐)增加了大脑中乙酰胆碱的活性，从而激活了大脑中的胆碱能神经。目前常用的多奈哌齐制剂为药片剂(tablet)形式，并以口服制剂形式向阿尔茨海默病患者开出处方。
然而，在一般情况下，乙酰胆碱酯酶抑制剂作为口服剂有严重的副作用，特别是，有报告称有肝功能或消化功能障碍或紊乱等副作用。发生上述副作用的原因是，一般情况下，口服成分不能避免首先要通过肝脏，其结果容易影响肝功能，在消化道内也是以高浓度形态存在，因此在消化道也容易产生副作用。此外，随着口服剂给药后的血药浓度的变化，最大血药浓度和给药后24小时后(即下一次给药时间)血药浓度的比很高，因此，既维持血药浓度不超过产生副作用的浓度，又长期维持治疗效果是不容易的。因此，日本公开专利第1999-315016号提出，老年痴呆症发展到一定程度后，很难进行口服治疗，为解决这个问题，提出使用直肠给药栓剂和软膏栓剂。然而，这些剂型都是有问题的，因为它们无法实现长时间持续投入有效药物成分。
此外，美国公开专利第20040258741号和韩国的公开专利第2005-0037405号提出使用利用SIS和PIB基础的合成橡胶基聚合物的经皮吸收制剂。然而，由于它的渗透速率不足，而且必须将面积50平方厘米或以上的经皮吸收制剂每次使用一天或两天，长期投药给皮肤施加较多的负担。此外，经皮吸收制剂在明显疏水性的基质内含有高浓度药物有难度，并且浓度在8％以上会生成晶体，导致粘接强度降低，皮肤渗透速率不均匀及存储有难度等问题。此外，为了让一个基质包含具有满足所需剂量的必要药物量，基质的厚度必须按所需药物量的比例增加，因此，药物的渗透速率起初差异不大，但随着时间逐渐降低。
同时，本发明的发明人已经申请了专利(韩国专利申请公开出版号2009-0101667)单层多奈哌齐经皮吸收制剂，与口服剂相比提高了痴呆患者的服药依从性，从而减少了药物的副作用。然而，上述申请中的经皮吸收制剂有一定缺点，对于长期用药来说，它不仅含有低浓度的药物，而且药物贴较厚；虽然用药方式为药物含有层是与皮肤直接接触，但形成上述药物含有层的EVA粘合剂的皮肤粘接强度低，实际上要敷药(或用药)超过一天以上。
此外，以往的贴剂为了增加药物的皮肤渗透量，把所需的药物直接混入与皮肤直接接触的一层。然而在这种情况下，随着时间的推移，这一层会形成晶体导致粘合强度降低和物理性能的改变，并导致释放膜的不良释放。因此再尝试通过设计与含药层分离的单独的粘合层来增加粘合强度，但单独粘合层又派生出能否达到满足药效的皮肤渗透量，药物层扩散的药物因给粘合层带来物理性质变化等多种问题，因此同样无法提供长期持续释放型经皮吸收制剂。
此外，一般用于的贴片的减压性粘合剂，要求具有对皮肤的粘附性，与药物和其他赋形剂的相容性等。具有这种特性的粘合剂有TRS((积水化学有限公司(SekisuiChemical)，大阪，日本)、Duro Tak(汉高(Henkel)，美国)等丙烯酸胶粘剂，然而，当这样的丙烯酸酯胶粘剂作为透皮成分粘合剂基质，由于在粘接层药物和丙烯酸聚合物之间的相互作用，粘接层中药物扩散减慢，从粘接层到皮肤的药物移动也降低，导致无法传递需要的药物量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，针对现有技术不足，本发明者制备了具有特殊药物渗透双层体系的经皮吸收制剂。上述经皮吸收制剂减少了贴片的厚度及尺寸，减少长期敷药对皮肤的刺激，不仅在疏水性基质中含有可以长期使用程度的高浓度药物，而且皮肤渗透速率与以往多奈哌齐贴片相比有明显提高，可以长期维持有效的治疗效果。发明者确认了上述结果，完成了本次发明。
因此，本发明的目的是提供含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂，所述经皮吸收制剂包括：
支持层(a)；
含药物的基质层(b)，以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；
释放层(d)。
本发明的另一个目的为提供把多奈哌齐投入个体的方法，包含下列阶段：
(1)将含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂贴到上述个体皮肤的阶段，上述经皮吸收制剂包含
支持层(a)；
含药物的基质层(b),以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；
释放层(d)。
(2)上述个体皮肤上贴着经皮吸收制剂维持足够充分时间使多奈哌齐能够传递到上述个体的阶段。
本发明的另一个目的为，提供包含经皮吸收制剂的一套组合。
含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂包括：
支持层(a)；
含药物的基质层(b),以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；
释放层(d)。
为了达到上述目的，本发明提供含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂。上述经皮吸收制剂包括：
支持层(a)；
含药物的基质层(b),以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；
释放层(d)。
为了达到本发明的另一个目的，本发明提供将多奈哌齐投入到个体的方法，包含以下阶段。
(1)将含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂贴到上述个体皮肤的阶段，上述经皮吸收制剂包含
