JP3987655B2

JP3987655B2 - 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤

Info

Publication number: JP3987655B2
Application number: JP05033299A
Authority: JP
Inventors: 直一村橋; 晃良加藤; 幸子菅谷; 英信安藤
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1998-03-03
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2007-10-10
Anticipated expiration: 2019-02-26
Also published as: JPH11315016A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗痴呆薬を含有する経皮適用製剤、抗痴呆薬の経皮吸収促進剤又は坐剤に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
近年、老齢者の増加に伴いアルツハイマー等の痴呆症患者も増大し、その介護等をめぐって社会問題化している。一方、痴呆症治療薬の開発も急速に進み、例えば塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する、軽度から中等度のアルツハイマー痴呆症の治療剤として広く使用されている。
従来、これら痴呆症治療薬は錠剤等により経口的に投与されることが多かった。薬剤を患者等に投与する方法には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口投与の他に、経皮投与、注射投与、直腸投与等が知られておりその疾患、薬物の性質に応じて適宜選択されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
抗痴呆薬は、痴呆患者が服用するために、症状が進んだ場合には経口的に服用することが困難となる場合がある。したがって、軟膏等により経皮的に投与することは、症状の進んだ患者の場合特に有用である。しかし、一般に皮膚は薬物を透過させないため十分に効果を奏する量を皮膚から体内に吸収させることは困難である。こうした困難を克服するために、従来から多くの経皮吸収促進剤が研究されているが、その効果は薬物により異なり、過去の情報から特定の薬物の経皮吸収性を予測することは極めて困難である。
また、経口以外の投与剤形としては、坐剤が挙げられる。坐剤は、固形薬剤を肛門又は膣から挿入し、直腸又は膣において薬物を吸収せしめる製剤であるが、薬物の物理化学的性質、基剤との反応性等複雑な要因を考慮して製剤設計を行う必要があり、単なる従来技術の敷衍では最適な坐剤を製造することは困難である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、抗痴呆薬を含有する経皮適用製剤又は坐剤である。本発明は、また、抗痴呆薬に高級アルコール、高級アルコールの乳酸エステル、高級脂肪酸と低級アルコールのエステル又は炭素数６から１８の脂肪酸とプロピレングリコールとのエステルを配合してなる抗痴呆薬含有の経皮適用製剤である。また、本発明は、高級アルコール、高級アルコールの乳酸エステル、高級脂肪酸と低級アルコールのエステル又は炭素数６から１８の脂肪酸とプロピレングリコールとのエステルから選ばれる抗痴呆薬の経皮吸収促進剤である。さらに、本発明は、抗痴呆薬に脂肪酸トリグリセリド及び／又は水溶性高分子基剤を配合してなる抗痴呆薬含有の坐剤である。
【０００５】
本発明において抗痴呆薬とは、脳血管性痴呆症、アルツハイマー痴呆症等の痴呆薬の予防・治療剤を意味し、具体的な例としては、ドネペジル、ＴＡＫ−１４７、ＣＰ１１８９５４、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ)、メトリフォネート（Ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ）、ガランタミン(Ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）等を挙げることができる。ドネペジルは、通常塩酸ドネペジルとして軽度〜中等度のアルツハイマー痴呆症治療剤として用いられている。化学名は１−ベンジル−４−（５、６−ジメトキシインダノン−２−イル)メチルピペリジンである。また、ＴＡＫ−１４７、ＣＰ１１８９５４の化学名はそれぞれ、３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１H-１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパンフマル酸塩、５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オンマレイン酸塩である。これら化合物の構造式は以下に示すとおりである。
【０００６】
【化１】