支持层(a)；
含药物的基质层(b),以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；
释放层(d)。
(2)上述个体皮肤上贴着经皮吸收制剂维持足够充分时间使多奈哌齐能够传递到上述个体的阶段。
为了达到本发明的另一个目的，本发明提供包含经皮吸收制剂的一套组合。
含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂包括：
支持层(a)；
含药物的基质层(b),以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；
释放层(d)。
以下，将对本发明进行详细说明。
本发明中的经皮吸收制剂是附着或保留在皮肤上的制剂，为了防止多奈哌齐的损失，具有支持层，位于含有药物的基质层的一个面，由基材支撑包含药物的基质层。构成上述支持层的基材，可以使用已知的、在贴片中使用的基材，本发明采用的支持层的基材应薄、具有柔韧性，与含有药物的基质层不产生反应，与皮肤也不产生反应即无过敏反应，而且并不会通过支持层发生药物的吸收或扩散。具体而言，本发明的支持层可以使用常用于经皮吸收制剂中的塑料薄膜，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、维纶、聚酯、聚氨酯、尼龙、聚丙烯腈、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚烯烃等；或为防止经从人体蒸发的水分导致经皮吸收制剂脱落而采用具有吸水能力的无纺布，如人造丝或聚酯，或织物，如涤纶、腈纶、丝绸或棉等，或这些材料的层压复合材料，也可以使用传统用于经皮吸收制剂的任何药物防护材料(基材)。本发明的支持层的优选基材可以是聚酯。
本发明的上述支持层的厚度可以在8-100μm，优选10-60μm。
在本发明的经皮吸收制剂中，含药物基质层设置在支持曾层的一个表面上，并且含有多奈哌齐作为有效成分。上述多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，在本发明中，多奈哌齐可以是任何形式的多奈哌齐自由基或其药学上可接受的盐。上述多奈哌齐自由基是由化学式C24H29NO3表示，其IUPAC名称是(±)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-one。多奈哌齐自由基具有以下化学式1的结构是更可取的。
<化学式1>
Figure BDA0003303569680000071
上述多奈哌齐的药学上可接受的盐，可以用由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐可以是从无机酸，如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸提取；也可以从无毒的有机酸，如脂肪族单-和二羧酸酯、苯基取代的链烷酸、羟基烷酸酯和链烷二酸酯(alkanedioates)、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸提取。这类药学上的无毒盐有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢二(monohydrogen phosphate)、磷酸二氢钾、偏磷酸盐、酸磷氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸酯、癸酸盐癸酸酯、庚酸盐、丙炔酸(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐，琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、胡索酸盐、苹果酸盐、丁炔-1,4-二酸酯(butyne-1,4-dioate,)、己烷-1,6-二酸酯(hexane-1,6-dioate)、安息香酸盐、氯代苯甲酸(chlorobenzoate)、苯甲酸甲酯、硝基苯甲酸(dinitrobenzoate)、羟苯酸盐、甲氧基苯甲酸(methoxybenzoate)、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基，乙醇酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸钠、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯，和扁桃酸盐。包含在本发明的药物基质层中的多奈哌齐选择自由基的形式更为合适。
上述多奈哌齐在含有药物的基质层内均匀分散分布，以含有药物的基质层总重量为准，其重量可达15-50重量％。即多奈哌齐可以占15-50重量％、15-45重量％、15-40重量％、15-35重量％、15-30重量％、15-25重量％、15-20重量％、20-55重量％、20-50重量％、20-45重量％、20-40重量％、20-35重量％、20-30重量％、20-25重量&、25-55重量&、25-50重量％、25-45重量％、25-40重量％、25-35重量％、25-30重量％、30-55重量％、30-50重量％、30-45重量％、30-50重量％、30-35％，35-55重量％、35-50重量％、35-45重量％、35-40重量％、40-55重量％、40-50重量％、40-45重量％、45-55重量％、45-50重量％或50-55重量％。占26-55重量％较好，占30-50重量％最好。
若多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量达不到15重量％、药物效果甚微，若达到55重量％以上比重的高浓度，则在制剂内高分子基材的含量低，不具有结实的物理特性，不利于制备经皮吸收制剂。本发明中的经皮吸收制剂，多奈哌齐在含药物基质层中处于一个过度饱和的状态，且大小均匀的多奈哌齐微晶以均匀密度分布在含药物基质层中。
本发明的含药基质层，使用了聚合物基材及压敏粘合剂-EVA粘合剂。聚乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，这是EVA粘合剂的主要原料，根据不同的醋酸乙烯含量用途也多样；具有优良的耐候性、耐老化性、抗撕裂强度、耐压力、耐臭氧性；是一种无毒的热塑性弹性树脂，比橡胶更透明。在本发明中，为了得到一个较好的粘接强度，用于EVA粘合剂的聚乙烯醋酸乙烯酯(EVA)中的醋酸乙烯酯(VA)含量在4-50重量％比例，达到35-45重量％比例较好。
本发明中作为构成含有药物的基质层的聚合物基材，上述EVA粘合剂可以占含有药物基质层的总重量的25-70％的重量。即EVA粘合剂的重量比例可以为25-70重量％、25-65重量％、25-60重量％、25-55重量％、25-50重量％、25-45重量％、25-40重量％、25-35重量％、25-30重量％、30-70重量％、30-65重量％、30-60重量％、30-55重量％、30-50重量％、30-45重量％、30-40重量％、30-35重量％、35-70重量％、35-65重量％、35-60重量％、35-55重量％、35-50重量％、35-45重量％、35-40重量％、40-70重量％、40-65重量％、40-60重量％、40-55重量％、40-50重量％、40-45重量％、45-70重量％、45-65重量％、45-60重量％、45-55重量％、45-50重量％、50-70重量％、50-65重量％、50-60重量％、50-55重量％、55-70重量％、55-65重量％、55-60重量％、60-70重量％、60-65重量％、或65-70重量％、占30-60重量％较好。如果EVA粘合剂的含量超出上述指示的含量范围，那么这种含量可能会对皮肤的适用性、药物及其它赋形剂的相容性造成不利影响。
本发明的上述含有药物的基质层，使用了为了增强药物的皮肤渗透性的皮肤渗透促进剂，该促进剂为吡咯烷酮衍生物、C8-18脂肪族衍生物、三醋精和柠檬酸衍生物的特殊的组合。
因此，本发明中的含有药物基质层含有一种以上选自吡咯烷酮衍生物和C8-18脂肪族衍生物形成的群中的材料。即，本发明中的含有药物基质层包含从吡咯烷酮衍生物、C8-18脂肪族衍生物及其它们的混合物群中选择的一项。
吡咯烷酮衍生物的种类没有特别的限制可以选择已知的吡咯烷酮衍生物。例如，吡咯烷酮衍生物可以从N-环己基-2-吡咯烷酮(n-cyclohexyl-2-pyrrolidone)、1-丁酰-3-十二(烷)-吡咯烷酮(1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone)、1，5-二甲基-2--吡咯烷酮(1,5-dimethyl-2-pyrrolidone)、1-乙基-2-吡咯烷酮(1-ethyl-2-pyrrolidone)、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮(1-hexyl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone)、1-己基-2-吡咯烷酮(1-hexyl-2-pyrrolidone)、1-(2-羟乙基)吡咯烷酮(1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidone)、3-羟基-甲基-吡咯烷酮(3-hydroxy-n-methyl-2-pyrrolidone)、1-十二(烷)醇-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮(1-lauryl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone)、N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone)、N-辛酰-2-吡咯烷酮(n-caprylyl-2-pyrrolidone)和n-十二(烷)基-2-吡咯烷酮(n-dodecyl-2-pyrrolidone)中选择至少一种。吡咯烷酮衍生物选择N-十二(烷)基-2-吡咯烷酮(n-dodecyl-2-pyrrolidone)较好。
C8-18脂肪族衍生物的种类没有特别的限制，可以选择已知的C8-18脂肪族衍生物。例如，C8-18脂肪族衍生物可以从月桂醇、油醇、月桂醇乳酸酯、月桂酸单甘油酯、油酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯，甲基聚乙二醇甘油酯、油酸、月桂酰聚乙二醇甘油酯、酰聚乙二醇甘油酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和山梨糖醇酐单硬脂酸酯中选择至少一种。C8-18脂肪族衍生物选择单油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯较好。