【０００７】
本発明における高級アルコールとは、飽和又は不飽和の炭素数１０以上の直鎖又は分枝アルコールを意味し、例えばデカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を挙げることができる。
また、本発明における高級アルコールの乳酸エステルとは、上記高級アルコールと乳酸とのエステル体であり、例えば乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル等を挙げることができる。高級脂肪酸と低級アルコールのエステルとは、飽和又は不飽和の炭素数１２以上の直鎖又は分枝状脂肪酸と炭素数３以下の低級アルコールとのエステル体を意味し、例えばアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等を挙げることができる。さらに、本発明における炭素数６から１８の脂肪酸とプロピレングリコールとのエステルの具体的な例としては、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプロン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコールなどを挙げることができ、セフゾール（商品名）等として入手できる。
本発明における、抗痴呆薬とこれらの物質との混合比率は、一般に、抗痴呆薬１重量部に対し、０．１〜１０重量部であり、好ましくは０．２〜５重量部、さらに好ましくは０．５〜３重量部である。
【０００８】
本発明にかかる経皮適用製剤の剤形は皮膚に適用できる剤形であれば特に限定されず、例えば軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、ローション剤等を挙げることができる。
これらの剤形とするには、通常使用される基剤原料を用いることができる。例えば油性基剤原料としては、白色ワセリン、精製ラノリン、スクワラン、シリコン、流動パラフィン、植物油、ワックス類等を挙げることができ、水性基剤原料としては水、低級アルコール、多価アルコール、水溶性高分子物質等を挙げることができる。また、貼付剤として通常使われる基剤原料、例えばポリマー組成物として天然ゴム、合成ゴム、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー、ポリアクリル酸エステル系樹脂、ポリイソブチレン系樹脂など粘着性を示すもの、そして軟質ポリアミド樹脂、ポリビニルアルコール、ポリアクリル系樹脂などが挙げられる。さらに、界面活性剤、安定化剤、保存剤等も必要に応じて適宜配合することができ、通常用いられる方法により、軟膏剤、貼付剤等の経皮適用製剤を製造することができる。これら経皮適用製剤中の薬物含有比率は通常０．１から５％である。
【０００９】
一方、本発明が坐剤である場合には、カカオ脂、中鎖から長鎖の脂肪酸トリグリセリド等の油脂性基剤又はマクロゴール等の親水性基剤等に加熱溶融等の方法により分散させて製することができる。抗痴呆薬と基剤との比率は、特に限定されないが、通常坐剤重量は１から３ｇ程度であり、薬物は０．５から５０ｍｇを含有する。坐剤は、形状によって直腸投与又は膣内投与が可能である。
【００１０】
【発明の効果】
本発明によると、ほとんど皮膚から吸収されない抗痴呆薬を経皮投与により体循環に到達させることが可能となり、経口的に薬物を服用することが困難な痴呆症患者には特に大きな利点を有する。また、望ましくない作用が発現した場合には直ちに投与を中止できるため安全性の点からも優れた製剤である。
一方、坐剤の場合は、一般に経口投与に比べて吸収率が低下するといわれているにもかかわらず、基剤によっては経口投与の数倍の吸収増加を示した。
次に本発明の効果を以下の方法により確認した。
【００１１】
体重約３００ｇ（９〜１０週令）のＨＷＹ／Ｓｌｃ系雄性ラット（ヘアレスラット）を麻酔し、皮膚に傷がないことを確認した後、腹部全皮を剥離した。これを適当な大きさにカットし、０．７８５ｃｍ２の透過面積を有する垂直型ｉｎｖｉｔｒｏ拡散セルにセットした。レシーバー側としてｐＨ７．４リン酸緩衝液３ｍｌを用いた。ドナー側には以下に示す試料溶液を各３ｍｌ注入し、レシーバー側、ドナー側ともにスターラーで撹拌した。経時的にレセプター側溶液を２００μｌづつサンプリングし、ドネペジルの定量を行った。定量はＯＤＳカラムを用い、高速液体クロマトグラフィーにより行った。
【００１２】
試料溶液の調製
プロピレングリコール９０ｍｌに対し、精製水５ｍｌを添加した後、塩酸ドネペジルを５ｇ添加し撹拌した。この懸濁液に４ＮＮａＯＨを滴下し、ｐＨを７に調製した。次に蒸留水を加えて全量を１００ｍｌとし、塩酸ドネペジル・プロピレングリコール溶液とした（以下、溶液Ａと称する）。
【００１３】
比較試料１：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール２ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料１：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びプロピレングリコールモノカプリレート（商品名セフゾール２１８）０．３ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料２：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びアジピン酸ジイソプロピル０．３ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料３：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びミリスチン酸イソプロピル０．３ｍｌを添加し、試料とした。
【００１４】
本発明試料４：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びセバシン酸ジエチル０．３ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料５：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びパルミチン酸イソプロピル０．３ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料６：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びデカノール０．３ｍｌ添加し、試料とした。