上述至少一种选自吡咯烷酮衍生物和C8-18脂肪族衍生物材料，占包含药物基质层总重量的5-20重量％。即，上述材料占含有药物基质层总重量的6-20重量％、6-19重量％、6-18重量％、6-17重量％、6-16重量％、6-15重量％、6-14重量％、6-13重量％、7-20重量％、7-19重量％、7-18重量％、7-17重量％、7-16重量％、7-15重量％、7-14重量％、7-13重量％、8-20重量％、8-19重量％、8-18重量％、8-17重量％、8-16重量％、8-15％，8-14重量％、8-13％，9-20重量％、9-19重量％、9-18重量％、9-17重量％、9-16重量％、9-15重量％、9-14重量％、9-13重量％。8-17重量％较为合适，通过尽量减少这种材料的使用，以减少对皮肤的副作用。
此外，本发明中含有药物的基质层包含选自三醋精或柠檬酸衍生物中的一种材料。即，含有药物的基质层不会同时包含三醋精和柠檬酸的衍生物。
柠檬酸衍生物的种类不受特别限制，只要它是已知的柠檬酸衍生物即可。例如，可以从乙酰柠檬酸三乙酯、乙基柠檬酸，柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三丁酯中至少选择一种。柠檬酸衍生物选柠檬酸三乙酯较为合适。
三醋精或柠檬酸衍生的任何一种材料可以占包含药物基质层总重量的1-10重量％。即上述任何一种材料的重量占比可以为1-10重量％、1-9重量％、1-8重量％、1-7重量％、1-6重量％、2-10重量％、2-9wt％，2-8重量％、2-7重量％、2-6重量％、3-10重量％，3-9重量％、3-8重量％、3-7重量％、3-6重量％、4-10重量％、4-9重量％、4-8重量％、4-7重量％、或4-6重量％、占3-8重量％较为合适。
即，本发明中的经皮吸收制剂，可以使用以下示例的组合：一种吡咯烷酮衍生物和三醋精的组合；一种C8-18脂肪族衍生物和三醋精的组合；一种吡咯烷酮衍生物和柠檬酸衍生物的组合；一种C8-18脂肪族衍生物和柠檬酸衍生物的组合；一种吡咯烷酮衍生物，C8-18脂肪族衍生物和三醋精的组合；一种吡咯烷酮衍生物，C8-18脂肪族衍生物和柠檬酸衍生物的组合。
本发明中含有药物基质层较为合适的组合为，由占15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、占25-70重量％的EVA基胶粘剂(b-2)、占5-20％的吡咯烷酮衍生物(b-3)和占1-10重量％的乙酸甘油酯(b-4)组成。
此外，本发明中含有药物的基质层厚度可在50-150μm，70-120μm较为合适。
本发明中的经皮吸收制剂包含粘合基质层，该粘合基质层设置在含药物基质层的另一表面上，并使经皮吸收制剂与皮肤连续接触以促进其有效成分的吸收。此处使用的术语“粘合基质层”可以与术语“粘合层”互换使用。在本发明中，粘合基质层的特征在于具有控制连续药物释放和改善粘合性的功能。
在本发明中，粘合基质层含有60重量％或更多的重量比重的丙烯酸粘合剂。例如，丙烯酸粘合剂占粘合基质层的重量比重可为60重量％、61重量％、62重量％、63重量％、64重量％、65重量％、66重量％、67重量％、68重量％、69重量％、70重量％、71重量％、72重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％、80重量％、81重量％、82重量％、83重量％、84重量％、85重量％、86重量％、87重量％、88重量％，89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、100重量％。丙烯酸胶粘剂占粘合剂基质层总重量的比重为60-100重量％较为合适，80重量％以上更佳(即80-100％)。
本发明的粘合基质层中包含的丙烯酸粘合剂是无官能团的丙烯酸粘合剂。上述丙烯酸粘合剂不包含的官能团种类没有特别的限制，它具有不包含如羟基(hydroxy group)、羧基(carboxyl group)、氨基(amino group)和磺酰基(sulfonyl group)等官能团的特征。
具体来说，根据本发明,对于不含官能团的丙烯酸粘合剂，可以使用已知的商业化的产品，包括但不限于，Duro TakTM 87-9088 87-900a、Duro TakTM 87-901a、Duro TakTM4098、Duro TakTM 5298或Duro TakTM 87-9301等。
粘合基质层还可以含有皮肤渗透促进剂。皮肤渗透促进剂的种类没有特别的限制，例如，可以使用吡咯烷酮衍生物、C8-18脂肪族衍生物、三醋精、柠檬酸的衍生物，这样的材料如上所述。在本发明中，在粘性基质层中的皮肤渗透促进剂使用C8-18脂肪族衍生物较好，使用肉豆蔻酸异丙酯或油酸甘油酯中选择更为合适。
包含在粘合剂基质层中的皮肤渗透促进剂的量为根据粘合剂基质层的总重量扣除丙烯酸粘合剂的剩余量。例如，如果丙烯酸粘合剂占粘合剂基质层中的含量为95重量％，皮肤渗透促进剂可占5重量％。如果丙烯酸胶粘剂占100％的含量，则实际上不包含皮肤渗透促进剂。优选方案为，皮肤渗透促进剂占粘合剂基质层总重量的1-40重量％。即皮肤渗透促进剂可能占的重量比为1-40重量％、1-35重量％、1-30重量％、1-25重量％、1-20重量％、1-15重量％、1-10重量％、1-5重量％、5-40重量％、5-35重量％、5-30重量％、5-25重量％、5-20重量％、5-15重量％、5-10重量％、10-40重量％、10-35％，10-30重量％、10-25重量％、10-20重量％、10-15重量％、15-40重量％、15-35重量％、15-30重量％、15-25重量％，15-20重量％、20-40重量％，20-35重量％，20-30重量％、20-25重量％、25-40重量％、25-35重量％、25-30重量％，30-40重量％、30-35重量％或35-40重量％。
根据本发明的一个实施例，在粘合剂层中，随着皮肤渗透促进剂的含量增加，皮肤渗透性度增加。当皮肤渗透促进剂含量较低时，增强皮肤渗透的效果呈现线性增加。然而，当皮肤渗透促进剂的含量超过约20重量％时，增强皮肤渗透的效果呈现非线性增加。同时，如果皮肤渗透促进剂占粘合基质层总重量的比例超过40重量％时，影响透皮成分的物理性质，导致残留物附着在皮肤上，因此不可取。
本发明中的粘合基质层不含多奈哌齐作为有效成分。
粘合基质层可以按照有20-70μm厚度制备，30-60μm厚度较为合适。
本发明中的经皮吸收制剂包括释放层，该释放层设置在粘合基质层的另一表面上，并在将经皮吸收制剂涂敷到皮肤之前除去。作为释放层，通常可使用经皮吸收制剂的释放膜或层压材料。例如，可使用但不限于涂有硅氧烷树脂或氟树脂的聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的薄膜、纸张或层压材料。
本发明中的经皮吸收制剂通过多奈哌齐作为有效成分显示其治疗作用。因此，对于任何可以通过多奈哌齐显示其疗效的疾病，本发明中的经皮吸收制剂的都可以不受限制地使用。例如，本发明中的经皮吸收制剂的可用于治疗退行性脑疾病，退行性脑疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、痴呆、记忆损伤等。
此外，本发明中的经皮吸收制剂特点为可以给药1-10天，3-7天较为合适，以此达到有效的治疗效果。
本发明中的经皮吸收制剂，按照贴剂的宽度(即一个贴剂的宽度)计算，包含作为有效成分的多奈哌齐的含量可以在1-6毫克/cm2,2-5毫克/cm2较为合适。如果有效成分的含量小于1毫克/cm2，药物的效果可能是不够的。如果有效成分的含量超过6毫克/cm2，聚合物基材和皮肤渗透促进剂的含量变小，无法达到制备经皮吸收制剂的足够的硬度，因此不可取。
本发明中含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂的特点为，虽然与现有的含多奈哌齐的贴片相比，其大小和厚度更小，但在疏水性基质内含有高浓度的药物；由于长时间的皮肤粘合性较好，可以长时间持续释放药物；药物的皮肤渗透性好，既可以使有效成分的血药浓度不超过产生副作用的浓度，又可以在适用期间达到高度动态平衡状态的治疗浓度。因此经皮吸收制剂可以有效代替治疗痴呆的传统口服剂。
这些特点是由于本发明提供了药物渗透的特殊双层系统(含药物基质层和粘合基质层)，由于上述双层特殊物质组合，本发明中的贴剂可以实现显著的长期投药效果，这是在本申请中最初公开的。
本发明提供了一种将多奈哌齐投入到个体的方法，所述方法包括以下阶段：
(1)将含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂贴到上述个体皮肤的阶段，上述经皮吸收制剂包含
支持层(a)；
含药物的基质层(b)，以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；
释放层(d)。
(2)上述个体皮肤上贴着经皮吸收制剂维持足够充分时间使多奈哌齐能够传递到上述个体的阶段。
上述将制剂贴到皮肤的阶段，可以通过除去经皮吸收制剂的释放层并将粘合基质层与皮肤接触来实现。在本发明中，所述经皮吸收制剂附着的皮肤部位没有特别限制，但最好是背部、胸部、手臂等部位。
这里，术语“足够充分的时间使多奈哌齐传递到上述个体”可以解释为足够的时间使多奈哌齐的血药浓度达到可以让药物发挥疗效的程度。本发明中，上述多奈哌齐传递到个体的足够充分的时间可以是1-10天，2-7天较为合适，3-4天最佳，但也不限此限。
本发明还提供包含经皮吸收制剂的一套组合。
含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂包括：
支持层(a)；
含药物的基质层(b)，以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；
释放层(d)。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明中的经皮吸收制剂，在疏水基基质内含有高浓度多奈哌齐，具有长时间良好的皮肤粘合性，使药物可以持续释放很长一段时间，皮肤的渗透速率与现有多奈哌齐贴片相比显著提高，因此能够长期有效地维持有效的治疗效果。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明所述含有多奈哌齐的经皮吸收制剂的结构示意图；其中，a-支持层；b-含药物的基质层；c-粘合基质层；d-释放层；
图2为实施例2中不同丙烯酸胶粘剂制备的经皮吸收制剂的药物渗透量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
<实施例1至8及对照例1至4>
含有多奈哌齐的经皮吸收制剂的制备
实施例1