本発明試料７：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びラウリルアルコール０．３ｍｌを添加し、試料とした。
【００１５】
本発明試料８：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びミリスチルアルコール０．３ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料９：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及び溶融したセチルアルコール０．３ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料１０：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及びステアリルアルコール０．３ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料１１：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及び溶融した乳酸ミリスチル０．３ｍｌを添加し、試料とした。
本発明試料１２：溶液Ａ８ｍｌにプロピレングリコール１．７ｍｌ及び乳酸セチル０．３ｍｌを添加し、試料とした。
【００１６】
結果を図１〜３に示した。
図より本発明に係る経皮適用製剤によると薬物の皮膚透過性が著しく増大することが明らかである。
【００１７】
一方、坐剤の場合は、次に示す試料を２４時間絶食したラットの直腸に、体重１ｋｇあたり５００ｍｇを挿入し、経時的に血液を採取し、高速クロマトグラフィーにより薬物濃度を定量し、静脈内投与との比から吸収率を求めた。
本発明試料１２：ウィッテプゾールＨ１５ｇに対し、塩酸ドネペジル６０ｍｇを混和、溶解後冷却して試料とした。
本発明試料１３：ポリエチレングリコール１５００を３．５g及びポリエチレングリコール６０００を１．５ｇに対し、塩酸ドネペジル６０ｍｇを混和、溶解後冷却して試料とした。
結果を図４に示した。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００１９】
実施例１
プロピレングリコールを６０℃に加温し、塩酸ドネペジルを加え分散・溶解した。これに、あらかじめ６０℃に加温した乳酸セチル及びプラスチベース（商品名）を混合したものを加え、撹拌しながら室温まで冷却し、下記組成の油性軟膏剤を得た。
塩酸ドネペジル５重量％
乳酸セチル１０
プロピレングリコール１５
プラスチベース７０
【００２０】
実施例２
乳酸ミリスチルに塩酸ドネペジルを加え分散させた。一方、ソルビタントリオレートと白色ワセリンを６０℃に加温し均一に混合し、これに上記の乳酸ミリスチルと塩酸ドネペジルの撹拌均質物を加え、全量を均質に撹拌混合し、室温に冷却して垣組成の油性軟膏を得た。
塩酸ドネペジル１．５重量％
乳酸ミリスチル５重量％
ソルビタントリオレート３重量％
白色ワセリン９０．５重量％
【００２１】
実施例３
ラウリルアルコール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート、日局マクロゴール軟膏及び保存剤を６０℃に加温し均質に混合した後、塩酸ドネペジルを加え、冷却しながら十分に混和して下記組成の親水性軟膏を得た。
塩酸ドネペジル２重量％
ラウリルアルコール３重量％
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート２重量％
日局マクロゴール軟膏９２．９重量％
保存剤（メチルパラベン）０．１重量％
【００２２】
実施例４
スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセライド、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート及び乳酸ミリスチルを７０℃に加温し均一に溶解し、塩酸ドネペジルを添加撹拌し均質にした。別に６０℃に加温したプロピレングリコール、防腐剤及び精製水を徐々に加え、撹拌しながら約３０℃に冷却し、下記組成のＯ／Ｗ型クリーム剤を得た。
塩酸ドネペジル２重量％
スクワラン８重量％
ミリスチン酸イソプロピル４重量％
ステアリン酸４重量％
ステアリン酸モノグリセライド４重量％
ソルビタンパルミテート１．５重量％
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート１．５重量％
乳酸ミリスチル５重量％
プロピレングリコール５重量％
保存剤（メチルパラベン）０．１重量％
【００２３】
実施例５
ウィッテプゾールＨ１５を５０℃に加温し、塩酸ドネペジルを加え分散、溶解した。坐剤用コンテナに溶液を流し込み、室温まで徐冷し、下記組成の油性坐剤を得た。
塩酸ドネペジル１重量％
ウィッテプゾールＨ１５９９重量％
【００２４】
実施例６
ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール６０００を６０℃に加温し、塩酸ドネペジルを加え分散・溶解した。坐剤用コンテナに溶液を流し込み、室温まで徐冷し下記組成の親水性坐剤を得た。
塩酸ドネペジル１重量％
ポリエチレングリコール１５００６９重量％
ポリエチレングリコール６０００３０重量％
【００２５】
【図面の簡単な説明】
【図１】図1は、高級脂肪酸と低級アルコールのエステル又は炭素数６から１８の脂肪酸とプロピレングリコールとのエステルが薬物の皮膚透過性に及ぼす影響を示す図である。
【図２】図２は、高級アルコールが薬物の皮膚透過性に及ぼす影響を示す図である。
【図３】図３は、高級アルコールの乳酸エステルが薬物の皮膚透過性に及ぼす影響を示す図である。
【図４】図４は、坐剤の吸収性を示す図である。

Claims

塩酸ドネペジルと、
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、及びプロピレングリコールモノカプリレートからなる群から選ばれる少なくとも１種の経皮吸収促進剤と、
を含有する経皮適用製剤。