在55重量％的多奈哌齐，5重量％的三醋精，10重量％的N-十二烷基-2-吡咯烷酮(n-dodecyl-2-pyrrolidone)和30重量％的EVA粘合剂中，加入二氯甲烷，使固含量达到40％，将其完全溶解，从而制备含药物的粘合溶液。把该含有药物的粘合溶液涂在固定于敷抹器上的涂硅处理的聚酯离型膜上，在70℃条件下用1300rpm的转速干燥10分钟，制备厚度70μm的含有药物的基质层，然后将其与聚酯支持膜(相当于支持层)粘合，制备含有药物的基质层。此外，将固含量在35-42％的丙烯酸酯胶粘剂(Duro TakTM 87-9301)涂在硅处理的聚酯离型膜上，在100℃条件下用1300rpm的转速干燥10分钟，制备厚度在50μm的粘合基质层。此后，除去含有药物基质层的释放膜，然后粘合到粘合基质层上。完成粘合后，切割成大小50cm2，完成了经皮吸收制剂的制备。
实施例2至9及对照例1至2
实施例2至9和对照例1至2用不同的组成比例，用实施例1中描述的方法制备，表1显示了实施例2至9和对照例1至2的具体组成比例。
对照例3
在13重量％的多奈哌齐，10重量％的N-十二烷基-2-吡咯烷酮(n-dodecyl-2-pyrrolidone)，5重量％的三醋精和72重量％的EVA粘合剂中，加入甲苯，使固含量达到50％，将其完全溶解，从而制备含药物的粘合溶液。把该含有药物的粘合溶液涂在固定于敷抹器上的涂硅处理的聚酯离型膜上，在90℃条件下用1300rpm的转速干燥10分钟，制备厚度80μm的粘合层片，然后将其与聚酯支持膜粘合后，切割成大小50cm2，完成经皮吸收制剂的制备。
对照例4
对照例4用不同的组成比例，用对照例3中描述的方法制备，表1显示对照例4的具体组成比例。
实施例10
用实施例4的组成制备含有药物的粘合溶液，再用实施例1的方法进行干燥处理，制备含有药物的基质层。此外，在95重量％、固含量在35-42％的丙烯酸酯胶粘剂(DuroTakTM87-9301)和5重量％的肉豆蔻酸异丙酯中加入乙酸乙酯，使固含量达到35％，使其完全溶解，涂在硅处理的聚酯离型膜上，在100℃条件下用1300rpm的转速干燥10分钟，制备厚度在50μm的粘合基质层。此后，除去含有药物基质层的释放膜，将其粘合到粘合基质层上。完成粘合后，切割成大小50cm2，完成了经皮吸收制剂的制备。
实施例11至19及对照例5至12
实施例11至19和对照例5至12用不同的组成比例，用实施例10中描述的方法制备，表2显示了实施例11到19和对照例5至12的具体组成比例。
表1实施例1-9及对照例1-4的组成表
Figure BDA0003303569680000151
表2实施例10-19及对照例5-12的组成表
Figure BDA0003303569680000152
Figure BDA0003303569680000161
实验例1：经皮吸收制剂的药物渗透评价
对于上述实施例1至9及对照例1至4制备的贴片，按照以下内容进行药物多奈哌齐的皮肤渗透实验。
药物渗透实验用扩散装置(Franz cell)的水相，为了防止皮肤腐烂，在PH7.4磷酸缓冲液中加入0.1重量％叠氮化钠(Sodium azide)制备。在实验用扩散装置(Franz cell)中放入水相，维持32±0.5℃温度，皮肤使用尸体皮肤(human cadaver skin)，把上述实施例及对照例制备的贴片，按照供体细胞的大小裁剪后使用。每小时提取药物扩散的缓冲液500μl，测量已渗透的药物量。使用的分析方法为高效液相色谱法(Agilent1100seriesHPLC)，分析条件为40:60(体积比)的乙腈混合液和磷酸二氢钾缓冲液、甲醇和三乙胺混合溶液(0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液与甲醇和三乙胺以50:50:1比例(体积比)混合来制备)的混合液作为流动相；进样量为20μl；流速为1ml/分钟；检测波长为268nm；C18反相柱为柱。表3显示实施例和对照例的贴片经过药物渗透3天后药物渗透的累积渗透量和皮肤渗透速率。
表3经皮吸收制剂的累积渗透量和皮肤渗透速率(1)
Figure BDA0003303569680000162
Figure BDA0003303569680000171
表3中的实施例与对照例3,4比较，可以看出，单层多奈哌齐贴片考虑药物含量时表现出相对高的皮肤渗透性。这是因为药物直接穿过粘合层引起的。然而，当实际应用到皮肤，单层制剂具有低粘附性，因此不适合作为一个长期敷用型贴片使用。然而，本发明中的经皮吸收制剂，如实施例1到8所示，即使应用于实际皮肤，由于粘合基质层(粘合层)的优异粘合力，非常适合作为长期释药型的经皮吸收制剂使用。
此外，从表3中的实施例与对照例1,2比较，可以看出，某种特定皮肤渗透促进剂的单独使用与特定组合的皮肤渗透促进剂的复合使用相比较，复合使用更有效。特别是，三醋精和N-十二烷基-2-吡咯烷酮(n-dodecyl-2-pyrrolidone)的复合使用，三醋精和肉豆蔻酸异丙酯的复合使用，或柠檬酸三乙酯和N-十二烷基-2-吡咯烷酮(n-dodecyl-2-pyrrolidone)的复合使用比较有效。
此外，在服用5mg口服剂的情况下，口服给药一次时，最大的血药浓度为9.8±1.1ng/ml。反复口服给药后15天内达到稳定状态(steady state)，在稳定状态下，平均血浆浓度为26.5±3.9ng/ml，平均血浆清除率为0.13L/hr/kg，是稳定的。通过以上数据，计算所需的皮肤渗透速率约为4.134μg/cm2/hr。可以看出，当与表2中的实施例相比时，皮肤渗透速率保持相似或略高于所需的皮肤渗透速率。此外，从实施例的皮肤渗透实验中，可以看出药物在测试期间被持续释放。此外，痴呆治疗药物多奈哌齐具有药物半衰期长(58-90HR)、生物利用度高(96-100％)的特点，因此，该药物需要经过长期服用，在体内蓄积很长一段时间，并达到一个动态平衡状态的治疗浓度，从而表现出治疗效果的持续性。而本发明中的经皮吸收制剂即使使用一次，也能获得长期充分的治疗效果，并且能够解决患者每日服药而带来的不便。
实验例2：根据粘合层中的官能团评价经皮吸收制剂的功效
使用无官能团的丙烯酸胶粘剂DURO-TAK 87-900A、DURO-TAK 87-9301、DURO-TAK87-4098，含有羟基的丙烯酸胶粘剂DURO-TAK 87-2516，丙烯酸酯橡胶混合物(acrylate-rubber hybrids)丙烯酸胶粘剂DURO-TAK 87-503A、DURO-TAK 87-504A，含有羧基的丙烯酸胶粘剂DURO-TAK 87-2852来制备含有多奈哌齐的经皮吸收制剂。除上述丙烯酸胶粘剂外，其他所有项(支持层、含有药物的基质层、释放层的成分种类、含量，粘合层的丙烯酸胶粘剂含量)按照实施例3实行。按照上述方式制备的经皮吸收制剂作为实验对象，用实验1相同的方法测试皮肤渗透效果。
实验结果如图2所示，使用无官能团的丙烯酸胶粘剂DURO-TAK 87-900A、DURO-TAK87-9301、DURO-TAK 87-4098制备的经皮吸收制剂药物渗透率显著高于其他实验对象。
实验例3：根据粘合层中的皮肤渗透促进剂评价经皮吸收制剂的功效
根据表2中的组成制作粘合层，其他所有项(支持层、含有药物的基质层、释放层的成分种类、含量)按照实施例4实行。按照上述方式制备的经皮吸收制剂作为实验对象，用实验1相同的方法测试皮肤渗透效果。
表4
Figure BDA0003303569680000181
如表4显示，粘合层包含皮肤渗透促进剂的经皮吸收制剂即实施例10至19及对照例5至12，与粘合层不包含皮肤渗透促进剂的经皮吸收制剂即对照例4比较，前者的药物渗透率显著高于后者。
同时，与实验例1相同，随着粘合层中的皮肤渗透促进剂含量增加，药物皮肤渗透率也变高。当皮肤渗透促进剂含量较低时，皮肤渗透增强效果呈现线性增加。然而，当皮肤渗透促进剂的含量超过约20重量％时，皮肤渗透增强效果呈现非线性增加。同时，如果皮肤渗透促进剂含量越高，越影响透皮成分的物理性质，导致残留物附着在皮肤上。
同时，对照例5至12使用的皮肤渗透促进剂虽然增加了皮肤渗透率，但与实施例10至19相比药物渗透率相对低，或对经皮吸收制剂的物理性质产生更多影响，产生皮肤残留物质较多的问题。
如同上述说明，本发明是关于含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂，如图1所示，它具体包括：支持层(a)；以含药物的基质层的总重量为准，含有15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)组成的含药物的基质层(b)；以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)；释放层(d)。
本发明中的经皮吸收制剂在疏水性基质内含有高浓度的药物；且长时间的皮肤粘合性较好，不仅可以长时间持续释放药物，药物的皮肤渗透速度与以往的多奈哌齐贴剂相比也有显著提高，可以长时间持续维持有效的治疗效果，因此产业利用可能性很高。

Claims (13)

1.一种含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂，它具体包括：
支持层(a)；
含药物的基质层(b)，以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物和C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)，其中所述丙烯酸酯胶粘剂不含官能团；
释放层(d)，
其中，所述聚合物粘合基质层(c)中不包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐；
所述吡咯烷酮衍生物选自N-环己基-2-吡咯烷酮，1-丁酰-3-十二(烷)基-吡咯烷酮，1，5-二甲基-2--吡咯烷酮，1-乙基-2-吡咯烷酮，1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮，1-己基-2-吡咯烷酮，1-(2-羟乙基)吡咯烷酮，3-羟基-甲基-吡咯烷酮，1-十二(烷)醇-4-甲氧基羰基甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮N-辛酰-2-吡咯烷酮和n-十二(烷)基-2-吡咯烷酮中的至少一种；
所述C8-18脂肪族衍生物选自月桂醇、油醇、月桂醇乳酸酯、月桂酸单甘油酯、油酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯，甲基聚乙二醇甘油酯、油酸、月桂酰聚乙二醇甘油酯、酰聚乙二醇甘油酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和山梨糖醇酐单硬脂酸酯中的至少一种；
所述的柠檬酸衍生物为从乙酰柠檬酸三乙酯、乙基柠檬酸、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三丁酯中选择至少一种。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征为，其官能团无羟基、羧基、氨基和磺酰基。
3.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征为，其中所述多奈哌齐为自由基形态。
4.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征为，其中所述多奈哌齐，以含有药物基质层总重量为准，重量比重为26-55重量％。
5.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征为，所述粘合基质层中添加了皮肤渗透促进剂。
6.根据权利要求5所述的经皮吸收制剂，其特征为，其中所述皮肤渗透促进剂是选自吡咯烷酮衍生物，C8-18脂肪族衍生物、柠檬酸衍生物和三醋精形成的群中一种以上的物质；
所述吡咯烷酮衍生物选自N-环己基-2-吡咯烷酮，1-丁酰-3-十二(烷)基-吡咯烷酮，1，5-二甲基-2--吡咯烷酮，1-乙基-2-吡咯烷酮，1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮，1-己基-2-吡咯烷酮，1-(2-羟乙基)吡咯烷酮，3-羟基-甲基-吡咯烷酮，1-十二(烷)醇-4-甲氧基羰基甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮N-辛酰-2-吡咯烷酮和n-十二(烷)基-2-吡咯烷酮中的至少一种；
所述C8-18脂肪族衍生物选自月桂醇、油醇、月桂醇乳酸酯、月桂酸单甘油酯、油酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯，甲基聚乙二醇甘油酯、油酸、月桂酰聚乙二醇甘油酯、酰聚乙二醇甘油酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和山梨糖醇酐单硬脂酸酯中的至少一种；
所述的柠檬酸衍生物为从乙酰柠檬酸三乙酯、乙基柠檬酸、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三丁酯中选择至少一种。
7.根据权利要求1或6所述的经皮吸收制剂，其特征为，所述其中吡咯烷酮衍生物为n-十二(烷)基-2-吡咯烷酮。
8.根据权利要求1或6所述的经皮吸收制剂，其特征为，其中所述的脂肪族衍生物为单油酸甘油酯或肉豆蔻酸异丙酯。
9.根据权利要求1或6所述的经皮吸收制剂，其特征为，其中所述的柠檬酸衍生物为柠檬酸三乙酯。
10.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征为，其中用于EVA粘合剂的聚乙烯醋酸乙烯酯中的醋酸乙烯酯含量在4-50重量％。
11.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征为，其中用于EVA粘合剂的聚乙烯醋酸乙烯酯中的醋酸乙烯酯含量在35-45重量％。
12.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征为，其中所述的粘合基质层不包含多奈哌齐。
13.一种包含经皮吸收制剂的一套组合，其特征在于，含有多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂包括：
支持层(a)；
含药物的基质层(b)，以含药物的基质层的总重量为准，含有
15-55重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐(b-1)、
25-70重量％的EVA基粘合剂(b-2)、
5-20重量％的，从吡咯烷酮衍生物或C8-18脂肪族衍生物形成的群中选择的一种以上成分(b-3)、
1-10重量％的三醋精或柠檬酸衍生物(b-4)；
以粘合基质层总重量为准，包含60重量％以上丙烯酸酯胶粘剂的聚合物粘合基质层(c)，其中所述丙烯酸酯胶粘剂不含官能团；
释放层(d)，
其中，所述聚合物粘合基质层(c)中不包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐；
所述吡咯烷酮衍生物选自N-环己基-2-吡咯烷酮，1-丁酰-3-十二(烷)基-吡咯烷酮，1，5-二甲基-2--吡咯烷酮，1-乙基-2-吡咯烷酮，1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮，1-己基-2-吡咯烷酮，1-(2-羟乙基)吡咯烷酮，3-羟基-甲基-吡咯烷酮，1-十二(烷)醇-4-甲氧基羰基甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮N-辛酰-2-吡咯烷酮和n-十二(烷)基-2-吡咯烷酮中的至少一种；
所述C8-18脂肪族衍生物选自月桂醇、油醇、月桂醇乳酸酯、月桂酸单甘油酯、油酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯，甲基聚乙二醇甘油酯、油酸、月桂酰聚乙二醇甘油酯、酰聚乙二醇甘油酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和山梨糖醇酐单硬脂酸酯中的至少一种；
所述的柠檬酸衍生物为从乙酰柠檬酸三乙酯、乙基柠檬酸、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三丁酯中选择至少一种。
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